TW202104195A

TW202104195A - Cd73 抑制劑

Info

Publication number: TW202104195A
Application number: TW109112616A
Authority: TW
Inventors: 賽門貝利; 殿軍陳; 馮建霞; 弗蘭克凱澤; 劉翀; 袁宏斌
Original assignee: 美商博奥阿迪斯有限公司
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2020-04-15
Publication date: 2021-02-01
Also published as: CN114206841A; WO2020210938A1; CA3136366A1; US20220185832A1; WO2020211668A1

Abstract

本揭露基本上有關於是CD73的抑制劑且有益於治療CD73相關疾病或病症的化合物。亦提供了含有本揭露的化合物的組合物。

Description

CD73　抑制劑

本申請案主張於2019年4月15日提交的國際專利申請號PCT/CN2019/082651的優先權，其全部內容透過引用合併於此。

本揭露基本上有關於為CD73的抑制劑的化合物，且其有益於治療CD73相關疾病或病症。亦提供了含有本揭露的化合物的組合物。

CD73是一種70-kDa的多醣磷脂肌醇(glycosylphosphatidylinositol GPI)錨定蛋白質，其通常在內皮細胞和造血細胞的子集上表達。CD73係藉由缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α且暴露於I型干擾素後，而受到正調控。在穩定狀態下，CD73調節血管障壁功能、限制淋巴細胞遷移至引流淋巴結，且刺激黏膜水合作用(mucosal hydration)。

腫瘤細胞上CD73的表現已在多種類型的癌症中有所報導，包含膀胱癌、白血病、神經膠瘤(glioma)、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、黑色素瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食道癌、前列腺癌和乳癌。 (Stagg, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(4): 1547–1552)。值得注意的是，CD73的表現與黑色素瘤和乳癌中的前轉移(prometastatic)表現型有關。

仍需要新的CD73抑制劑。在這方面，本文所提供的化合物滿足了此需求。

於一面向中，本文提供式(I)的化合物：

(I)、或其立體異構物(stereoisomer)、互變異構物(tautomer)、前藥(prodrug)或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中Y、Z、X¹ 、X² 、X³ 和R¹ -R⁵ 如本文所述。

於另一面向中，本文提供了一種組合物，其包含式(I)的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑。

於另一面向中，本文提供了一種試劑組，其包含式(I)的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，本文提供了一種藥物，其包含式(I)的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。

在另一面向，本文提供了一種在有需要的個體中治療由CD73所介導的疾病的方法，其包含對個體投予治療上有效量的式(I)的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，疾病是癌症。在一些實施例中，疾病是膀胱癌、白血病、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、皮膚癌、肝癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸癌或乳癌。

於另一面向中，本文提供了一種抑制CD73的方法，其包含使CD73與式(I)的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽接觸。

於另一面向中，本文提供了一種在用於治療的藥物的製造中的式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。

於另一面向中，本文提供了一種根據本文詳述的流程，來製備式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的方法。

本文描述了可抑制CD73的化合物，其包含治療劑。這些化合物可用在預防和/或治療本文所述的某些病理狀況。

定義

對本文的使用而言，除非另外明確地指出，否則「一」、「一個」等用詞的使用是指一或多個。

本文提及「約」的數值或參數包含(且描述)針對那數值或參數本身的實施例。例如，提及「約X」的描述包含對「 X」的描述。

除非另外說明，否則本文所使用的「烷基(alkyl)」是指且包含具有指定碳原子數(即C_1-10 意味著1至10個碳原子)的飽和直鏈(即無支鏈)、或支鏈單價烴鏈、或前述之組合。特定的烷基基團是具有1至20個碳原子(「C_1-20 烷基」)、具有1至10個碳原子(「C_1-10 烷基」)、具有6至10個碳原子的烷基(「C_6-10 烷基」)、具有1至6個碳原子(「C_1-6 烷基」)、具有2至6個碳原子(「C_2-6 烷基」)或具有1至4個碳原子(「C_1-4 烷基」)的烷基基團。烷基的範例包含但不限於例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、三級丁基(t-butyl)、異丁基(isobutyl)、二級丁基(sec-butyl)、正戊基(n-pentyl)、正己基(n-hexyl)、正庚基(n-heptyl)、正辛基(n-octyl)、正壬基(n-nonyl)、正癸基(n-decyl)等的基團。

「烷氧基(alkoxy)」是指-O-烷基。烷氧基的範例包含但不限於甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、異丙氧基(isopropoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、異丁氧基(iso-butoxy)、二級丁氧基(sec-butoxy)和三級丁氧基(tert-butoxy)。

除非另外說明，否則本文所使用的「烯基(alkenyl)」是指且包含具有至少一個烯烴不飽和(olefinic unsaturation)位(即具有至少一個式C=C的部分(moiety))且具有指定的碳原子數(即C_2-10 意味著2至10個碳原子)的不飽和直鏈(即無支鏈)、或支鏈單價烴鏈、或前述之組合。烯基基團可具有「順式(cis)」或「反式(trans)」的構型，或者具有「 E」或「Z」的構型。特定的烯基基團是具有2至20個碳原子的那些(「C_2-20 烯基」)、具有6至10個碳原子(「C_6-10 烯基」)、具有2到8個碳原子(「C_2-8 烯基」)、具有2至6個碳原子(「C_2-6 烯基」)或具有2至4個碳原子(「C_2-4 烯基」)的烯基基團。烯基基團的範例包含但不限於例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(prop-1-enyl)、丙-2-烯基(prop-2-enyl)(或烯丙基(allyl))、2-甲基丙-1-烯基(2-methylprop-1-enyl)、丁-1-烯基(but-1-enyl)、丁-2-烯基(but-2-enyl)、丁-3-烯基(but-3-enyl)、丁-1,3-二烯基(buta-1,3-dienyl)、2-甲基丁-1,3-二烯基(2-methylbuta-1,3-dienyl)、戊-1-烯基(pent-1-enyl)、戊-2-烯基(pent-2-enyl)、己-1-烯基(hex-1-enyl)、己-2-烯基(hex-2-enyl)、己-3-烯基(hex-3-enyl)等的基團。

除非另外說明，否則本文所使用的「炔基(Alkynyl)」是指且包含具有至少一個炔屬不飽和(acetylenic unsaturation)位(即具有至少一個式C≡C的部分)且具有指定的碳原子數(即C₂ -C₁₀ 意味著2至10個碳原子)的不飽和直鏈(即無支鏈)、或支鏈單價烴鏈、或前述之組合。特定的炔基基團是具有2至20個碳原子(「C₂ -₂₀ 炔基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -₁₀ 炔基」)、具有2至8個碳原子(「C₂ -₈ 炔基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -₆ 炔基」)或具有2至4個碳原子(「C₂ -₄ 炔基」)的炔基基團。炔基的範例包含但不限於例如乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基(prop-1-ynyl)、丙-2-炔基(prop-2-ynyl)(或炔丙基(propargyl))、丁-1-炔基(but-1-ynyl)、丁-2-炔基(but-2-ynyl)、丁-3-炔基(but-3-ynyl)等的基團。

除非另有說明，否則本文所使用的「環烷基(Cycloalkyl)」是指且包含具有指定的碳原子數(即C_3-10 意味著3至10個碳原子)的環狀單價非芳香烴結構，其可為完全飽和、單元不飽和或多元不飽和，但非芳香族。環烷基可由一個環例如環己基(cyclohexyl)、或多個環例如金剛烷基(adamantyl)所組成。包含一個以上的環的環烷基可為稠合的(fused)、螺環(spiro)、或橋接的(bridged)、或前述之組合。特定的環烷基基團是具有3至12個環形碳原子的環烷基基團。較佳的環烷基是具有3至8個環形碳原子(「C_3-8 環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C_3-6 環烷基」)、或具有3至4個環形碳原子(「C_3-4 環烷基」)的環狀烴。環烷基的範例包含但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)、降莰基(norbornyl)等。環烷基可與芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)或雜環基(heterocyclyl)稠合。在一變化中，具有一個以上的環，其中至少一個環為芳基、雜芳基或雜環基的環烷基基團於非芳香烴環狀基團中的原子處連接至母結構。

本文所使用的「芳基(Aryl)」或「芳基(Ar)」是指具有單一個環(例如苯基(phenyl))或多個縮合環(condensed ring)(例如萘基(naphthyl)或蒽基(anthryl))的不飽和芳香碳環基團，其中縮合環可以是或可以不是芳香族。特定的芳基基團是具有6至14個環形碳原子(「C_6-14 芳基」)的芳基基團。芳基基團可與雜芳基、環烷基或雜環基稠合。在一變化中，具有一個以上的環，其中至少一個環為雜芳基、環烷基或雜環基的芳基基團於芳香碳環基團中的原子處連接至母結構。

本文所使用的「雜芳基(heteroaryl)」是指具有1至14個環形碳原子和至少一個環形雜原子的不飽和芳香環狀基團，包含但不限於例如氮、氧和硫的雜原子。雜芳基可具有單一個環(例如吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl))或多個縮合環(例如吲哚嗪基(indolizinyl)、苯並噻吩基(benzothienyl))，其中縮合環可以是或可以不是芳香族。特定的雜芳基基團是具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5至14員環、具有1至8個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5至10員環、或具有1至5個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5、6或7員環。在一變化中，特定的雜芳基基團是具有1至6個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的單環芳香5、6或7員環。在另一變化中，特定的雜芳基基團是具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的多環芳香環。雜芳基基團可與芳基、環烷基或雜環基稠合。在一變化中，具有一個以上的環，其中至少一個環為芳基、環烷基或雜環基的雜芳基基團於具有至少一個環形雜原子的芳香環狀基團中的原子處連接至母結構。雜芳基基團可在環碳原子或環雜原子處連接至母結構。

本文所使用的「雜環(heterocycle)」、「雜環的(heterocyclic)」或「雜環基(heterocyclyl)」是指具有單一個環或多個縮合環，且具有1至14個環形碳原子和1至6個環形雜原子例如氮、硫或氧等，的飽和或不飽和非芳香環狀基團。包含一個以上的環的雜環可為稠合、橋接或螺環、或前述任何組合，但不包含雜芳基。雜環基基團可視需要而獨立地用一或多個本文所述的取代基取代。特定的雜環基基團是具有1至13個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至14員環、具有1至11個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至12員環、具有1至9個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至10員環、具有1至7個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至8員環、或具有1至5個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至6員環。在一變化中，雜環基包含具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環形碳原子和1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環狀雜原子的單環3、4、5、6或7員環。在另一變化中，雜環基包含具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環狀雜原子的多環非芳香環。雜環基基團可與芳基、環烷基或雜芳基稠合。在一變化中，具有一個以上的環，其中至少一個環為芳基、環烷基或雜芳基的雜環基基團於具有至少一個雜原子的非芳香環狀基團中的原子處連接至母結構。

「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」是指原子序為9至85的第17族系列元素。較佳的鹵基團包含氟、氯、溴和碘的自由基(radical)。鹵烷基(haloalkyl)是用一或多個鹵素取代的烷基基團。殘基用一個以上的鹵素取代時，可使用與所連接的鹵素部分的數量相對應的字首來表示，例如二鹵芳基(dihaloaryl)、二鹵烷基(dihaloalkyl)、三鹵芳基(trihaloaryl)等，指的是以兩個(「二(di)」 )或三個(「三(tri)」)鹵基團取代的芳基與烷基，其可以是但不一定是相同的鹵素，因此4-氯-3-氟苯基是在二鹵芳基的範圍內。

「羰基(Carbonyl)」是指基團C=O。

「醯基(Acyl)」是指-C(=O)R，其中R是脂族基團(aliphatic group)，較佳為C_1-6 部分。「脂族(aliphatic)」一詞是指飽和和不飽和直鏈、支鏈或環狀烴。脂族基團的範例包含但不限於C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-6 環烷基。

「側氧基(oxo)」是指官能基=O。

除非另外說明，否則「視需要而取代(optionally substituted)」意味著基團可為未被取代或用那基團所列出的一或多個(例如1、2、3、4或5個)取代基取代，其中取代基可相同或不同。在一實施例中，視需要而取代的基團具有一個取代基。在另一實施例中，視需要而取代的基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視需要而取代的基團具有三個取代基。在另一實施例中，視需要而取代的基團具有四個取代基。在一些實施例中，視需要而取代的基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一實施例中，視需要而取代的基團是未被取代的。

除非另外明確地說明，否則本文所使用的「個體(individual)」是指哺乳動物(mammal)，包含但不限於靈長類(primate)、人類(human)、牛(bovine)、馬(horse)、貓類(feline)、犬類(canine)或囓齒類(rodent)。在一變化中，個體為人。

如本文所使用地，「治療(treatment)」或「治療(treating)」是獲得有益或期望的結果的方法，包含臨床結果。就本揭露的目的而言，有益或期望的結果包含但不限於以下一或多項：減少由疾病引起的再一種症狀、減弱疾病的程度、穩定疾病(例如預防或延緩疾病的惡化)、預防或延緩疾病的傳播、延緩疾病的發生或復發、延緩或減緩疾病的進展、改善疾病狀態、提供疾病的緩解(部分或全部)、減少治療疾病所需要之一或多個其他藥物的劑量、增強另一藥物的作用、延緩疾病的進展、增加生活質量、和/或延長生存。本揭露的方法設想了這些治療面向中的任一或多者。

如本文所使用地，「有效量(effective amount)」一詞是指本文所述的化合物在一給定的治療形式中應有效的這種量。如本技術領域中所理解的，有效量可為一或多個劑量，即可能需要單一劑量或多劑量，來達到期望的治療終點。可在投予一或多個治療劑(例如化合物或其醫藥上可接受的鹽)的情況下，來考慮有效量，且如果與一或多個其他藥劑組合，可以或是會達到期望或有益的結果，則可認為以有效量產生了單一試劑。由於化合物的組合作用(例如加成或協同效果)，可視需要地降低任何共同投予的化合物的合適劑量。

「治療上有效量(therapeutically effective amount)」是指化合物或其鹽足以產生期望的治療結果的量。

如本文所使用地，「單位劑型(unit dosage form)」是指物理上離散的單位，適合作為單位劑量，每個單位包含活性成分之配合所需的醫藥載體而經計算以產生所需的治療效果的預定量。單位劑型可含有單一或組合療法。

如本文所使用地，「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」或「藥學上可接受的(pharmacologically acceptable)」是指非生物學上或其他方面不期望的材料，例如，此材料可併入投予至患者的醫藥組合物中，而不會引起任何明顯的不期望的生物效應、或不會以有害的方式與組合物中所含有的其他任一成分有交互作用。醫藥上可接受的載體或賦形劑較佳地已滿足毒理學和生產測試的要求標準，且/或被包含於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)編寫的Inactive Ingredient Guide。

