TW202045189A - 寡核苷酸組成物及其方法 - Google Patents

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莎娜 少媚 貝科維奇
直樹 岩本
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克迪斯特 Ｍ 艾克理路
卡梅涅茨基 瑪麗亞 大衛 法蘭克
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Abstract

除其他事項外，本揭露提供了用於預防和/或治療各種病症、障礙或疾病之寡核苷酸、組成物及方法。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含核鹼基修飾、糖修飾、核苷酸間鍵聯修飾和/或其模式，並且具有改善的特性、活性和/或選擇性。在一些實施方式中，本揭露提供了針對與HTT相關之病症、障礙或疾病例如杭丁頓氏症之寡核苷酸、組成物及方法。

Description

寡核苷酸組成物及其方法
靶向特定基因之寡核苷酸可用於各種應用例如治療性應用、診斷性應用和/或研究應用中，包括但不限於與該目標基因相關之各種障礙的治療。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有顯著改善的特性和/或活性之寡核苷酸及其組成物。除其他事項外，本揭露提供了用於設計、製造和利用此類寡核苷酸和組成物之技術。特別地，在一些實施方式中，本揭露提供了有用之核苷酸間鍵聯模式[例如，手性鍵聯磷的類型、修飾和/或組態（R p或S p）等]和/或糖修飾模式（例如，類型、模式等），當與本文該的一個或多個其他結構元件（例如鹼基序列（或其部分）、核鹼基修飾（及其模式）、核苷酸間鍵聯修飾（及其模式）、另外的化學部分等）組合時，可提供具有高活性和/或所需特性之寡核苷酸及組成物，包括但不限於HTT（亨廷頓）基因的突變型等位基因之等位基因特異性敲落，其中突變型等位基因係與杭丁頓氏症相關之擴增的CAG重複區域在相同的染色體上（與其同相）。
在一些實施方式中，目標HTT核酸係既包含區分性位置又包含突變的突變體，例如與杭丁頓氏症相關之擴增的CAG重複區（例如，多於約36個CAG）。在一些實施方式中，參考或非目標HTT核酸係野生型的，並且包含區分性位置之不同變體，並且缺少擴增的CAG重複區（例如，CAG重複區少於約35個CAG並且與杭丁頓氏症不相關。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸（靶向HTT目標HTT核酸之寡核苷酸）能夠區分目標HTT核酸和參考HTT核酸，並且能夠介導目標HTT核酸之等位基因特異性敲落。在一些實施方式中，區分性位置係單核苷酸多態性（SNP）位點，點突變等。在一些實施方式中，目標HTT核酸序列和參考HTT核酸序列在SNP位點包含不同的鹼基。在一些實施方式中，目標HTT核酸中之位點與本揭露之寡核苷酸中之位點完全互補，而參考HTT核酸中的相應位點則不。例如，在一些實施方式中，目標HTT核酸序列包含rs362273並且在該SNP位置為A，並且其等位基因包含擴增的CAG重複序列（例如36個或更多個），並且與杭丁頓氏症相關；參考HTT核酸序列包含rs362273，並且在該SNP位置為G，並且其等位基因包含較少的CAG重複序列（例如35個或更少），並且與亨廷頓病較少相關或不相關。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸之序列，例如GUUGATCTGTAGCAGCAGCT，在特定位點例如SNP位點與目標HTT核酸序列互補（例如，對於GUUGATCTGTAGCAGCAGCT，在SNP rs362273位置，T與A互補）。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有在目標突變體HTT核酸和野生型HTT核酸中沒有差異之鹼基序列。在一些實施方式中，這樣之寡核苷酸能夠敲落突變體和野生型HTT之水平、表現和/或活性；並且該寡核苷酸可以設計為泛特異性寡核苷酸或非等位基因特異性寡核苷酸。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及組成物可用於預防和/或治療各種病症、障礙或疾病，特別是與HTT相關之病症、障礙或疾病，包括杭丁頓氏症。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及組成物選擇性降低與杭丁頓氏症相關之HTT轉錄物和/或由此編碼的產物之水平。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及組成物選擇性降低包含擴增的CAG重複序列（例如36個或更多）的HTT轉錄物和/或由此編碼的產物之水平。
