TW202110439A - 丹曲林水性製劑及其調製方法 - Google Patents

Abstract

就用於抑制丹曲林(dantrolene)或其藥理學上可容許之鹽之水性製劑中雜質之生成的技術而言，提供一種丹曲林水性製劑，其為含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇之丹曲林水性製劑；其中 該製劑包含第1劑及第2劑，第1劑包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽的乾燥粉末，第2劑係由包含甘露醇之水性組成物所構成；第1劑及第2劑係於使用時調製。

Description

丹曲林水性製劑及其調製方法

本發明係關於丹曲林(dantrolene)水性製劑及其調製方法。

惡性高熱症為全身麻醉之合併症，為死亡率最高的嚴重合併症。惡性高熱症係藉由使用揮發性吸入麻醉藥(鹵乙烷(halothane)等)或肌肉鬆弛藥(琥珀膽鹼(suxamethonium)等)之全身麻醉而於具有遺傳性因素的患者中發病。惡性高熱症之特徴性症狀為肌肉硬直、心搏過速及急速體溫上升。

丹曲林(Dantrolene)注射製劑為針對惡性高熱症之唯一治療藥。丹曲林為肌肉鬆弛藥之一種，藉由遮斷蘭諾定(ryanodine)受體而遮斷從橫小管(transverse tubule)至肌質網(sarcoplasmic reticulum)之興奮的傳達途徑，而抑制來自肌質網之鈣離子的游離，引起肌肉鬆弛。

丹曲林由於在鹼溶液中受水解，藉由乙內醯脲開環分解，而生成開環化合物(5-(對硝基苯基)-2-糠醛-2-羧基甲基-半卡腙(5(p-nitrophenyl)-2-furaldehyde-2-carboxymethyl-semicarbazone))，作為水性組成物之貯存壽命短。分解係隨著pH值之增加而加速，並於高溫增強。為了抑制雜質之生成，丹曲林注射製劑係將丹曲林之水性組成物乾燥而形成粉末者，於即將使用前溶解，再構成而使用。

專利文獻1中，提出使用鹼金屬之正鹽或氫鹽，而防止丹曲林之分解。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開昭53-20413號公報

[發明欲解決之課題]

本發明之主要目的，為提供丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之水性製劑中，用於抑制雜質之生成的技術。 [用以解決課題之手段]

為了上述課題之解決，本發明提供以下之[1]至[21]。 [1]一種丹曲林水性製劑，其為包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑；其中 該製劑包含第1劑及第2劑，第1劑包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽的乾燥粉末，第2劑係由包含甘露醇之水性組成物所構成； 第1劑及第2劑係於使用時調製。 [2]如[1]之丹曲林水性製劑，其中第1劑中進一步含有環糊精衍生物之乾燥粉末。 [3]如[2]之丹曲林水性製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.5莫耳以上且小於2莫耳。 [4]如[3]之丹曲林水性製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.7莫耳以上1.3莫耳以下。 [5]如[2]至[4]中任一項之丹曲林水性製劑，其中前述環糊精衍生物為選自包含羥基丙基-β-環糊精、β-環糊精及α-環糊精之群組中的任1種以上。 [6]如[1]至[5]中任一項之丹曲林水性製劑，其中第2劑，係以相對於丹曲林水性製劑之生理食鹽液的滲透壓比成為0.8-1.2之量含有甘露醇。 [7]如[1]至[6]中任一項之丹曲林水性製劑，其為靜注用注射製劑。

[8]一種製劑，其為含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的製劑， 該製劑係用於與由包含甘露醇之水性組成物所構成的製劑組合而含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑之使用時調製。 [9]如[8]之製劑，其進一步含有環糊精衍生物之乾燥粉末。 [10]如[9]之製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.5莫耳以上且小於2莫耳。 [11]如[10]之製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.7莫耳以上1.3莫耳以下。 [12]如[8]至[11]中任一項之製劑，其中前述環糊精衍生物係選自包含羥基丙基-β-環糊精、β-環糊精及α-環糊精之群組中的任1種以上。