「醫藥上可接受的鹽」是保留了游離(非鹽)化合物的至少一些生物活性且可作為藥物(drug)或藥品(pharmaceuticals)投予至個體的鹽。這類鹽例如包含：(1)酸加成鹽(acid addition salt)，以例如氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)等無機酸形成的酸加成鹽；或以如乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、丙酸(propionic acid)、琥珀酸(succinic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)等有機酸形成的酸加成鹽；(2)當存在於母化合物中的酸性質子是被金屬離子例如鹼金屬離子(alkali metal ion)、鹼土金屬離子(alkaline earth ion)或鋁離子取代、或是與有機鹼配位時所形成的鹽。可接受的有機鹼包含乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)等。可接受的無機鹼包含氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。可在製造製程中原位(in situ )製備醫藥上可接受的鹽、或藉由使本揭露之純化的化合物以游離酸或鹼形式，分別與合適的有機或無機鹼或酸反應，且在之後的純化，分離由此形成的鹽，來製備醫藥上可接受的鹽。

如本文所使用地，「賦形劑(excipient)」一詞是指可用於生產藥物或藥品的惰性或非活性物質，例如含有本揭露的化合物作為活性成分的片劑(tablet)。賦形劑可囊括各種物質，其包含但不限於作為黏合劑(binder)、崩解劑(disintegrant)、包衣劑(coating)、壓縮(compression)/包囊(encapsulation)助劑、乳膏(cream)或乳液(lotion)、潤滑劑(lubricant)、用於腸胃外(parenteral)產生的溶液、用於可咀嚼片劑的材料、甜味劑或調味劑、懸浮劑(suspending)/膠凝劑(gelling)或濕式製粒劑(wet granulation agent)的任何物質。黏合劑包含例如卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、黃原膠(xanthan gum)等；包衣劑包含例如麩酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、乙基纖維素(ethylcellulose)、結冷膠(gellan gum)、麥芽糖糊精(maltodextrin)、腸溶包衣(enteric coating)等。壓縮/包囊助劑包含例如碳酸鈣、葡萄糖(dextrose)、果糖dc(dc =「可直接壓縮(directly compressible)」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視需要與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素(microcrystalline cellulose)組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包含例如交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)等；乳膏或乳液包含例如麥芽糖糊精、鹿角菜膠(carrageenan)等；潤滑劑包含例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)等。用於可咀嚼片劑的材料包含例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視需要與阿斯巴甜或纖維素組合)等。懸浮劑/膠凝劑包含例如鹿角菜膠、羥乙酸澱粉鈉、黃原膠等。甜味劑包含例如阿斯巴甜、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇(sorbitol)、蔗糖dc等；以及濕式製粒劑包含例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶纖維素等。

本文所使用的「前藥(prodrug)」一詞是指化合物在投予至使用此化合物的個體之後，藉由體內的(in vivo )化學和/或生物過程(例如藉由水解和/或酵素轉化)，來提供活性化合物。前藥本身可有活性，或者其可為相對無活性，然後轉化為更有活性的化合物。本揭露涵蓋本文所述的化合物的前藥。

當部分(moiety)被指示為用「至少一」取代基所取代時，這也涵蓋了只有一個取代基的揭露。

化合物

在一面向中，提供一種式(I)的化合物：

(I)，或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中： X¹ 、X² 和X³ 各自獨立地為H、-CN、C_1-6 烷基、-OR’或鹵素，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、或C₆ -₁₄ 芳基； Y為-CR^Y -或N，其中R^Y 為H、C_1-6 烷基或鹵素； Z為-CR^Z -或N，其中R^Z 為H、C_1-6 烷基或鹵素； R¹ 為-NR^1a R^1b 或-OR^1a ，其中R^1a 和R^1b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用R⁶ 取代，或 R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基，此3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代； R² 為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^2a 、-SR^2a 、-NR^2a R^2b 、-OC(O)R^2a 、-NR^2a C(O)R^2b 、-NR^2a C(O)OR^2b 、-NR^2a S(O )R^2b 、-NR^2a S(O)₂ R^2b 、-C(O)NR^2a R^2b 、-C(O)NR^2a S(O)₂ R^2b 、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代，且其中： R^2a 和R^2b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^2a 和R^2b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基，此3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代； R³ 、R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基；每個R⁶ 獨立地為側氧基(oxo)、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^6a 、-SR^6a 、-NR^6a R^6b 、-NO₂ 、-C=NH(OR^6a )、-C(O)R^6a 、-OC(O)R^6a 、-C(O)OR^6a 、-C(O)NR^6a R^6b 、-OC(O)NR^6a R^6b 、-NR^6a C(O)R^6b 、-NR^6a C(O)OR^6b 、-S(O)R^6a 、-S(O)₂ R^6a 、-NR^6a S(O)R^6b 、-C(O)NR^6a S(O)R^6b 、-NR^6a S(O)₂ R^6b 、-C(O)NR^6a S(O)₂ R^6b 、-S(O)NR^6a R^6b 、-S(O)₂ NR^6a R^6b 、-P(O)(OR^6a )(OR^6b )、C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代，且其中： R^6a 和R^6b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^6a 和R^6b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基，此3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代；每個R⁷ 獨立地為側氧基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^7a 、-SR^7a 、-NR^7a R^7b 、-NO₂ 、-C=NH(OR^7a )、-C(O)R^7a 、-OC(O)R^7a 、-C(O)OR^7a 、-C(O)NR^7a R^7b 、-OC(O)NR^7a R^7b 、-NR^7a C(O)R^7b 、-NR^7a C(O)OR^7b 、-S(O)R^7a 、-S(O)₂ R^7a 、-NR^7a S(O)R^7b 、-C(O)NR^7a S(O)R^7b 、-NR^7a S(O)₂ R^7b 、-C(O)NR^7a S(O)₂ R^7b 、-S(O)NR^7a R^7b 、-S(O)₂ NR^7a R^7b 、-P(O)(OR^7a )(OR^7b )、C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中： R^7a 和R^7b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^7a 和R^7b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基，此3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代。

在一些實施例中，式(I)的化合物為式(II)、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，

(II)，其中Z、Y、X¹ 、X² 、X³ 和R¹ -R⁵ 如本文對式(I)化合物的任何實施例所定義。

在一些實施例中，式(I)的化合物為式(III)、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，

(III)，其中Z、Y、X¹ 、X² 、X³ 和R¹ -R⁵ 如本文對式(I)化合物的任何實施例所定義。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Y為-CR^Y -。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，Z為N且Z為-CR^Z -。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Z為-CR^Z -。在一些實施例中，Y為-CR^Y -且Z為N。在一些實施例中，Y為-CR^Y -且Z為-CR^Z -。

在一些實施例中，式(II)的化合物為式(IV)、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，

(IV)，其中X¹ 、X² 、X³ 、R^Y 、R^Z 和R¹ -R⁵ 如本文對式(I)化合物的任何實施例所定義。

在一些實施例中，式(III)的化合物為式(V)、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，

(V)，其中X¹ 、X² 、X³ 、R^Y 、R^Z 和R¹ -R⁵ 如本文對式(I)化合物的任何實施例所定義。

在一些實施例中，式(I)的化合物為以下提供之任一式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。

(II-a)	(II-b)
(III-a)	(II-b)
(IV-a)	(IV-b)
(V-a)	(V-b)

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R³ 為H。在一些實施例中，R³ 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R³ 為C_2-6 烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些實施例中，R³ 為C_2-6 炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些實施例中，R³ 為C_3-12 環烷基。在一些實施例中，R³ 為C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R³ 為C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R³ 為苯基。在一些實施例中，R³ 為苯基。在一些實施例中，R³ 為5至10員雜芳基。在一些實施例中，R³ 為5或6員雜芳基，例如吡啶基(pyridinyl)、吡𠯤基(pyrazinyl)、嗒𠯤基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、三𠯤基(triazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、㗁唑基(oxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻唑基(thiazolyl)或呋喃基(furanyl)。在一些實施例中，R³ 為3至12員雜環基。在一些實施例中，R³ 為5或6員雜環基，例如四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌𠯤基(piperazinyl)、𠰌啉基(morpholinyl)或硫𠰌啉基(thiomorpholinyl)。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R⁴ 為H。在一些實施例中，R⁴ 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R⁴ 為C_2-6 烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些實施例中，R⁴ 為C_2-6 炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些實施例中，R⁴ 為C_3-12 環烷基。在一些實施例中，R⁴ 為C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R⁴ 為C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R⁴ 為苯基。在一些實施例中，R⁴ 為苯基。在一些實施例中，R⁴ 為5至10員雜芳基。在一些實施例中，R⁴ 為5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些實施例中，R⁴ 為3至12員雜環基。在一些實施例中，R⁴ 為5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R⁵ 為H。在一些實施例中，R⁵ 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R⁵ 為C_2-6 烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些實施例中，R⁵ 為C_2-6 炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些實施例中，R⁵ 為C_3-12 環烷基。在一些實施例中，R⁵ 為C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R⁵ 為C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R⁵ 為苯基。在一些實施例中，R⁵ 為苯基。在一些實施例中，R⁵ 為5至10員雜芳基。在一些實施例中，R⁵ 為5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些實施例中，R⁵ 為3至12員雜環基。在一些實施例中，R⁵ 為5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R³ 為H；R⁴ 為H；且R⁵ 為H。

(I-1)	(II-1)
(III-1)	(IV-1)
(V-1)	(II-a-1)
(II-b-1)	(III-a-1)
(III-b-1)	(IV-a-1)
(IV-b-1)	(V-a-1)
(V-b-1)

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^Y 為H。在一些實施例中，R^Y 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R^Y 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，R^Y 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^Y 為H或鹵素。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^Z 為H。在一些實施例中，R^Z 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R^Z 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，R^Z 為氯。在一些實施例中，R^Z 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^Z 為H或鹵素。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^Y 為H且R^Z 為H或鹵素。在一些實施例中，R^Y 為H且R^Z 為H。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，X¹ 為H。在一些實施例中，X¹ 為-CN。在一些實施例中，X¹ 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，X¹ 為-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基。在一些實施例中，X¹ 為-OH。在一些實施例中，X¹ 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，X¹ 為H或-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基。在一些實施例中，X¹ 為H或鹵素。在一些實施例中，X¹ 為H或-OH。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，X² 為H。在一些實施例中，X² 為-CN。在一些實施例中，X² 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，X² 為-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基。在一些實施例中，X² 為-OH。在一些實施例中，X² 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，X² 為氟。在一些實施例中，X² 為H或-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基。在一些實施例中，X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基。在一些實施例中，X² 為H、氟或甲基。在一些實施例中，X² 為氟。在一些實施例中，X² 為甲基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，X¹ 為H或-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基；且X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基。在一些實施例中，X¹ 為H或-OH；且X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基。在一些實施例中，X¹ 為H或-OH；且X² 為H、氟或甲基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，X³ 為H。在一些實施例中，X³ 為-CN。在一些實施例中，X³ 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，X³ 為-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基。在一些實施例中，X³ 為-OH。在一些實施例中，X³ 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，X³ 為H或-CN。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，X¹ 為H或-OR’，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基；X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基；且X³ 為H或-CN。在一些實施例中，X¹ 為H或-OH；X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基；且X³ 為H或-CN。在一些實施例中，X¹ 為H或-OH；X² 為H、氟或甲基；且X³ 為H或-CN。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R¹ 為–NR^1a R^1b 。在一些實施例中，R¹ 為–OR^1a 。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^1a 為H。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1a 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的C_3-12 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1a 為未被取代的C_3-12 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R^1a 為用R⁶ 取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1a 為未被取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的苯基。在一些實施例中，R^1a 是苯基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的5至10員雜芳基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1a 為未被取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R^1a 為視需要用R⁶ 取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1a 為未被取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。在一些實施例中，R^1a 為C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基或3至12員雜環基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R⁶ 為-OR^6a 、C_3-6 環烷基、3至12員雜環基或C_6-14 芳基，其中R⁶ 的C_3-6 環烷基、3至12員雜環基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用鹵素或羥基取代，且其中R^6a 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R⁶ 為-OR^6a ，其中R^6a 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R⁶ 為-OH或甲氧基。在一些實施例中，R⁶ 為視需要用鹵素取代的C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，每一者皆視需要用獨立地用鹵素取代。在一些實施例中，R⁶ 為C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 為視需要用鹵素取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R⁶ 為視需要用鹵素取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基，每一者皆視需要用獨立地用鹵素取代。在一些實施例中，R⁶ 為未被取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。在一些實施例中，R⁶ 為未被取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R⁶ 為視需要用鹵素取代的苯基。在一些實施例中，R⁶ 為苯基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^1a 為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。在一些實施例中，R^1a 為

、

或

。在一些實施例中，R^1a 為

、

或

。在一些實施例中，R^1a 為

。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^1b 為H。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1b 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的C_3-12 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1b 為未被取代的C_3-12 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R^1b 為用R⁶ 取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1b 為未被取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的苯基。在一些實施例中，R^1b 是苯基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的5至10員雜芳基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1b 為未被取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R^1b 為視需要用R⁶ 取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。在一些實施例中，R^1b 為未被取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。在一些實施例中，R^1b 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^1b 為H或甲基。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基，此3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代。在一些實施例中，R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成未被取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R^1a 和R^1b 與它們所連接形成的氮原子一起形成R^1a 和R^1b 與它們所連接形成的氮原子一起形成

、

或

。

在化合物為式(I)或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的一些實施例中，R² 為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^2a 、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 烷基，其中C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中， R² 為C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、C_6-14 芳基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中， R² 為視需要用R⁷ 取代的C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為C_1-6 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基或二級丁基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的C_2-6 烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為C_2-6 烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的C_2-6 炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為C_2-6 炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些實施例中，R² 為鹵素，例如氟、氯或溴。在一些實施例中，R² 為氯。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的C_3-12 環烷基。在一些實施例，R² 為視需要用R⁷ 取代的C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，每一者皆視需要用獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為未被取代的C_3-6 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為未被取代的C_6-14 芳基，例如苯基或萘基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的苯基。在一些實施例中，R² 是苯基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的5至10員雜芳基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為未被取代的5或6員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R² 為視需要用R⁷ 取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基，每一者皆視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為未被取代的5或6員雜環基，例如四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫𠰌啉基。在一些實施例中，R² 為H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，其中C_1-6 烷基和C_2-6 烯基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代。在一些實施例中，R² 為H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基。在一些實施例中，R² 為H、氯、–CH₃ 、–CH₂ CH₃ 或-CH=CH₂ 。