本揭露尤其涵蓋，控制HTT寡核苷酸之結構元件可對寡核苷酸特性和/或活性具有顯著影響，包括HTT目標基因（或其產物）之敲落（例如，活性、表現和/或水平之降低）。在一些實施方式中，杭丁頓氏症與包含CAG擴增（例如，包含多個CAG重複的區域之長度的增加）的突變HTT等位基因之存在有關。在一些實施方式中，敲落係等位基因特異性的（其中HTT的突變等位基因相對於野生型優先被敲落）。在一些實施方式中，敲落係泛特異性的（其中HTT的突變型和野生型等位基因均被大大敲落）。在一些實施方式中，HTT目標基因之敲落係由影響轉譯的RNase H和/或位阻介導。在一些實施方式中，藉由涉及RNA干擾的機制介導HTT目標基因之敲落。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之受控結構元件包括但不限於：鹼基序列、化學修飾（例如糖、鹼基和/或核苷酸間鍵聯的修飾）或其模式，立體化學（例如骨架手性核苷酸間鍵聯的立體化學）或其模式之改變，第一或第二翼或核心之結構，和/或與另外的化學部分（例如碳水化合物部分、靶向部分等）的軛合。特別地，在一些實施方式中，本揭露表明控制骨架手性中心之立體化學（鍵聯磷的立體化學），視需要控制寡核苷酸設計的其他方面和/或碳水化合物部分的摻入，可以極大地改善HTT寡核苷酸的特性和/或活性。
在一些實施方式中，本揭露係關於經由任何機制起作用且包含本文中所描述之任何序列、結構或形式（或其部分）的任何HTT寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含鹼基、糖或核苷酸間鍵聯的至少一個非天然存在修飾。
在一些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯[核苷酸間鍵聯，其鍵聯磷在R p或S p組態或富含R p或S p組態（例如組成物中相同構成的所有寡核苷酸中的80%-100%、85%-100%、90%-100%、95%-100%、或85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多在鍵聯磷處共用相同的立體化學），而不是R p和S p的隨機混合物，這樣之核苷酸間鍵聯也稱為「立體定義的」核苷酸間鍵聯]，例如硫代磷酸酯鍵聯，其鍵聯磷係R p或S p。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯的數目為1-100、1-50、1-40、1-35、1-30、1-25、1-20、5-100、5-50、5-40、5-35、5-30、5-25、5-20、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25。在一些實施方式中，至少1個核苷酸間鍵聯係手性受控之核苷酸間鍵聯並且是 Sp ，和/或至少1個核苷酸間鍵聯係手性受控之核苷酸間鍵聯並且是 R p。在一些實施方式中，寡核苷酸或其部分（例如，核心）的骨架手性中心的模式係或包含R p(S p)2 。在一些實施方式中，寡核苷酸或其部分（例如，核心）的骨架手性中心的模式係或包含(N p)t[(R p)n(S p)m]y，其中t、n、m和y各自獨立地如本文所述。
在一些實施方式中，本揭露證明了在相對於區分性位置（該位置的鹼基或互補鹼基可以區分目標突變型HTT核酸和參考野生型HTT核酸）之-1、+1或+3位置處包含R p手性受控之核苷酸間鍵聯之寡核苷酸可提供高活性和/或選擇性，並且在一些實施方式中，對於降低疾病相關之轉錄物和/或由此編碼的產物之水平可能特別有用。除非另有說明，否則對於R p核苷酸間鍵聯定位，「-」係從區分性位置之核苷酸朝向寡核苷酸之5’端計數，其中在-1位置之核苷酸間鍵聯係與區分性位置上之核苷酸之5’碳鍵合之核苷酸間鍵聯，並且「+」係從區分性位置之核苷酸朝向寡核苷酸之3’端計數，其中在+1位置之核苷酸間鍵聯係與區分性位置上之核苷酸之3’碳鍵合之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，在-1位置的R p提供增加之活性和選擇性。在一些實施方式中，在+1位置的R p提供增加之活性和選擇性。在一些實施方式中，在+3位的R p提供增加之活性。例如，如本文所示，HTT寡核苷酸WV-12281（在相對於SNP位置之位置-1的Rp組態的一種硫代磷酸酯），WV-12282（+1）和WV-12284（+3）可以當用於突變等位基因的等位基因特異性敲落時提供高選擇性。
在一些實施方式中，本揭露涉及HTT寡核苷酸組成物，其中該HTT寡核苷酸包含至少一個手性不受控的手性核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，寡核苷酸包含一個或多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，寡核苷酸包含一個或多個中性核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含不帶負電荷的或中性之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，本揭露提供了一種寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列包含與HTT基因或其轉錄物之鹼基序列相同或互補之鹼基序列的至少10個連續鹼基，其中該寡核苷酸包含至少一個非負電荷核苷酸間鍵聯，並且其中該寡核苷酸能夠降低HTT目標基因或其基因產物之水平、表現和/或活性。
在一些實施方式中，本揭露涵蓋，各種視需要的另外的化學部分（諸如碳水化合物部分、靶向部分等）在併入至寡核苷酸中時可改善一個或多個特性和/或活性。