[13]一種製劑，其為由含有甘露醇之水性組成物所成的製劑， 該製劑係用於與含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的製劑組合而含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑之使用時調製。 [14]如[13]之製劑，其中製劑中的甘露醇之摻合量，係可將相對於丹曲林水性製劑之生理食鹽液的滲透壓比調成0.8-1.2的量。

[15]一種方法，其為包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑之用時調製方法， 其包含將含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的第1劑及由包含甘露醇之水性組成物所構成的第2劑，於使用時混合之步驟。 [16]如[15]之方法，其中第1劑進一步含有環糊精衍生物之乾燥粉末。 [17]如[16]之方法，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.5莫耳以上且小於2莫耳。 [18]如[17]之方法，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.7莫耳以上1.3莫耳以下。 [19]如[16]至[18]中任一項之方法，其中前述環糊精衍生物係選自包含羥基丙基-β-環糊精、β-環糊精及α-環糊精之群組中的任1種以上。 [20]如[15]至[19]中任一項之方法，其中第2劑係以可使相對於丹曲林水性製劑之生理食鹽液的滲透壓比成為0.8-1.2之量，含有甘露醇。 [21]如[15]至[20]中任一項之方法，其中該丹曲林水性製劑為靜注用注射製劑。 [發明之效果]

本發明係提供在丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之水性製劑中，用於抑制雜質之生成的技術。

[用於實施發明之態樣]

以下，針對用於實施本發明之較佳態樣加以說明。再者，以下所說明之實施態樣，僅表示本發明之代表性實施態樣之一例，不能由此狹窄地解釋為本發明之範圍。

根據本發明之丹曲林水性製劑，為含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑，其特徵為該製劑包含第1劑及第2劑，第1劑包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽的乾燥粉末，第2劑由包含甘露醇之水性組成物所構成；第1劑及第2劑係於使用時調製。藉由將含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的第1劑，及由包含甘露醇之水性組成物所構成的第2劑於使用時混合，而調製丹曲林水性製劑，可在環糊精衍生物存在下，甘露醇及丹曲林以冷凍乾燥物共存之情況中抑制丹曲林之分解，得到含有較少雜質的丹曲林水性製劑。

將丹曲林之構造於以下表示。

丹曲林之藥理學上可容許之鹽，可為選自包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、烷基銨鹽、多烷基銨鹽、芳基銨鹽、經取代或未經取代之喹啉鎓鹽、及經取代或未經取代之吡啶鎓鹽之群組中的任一種以上之鹽。 丹曲林之藥理學上可容許之鹽，較佳為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽，特佳為鈉鹽。

第1劑除丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末外，可進一步含有環糊精衍生物之乾燥粉末。

環糊精為具有疏水性中心空洞及親水性外表面之環狀(α-1,4)鍵結寡聚糖。 環糊精衍生物係在環糊精上導入取代基者，該取代基選自包含烷基、羥基烷基、羧基烷基、磺酸基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基及羥基-(單或多)烷基之群組。 環糊精衍生物亦可為選自包含羥基丙基-β-環糊精、β-環糊精及α-環糊精之群組的任1種以上。其中，以羥基丙基-β-環糊精為特佳。

丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之水性製劑中的摻合量，為0.1-10mg/ml，較佳為0.2-7.0mg/ml，更佳為0.3-4.0mg/ml。 又，丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之水性製劑中的摻合量為0.25-25.0mM，更佳為0.50-17.50mM，再更佳為0.75-10.0mM。

環糊精衍生物之水性製劑中的摻合量為3.4-13.7mg/ml，較佳為5-9.5mg/ml。 又，環糊精衍生物之水性製劑中的摻合量為25-99mM，較佳為36-69mM。

相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，將環糊精衍生物之摻合量調成0.5莫耳以上且小於2莫耳，較佳為調成0.7莫耳以上1.3莫耳以下。 藉由相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，摻合約0.7莫耳以上之環糊精衍生物，可得到良好之丹曲林之溶解度及製劑之濁度。環糊精衍生物由於懷疑腎毒性，其摻合量期望為達成良好的丹曲林之溶解度及製劑之濁度的必要之最小範圍。因此，相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量以0.7莫耳以上1.3莫耳以下為較佳。 藉由在丹曲林或其藥理學上可容許之鹽中，以上述摻合比率範圍添加環糊精衍生物，可使丹曲林之溶解度提高，且可得到澄清之水性製劑。因此，若依據本發明相關之丹曲林水性製劑，在惡性高熱症之臨床中，用於迅速且簡便地提供丹曲林靜注用注射製劑有效。