在本文的描述中，應理解的是，部分(moiety)的每個描述、變化、實施例或面向可與其他部分的每個描述、變化、實施例或面向組合，就如同描述的每個與每一個組合均被具體且個別地列出一樣。例如，本文所提供之關於式(I)的R¹ 的每個描述、變化、實施例或面向可與Y、Z、X¹ 、X² 、X³ 和R¹ -R⁵ 的每個描述、變化、實施例或面向組合，就如同每個與每一個組合均被具體且個別地列出一樣。亦應理解的是，當式(I)的所有描述、變化、實施例或面向適用的時候，皆同等地適用於本文詳述的其他式且同等地描述，就如同所有式的每個與每一個描述、變化、實施例或面向均被單獨且個別地列出一樣。例如，在式(I)或任何相關式適用、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽的化合物的一些實施例中，Y為-CR^Y -，其中R^Y 為H；Z為-CR^Z -，其中R^Z 為H或鹵素；X¹ 為-OH或H；X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基；X³ 是H或-CN；R^1a 為C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基或3至12員雜環基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代，其中R⁶ 是-OR^6a 、C_3-6 環烷基、3至12員雜環基或C_6-14 芳基，其中R⁶ 的C_3-6 環烷基、3至12員雜環基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用鹵素或羥基取代，且其中R^6a 為H或C_1-6 烷基；R^1b 為H或C_1-6 烷基、或R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基；R² 為H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，其中C_1-6 烷基和C_2-6 烯基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代；R³ 為H；R⁴ 為H；且R⁵ 為H。

在一些實施例中，提供選自表1中的化合物的化合物、或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物(solvate)、前藥或鹽。在一些實施例中，提供選自表1中的化合物的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供選自表1中的化合物的化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供選自表1中的化合物的化合物。儘管表1中描述的某些化合物以具體的立體異構物和/或以非立體化學形式呈現，但應理解的是，本文描述了表1的化合物中的任一者的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物(enantiomeric)或非鏡像異構物(diastereomeric)形式，以及任何互變異構物或其他形式。表1

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亦提供了本文所指的化合物的鹽，例如醫藥上可接受的鹽。本揭露亦包含所述化合物的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。因此，如果描述了給定的化合物的特定立體化學形式，例如特定鏡像異構物形式或非鏡像異構物形式，則應理解的是，本文描述了那相同化合物的任一者的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。在本文所述的任何化合物可能存在互變異構物形式的情況下，即使可能僅明確地描寫一或一些互變異構物形式，也意圖包含每個與每一個互變異構物形式。具體描寫的互變異構物形式可以是或可以不是溶液中或根據本文所述方法使用時的主要形式。

本揭露還意圖包含本文所述之化合物的同位素標記和/或富含同位素形式。本文的化合物可在構成此類化合物的一或多個原子處含有不自然比例的原子同位素。在一些實施例中，化合物被同位素標記，例如本文所述的式(I)的同位素標記的化合物或其變異體，其中一或多個原子的一部分被相同元素的同位素取代。可併入本文所述化合物的示例性同位素包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ O、¹⁷ O、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl。某些同位素標記的化合物(例如³ H和¹⁴ C)在化合物或受質組織(substrate tissue)分佈研究中是有用的。併入較重的同位素例如氘(² H)可提供由更高的代謝穩定性例如體內半衰期的增加或劑量要求降低所產生的某些治療優勢，因此在某些情況下可能是較佳的。通常可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準方法和技術、或藉由類似於所附實施例中描述的那些類似流程，使用適當的同位素標記試劑代替相對應的未標記試劑，來製備本文所述之同位素標記的化合物。

本揭露亦包含所述之化合物的任一者的任何或所有代謝物。代謝物可包含藉由所述之化合物的任一者的生物轉化而產生的任何化學物種，例如化合物的代謝的中間體和產物，例如在投予至人類之後於體內產生。

亦考量了本文所提供的化合物的溶劑合物和/或同質多形體(polymorph)或前述之鹽。溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且常常在結晶製程的期間形成。當溶劑是水時形成水合物(hydrate)，或當溶劑是醇時形成醇化物(alcoholate)。同質多形體包含化合物之相同元素組成的不同結晶堆積排列。同質多形體通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和/或溶解度。各種因素例如再結晶溶劑、結晶速率和儲存溫度可使得單一晶體形式為主。

本文詳述的化合物在一面向中可為純化形式，且本文詳述了包含純化形式之化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物，例如實質上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物為實質上純的形式。除非另外說明，否則「實質上純的(substantially pure)」是指含有不超過35%的雜質的組合物，其中雜質是指除了包括組合物的大部分的化合物以外的化合物或前述之鹽。在一些實施例中，提供了實質上純的化合物或前述之鹽的組合物，其中組合物含有不超過25%、20%、15%、10%或5%的雜質。一些實施例中，提供了實質上純的化合物或前述之鹽的組合物，其中組合物含有不超過3%、2%、1%或0.5%的雜質。

提供了在合適的容器中包含本文所述的化合物或前述之鹽或溶劑合物的製品。容器可為小玻璃瓶(vial)、廣口瓶(jar)、安瓿(ampoule)、預裝注射器、靜脈注射袋等。

較佳地，本文詳述的化合物是口服生物可利用的。然而，化合物亦可配製成用於腸胃外(例如靜脈內)投予。

藉由將作為活性成分的一或多種化合物與本發明所屬技術領域中已知的藥學上可接受的載體組合，本文所述的一或多種化合物可用於藥物的製備。取決於藥物的治療形式，載體可為各種形式。在一變化中，藥物的製造是用於本文所揭露之方法的任一者中，例如用於治療癌症。

醫藥組合物和配方

本揭露涵蓋本文詳述的化合物的任一者的醫藥組合物。因此，本揭露包括包含本文詳述的化合物或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體或賦形劑之醫藥組合物。在一面向中，醫藥上可接受的鹽是酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的鹽。醫藥組合物可採用適合口服、經頰(buccal)、腸胃外、經鼻、局部或直腸(rectal)投予的形式或適合藉由吸入投予的形式。

本文詳述的化合物在一面向中可為純化形式，且本文詳述了包含純化形式的化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物，例如實質上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或其鹽的組合物為實質上純的形式。

在一變化中，本文的化合物為製備用於投予至個體的合成化合物。在另一變化中，提供了包含實質上純的形式的化合物的組合物。在另一變化中，本揭露涵蓋包含本文詳述的化合物和醫藥上可接受的載體的醫藥組合物。在另一變化中，提供了投予化合物的方法。純化形式、醫藥組合物和投予化合物方法適合本文詳述的任何化合物或其形式。

本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可配製用於任何可用的遞送途徑，其包含口服、黏膜(例如經鼻、舌下(sublingual)、陰道、經頰或直腸))、腸胃外(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物或其鹽可與合適的載體一起配製，以提供包含但不限於片劑、膠囊型錠劑(caplet)、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑(cachets)、口含片(troches)、錠劑(lozenges)、樹膠(gum)、分散劑(dispersion)、栓劑(suppository)、軟膏劑(ointment)、泥敷劑(cataplasm)(泥敷劑(poultices))、糊劑(paste)、粉劑(powder)、敷料(dressings)、乳膏(cream)、溶液(solution)、貼劑(patch)、氣霧劑(aerosol)(如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠劑(gel)、懸浮劑(suspension)(如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳液((oil-in-water emulsion)或油包水液體乳液(water-in-oil liquid emulsion))、溶液和酏劑(elixir)的遞送形式。

本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可用於藉由組合作為活性成分的一或多個化合物或其鹽和例如上述那些的醫藥上可接受的載體之製劑的製備中，例如醫藥製劑。取決於系統的治療形式(例如，經皮貼劑對口服片劑)，載體可為各種形式。此外，醫藥製劑可含有防腐劑(preservative)、助溶劑(solubilizer)、穩定劑(stabilizer)、再濕潤劑(re-wetting agent)、乳化劑(emulgator)、甜味劑、染劑、調節劑(adjuster)和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物的製劑亦可含有其它有價值的治療特性的物質。可藉由已知的醫藥方法來製備醫藥製劑。合適的製劑可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20^th ed. (2000)中找到，其藉由引用併入本文。

可以通常可接受的口服組合物的形式例如片劑、包衣片劑和硬或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液的形式，將本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽投予至個體。可用於製備這類組合物的載體的範例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸鹽或其鹽等。具有軟殼的凝膠膠囊可接受的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。此外，醫藥製劑可含有防腐劑、助溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染劑、調節劑和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。

可以所述的任何劑型，將本文所述的任何化合物配製成片劑，例如，可將本文所述的化合物或其鹽配製成10 mg的片劑。

亦描述了包含本文所提供的化合物的組合物。在一變化中，組合物包含化合物或其鹽和醫藥上可接受的載體或賦形劑。在另一變化中，提供了實質上純的化合物的組合物。在一些實施例中，組合物作為人類或獸醫藥物。在一些實施例中，組合物用於本文所述的方法中。在一些實施例中，組合物用於治療本文所述的疾病或失調(disorder)。

使用方法

本文詳述的化合物和組合物，例如含有本文提供之任何式的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組合物可用於本文所提供的投予和治療方法中。化合物和組合物亦可用於體外(in vitro )方法中，例如將化合物或組合物投予至細胞，以進行篩選和/或以執行質量控制檢定的體外方法。

本文提供在有需要的個體中治療疾病或失調的方法，其包含投予本文所述的化合物或其任何實施例、變化或面向或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，根據本文所述的劑量和/或投予方法，將化合物、其醫藥上可接受的鹽或組合物投予至個體。

本文詳述的化合物和組合物可抑制CD73的活性。例如，藉由將抑制量的本揭露的化合物投予至細胞、個體或患者，本揭露的化合物可用於抑制細胞中或需要抑制酵素的個體或患者中的CD73的活性。

本文詳述的化合物和組合物於癌症的治療中是有用的。癌症的範例包含但不限於膀胱癌、白血病、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌(colorectal cancer)、胰腺癌、皮膚癌、肝癌、胃癌、頭頸癌和乳癌。

本文詳述的化合物和組合物於免疫相關疾病的治療中是有用的。「免疫相關疾病(immune-related disease)」一詞是指免疫系統的成分所引起、介導或以其他方式導致發病的疾病。亦包含免疫反應的刺激或干預對疾病的進展有改善效果的疾病。免疫相關疾病的範例包含但不限於免疫介導的發炎性疾病、非免疫介導的發炎性疾病、傳染性疾病、免疫缺陷性疾病和腫瘤形成(neoplasia)等。

組合

在某些面向中，本文所述的化合物或組合物與一或多個可治療疾病的額外醫藥試劑組合投予至個體，以治療此疾病。例如，在一些實施例中，將有效量的式(I)化合物或任何相關式、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽與一或多個額外治療藥劑的組合投予至個體，以治療例如癌症的疾病。在一些實施例中，額外治療藥劑包含檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑包含細胞毒性T淋巴球相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)抑制劑、計劃性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑或計劃性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑包含CTLA-4抑制劑，例如伊匹單抗(ipilimumab)。在一些實施例中，檢查點抑制劑包含PD-1抑制劑，例如尼古魯單抗(nivolumab)或派姆單抗(pembrolizumab)。在一些實施例中，檢查點抑制劑包含PD-L1抑制劑，例如阿特珠單抗(atezolizumab)。

劑量和投予方法

投予至個體(例如人類)的化合物的劑量可隨特定化合物或其鹽、投予方法和所治療的特定疾病(例如癌症的類型和階段)而變化。在一些實施例中，化合物或其鹽的量是治療上有效量。

在一面向中，化合物的有效量可在約0.01和約100 mg/kg之間的劑量。考慮到常規因素例如投予或遞送藥物的模式或途徑、試劑的藥物動力學、要治療的疾病的嚴重度和病程、受試者的健康狀況、條件和體重，可藉由常規方法，例如建模、劑量遞增或臨床試驗，來確定本揭露化合物的有效量或劑量。藥劑。示例性劑量為每天約0.7 mg至7 g、或每天約7 mg至350 mg、或每天約350 mg至1.75 g、或每天約1.75至7 g。

在一面向中，本文提供的任何方法包含對個體投予含有有效量之本文提供的化合物或其鹽和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。

可根據有效的給藥方案，將本文提供的化合物或組合物投予至個體一段期望的時間或持續時間，例如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少大約6個月、或至少大約12個月或更長時間，在某些情況下可能會持續個體的一生。在一變化中，按每日或間歇的時間表投予化合物。可連續(例如至少每天一次)投予化合物至個體一段時間。給藥頻率也可小於每天一次，例如約每週一次的給藥。給藥頻率可多於每天一次，例如每天兩次或三次。給藥頻率也可為間歇的，包含「藥物假期(drug holiday)」(例如，每天給藥一次持續7天，然後7天不給藥，在任何14天的時間段內重複，例如約2個月、約4個月、約6個月或更長)。任何給藥頻率均可採用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何劑量。

製品和試劑組

本揭露更提供了在合適的包裝中包含本文所述的化合物或其鹽、本文所述的組合物、或本文所述的一或多個單位劑量的製品。在某些實施例中，製品用於本文所述的任何方法中。合適的包裝是本發明技術領域已知的，且包含例如小玻璃瓶、容器、廣口瓶(jar)、安瓿(ampoule)、預裝注射器、靜脈注射小玻璃瓶、容器(vessel)、安瓿、瓶子、廣口瓶、軟包裝等。製品更可被滅菌和/或密封。

本揭露更提供了用於執行本揭露的方法的試劑組，其包含一或多個本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的組合物。試劑組可採用本文揭露的任何化合物。在一變化中，試劑組採用本文所述的化合物或其鹽。試劑組可用於本文所述的任何一或多種用途，因此可含有用於治療任何疾病或本文所述的疾病，例如用於治療癌症的說明書。

試劑組通常包含合適的包裝。試劑組可包含一或多個包含本文所述的任何化合物的容器。可將各成分(如果多於一個成分)包裝在單獨的容器中，或在允許交叉反應(cross-reactivity)和保質期(shelf life)的情況下，可將一些成分組合在一容器中。

試劑組可為單位劑型、大量包裝(例如多劑包裝)或次單位劑量。例如，可提供試劑組，其含有足夠劑量之本文揭露的化合物和/或對本文詳述的疾病有用的額外醫藥活性化合物，以提供對個體的有效治療延長的時段，例如1周、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長的任何時間。試劑組亦可包含多個單位劑量的化合物劑量和說明書，且以足以在藥房(例如醫院藥房和配藥房)中儲存和使用的量包裝。

試劑組可視需要包含一組有關本揭露方法的成分用途的使用的說明書，通常為書面說明書，儘管含有說明書的電子存儲媒介(例如磁碟或光碟)也是可接受的。隨試劑組附的說明書通常包含有關成分及其投予至個體的資訊。

通用的合成方法

可藉由如以下一般描述且在下文的實施例中(例如在以下實施例中提供的流程)更具體地描述的許多製程，來製備本揭露的化合物。在之後的製程描述中，當符號用於所描繪的式中時，應將其理解為代表以上有關於本文的式所述的那些基團。