第2劑所含之甘露醇，為了得到作為滲透壓調整劑之功能者。甘露醇在與丹曲林及環糊精衍生物一起作為冷凍乾燥物存在之情況，明顯地促進丹曲林之分解產物F-524(5-(對硝基苯基)-2-糠醛-2-羧基甲基-半卡腙)之生成(參照實施例)。

丹曲林水性製劑中的甘露醇之摻合量，相對於丹曲林水性製劑之生理食鹽液，以將滲透壓比調成0.8-1.2之量為較佳。甘露醇之摻合量，因應丹曲林水性製劑之再構成容量，可適宜設定以實現上述滲透壓比。例如，在將丹曲林水性製劑以20 mL之體積再構成的情況，第2劑中所含的甘露醇之摻合量為800 mg。在將丹曲林水性製劑以60 mL之體積再構成的情況，第2劑中所含的甘露醇之摻合量為3000 mg。

第2劑以含有甘露醇之水性組成物提供為較佳。不過，可為第2劑以甘露醇之凍結粉末提供，且將與其一起提供之水性溶劑或調製者另外取得之水性溶劑與第2劑混合而含有甘露醇之水性組成物於使用時調製。 水性溶劑為水或生理學上可容許之溶劑與水之混合物，較佳為水。 就生理學上可容許之溶劑而言，可列舉C1-6醇(尤其是乙醇)、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、二甲基亞碸、1-甲基-2-2吡咯啶酮及1-乙基-2-吡咯啶酮。

根據本發明之丹曲林水性製劑，亦可含有pH調節劑、滲透壓調整劑及/或界面活性劑。

滲透壓調整劑係選自包含具有2-10個碳原子之脂肪族多羥基烷醇(其係選自包含甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸內酯、葡萄糖酸鹽、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖、葡萄萄糖、羥基乙基澱粉之群組)及彼等之混合物的群組。pH調節劑係以適合將製劑之滲透壓調整並維持於約1(相對於生理食鹽液之比)的量使用。 滲透壓調整劑以甘露醇為特佳，在滲透壓調整劑中使用甘露醇之情況，甘露醇只含於第2劑中。亦即，在根據本發明之丹曲林水性製劑中，第1劑不含甘露醇。在使用甘露醇以外之滲透壓調整劑的情況，滲透壓調整劑可摻合於第1劑及第2劑之任1種以上之中。

pH調節劑係選自包含檸檬酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、精胺酸、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、胺丁三醇、組胺酸及彼等之混合物的群組。pH調節劑可使用適合將製劑之pH調整並維持於後述之範圍內的量。 就界面活性劑而言，無特別限定，可例示PEG-40氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-40，日光化學品股份有限公司)、PEG-50氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-50，日光化學品股份有限公司)、PEG-60氫化蓖麻油(NIKKOL HCO-60，日光化學品股份有限公司)、Polysorbate 20(NIKKOL TL-10，日光化學品股份有限公司)、聚乙二醇(Macrogol 400，三洋化成工業股份有限公司)、聚氧伸乙基脂肪酸單酯(Ionet MO-400或MS-400，三洋化成工業股份有限公司)及單硬脂酸甘油酯(TG-C，三洋化成工業股份有限公司)。 pH調節劑及界面活性劑可摻合於第1劑及第2劑之任1種以上中。

根據本發明之丹曲林水性製劑，藉由在收容於小瓶等容器之第1劑中，添加同樣收容於小瓶等容器之第2劑，使第1劑溶解，而於使用時再構成。

其中，「使用時」意指即將使用(例如靜脈注射)之前，例如可例示使用前約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘，或視情況，使用前約45分鐘、60分鐘、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時。為抑制丹曲林之分解產物之生成，以使用前之較短時間為較佳。