當期望獲得化合物的特定鏡像異構物時，這可使用任何合適的常規分離或解析(resolve)鏡像異構物的流程，從對應的鏡像異構物混合物中來達成。因此，例如可藉由鏡像異構物例如外消旋物(racemate)和適當的對掌(chiral)化合物的混合物的反應，來製備非鏡像異構物衍生物。然後可藉由任何便利的方法，例如藉由結晶，來分離非鏡像異構物，且回收期望的鏡像異構物。在另一解析製程中，可以使用掌性高效液相層析法，來分離外消旋物。或者，若有需要，可藉由在所述製程之一中使用適當的掌性中間體來獲得特定的鏡像異構物。

在期望獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，層析法、再結晶和其他常規分離流程也可與中間體或最終產物一起使用。

亦考量了本文所提供的化合物的溶劑合物和/或同質多形體(polymorph)或前述之鹽。溶劑合物含化學計量或非化學計量的溶劑，且常常在結晶製程的過程中形成。當溶劑是水時形成水合物(hydrate)，或當溶劑是醇時形成醇化物(alcoholate)。同質多形體包含化合物之相同元素組成的不同結晶堆積排列。同質多形體通常具有不同的X射線燒射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和/或溶解度。各種因素例如再結晶溶劑、結晶速率和儲存溫度可導致單一晶體形式為主。還考量了本文提供的化合物或其鹽的溶劑合物和/或同質多形體。

在以下流程中描繪了根據本揭露製備化合物的一般方法。方案 1

方案 2

方案 3

方案 4

方案 5

其中L為保護基團；Q為氫或鹵素；X¹ 、X² 、X³ 、Y、Z、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 和R⁵ 如本文所詳述。

實施例

應理解的是，本揭露僅透過範例的方式進行，且本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在部件的組合和排列上進行多種改變而不背離本揭露的精神和範圍。

所描述的實施例中的化學反應可輕易地調整，以製備與本文揭露的那些不同的許多其他化合物，且製備本揭露的化合物的替代方法被認為在本揭露的範圍內。可藉由對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的修飾，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用除所述試劑之外，本發明領域已知的其他合適的試劑，或對反應條件、試劑和起始原料進行常規修飾，來成功地執行根據本揭露之非示例性化合物的合成。或者，本文所揭露或本發明領域已知的其他反應將被認為具有製備本揭露的其他化合物的適用性。

本文可使用以下縮寫：

~	約
+ve或pos. ion	正離子(positive ion)
∆	加熱
Ac ACN	乙醯基(acetyl) 乙腈(acetonitrile)
Ac₂ O	醋酸酐(acetic anhydride)
AcOH	醋酸
AMP	單磷酸腺苷(Adenosine monophosphate)
anh.	無水
aq	水性
Bn	芐基(benzyl)
Boc	三級丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl)
BSA	牛血清白蛋白(bovine serum albumin)
Bz	苯甲醯基(benzoyl)
Calcd或Calc’d	經計算的(calculated)
Conc.	濃縮的(concentrated)
d	天或二重態(doublet)(NMR)
DCE	二氯乙烷(dichloroethane)
DCM	二氯甲烷(dichloromethane)
dd	二重態的雙峰(Dublet of doublets) (NMR)
DEA	二乙胺(diethylamine)
DIEA或DIPEA	二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)
DME	1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)
DMF	N, N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)
DMSO	二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)
EA	乙酸乙酯(ethyl acetate)
eq	當量(equivalent)
ESI	電噴灑游離法(electrospray ionization)
Et	乙基(ethyl)
Et₂ O	乙醚(diethyl ether)
Et₃ N	三乙胺(triethylamine)
EtOAc	乙酸乙酯(ethyl acetate)
EtOH	乙醇(ethyl alcohol)
FA	甲酸(formic acid)
g	克(gram)
h	小時(hour)
Hex	正己烷(hexane)
HMPA	六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide)
HPLC	高效液相層析法(high performance liquid chromatography)
Hz	赫茲(Hertz)
IPA或iPrOH	異丙醇(isopropyl alcohol)
J	偶合常數(NMR)，單位Hz
KOAc	醋酸鉀(potassium acetate)
LCMS、LC-MS或LC/MS	液相層析質譜法(liquid chromatography mass spectrometry)
LDA	二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)
LHMDS或LiHMDS	六甲基二矽疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)
m	多重態(Multiplet)(NMR)
M	莫耳濃度(molar)(mol L^-1 )
Me	甲基(methyl)
MeCN	乙腈
MeI	碘甲烷(iodomethane)
MeOH	甲醇(methyl alcohol)
mg	毫克(milligram)
min	分鐘(minute)
mL	毫升(milliliter)
M	莫耳數(mole)
MS	質譜法(mass spectrometry)
MsCl	甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)
MTBE或MtBE	甲基三級丁基醚(methyl tert-butyl ether)
m/z	質荷比(mass-to-charge ratio)
NaHMDS	六甲基二矽疊氮化鈉(sodium hexamethyldisilazide)
NaOtBu	三級丁醇鈉(sodium tert-butoxide)
nBuLi	正丁基鋰(n-butyl lithium)
NCS	N-氯琥珀醯亞胺(N-chloro succinimide)
nm	奈米(Nanometer)(波長)
NMR	核磁共振(nuclear magnetic resonance)
P1	產物一；較快洗脫的異構物
P2	產物二；較慢洗脫的異構物
PCC	氯鉻酸吡啶鎓(Pyridinium chlorochromate)，CAS號：26299-14-9
PE	石油醚(Petroleum ether)，CAS號：101316-46-5
PBS	磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffered saline)
PMB	對甲氧基芐基(para -methoxybenzyl)、4-甲氧基芐基(4-methoxybenzyl)
Pr	丙基(propyl)
ppm	百萬分之一(parts per million)
p-tol	對甲苯甲醯(para-toluoyl)
rac	外消旋物
RP-HPLC或RPHPLC	逆相高效液相層析法(reversed phase high performance liquid chromatography)
RT或rt或r.t.	室溫(room temperature)
s	單重態(singlet)(NMR)
sat.或sat’d或satd	飽和的(saturated)
SFC	超臨界流體層析法(Supercritical fluid chromatography)
t	三重態(triplet)(NMR)
TBSCl	三級丁基二甲基氯矽烷(tert-Butyldimethylsilyl chloride)
tBuOH	三級丁醇(tert-butyl alcohol)
TEA	三乙胺(triethylamine)
TEAC	四乙基氯化銨(tetraethylammonium chloride)
tert或t	三級(tertiary)
TFA	三氟乙酸(triflouroacetic acid)
THF	四氫呋喃(tetrahydrofuran)
TLC	薄層層析法(thin layer chromatography)
TMS	三甲基矽烷基(trimethylsilyl或trimethylsilane)
Tris	三(羥甲基)胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)
v/v	體積百分比(volume per volume)

實施例 S1

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ( (((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在氧氯化磷(phosphorus oxychloride)(100 mL)中的7-溴喹唑啉-2,4-二醇(7-bromoquinazoline-2,4-diol)(20 g，83 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(N,N-dimethylaniline)(20.1 g，166 mmol)。將反應混合物回流4小時。減壓去除溶劑，將殘留物小心地滴入冰水中直到氧氯化磷完全驟冷(quench)，然後用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。濃縮合併的有機相，且藉由矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)(PE：EA = 5：1)來純化，以產生白色固體的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(7-bromo-2,4-dichloroquinazoline)(17.36 g，75.5%產率)。質譜 (ESI) m/z = 277 (M+1)。

步驟 B ：對配在MeOH (300 mL)中的2,4-二氯呋喃並[3,2-d]嘧啶(2,4-dichlorofuro[3,2-d] pyrimidine)(17.36 g，63 mmol)溶液添加甲醇鈉(methoxysodium)(20.40 g，378 mmol)。將反應混合物迴流4小時。過濾混合物，減壓濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(PE：EA = 4：1)來純化殘餘物，以得到白色固體的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(7-bromo-2,4-dimethoxyquinazoline)(14.13 g， 79.4%產率) )。質譜 (ESI) m/z = 269 (M+1)。

步驟 C ：在氮氣環境下於-78 ℃，對配在200 mL無水THF中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(14.13 g，53 mmol)的溶液小心逐滴添加正丁基鋰(n -BuLi)(2.4 M，28.5 mL，69 mmol)。在-78 ℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後在30分鐘內Z逐滴添加配在40mL無水THF(22.05 g，53 mmol)中的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-酮( (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy) methyl]oxolan-2-one)。在-78 ℃下將反應攪拌2 h，然後在-30 ℃下攪拌2h。用冷飽和NH₄ Cl水溶液驟冷後，用EA萃取混合物，用無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層、過濾，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(PE：EA = 3：1)來純化乾燥的粗產物，以得到淺黃色固體的(2S,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-醇((2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(2,4-dimethoxyquinazolin-7-yl)oxolan-2-ol)(21.4 g， 66.7%產率)。質譜 (ESI) m/z = 609 (M+1)。

步驟 D ：在氮氣下將(2S,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-醇(21.4 g，35 mmol)溶於200 mL無水CH₂ Cl₂ 中，且在-78 ℃下攪拌。對此混合物逐滴添加三乙基矽烷(triethylsilane)(16.33 g，140 mmol)，然後添加三氟化硼二乙基醚化物(trifluoride diethyl etherate)(48%，41.4 g，140 mmol)。在-78℃下將反應攪拌隔夜，且使其溫熱至室溫。用飽和NaHCO₃ 水溶液驟冷後，用無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層、過濾，且用真空將濾液蒸發。藉由矽膠管柱層析法 (PE：EA = 5：1)來純化殘餘物，以產生為淡黃色固體的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2,4-二甲氧基喹唑啉(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2,4-dimethoxyquinazoline)(18.75 g，90%產率)。質譜 (ESI) m/z = 593 (M+1)。

步驟 E ：在60 ℃下將配在AcOH(200 mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2,4-二甲氧基喹唑啉(18.75 g，32 mmol)和碘化鈉(23.98 g，160 mmol)的混合物攪拌45分鐘。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCM中，且用飽和Na₂ S₂ O₄ 水溶液和飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌有機層。用DCM萃取合併的水層。藉由矽膠管柱層析法 (以PE：EA = 1：3洗脫(elute))來濃縮和純化合併的有機層，以產生為黃色油狀物的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]quinazoline-2,4-diol)(16.97 g，95%產率)。質譜 (ESI) m/z = 565 (M+1)。

步驟 F ：對配在氧氯化磷(200 mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(16.97 g，3 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(7.27 g，6 mmol)，且將反應混合物攪拌並加熱至迴流4小時。減壓去除溶劑，將殘留物小心地滴入冰水中直到氧氯化磷完全驟冷，然後用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。藉由矽膠管柱層析法(PE：EA = 4：1)來濃縮和純化合併的有機相，以獲得白色固體的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2,4-二氯喹唑啉(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2,4-dichloroquinazoline)(15.34 g，85%產率)。質譜 (ESI) m/z = 601 (M+1)。

步驟 G ：對配在乙醇(8 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2,4-二氯喹唑啉溶液(370 mg，0.62 mmol )溶液添加苯甲胺(phenylmethanamine)(99 mg，0.92 mmol)和TEA(0.26 mL，1.86 mmol)。將所得的反應加熱至迴流4小時。去除溶劑，且藉由結合-快速層析法(Combi-Flash) (用PE：EA = 1：1洗脫)來純化殘餘物，以產生黃色固體的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2-chloroquinazolin-4-amine)(320 mg，77.4%產率)。質譜 (ESI) m/z = 672.1 (M+1)。

步驟 H ：在N₂ 環境下於-70 ℃，對配在DCM (5 mL)中的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2-氯喹唑啉-4-胺(320mg，0.48mmol)溶液逐滴添加BCl₃ (配在DCM中1 M， 4.8 mL，4.8 mmol)。然後在-70 ℃下將反應溶液攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且藉由添加甲醇：氯仿(2：1，10 mL)的混合物來驟冷。反應混合物溫熱至室溫後，用配在甲醇中的NH₃ 溶液(10%，10 mL)將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(4 g，用DCM/MeOH：NH₄ OH = 70：30：5洗脫)來純化殘餘物，以產生粗產物，將其用DCM/MeOH (10：1)解析且過濾。濃縮濾液以產生黃色固體的(3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(200 mg，87.50% )。質譜 (ESI) m/z = 402.1 (M+1)。

步驟 I ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(trimethylphosphate)(2 mL)中的(3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg，0.25 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(methylenebis(phosphonic dichloride))(309 mg，1.25 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應溶液攪拌1 h。小心地將TEAC(0.5M，1.75mL)添加至反應中，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫，且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH~7-8。然後藉由製備級HPLC (Prep-HPLC)使用0.2% 氫氧化銨/ACN從100：0至85：15的梯度來純化，且匯集(pool)合適的分液且凍乾，以產生白色固體的最終產物[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸(25 mg, 16%)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 4.87 - 4.83 (m, 3H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 3H), 2.11 (t, J = 19.8 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 560.0 (M+1)。

實施例 S2

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 苯乙基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(phenethylamino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用2-苯基乙-1-胺(2-phenylethan-1-amine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(苯乙基胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86-8.84 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 5H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 – 3.95 (m, 5H), 3.76-7.72 (m, 2H), 3.02 – 2.94 (m, 2H), 2.32 – 2.16 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 573. 8 (M+1)。

實施例 S3

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclopentyl(methyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用N-甲基環戊胺(N-methylcyclopentanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(環戊基(甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.24 (t, J = 20.1 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 550.0 (M-1)。

實施例 S4

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環戊基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclopentylamino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用環戊胺(cyclopentanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(環戊基胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.44 – 8.30 (m, 1H), 7.73 – 7.78 (m, 2H), 4.77 – 4.67 (m, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 1H), 4.11 – 3.91 (m, 3H), 3.83 – 3.75 (m, 1H), 3.14 – 3.03 (m, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 2H), 1.68 – 1.39 (m, 4H), 1.22 -1.12 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 536.0 (M-1)。

實施例 S5

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-(( 環戊基甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((cyclopentylmethyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用環戊基甲胺(cyclopentylmethanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((環戊基甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.25 -1.18 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 550 (M-1)。

實施例 S6

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-((( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2 - 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用(四氫呋喃-2-基)甲胺((tetrahydrofuran-2-yl)methanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2 -基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.16 (m, 3H), 4.16 – 3.99 (m, 3H), 3.83 – 3.65 (m, 4H), 2.19 (t, J = 18.5 Hz, 2H), 1.96 – 2.05 (m, 1H), 1.91 – 1.77 (m, 2H), 1.66 – 1.55 (m, 1H)。質譜 (ESI) m/z = 552.0 (M-1)。

實施例 S7

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環丁基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclobutylamino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用環丁胺(cyclobutanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(環丁基胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30-4.203 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 3H), 2.415-2.312 (m, 2H), 2.21 – 2.01 (m, 4H), 1.804-1.75 (m, J = 5.6 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 523.6 (M+1)。

實施例 S8

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-(( 環丁基甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((cyclobutylmethyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用環丁基甲胺(cyclobutylmethanamine.)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(環丁基胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 – 4.21 (m, 2H), 4.16 – 4.06 (m, 3H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 2H), 1.98 (t, J = 19.2, 9.6 Hz, 2H), 1.83 – 1.67 (m, 4H)。質譜 (ESI) m/z = 537.7 (M+1)。

實施例 S9

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-(( 環丙基甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S1中所述的流程，其中用環丙基甲胺(cyclopropylmethanamine)代替步驟G中的苯甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((環丙基甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.57 - 4.56 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.23 -4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m,2H)。質譜 (ESI) m/z = 524.0 (M+1)。

實施例 S10

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 ) -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(cyclopentyl(methyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在H₂ 環境下於室溫，將配在CH₃ OH (6 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-(2-氯-4-(環戊基(甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-(2-chloro-4-(cyclopentyl(methyl)amino)quinazolin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diol) (220 mg，0.56 mmol)和Pd/C(20 mg)的混合物攪拌1 h。過濾混合物且將濾液濃縮，且藉由結合-快速層析法(DCM：MeOH = 10：1)來純化，以提供棕色油狀物的(2S,3S,4S,5R)-2-{2-氯-4- [環戊基(甲基)]胺基]喹唑啉-7-基}-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3S,4S,5R)-2-{2-chloro-4-[cyclopentyl(methyl)amino]quinazolin-7-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(170 mg，68%產率)。質譜 (ESI) m/z = 394.1 (M+1)。

步驟 B: 在0 ℃下，對配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的(2S,3S,4S,5R)-2-{2-氯-4- [環戊基(甲基)]胺基]喹唑啉-7-基}-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(170 mg, 0.43 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯中(1 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(methylenebis(phosphonic dichloride))(536 mg，2.15 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應溶液攪拌1 h。小心地將TEAC(0.5 M，3 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 3)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至50：50的0.2% 甲酸/乙腈梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(環戊基(甲基)胺基)喹唑啉-7-基) -3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸(20 mg，44%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.30-8.13 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.08 (m, 6H), 2.26 (t, J = 19.6 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 3H), 1.96-1.75(m, 4H), 1.74-1.60 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 518.0 (M+1)。

實施例 S11

[({[(2R,3R,4S,5S)-5- [4-( 芐基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 ] -4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3R,4S,5S)-5-[4-(benzylamino)quinazolin-7-yl]-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在MeOH(5mL)中的(2R,3R,4S)-5- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇((2R,3R,4S)-5-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol) (120 mg，0.30 mmol )的溶液添加10% Pd/C (100 mg)。在H₂ 環境下於室溫將反應攪拌1.5 h。過濾反應物，且用真空將濾液濃縮，以產生灰白色固體的(2R,3R,4S)-5- [4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基]-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇((2R,3R,4S)-5-[4-(benzylamino)quinazolin-7-yl]-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol)(100 mg，75%產率)。質譜 (ESI) m/z= 370.1 (M+1)。

步驟 B ：在0℃下，對配在三甲基磷酸酯(1.5 mL)中的(2R,3R,4S)-5- [4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基] -4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(100 mg，0.27 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1.5 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(methylenebis(phosphonic dichloride))(337 mg，1.35 mmol)冷溶液。將反應攪拌4 h。小心地將TEAC(0.5 M，1.73 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至75：25的0.2% 甲酸/乙腈梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生灰白色固體的[({[(2R,3R,4S,5S)-5- [4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基] -4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸(22 mg，14%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.84 – 8.68 (m, 1H), 8.53 – 8.42 (m, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 2H), 7.42 – 7.23 (m, 5H), 5.39-5.31 (m, 1H),5.15 – 5.03 (m, 1H), 4.98 – 4.86 (m,2H), 4.43 – 4.25 (m,1H), 4.24 – 4.17 (m,1H), 4.15 – 3.83 (m, 2H), 2.24 – 2.03 (m,2H)。質譜 (ESI) m/z = 527.7 (M+1)。

實施例 S12

[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [4-( 芐基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 ] -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(benzylamino)quinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在MeOH (5 mL)中的(3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(100 mg，0.25 mmol)溶液添加10% Pd/C (80 mg)。在H₂ 環境下於室溫將反應攪拌1.5 h。過濾反應物，且用真空將濾液濃縮，以產生黃色油狀的(3R,4S,5R)-2-[4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(90 mg，90%產率)((3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)quinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)。質譜 (ESI) m/z = 367.9 (M+1)。

步驟 B ：在0℃下，對配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(70 mg，0.19 mmol)逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1.0 mL)中的[(二氯磷醯基)甲基]膦醯基二氯化物([(dichlorophosphoryl)methyl]phosphonoyl dichloride)(237 mg，0.95 mmol)冷溶液。將反應攪拌4 h。小心地將TEAC(0.5 M，0.38 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至75：25的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生白色固體的[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [4-(芐基胺基)喹唑啉-7-基] -3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸(8.1 mg，10%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 – 10.00 (m, 1H), 9.30-8.82 (m, 2H), 8.62 – 8.13 (m, 2H), 7.92 – 7.59 (m, 1H), 7.50 – 7.19 (m, 4H), 5.06-4.83 (m, 1H), 4.96 – 4.85 (m, 3H), 4.24 – 3.97 (m, 2H), 3.93 – 3.79 (m, 2H), 2.43 – 1.92 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 525.385 (M+1)。質譜 (ESI) m/z = 525.8 (M+1)。

實施例 S13

(((((2R,3R,4S,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -7- 基 ]-4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3R,4S,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在POCl₃ (140 ml)中的7-溴喹唑啉-2,4-二醇(7-bromoquinazoline-2,4-diol)(14 g，58.35 mmol)懸浮液緩慢添加N,N-二甲基苯胺(14 g，116.69 mmol)。在100 ℃下將混合物攪拌4小時。然後濃縮反應物，且用水驟冷，用DCM (100 mL * 2)萃取。用飽和NaHCO₃ 溶液和鹽水(brine)來洗滌合併的有機層，用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾、且濃縮濾液，並藉由結合-快速層析法(EA/PE = 0-10%)來純化，以產生白色固體的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(7-bromo-2,4-dichloroquinazoline)(13 g，80%產率)。質譜 (ESI) m/z = 277.9 (M+1)。

步驟 B ：在0 ℃下對配在MeOH (30 mL)中的7-溴-2,4-二氯喹唑啉(1 g，3.62 mmol)溶液添加甲醇鈉(1.96g，36.2mmol)。然後在80 ℃下將混合物攪拌2 hs。將反應倒入水中，收集固體且用水洗滌、乾燥以產生白色固體的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(670 mg，57%產率)。質譜 (ESI) m/z = 323.1 (M+1)。

步驟 C ：對在-78 ℃下攪拌之配在無水THF(8 mL)中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(400 mg，1.49 mmol)溶液小心地逐滴添加0.81 mL之2.4 M的配在戊烷(1.94 mmol) 中的正丁基鋰溶液。在-78 ℃下將反應混合物攪拌30分鐘，接著逐滴添加配在2 mL無水THF中的(3S,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-氟四氫呋喃-2-酮(443 mg，1.34 mmol)溶液。在-78 ℃下將反應攪拌2.5 h，然後在-30 ℃下攪拌3 h。用冷的飽和NH₄ Cl水溶液驟冷後，用Et₂ O萃取水層，用無水Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且在減壓蒸發濾液。將乾燥的粗產物溶於無水CH₂ Cl₂ (10 mL)中，且在-78 ℃下攪拌。對此混合物逐滴添加4 ml的三乙基矽烷(25 mmol)，然後添加2.9 g的三氟化硼二乙醚化物(25 mmol)。在室溫下將反應攪拌隔夜。用飽和NaHCO₃ 水溶液驟冷後，用Et₂ O萃取混合物。用無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(12 g，EA/PE = 0-21%)來純化，以產生不純的產物，將其藉由製備級HPLC和掌性HPLC來純化，以產生為白色固體的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉(7-((2S,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-3-fluorotetrahydrofuran-2-yl)-2,4-dimethoxyquinazoline)(100 mg，13.3%產率)和為白色固體的7-((2R,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉7-((2R,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-3-fluorotetrahydrofuran-2-yl)-2,4-dimethoxyquinazoline (200 mg，26.7%產率)。質譜 (ESI) m/z = 504.5 (M+1)。

步驟 D ：對配在冰醋酸(8 mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2,4-二甲氧基喹唑啉(504 mg，1 mmol)溶液添加碘化鈉(750 mg，5 mmol)。將反應混合物加熱至60-65 ℃保持45分鐘，然後用真空去除揮發物。將殘餘物溶於EtOAc (50 mL)中，且用飽和Na₂ SO₃ (aq)(3 X 30 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(2 X 20 mL)洗滌。水層用EtOAc(2 X 30 mL)萃取。用EtOAc (2 X 30 mL)萃取水層。將合併的有機物乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析法(以MeOH/DCM = 1：20來洗脫)來純化殘餘物，以產生無色油狀物的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)喹唑啉-2,4-二醇(7-((2S,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-3-fluorotetrahydrofuran-2-yl)quinazoline-2,4-diol)(440 mg，82%產率)。質譜 (ESI) m/z = 477.1 (M+1)。

步驟 E ：到對配在氧氯化磷(7 mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)喹唑啉-2,4-二醇(440 mg，0.92 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(224 mg，1.85 mmol)。在迴流條件下將反應混合物攪拌2 h。然後濃縮且藉由矽膠管柱層析法(以EA：PE = 3：7來洗脫)來純化，以產生無色油狀物的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2,4-二氯喹唑啉(7-((2S,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-3-fluorotetrahydrofuran-2-yl)-2,4-dichloroquinazoline)(260 mg，55%產率)。質譜 (ESI) m/z = 513.4 (M+1)。

步驟 F ：對配在乙醇(5 mL)中的7-((2S,3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2,4-二氯喹唑啉(260 mg， 0.51 mmol)溶液添加三甲胺(103 mg，1.02 mmol)和苯甲胺(82 mg，0.76 mmol)。在60 ℃下將混合物攪拌2 h。然後濃縮反應溶液，且藉由結合-快速層析法(4 g，以EA/PE = 0-60%來洗脫)來純化，以產生無色油狀物的N-芐基-7-((3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5 -((芐基氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-((3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-3-fluorotetrahydrofuran-2-yl)-2-chloroquinazolin-4-amine)(200 mg，61%產率)。質譜 (ESI) m/z = 584.1 (M+1)。

步驟 G ： -70℃下對配在DCM (5 mL)中的N-芐基-7-[(3R,4R,5R)-4-(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-3-氟四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(200 mg，0.34 mmol)溶液添加三氯硼烷(配在DCM中1 M，3.4 mL，3.4 mmol)。然後在-70 ℃下將混合物攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30°C，且藉由添加甲醇：氯仿(2：1，10 mL)的混合物將其驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ (10%，10 mL)將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(在MeOH/DCM= 0-5%中的5% NH₃ )來純化殘餘物，以產生灰白色固體的(2R,3R,4S)-5-(4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基)- 4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇((2R,3R,4S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3-ol)(100 mg，74%產率)。質譜 (ESI) m/z = 404 (M+1)。

步驟 H ：在0℃下對配在三甲基磷酸酯(1.5mL)中的(2R,3R,4S)-5-[4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100 mg，0.25 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(0.5 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(308 mg，1.23 mmol)冷溶液。然後在0℃下將反應溶液攪拌3 h。小心地將TEAC(0.5 M，6 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用85：15至45：55的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，以產生為白色固體的(((((2R,3R,4S)-5-(4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸(25 mg，16%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37-9.29 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 3H), 2.22 (t, J = 20.1 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 561.9 (M+1)。

實施例 S14

[({[(2R,3R,4S,5R)-5-[4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -7- 基 ]-4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3R,4S, 5R)-5-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S13中所述的那些步驟，來合成 [({[(2R,3R,4S)-5-[4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 2H), 7.46 – 7.25 (m, 5H), 5.30 (dd, J = 19.7, 3.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.35 – 2.02 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 561.822 (M+1)。

實施例 S15

(((((2R,3R,4S,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 ) -4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3R,4S,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclopentyl(methyl)amino)quinazolin-7-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S13中所述的流程，其中用N-甲基環戊胺(N-methlcyclopentanamine)代替苯甲胺，來製備(((((2R,3R,4S,5S)-5-(2-氯-4-(環戊基(甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 – 8.08 (m, 1H), 7.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.40-2.24 (m,2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H)。(m, 2H), 2.32 – 2.16 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 553.8 (M+1)。

實施例 S16

(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -7- 基 ] -5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在氮氣下於0 ℃，對配在無水CH₂ Cl₂ (40 ml)中的(2S,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-醇(2 g，3.29 mmol)溶液添加BF₃ -Et₂ O (2 mL，15.1 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。添加TMSCN (1.9 g，19.4 mmol)，且在0 ℃下將反應混合物攪拌1 h。然後添加NaHCO₃ 水溶液，且用EA萃取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用NaSO₄ 乾燥、過濾且濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析法(己烷：EtOAc 4：1至1：1)來純化，以提供黃色油狀物的(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-羰腈((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(2,4-dimethoxyquinazolin-7-yl)oxolane-2-carbonitrile)(980 mg，46.2%產率)。質譜 (ESI) m/z = 618.1 (M+1)。

步驟 B ：將(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-羰腈(920 mg，1.49 mmol)溶於AcOH(20 ml)中，且添加NaI (1.1 g，7.45 mmol)。然後在60 ℃下將混合物攪拌1 h、減壓濃縮、用EA稀釋、用水和飽和Na₂ S₂ O₃ 溶液洗滌、用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析法(己烷：EtOAc 4：1至1：1)來純化，以提供黃色油狀物的(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二羥基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-羰腈(630 mg，69.1%產率)。質譜 (ESI) m/z = 590.1 (M+1)。

步驟 C ：對在氮氣下攪拌之配在POCl₃ (9 ml)中的(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -2-(2,4-二羥基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-羰腈(630 mg，1.07 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(259 mg，2.14 mmol)。然後在110℃下將反應混合物攪拌3 h。然後濃縮反應、用水驟冷且用DCM (10 mL * 2)萃取。用飽和NaHCO₃ 溶液和鹽水洗滌合併的有機層、用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(己烷：EtOAc 4：1至1：1)來純化，以產生為黃色油狀物的(2R,3R,4S,5R)-4-(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-2-(2,4-二氯喹唑啉-7-基)-3-羥基四氫呋喃-2-羰腈((2R,3R,4S,5R)-4-(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-2-(2,4-dichloroquinazolin-7-yl)-3-hydroxyoxolane-2-carbonitrile)(480 mg，79.4%產率)。質譜 (ESI) m/z = 626.0 (M+1)。