溶解時之溫度，以40℃以上45℃以下為較佳。藉由將溶解溫度設定於上述範圍，可使丹曲林之溶解度進一步提高，且得到更澄清之製劑。因此，與通常室溫下之溶解相比，可抑制環糊精衍生物相對於丹曲林或其藥理學上可容許之鹽的摻合量，同時有可達成良好之丹曲林之溶解度及製劑之濁度的可能性。 再者，若超過上述溫度範圍，擔心藉由丹曲林之水解造成雜質之生成增強。

將溶解後之製劑之pH調整至9.0-10.5，較佳調整成9.3-10.0。藉由將製劑之pH設定於上述範圍，可維持丹曲林之良好溶解度，同時亦可抑制雜質之生成。 [實施例]

[試驗例1：在乾燥粉末中，甘露醇對於丹曲林之安定性之影響的檢討] 添加20mg(50mM)之丹曲林鈉、80mg(52mM)之羥基丙基-β-環糊精(HPβCD)及800mg之甘露醇於10ml之水中，加熱至45℃，使其溶解。將溶液冷卻至25℃後，凍結乾燥。將乾燥粉末於60℃靜置1週後，再溶解於12ml之水中。使用液體層析測定再溶解液之丹曲林之分解產物F-524(5-(對硝基苯基)-2-糠醛-2-羧基甲基-半卡腙)的量。 以在不添加甘露醇之條件下進行同樣之測定，作為對照。

液體層析測定條件 管柱：ZORBAX ODS, 4.6 mm × 150 mm, 5 μm 稀釋液：60%乙腈 緩衝液：乙酸銨緩衝液，pH4.5±0.1 移動相A：840mL之緩衝液、560mL之乙腈及49mL之醋酸的混合液 移動相B：350mL之乙腈及150mL之純水的混合液 梯度條件：示於「表1」。

[表1]

時間(分鐘)	移動相A(%)	移動相B(%)
0-17	100	0
17-17.1	100->0	0->100
17.1-22	0	100
22-22.1	0->100	100->0
22.1-29	100	0

在添加甘露醇之條件下，雜質F-524在當初添加之丹曲林之量中所占的比率為43.13-48.72%之範圍，即發生丹曲林之顯著分解。另一方面，在不添加甘露醇之條件下，雜質F-524在當初添加之丹曲林之量中所占的比率為0.60%。在環糊精衍生物存在下，在包含甘露醇及丹曲林之冷凍乾燥物中，甘露醇顯然會促進丹曲林之分解。

無。

無。

無。

Claims (9)

1. 一種丹曲林(dantrolene)水性製劑，其為包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑；其中 該製劑包含第1劑及第2劑，第1劑包含丹曲林或其藥理學上可容許之鹽的乾燥粉末，第2劑係由包含甘露醇之水性組成物所構成； 第1劑及第2劑係於使用時調製。
2. 如請求項1之丹曲林水性製劑，其中第1劑進一步含有環糊精衍生物之乾燥粉末。
3. 如請求項2之丹曲林水性製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.5莫耳以上且小於2莫耳。
4. 如請求項3之丹曲林水性製劑，其中相對於1莫耳之丹曲林或其藥理學上可容許之鹽，環糊精衍生物之摻合量為0.7莫耳以上1.3莫耳以下。
5. 如請求項2至4中任一項之丹曲林水性製劑，其中該環糊精衍生物係選自包含羥基丙基-β-環糊精、β-環糊精及α-環糊精之群組中的任1種以上。
6. 如請求項1至5中任一項之丹曲林水性製劑，其中第2劑，係以相對於丹曲林水性製劑之生理食鹽液的滲透壓比成為0.8-1.2之量含有甘露醇。
7. 一種製劑，其為含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的製劑， 該製劑係用於與由包含甘露醇之水性組成物所構成的製劑組合而含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑之使用時調製。
8. 一種製劑，其為由包含甘露醇之水性組成物所構成的製劑， 該製劑係用於與含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的製劑組合而含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇的丹曲林水性製劑之使用時調製。
9. 一種方法，其為含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽及甘露醇之丹曲林水性製劑的調製方法， 其包含將含有丹曲林或其藥理學上可容許之鹽之乾燥粉末的第1劑及由包含甘露醇之水性組成物所構成的第2劑，於使用時混合之步驟。