步驟 D ：對配在EtOH (10 ml)中的(2R,3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-2-(2,4-二氯喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-羰腈(480 mg，0.77 mmol)溶液添加DIEA (198 mg，1.54 mmol)和芐基胺(90.5 mg，0.85 mmol)。然後在70 ℃下將反應混合物攪拌1 h。濃縮所得溶液，且藉由矽膠管柱層析法(己烷：EtOAc 4：1至1：1)來純化，以產生黃色油狀物的(2R,3R,4R,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-羰腈((2R,3R,4R,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolane-2-carbonitrile)(410 mg，72.9%產率)。質譜 (ESI) m/z = 697.1 (M+1)。

步驟 E ：對在-70 ℃下之配在DCM (2 ml)中的(2R,3R,4R,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-羰腈(410 mg，0.59 mmol)溶液緩慢添加BCl₃ (配在DCM中1 M，5.89 mL，5.89 mmol)。在-70 ℃下將反應混合物攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且藉由添加甲醇和氯仿的混合物(2：1，10 mL)來驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ (10%，10 mL)中和且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(DCM：MeOH = 50：1至10：1)來純化殘餘物，以產生黃色油狀物的(2R,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羰腈((2R,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile)(100 mg，39.1%產率)。質譜 (ESI) m/z = 427.0 (M+1)。

步驟 F ：在0℃下對配在(MeO)₃ PO(1 ml)中的(2R,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羰腈(100 mg，0.23 mmol)溶液緩慢添加配在(MeO)₃ PO(0.2 ml)中的[(二氯磷醯基)甲基]膦醯基二氯化物(294 mg，1.17 mmol)冷溶液。在0℃下將反應攪拌4 h。小心地將TEAC(0.5 M，6 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用85：15至45：55的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，以產生白色固體的[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基] -5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基)膦酸(12 mg，8.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m,5H), 4.87-4.82 (m,2H), 4.52-4.46(m,1 H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.21-4.07 (m,2H), 2.2-2.04 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 584.6(M+1)。

實施例 S17

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 甲基喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-methylquinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在N₂ 環境下於120 ℃，將配在二噁烷(9 mL)和水(1 mL)中的N-芐基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2-chloroquinazolin-4-amine)(1.0 g，1.56 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (90 mg，0.08 mmol)、K₂ CO₃ (432 mg，3.12 mmol)和CH₃ B(OH)₂ (188 mg，3.12 mmol)的混合物攪拌3小時。減壓去除溶劑，且藉由結合-快速層析法(4 g，用PE：EA = 5：1洗脫)來純化殘餘物，以產生黃色油狀物的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2-chloroquinazolin-4-amine)(330 mg，29%產率)。質譜 (ESI) m/z = 652.2 (M+1)。

步驟 B ：在N₂ 環境下於-78 ℃，對配在DCM (10mL)中的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(330 mg，0.51 mmol)溶液逐滴添加BCl₃ (配在DCM中1 M，4.8 mL，4.8 mmol)。在-78 ℃下將反應溶液攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且藉由添加甲醇和氯仿的混合物(2：1，10 mL)來驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ (10%，10 mL)將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(4 g，用DCM：MeOH：NH4OH = 70：30：5洗脫)來純化殘餘物，以產生(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-甲基喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-methylquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(80 mg，41%產率)。質譜 (ESI) m/z = 382.1 (M+1)。

步驟 C ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-甲基喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(80 mg, 0.20 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(261 mg，1.04 mmol)。然後在0 ℃下將反應攪拌1 h。小心地將TEAC (0.5 M，1.4 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至70：30的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生最終產物(4 mg，3.5%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 – 7.22 (m, 5H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.28 – 4.20 (m, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (t, J = 18.5 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 540.0 (M+1)。

實施例 S18

[({[((2R,3S,4R,5S)-5-[4-( 芐基胺基 )-2- 乙烯基喹唑啉 -7- 基 ]-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[((2R,3S,4R,5S)-5-[4-(benzylamino)-2-ethenylquinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在二噁烷(12 mL)中的N-芐基-2-氯-7-[(2R,3R,4S,5R)-5-乙基-3,4-二甲基四氫呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺(N-benzyl-2-chloro-7-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethyl-3,4-dimethyloxolan-2-yl]quinazolin-4-amine)(600 mg，0.89 mmol )溶液添加三丁基(乙烯基)錫(tributyl(vinyl)tin)(340 mg，1.07 mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride)(125 mg，0.18 mmol)。在N₂ 環境下於100℃將反應攪拌16小時。然後使其冷卻至室溫。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯 80：20)來純化，以產生黃色油狀物的N-芐基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-乙烯基喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2-ethenylquinazolin-4-amine)(310 mg，47%產率)。質譜 (ESI) m/z = 663.8 (M+1)。

步驟 B ：在-78 ℃下對配在DCM (15 mL)中的N-芐基-7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-乙烯基喹唑啉-4-胺(310mg，0.47mmol)溶液添加三氯化硼(boron trichloride)(配在DCM中1 M，4.7 mL，4.7 mmol)。在-78 ℃下將反應攪拌2 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且藉由添加甲醇和氯仿的混合物(2：1，10 mL)來驟冷。反應混合物溫熱至室溫後，用配在甲醇中的NH₃ (10%，10 mL)將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(用MeOH/DCM = 5：95洗脫)來純化殘餘物，以產生黃色固體的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(芐基胺基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-ethenylquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(160 mg，87%產率)。質譜 (ESI) m/z = 393.8(M+1)。

步驟 C ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(1.5 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[4-(芐基胺基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg, 0.25 mmol)溶液添加配在三甲基磷酸酯(1.0 mL)中的[(二氯磷醯基)甲基]膦醯基二氯化物(312 mg，1.25 mmol)冷溶液。將反應攪拌4 h。小心地將TEAC (0.5 M，1.75 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至75：25的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生為白色固體的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(芐基胺基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸(13 mg，90%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.03-7.90 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 5H), 6.80-6.61 (m, 2H), 6.04-5.87 (m, 1H), 4.86-4.68 (m, 3H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 552.1 (M+1)。

實施例 S19

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯 -6- 氟喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloro-6-fluoroquinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在POCl₃ (10 mL)中的7-溴-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(7-bromo-6-fluoroquinazoline-2,4-diol)(900 mg，3.47 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(337 mg，2.78 mmol)。在110 ℃下將混合物攪拌3 h。濃縮反應且將殘餘物溶於DCM (20 mL)中、倒入冰水中、用DCM (20 mL * 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層、乾燥、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(12 g，EA/PE = 0-10%)來純化，以產生黃色固體的7-溴-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(7-bromo-2,4-dichloro-6-fluoroquinazoline)(750 mg， 69%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。質譜 (ESI) m/z = 295.2 (M+23)。

步驟 B ：對配在MeOH (10 mL)中的7-溴-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(750 mg，2.53 mmol)溶液添加甲醇鈉(sodium methoxide)(684 mg，12.67 mmol)。在60 ℃下將混合物攪拌1 h。濃縮混合物且藉由結合-快速層析法(12 g，EA/PE = 0-10%)來純化，以產生白色固體的7-溴-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(7-bromo-6-fluoro-2,4-dimethoxyquinazoline)(530 mg，73%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.11 (s, 3H)。

步驟 C ：在氮氣環境下於-78 ℃，對配在THF (5 mL)中的7-溴-6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(530 mg，1.85 mmol)溶液添加正丁基鋰(2.4 M，1.16 mL，2.78 mmol)，然後添加配在THF ( 5 mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-酮((3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one)(774 mg，1.85 mmol)溶液。在-78 ℃下將混合物攪拌1 h，然後溫熱至-30 ℃。用飽和NH₄ Cl水溶液將反應驟冷，且用EA (10 mL * 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層、乾燥、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(4 g，EA/PE = 0-20%)來純化，以產生無色油狀物的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-2-(6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-醇((3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-2-(6-fluoro-2,4-dimethoxyquinazolin-7-yl)tetrahydrofuran-2-ol)(650 mg，53%產率)。質譜 (ESI) m/z = 627.1 (M+1)。

步驟 D ：在-78 ℃下對配在DCM (10 mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)-2-(6-氟-2,4-二甲氧基-4a,8a-二氫喹唑啉-7-基)四氫呋喃-2-醇(650 mg，1.04 mmol)添加三乙基矽烷(1.2 g，10.35 mmol)和三氟化硼二乙基醚化物(boron trifluoride diethyl etherate)(1.47 g，10.35 mmol)。將混合物加熱至室溫且攪拌1 h。然後用飽和NaHCO₃ 水溶液將反應驟冷，且用DCM (20 mL * 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層、乾燥、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(4 g，EA/PE = 0-15%)來純化，以產生無色油狀物的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-6-fluoro-2,4-dimethoxyquinazoline)(450 mg，67%產率)。質譜 (ESI) m/z = 611.1 (M+1)。

步驟 E ：對配在乙酸(5 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -6-氟-2,4-二甲氧基喹唑啉(480 mg，0.79 mmol)溶液添加碘化鈉(589 mg，3.93 mmol)。在60 ℃下將混合物攪拌45分鐘。然後在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於DCM中，且用飽和Na₂ S₂ O₄ 溶液和飽和NaHCO₃ 溶液洗滌有機層。用DCM萃取合併的水層。濃縮合併的有機層，且藉由結合-快速層析法(4 g，PE/EA = 0-30%)來純化，以產生白色固體的7-((3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5 -((芐基氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(7-((3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-6-fluoroquinazoline-2,4-diol)(400 mg，82%產率)。質譜 (ESI) m/z = 583.1 (M+1)。

步驟 F ：到對配在POCl₃ (5 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5 –[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-6-氟喹唑啉-2,4-二醇(400 mg，0.69 mmol)懸浮液添加N,N-二甲基苯胺(67 mg，0.55 mmol)。在110 ℃下將混合物攪拌2 h。然後減壓去除溶劑，且用DCM (10 mL)溶解殘餘物。將溶液倒入冰水中。用鹽水洗滌有機層、乾燥、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(4 g，EA/PE = 0-10%)來純化，以產生黃色油狀物的7-((3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(7-((3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2,4-dichloro-6-fluoroquinazoline)(350 mg， 78%產率)。質譜 (ESI) m/z = 619.1 (M+1)。

步驟 G ：對配在EtOH (5 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2,4-二氯-6-氟喹唑啉(360 g，0.58 mmol)溶液添加乙基二異丙胺(ethyldiisopropylamine)(150 mg，1.16 mmol)，然後添加苯甲胺(75 mg，0.7 mmol)。在70 ℃下將混合物攪拌1 h。濃縮反應混合物，且藉由結合-快速層析法(4 g，EA/PE = 0-30%)來純化，以產生黃色油狀物的N-芐基-7-((3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-((3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-chloro-6-fluoroquinazolin-4-amine)(300 mg，59%產率)。質譜 (ESI) m/z = 690.1(M+1)。

步驟 H ：在氮氣環境下於-70 ℃，對配在DCM (5 mL)中的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(300 mg，0.44 mmol)溶液添加三氯化硼(trichloroborane)(配在DCM中1 M，4.4 mL，4.4 mmol)。在-70 ℃下將混合物攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且藉由添加甲醇：氯仿(2：1，10 mL)的混合物將其驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ ( 10%，10 mL)將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(4 g，MeOH/DCM = 0-20%)來純化殘餘物，以產生白色固體的(3R,4S,5R)-2-(4-(芐基胺基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((3R,4S,5R)-2-(4-(benzylamino)-2-chloro-6-fluoroquinazolin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diol)(100 mg，54.7%產率)。質譜 (ESI) m/z = 420.0(M+1)。

步驟 I ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(1.2 mL)中的(3R,4S,5R)-2-[4-(芐基胺基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(90 mg，0.22 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(0.5 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(269 mg，1.08 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應溶液攪拌3 h。小心地將TEAC (0.5 M，8 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至60：40的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，以產生白色固體的(((((2R,3S,4R)-5-(4-(芐基胺基)-2-氯-6-氟喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸(15 mg，14%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25-4.09 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 577.6 (M+1)。

實施例 S20

[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [4-( 芐基胺基 )-2- 乙基喹唑啉 -7- 基 ] -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ] 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(benzylamino)-2-ethylquinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在MeOH (5 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-乙烯基喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-ethenylquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(50 mg，0.13 mmol )溶液添加10% Pd/C (40 mg)。在H₂ 環境下於室溫將反應攪拌1.5 h。過濾反應，且真空濃縮濾液以產生白色固體的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-乙基喹唑啉-7-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3, 4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-ethylquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(44 mg，80%產率)。質譜 (ESI) m/z = 396.1(M+1)。

步驟 B ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(0.8 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-乙基喹唑啉-7-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3, 4-二醇(40 mg，0.1 mmol)溶液逐滴添加在三甲基磷酸酯(0.7 mL)中的[(二氯磷醯基)甲基]膦醯基二氯化物(124 mg，0.5 mmol)冷溶液。將反應攪拌4 h。小心地將TEAC (0.5 M，0.7 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用100：0至70：30的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生白色固體的[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [4-(芐基胺基)-2-乙基喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基]甲基]膦酸 (6 mg，10%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m,2H), 7.31-7.26 (m,2H), 7.25-7.20 (m,1H), 4.94 – 4.86 (m, 3H), 4.26 – 4.20 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 20.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。質譜 (ESI) m/z = 553.6 (M+1)。

實施例 S21

[({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2- 氯 -4-[ 四氫呋喃 -3- 基甲基 ) 胺基 ] 喹唑啉 -7- 基 }-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-chloro-4-[(oxolan-3-ylmethyl)amino]quinazolin-7-yl}-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在60 ℃下將配在EtOH (10 mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2,4-dichloroquinazoline)(400 mg，0.66 mmol)、(四氫呋喃-3-基)甲胺((tetrahydrofuran-3-yl)methanamine)(74.1 mg，0.73 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(178 mg，1.32 mmol)的溶液攪拌3 h。減壓濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析法(PE：EA = 4：1)來純化殘留物，以產生無色油狀物的7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl) tetrahydrofuran-2-yl)-2-chloro-N-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)quinazolin-4-amine)(400 mg，90.3%產率)。質譜 (ESI) m/z = 666 (M+1)。

步驟 B ：在-70 ℃下對配在DCM (5 ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-((芐基氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-N-(四氫呋喃-3-基甲基)喹唑啉-4-胺(400 mg，0.60 mmol)溶液逐滴添加配在DCM中的BCl₃ 溶液(1 M，6.0 mL，6 mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌1 h。然後藉由添加甲醇和氯仿(2：1，10 mL)的混合物來將反應驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ 溶液(10%，10 mL)中和且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 5/1)來純化殘餘物，以產生白色固體的(2S,3R,4S,5R)-2-{2-氯-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]喹唑啉-7-基}-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-{2-chloro-4-[(oxolan-3-ylmethyl) amino]quinazolin-7-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(100 mg，38.3%產率)。質譜 (ESI) m/z = 396 (M+1)。

步驟 C ：在0 ℃下對配在三甲基磷酸酯(3 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2-[2-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[2-chloro-4-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)quinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(200 mg，0.47 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的的亞甲基雙(二氯化膦)(585 mg，2.35 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應攪拌1 h。小心地將TEAC (0.5 M，3.3 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(10 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用85：15至60：40的20 mM TEAC/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生白色固體的[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [2-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸([({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-chloro-4-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)quinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) (10.2 mg，4.3%)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.91 -3.82 (m, 2H), 3.74 (m, 1H)。質譜 (ESI) m/z = 584 (M-1)。

實施例 S22

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用四氫呋喃-3-胺(tetrahydrofuran-3-amine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 – 4.74 (m, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.18 – 4.06 (m, 3H), 4.05 – 3.96 (m, 2H), 3.88 – 3.82 (m, 2H), 2.39 – 2.34 (m, 1H), 2.16 – 1.89 (m, 3H)。質譜 (ESI) m/z = 540.0(M+1)。

實施例 S23

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-((2- 氯芐基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((2-chlorobenzyl) amino) quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) methoxy) (hydroxy) phosphoryl) methyl) phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用(2-氯苯基)甲胺((2-chlorophenyl)methanamine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成 (((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((2-氯芐基)胺基)喹唑啉-7-基] -3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 4.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.37 – 4.32 (m, 1H), 4.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 3H), 2.00 (t, J = 19.6 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 593.7(M+1)。

實施例 S24

[({[(2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-{ 六氫 -1H- 環戊 [c] 吡咯 -2- 基 } 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-{hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl}quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用八氫環戊[c]吡咯(octahydrocyclopenta[c]pyrrole)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-{六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基}喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.18 -4.05 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.48 (m,2H)。質譜 (ESI) m/z = 561.7 (M-1)。

實施例 S25

[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [2-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-chloro-4-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)quinazolin-7-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用2,3-二氫-1H-茚-1-胺(2,3-dihydro-1H-inden-1-amine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5- [2-氯-4-(2,3-二氫-1H-茚滿-1-基胺基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 3H), 3.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H)。(ESI) m/z = 583.6 (M-1)。

實施例 S26

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-((4- 羥基環己基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-((4-hydroxycyclohexyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用4-胺基環己-1-醇(4-aminocyclohexan-1-ol)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-((4-羥基環己基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 7.96 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32-4.03 (m, 6H), 3.66-3.60 (m, 1H),2.11-1.89 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 4H)。質譜 (ESI) m/z = 566.0 (M-1)。

實施例 S27

[({[(2R,3S,4R,5S)-5- {2- 氯 -4-[(4- 甲氧基環己基 ) 胺基 ] 喹唑啉 -7- 基 } -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 }( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ] 膦酸 ([({[(2R,3S,4R,5S)-5-{2-chloro-4-[(4-methoxycyclohexyl)amino]quinazolin-7-yl}-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl)methyl]phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用4-甲氧基環己-1-胺(4-methoxycyclohexan-1-amine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成[({[(2R,3S,4R,5S)-5- {2-氯-4-[(4-甲氧基環己基)胺基]喹唑啉-7-基} -3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 – 4.29 (m, 1H), 4.24 – 4.18 (m, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 4H), 3.38 – 3.29 (m, 4H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 21H), 2.14 – 1.90 (m, 7H), 1.49 – 1.26 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 33H)。質譜 (ESI) m/z = 580.0(M-1)。

實施例 S28

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-(((3- 羥基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(((3-hydroxycyclohexyl)methyl)amino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用3-(胺基甲基)環己-1-醇(3-(aminomethyl)cyclohexan-1-ol)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(((3-羥基環己基)甲基)胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 1H)。質譜 (ESI) m/z = 582.0 (M-1)。

實施例 S29

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用吡咯啶(pyrrolidine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 2H), 4.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 – 4.29 (m, 1H), 4.23 – 4.03 (m, 4H), 3.74 (s, 4H), 2.07 – 1.85 (m, 6H)。質譜 (ESI) m/z = 524.0(M+1)。

實施例 S30

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 吲哚啉 -1- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(indolin-1-yl)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用吲哚啉(indoline)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(吲哚啉-1-基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.22-8.10 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.35-7.25(m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.10 (t, J = 19.8 Hz, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 570.0 (M-1)。

實施例 S31

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環己基胺基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclohexylamino)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

藉由類似於實施例S21中所述的流程，其中用環己胺(cyclohexanamine)代替步驟A中的(四氫呋喃-3-基)甲胺，來合成(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-氯-4-(環己基胺基)喹唑啉-7-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 – 4.29 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.16 – 4.05 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 1H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.38 – 1.24 (m, 4H)，1.19-1.16(m, 1H)。質譜 (ESI) m/z = 550.1 (M-1)。

實施例 S32

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -8- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：對配在POCl₃ (50 mL)中的8-溴喹唑啉-2,4-二醇(8-bromoquinazoline-2,4-diol)(5 g，20.8 mmol)混合物小心地添加N,N-二甲基苯胺(5 g，41.7 mmol)。將反應迴流4小時。然後濃縮反應且用水驟冷，用DCM (100 mL×2)萃取。用飽和NaHCO₃ 溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且濃縮濾液，並藉由結合-快速層析法(20 g，用PE/EA = 10/1洗脫)來純化，以產生淺黃色固體的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(8-bromo-2,4-dichloroquinazoline)(3.15 g，95%產率)。質譜 (ESI) m/z = 276.9 (M+1)。

步驟 B ：在迴流條件下將配在228 mL之在甲醇中的0.5 M甲醇鈉中的8-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.15 g，11.4 mmol)溶液攪拌12 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物置於冰浴中，且添加1M HCl水溶液直到出現沉澱，且溶液對石蕊(litmus)為輕微酸化，然後過濾以獲得固體。用冷水洗滌捕獲的固體，用DCM溶解，用無水Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(20 g，用PE/EA = 5/1洗脫)來純化，以產生淡黃色固體的8-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(8-bromo-2,4-dimethoxyquinazoline)(1.45 g，51%產率)。質譜 (ESI) m/z = 268.9 (M+1)。

步驟 C ：在氮氣環境下於-78 ℃，對配在58 mL無水THF中的8-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(1.45 g，5.39 mmol)溶液小心地逐滴添加n -BuLi (2.4 M，2.5 mL)。在-78 ℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後在30分鐘內逐滴添加配在15 mL無水THF中的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-酮((3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one)(1.9 g，4.54 mmol)溶液。在-78 ℃下將反應攪拌2.5 h，然後在-30 ℃下攪拌30分鐘。用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)驟冷後，用EA(50 mL × 3)萃取水層。用無水Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機層、過濾且用真空將濾液蒸發。將乾燥的粗產物溶於無水DCM (60 mL)中且在-78 ℃下攪拌。對此混合物逐滴添加三乙基矽烷(2.9 mL，18 mmol)，然後添加三氟化硼二乙基醚化物(2.2 mL，18 mmol)。在-78 ℃下將反應攪拌隔夜，且溫熱至室溫。用飽和NaHCO₃ 水溶液驟冷後，用EA (50 mL×3)萃取水層。用無水Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機層、過濾且用真空將濾液濃縮，並藉由結合-快速層析法( 20 g，PE/EA = 9/1)來純化，以產生淺黃色油狀物的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]- 2,4-二甲氧基喹唑啉(8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2,4-dimethoxyquinazoline) (1.4 g，43%產率)。質譜 (ESI) m/z = 592.8 (M+1)。

步驟 D ：配在冰醋酸(20 mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]- 2,4-二甲氧基喹唑啉(1.4 g，2.36 mmol)溶液添加碘化鈉(1.65 g，10.9 mmol)。將反應混合物加熱至60 ℃、45分鐘，且用真空去除揮發物。將殘餘物溶於EtOAc中，且用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(20 mL×3)和飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×3)萃取。用EtOAc (20 mL×3)萃取水層。用Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機物、過濾且用真空將濾液濃縮。藉由結合-快速層析法(12 g，PE / EA = 3/1)來純化殘餘物，以產生白色固體的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5- [ (芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]quinazoline-2,4-diol)(1 g， 75%產率)。質譜 (ESI) m/z = 564.8 (M+1)。

步驟 E ：對配在氧氯化磷(10 mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5- [ (芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(400 mg，0.71 mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(168 mg，1.39 mmol)。將反應混合物攪拌且加熱至迴流4 h。然後用真空去除溶劑，用DCM (80 mL)稀釋殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL × 3)溶液洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相且減壓濃縮。藉由結合-快速層析法(4 g，PE/EA = 5/1)來純化殘餘物，以產生白色固體的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5- [ (芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2,4-dichloroquinazoline) (190 mg，45%)。質譜 (ESI) m/z = 600.7 (M+1)。

步驟 F ：將苯甲胺(34.2 mg，0.32 mmol)和三乙胺(31 mg，0.32 mmol)添加至配在EtOH (10 mL)中的8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5- [ (芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2,4-二氯喹唑啉(190 mg，0.32 mmol)溶液。將混合物攪拌且加熱至60 ℃、3 h。減壓去除溶劑以產生淺黃色油狀物的N-芐基-8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]- 2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-yl]-2-chloroquinazolin-4-amine)(200 mg， 96%產率)，無需進一步純化即可繼續進行。質譜 (ESI) m/z = 671.7 (M+1)。

步驟 G ：在N₂ 環境下於-70 ℃，對配在DCM (4 mL)中的N-芐基-8-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]- 2-氯喹唑啉-4-胺(190 mg，0.28 mmol)逐滴添加BCl₃ (配在DCM中1 M，2.8 mL，2.8 mmol)。在-70 ℃下將反應溶液攪拌1 h。然後在30分鐘內將反應升至-30 ℃，且用甲醇：氯仿(2：1，3 mL)的混合物驟冷。反應混合物達到室溫後，用配在甲醇中的NH₃ 將其中和且濃縮。藉由結合-快速層析法(4 g，用DCM/MeOH = 10/1洗脫)來純化殘餘物，以產生白色固體的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉- 8-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-8-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(95 mg，80%產率)。質譜 (ESI) m/z = 401.9 (M+1)。

步驟 H ：在 N₂ 環境下，對0 ℃之配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉- 8-基] -5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(60 mg，0.15 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(0.5 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(186 mg，0.75 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應溶液攪拌4 h。小心地將碳酸氫三乙基銨(Triethylammonium bicarbonate)(0.5M，1 mL)添加至反應中，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫，且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL × 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用100：0至85：15的0.2%氫氧化銨/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生白色固體的(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-8-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)甲基)膦酸(10 mg，12%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D₂ O) δ 8.27 – 8.18 (m, 1H), 8.09 – 8.03 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 4H), 7.28 – 7.20 (m, 1H), 5.64 – 5.48 (m, 1H), 4.85 – 4.68 (m, 2H), 4.67 – 4.54 (m, 1H), 4.54 – 4.38 (m, 1H), 4.54 – 4.38 (m, 1H), 4.21 – 4.06 (m, 1H), 4.04 – 3.88 (m, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 1.88 – 1.60 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 557.9 (M-1)。

實施例 S33

(((((2R,3S,4R,5S)-5-(2- 氯 -4-( 環戊氧基 )) 喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3S,4R,5S)-5-(2-chloro-4-(cyclopentyloxy)quinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在氮氣環境下，對配在DCM(15 mL)中的環戊醇(286 mg，3.32 mmol)混合物小心地添加氫化鈉(73 mg，1.83 mmol，60%)。在20 ℃下將反應攪拌30分鐘。然後在氮氣下於20 ℃，添加配在DCM (5 mL)中的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2,4-二氯喹唑啉(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl] oxolan-2-yl]-2,4-dichloroquinazoline)(998 mg， 1.66mmol)溶液。在20 ℃下將反應攪拌24小時。藉由飽和NH₄ Cl溶液來驟冷反應且用EA (10 mL* 3)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(24 g，用PE/EA = 5/1洗脫)來純化粗產物，以產生黃色油狀物的7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基] -2-氯-4-(環戊氧基)喹唑啉(7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl] oxolan-2-yl]-2-chloro-4-(cyclopentyloxy) quinazoline)(600 mg，50%產率)。質譜 (ESI) m/z = 651.1 (M+1)。

步驟 B ：在氮氣下於-78 ℃，對配在DCM (10 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]-2-氯-4-(環戊氧基)喹唑啉(500 mg，0.77 mmol)混合物小心地添加三氯化硼(7.7 mL，7.7 mmol，1 M)。在-78 ℃下將反應攪拌2 h。用配在MeOH中的NH₃ 溶液(7 M)驟冷反應且攪拌2 h。濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法(12 g，用DCM/MeOH = 10/1洗脫)來純化粗產物，以產生白色固體的(2S,3R,4S,5R)-2- [2-氯-4-(環戊氧基)喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇((2S,3R,4S,5R)-2-[2-chloro-4-(cyclopentyloxy)quinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)(200 mg， 61%產率)。質譜 (ESI) m/z = 381.1 (M+1)。

步驟 C ：在氮氣下於0 ℃，對配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的(2S,3R,4S,5R)-2- [2-氯-4-(環戊氧基)喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg，0.26 mmol)混合物小心地添加配在三甲基磷酸酯(0.5 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(325 mg，1.3 mmol)溶液。然後在0 ℃下將反應攪拌1 h。小心地將TEAC (0.5 M，1.5 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 3)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用90：10至60：40的0.2% TEAC/ACN梯度來純化，以產生白色固體的[({[(2R,3S,4R,5S)-5-[2-氯-4-(環戊氧基)喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基}(羥基)磷醯基)甲基]膦酸(12 mg，7.7%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.67 (m, 2H), 5.62 – 5.52 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 – 4.21 (m, 2H), 4.19 – 4.05 (m, 3H), 2.12 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 1.98 – 1.93 (m, 4H), 1.79 – 1.76 (m, 2H), 1.70 – 1.57 (m, 2H)。質譜 (ESI) m/z = 539.0 (M+1)。

實施例 S34

(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-( 芐基胺基 )-2- 氯喹唑啉 -7- 基 )-3,4- 二羥基 -4- 甲基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 甲基 ) 膦酸 ((((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid) 的合成

步驟 A ：在N₂ 環境下於0 ℃，對配在DMF (70 mL)中的(3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-酮((3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-one)(5 g，30.9 mmol)溶液中添加NaH(60% ，4.3 g，108.2 mmol)。 1 h後，將(溴甲基)苯((bromomethyl)benzene)(21 g，123.5 mmol)逐滴添加至反應。然後在5~10 ℃下將反應混合物攪拌3 h。將混合物緩慢地倒至冰水中且用EA (30 mL * 3)萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機層、乾燥、過濾、濃縮濾液且藉由結合-快速層析法(藉由PE / EA = 10：1洗脫)來純化，以產生無色油狀物的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-酮((3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-3-methyloxolan-2-one)(6.1 g，45%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 – 7.29 (m, 15H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.67 – 4.50 (m, 4H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H)。

步驟 B ：對在-78 ℃下攪拌之配在55 mL無水THF中的7-溴-2,4-二甲氧基喹唑啉(3.5 g，13.1 mmol)溶液小心地逐滴添加7.1 mL之配在戊烷(17mmol)中的2.4 M正丁基鋰溶液。逐滴添加THF。在-78 ℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後逐滴添加配在10 mL無水THF中的(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-酮(5.6 g，13.1 mmol)溶液。在-78 ℃下將反應攪拌2.5 h，然後在-30 ℃下攪拌30分鐘。用冷的飽和NH₄ Cl水溶液驟冷後，用Et₂ O萃取，用無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層、過濾且用真空蒸發。將乾燥的粗產物溶於無水CH₂ Cl₂ 中且在-78 ℃下攪拌。對此混合物，逐滴添加6.1 g的三乙基矽烷(52.4 mmol)，然後添加15.5 g的三氟化硼二乙基醚化物(52.4 mmol)。在室溫將反應攪拌隔夜。用飽和NaHCO₃ 水溶液驟冷後，用Et₂ O萃取，用無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層、過濾、濃縮且藉由結合-快速層析法(40 g，藉由PE/EA = 3：1洗脫)來純化，以產生白色固體的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-基] -2,4-二甲氧基喹唑啉(7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-3-methyloxolan-2-yl]-2,4-dimethoxyquinazoline)(1.9 g，24%產率)。質譜 (ESI) m/z = 606.8 (M+1)。

步驟 C ：對配在冰醋酸(30mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-基] -2,4-二甲氧基喹唑啉(1.9 g，3.14 mmol)溶液添加碘化鈉(2.3 g，15.7 mmol)。將反應混合物加熱至60℃、45分鐘，然後用真空去除揮發物。將殘餘物溶於EtOAc中，且用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(20 mL * 2)和飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL * 2)洗滌。用EtOAc (30 mL *3)萃取水層。用Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機物且真空濃縮。藉由結合-快速層析法(藉由PE/EA = 1/1洗脫)來純化殘餘物，以產生固體的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-3-甲基四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-3-methyloxolan-2-yl]quinazoline-2,4-diol)(1.2 g，66%產率)。質譜 (ESI) m/z = 578.8 (M+1)。

步驟 D ： 7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-3-甲基四氫呋喃-2-基]喹唑啉-2,4-二醇(1.2 g，2.08 mmol )添加至POCl₃ (20 mL)，然後小心地添加N,N-二甲基苯胺(504 mg，4.16 mmol)。在90 ℃下將反應攪拌4 h。減壓去除溶劑，且用DCM稀釋殘餘物，緩慢倒入冰水中。用水和鹽水洗滌有機層、乾燥、濃縮且藉由結合-快速層析法(藉由PE / EA ＝ 1：1洗脫)來純化，以產生黃色油狀物的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-基] -2,4-二氯喹唑啉(7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-3-methyloxolan-2-yl]-2,4-dichloroquinazoline)(500 mg，33.2%產率)。質譜 (ESI) m/z = 637.0 (M+23)。

步驟 E ：對配在乙醇(10 mL)中的7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基] -3-甲基四氫呋喃-2-基] -2,4-二氯喹唑啉(500 mg，0.8 mmol)溶液添加苯甲胺(105 mg，0.96 mmol)和DIPEA(205 mg，1.6 mmol)。然後將反應物迴流4 h。濃縮溶液且藉由結合-快速層析法(藉由PE/EA = 2：1洗脫)來純化，以產生黃色固體的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-3-甲基四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(N-benzyl-7-[(3S,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-[(benzyloxy)methyl]-3-methyloxolan-2-yl]-2-chloroquinazolin-4-amine)(400 mg，73%產率)。質譜 (ESI) m/z = 685.7 (M+1)。

步驟 F ：對-78 ℃之配在DCM(6 mL)中的N-芐基-7-[(3S,4R,5R)-3,4-雙(芐基氧基)-5-[(芐基氧基)甲基]-3-甲基四氫呋喃-2-基]-2-氯喹唑啉-4-胺(400 mg，0.58 mmol)溶液逐滴添加配在DCM中的BCl₃ 溶液(1M，5.8 mL，5.8 mmol)。然後在此溫度下將反應攪拌1 h。小心地將DCM/MeOH(5mL，1：1)添加至反應，且將反應攪拌30分鐘。然後用配在甲醇中的NH₃ 中和至pH = 7~8。濃縮得到的混合物，且藉由結合-快速層析法(藉由DCM/MeOH = 10：1洗脫)來純化，以產生固體的(3R,4R,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇((3R,4R,5R)-2-[4-(benzylamino)-2-chloroquinazolin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol)(200 mg，83%)。質譜 (ESI) m/z = 415.8 (M+1)。

步驟 G ：對0 ℃之配在三甲基磷酸酯(1.5 mL)中的(3R,4R,5R)-2- [4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg，0.24 mmol)溶液逐滴添加配在三甲基磷酸酯(1 mL)中的亞甲基雙(二氯化膦)(methylenebis(phosphonic dichloride))(299 mg，1.2 mmol)冷溶液。然後在0 ℃下將反應攪拌1 h。小心地將TEAC (0.5 M，1.7 mL)添加至反應，且在此溫度下將反應攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫且繼續攪拌1 h。使用三級丁基甲基醚(5 mL * 2)萃取三甲基磷酸酯，且用氫氧化銨將水層鹼化至pH ~ 7-8。然後藉由製備級HPLC使用85：15至60：40的0.2% 甲酸/ACN梯度來純化，且匯集合適的分液且凍乾，以產生白色固體的[({[(2R,3R,4R,5S)-5-[4-(芐基胺基)-2-氯喹唑啉-7-基]-3,4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基]甲氧基} (羥基)磷醯基)甲基]膦酸(45 mg，33%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.10 (m, 5H), 4.93 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35-4.12 (m, 2H), 4.11-3.86 (m, 2H), 2.33-2.11 (m, 2H), 0.76 (s, 3H)。質譜 (ESI) m/z = 573.6 (M+1)。

生物實施例

可使用各種檢定來評估化合物對CD73的抑制作用。本揭露的化合物在以下檢定中顯示出對CD73的抑制。

實施例 B1 ， CD73 酵素檢定

可溶性重組CD73催化單磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)轉化成腺苷和無機磷酸鹽。磷酸鹽偵測試劑PiColorLock^TM (Innova Bioscience，目錄#303-0125)是基於染劑孔雀綠(malachite green) 在無機磷酸鹽(Pi)存在的情況下的吸光度變化，且此特性可用於測量任何產生Pi的酵素。在酵素檢定中使用重組人類5’-核苷酸酶(CD73)(R＆D＃5795-EN，衍生自CHO的CD73(Trp27-Lys547)，其中具有C端6-His標記)。此檢定以384孔盤的形式(Corning® NBS™ 384孔盤，目錄#3640)運行，是測量無機磷酸鹽的通用方法。基本的檢定流程包含兩個步驟：1)酵素反應：在化合物存在或不存在的情況下培養CD73酵素(R＆D # 5795-EN)。添加AMP (sigma，目錄#01930)以開始激酶反應。 2)偵測步驟：將黃金混合物添加至檢定系統，然後添加穩定劑。培養後，在OD 635 nm處讀取溶液的吸光度。所記錄的OD訊號與酵素活性成比例。

簡而言之，將配在酵素緩衝液(20 mM Tris，25 mM NaCl，1 mM MgCl₂ ，pH 7.5、0.005% Tween-20)中的25 μl人類CD73(終濃度0.5 nM)與各種濃度的測試化合物混合(溶於100% DMSO中)。在25 ℃下將這些溶液培養15分鐘，然後添加25 µl AMP(終濃度30 µM)以開始反應。在37 ℃下將酵素-受質-化合物的最終反應混合物培養20分鐘。同時，在使用前不久，藉由添加1/100體積的加速劑至PiColorLock™黃金試劑，來製備「黃金混合物」。將12µL /孔的「黃金混合物」添加至含有50 µL酵素反應緩衝液的檢定盤中，且在25 ℃下培養5分鐘。將5 μL/孔的穩定劑添加至檢定盤，且在25 ℃下培養30分鐘。於Spark 10M儀器(TECAN)在635 nm處測量孔溶液的吸光度。

相對於各個檢定盤中所含有的最大(Max)和最小(Min)對照孔中的OD值，計算化合物在各個濃度下的抑制百分比(%)。最大對照孔含有酵素和受質的抑制率作為0%，最小對照孔僅含有受質而沒有酵素的抑制率作為100%。繪製測試化合物的濃度和抑制百分比值，且用四參數對數劑量反應方程式來決定達到50%抑制(IC₅₀ )所需的化合物濃度。下表提供了某些化合物的結果。表2

化合物編號	効力	化合物編號	効力
1	b	2	b
3	b	4	a
5	b	6	b
7	b	8	a
9	b	10	b
11	d	12	b
13	c	14	d
15	c	16	d
17	b	18	b
19	c	20	c
21	b	22	a
23	a	24	b
25	a	26	b
27	b	28	a
29	b	30	c
31	a	32	c
33	c	34	d

「a」是指＜10 nM的IC₅₀ ：「b」是指10-99 nM的IC₅₀ ；「c」是指100-999 nM的IC₅₀ ；且「d」是指I＞ 1000 nM的IC₅₀

全文中的所有參考文獻，例如出版物、專利、專利申請和公開的專利申請，均藉由全文引用併入本文。

無

Claims

一種式(I)的化合物：
(I)，或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中： X¹ 、X² 和X³ 各自獨立地為H、-CN、C_1-6 烷基、-OR’或鹵素，其中R’為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、或C₆ -₁₄ 芳基； Y為-CR^Y -或N，其中R^Y 為H、C_1-6 烷基或鹵素； Z為-CR^Z -或N，其中R^Z 為H、C_1-6 烷基或鹵素； R¹ 為-NR^1a R^1b 或-OR^1a ，其中R^1a 和R^1b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中該C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用R⁶ 取代，或 R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成一3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代； R² 為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^2a 、-SR^2a 、-NR^2a R^2b 、-OC(O)R^2a 、-NR^2a C(O)R^2b 、-NR^2a C(O)OR^2b 、-NR^2a S(O )R^2b 、-NR^2a S(O)₂ R^2b 、-C(O)NR^2a R^2b 、-C(O)NR^2a S(O)₂ R^2b 、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代，且其中： R^2a 和R^2b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^2a 和R^2b 與它們所連接的氮原子一起形成一3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代； R³ 、R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基；每個R⁶ 獨立地為側氧基(oxo)、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^6a 、-SR^6a 、-NR^6a R^6b 、-NO₂ 、-C=NH(OR^6a )、-C(O)R^6a 、-OC(O)R^6a 、-C(O)OR^6a 、-C(O)NR^6a R^6b 、-OC(O)NR^6a R^6b 、-NR^6a C(O)R^6b 、-NR^6a C(O)OR^6b 、-S(O)R^6a 、-S(O)₂ R^6a 、-NR^6a S(O)R^6b 、-C(O)NR^6a S(O)R^6b 、-NR^6a S(O)₂ R^6b 、-C(O)NR^6a S(O)₂ R^6b 、-S(O)NR^6a R^6b 、-S(O)₂ NR^6a R^6b 、-P(O)(OR^6a )(OR^6b )、C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中該C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代，且其中： R^6a 和R^6b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^6a 和R^6b 與它們所連接的氮原子一起形成一3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代；每個R⁷ 獨立地為側氧基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、-CN、-OR^7a 、-SR^7a 、-NR^7a R^7b 、-NO₂ 、-C=NH(OR^7a )、-C(O)R^7a 、-OC(O)R^7a 、-C(O)OR^7a 、-C(O)NR^7a R^7b 、-OC(O)NR^7a R^7b 、-NR^7a C(O)R^7b 、-NR^7a C(O)OR^7b 、-S(O)R^7a 、-S(O)₂ R^7a 、-NR^7a S(O)R^7b 、-C(O)NR^7a S(O)R^7b 、-NR^7a S(O)₂ R^7b 、-C(O)NR^7a S(O)₂ R^7b 、-S(O)NR^7a R^7b 、-S(O)₂ NR^7a R^7b 、-P(O)(OR^7a )(OR^7b )、C₃ -C₆ 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，其中： R^7a 和R^7b 各自獨立地為H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-12 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基或C_6-14 芳基，或 R^7a 和R^7b 與它們所連接的氮原子一起形成一3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要用C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基或-CN取代。
如請求項1所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式(II)：
(II)。
如請求項1所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式(III)：
(III)。
如請求項1-3中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中Y為-CR^Y -。
如請求項1-4中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^Y 為H。
如請求項1-5中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中Z為-CR^Z -。
如請求項1-6中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^Z 為H或鹵素。
如請求項1-7中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中X¹ 為H或-OH。
如請求項1-8中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中X² 為H、鹵素或C_1-6 烷基。
如請求項1-9中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中X³ 為H或-CN。
如請求項1-10中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為-NR^1a R^1b 。
如請求項1-10中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為-OR^1a 。
如請求項1-12中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^1a 為C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基或3至12員雜環基，每一者皆視需要而獨立地用R⁶ 取代。
如請求項1-13中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R⁶ 為-OR^6a 、C_3-6 環烷基、3至12員雜環基或C_6-14 芳基，其中R⁶ 的該C_3-6 環烷基、3至12員雜環基和C_6-14 芳基各自視需要而獨立地用鹵素或羥基取代，且其中R^6a 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1-14中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^1a 為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1-11和13-15中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^1b 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1-11中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成3至12員雜環基。
如請求項17所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R^1a 和R^1b 與它們所連接的氮原子一起形成
、
或
。
如請求項1-18中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，其中該C_1-6 烷基和C_2-6 烯基各自視需要而獨立地用R⁷ 取代。
如請求項1-19中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、氯、–CH₃ 、–CH₂ CH₃ 或-CH=CH₂ 。
如請求項1-20中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為H。
如請求項1-21中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為H。
如請求項1-22中任一項所述之化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，其中R⁵ 為H。
一種選自由表1中的化合物所組成的群組的化合物，或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。
一種醫藥物組合物，包括至少一如請求項1-24中任一項所述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，視需要而更包括一醫藥上可接受的賦形劑。
一種試劑組，其包含至少一如請求項1-24中任一項所述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。
一種在有需要的個體中治療由CD73所介導的一疾病的方法，包括對該個體投予治療上有效量的如請求項1-24中任一項所述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽。
如請求項27所述之方法，其中該疾病為癌症。
一種抑制CD73的方法，包括使CD73與如請求項1-24中任一項所述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽接觸。
一種如請求項1-24中任一項的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽於用於治療的藥物的製備中的用途。