在一些實施方式中，另外的化學部分選自：GalNAc、葡萄糖、GluNAc（N-乙醯基胺葡萄糖胺）和茴香醯胺部分及其衍生物，或本文所述和/或本領域已知的任何另外的化學部分。在一些實施方式中，寡核苷酸可包含兩個或更多個另外的化學部分，其中該另外的化學部分相同或不相同，或屬於同一類別（例如碳水化合物部分、糖部分、靶向部分等）或不屬於同一類別。在一些實施方式中，某些另外的化學部分促進寡核苷酸向期望之細胞、組織和/或器官之遞送；和/或促進寡核苷酸的內化；和/或增加寡核苷酸之穩定性。
在一些實施方式中，本揭露提供一種手性受控之寡核苷酸組成物，其包含多個寡核苷酸，該多個寡核苷酸共用： 1) 共同之鹼基序列； 2) 共同的骨架連接模式；和 3) 共同的骨架手性中心模式，該組成物係實質上純的單一寡核苷酸製劑，因為該組成物中非隨機或受控水平之寡核苷酸具有共同之鹼基序列、共同的骨架鍵聯模式及共同的骨架手性中心模式。
在一些實施方式中，寡核苷酸組成物係手性受控之寡核苷酸組成物，其包含多個特定寡核苷酸類型之寡核苷酸，該組成物係手性受控的，因為相對於具有相同鹼基序列和手性寡核苷酸間鍵聯模式之寡核苷酸的基本上外消旋製劑而言，該組成物富集特定寡核苷酸類型之寡核苷酸。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，其包含能夠指導HTT敲落的多個寡核苷酸，其中該多個寡核苷酸係特定之寡核苷酸類型，該組成物係手性受控的，因為相對於具有相同鹼基序列之寡核苷酸的基本上外消旋製劑而言，該組成物富集特定寡核苷酸類型之寡核苷酸。
在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸包含一個或多個嵌段。在一些實施方式中，嵌段包含一個或多個連續核苷、和/或核苷酸、和/或糖、或鹼基、和/或核苷酸間鍵聯，其共用共同的化學（例如至少一個糖、鹼基或核苷酸間鍵聯的共同的修飾，或其組合或模式，或立體化學的模式），該等在相鄰嵌段中是不存在的，或者反之亦然。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含三個或更多個嵌段，其中兩端上的嵌段不相同，且由此該寡核苷酸係不對稱的。在一些實施方式中，嵌段係翼或核心。在一些實施方式中，核心也稱為缺口。
在一些實施方式中，寡核苷酸包含至少一個翼和至少一個核心，其中翼在結構上與核心不同，寡核苷酸的翼包含不存在於核心中之結構[例如，立體化學或在糖、鹼基或核苷酸間鍵聯之化學修飾（或其模式）等]，或者反之亦然。在一些實施方式中，寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構。在一些實施方式中，寡核苷酸之結構包含翼-核心、核心-翼或翼-核心-翼結構，其中一個翼在結構[例如立體化學、另外的化學部分，或糖、鹼基或核苷酸間鍵聯處之化學修飾（或其模式）]上不同於另一個翼及核心（例如，不對稱寡核苷酸）。
在一些實施方式中，翼包含在核心中不存在的糖修飾或其模式。在一些實施方式中，翼包含在核心中不存在的糖修飾。在一些實施方式中，翼的一個或多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）糖被獨立地修飾。在一些實施方式中，每個翼糖被獨立地修飾。在一些實施方式中，翼中的每個糖係相同的。在一些實施方式中，翼中的至少一個糖不同於翼中的另一個糖。在一些實施方式中，寡核苷酸的第一翼（例如5’翼）中的一個或多個糖修飾和/或糖修飾的模式不同於在寡核苷酸的第二翼（例如3’翼）中的一個或多個糖修飾和/或糖修飾的模式。在一些實施方式中，修飾係2’-OR修飾，其中R如本文所述。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-4 烷基。在一些實施方式中，修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，修飾的糖係高親和力糖，例如雙環糖（例如，LNA糖），2’-MOE等。在一些實施方式中，3’-翼的糖係高親和力糖。在一些實施方式中，3’-翼包含一個或多個高親和力糖。在一些實施方式中，3’-翼的每個糖獨立地是高親和力糖。在一些實施方式中，高親和力糖係2’-MOE糖。在一些實施方式中，高親和力糖鍵合至非負電荷核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，翼包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵係中性核苷酸間鍵。在一些實施方式中，每個非負電荷核苷酸間鍵聯獨立地是中性核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，如本文所證明的，包含含有一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯的翼之寡核苷酸可以遞送高活性和/或選擇性。在一些實施方式中，為了描述核苷酸間鍵聯及其模式（包括立體化學模式），將連接翼核苷和核心核苷之核苷酸間鍵聯視為核心的一部分。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯係手性受控的且是R p或S p。
在一些實施方式中，核心糖係天然DNA糖，其在2’位不包含取代（在2’-碳處係兩個-H）。在一些實施方式中，每個核心糖係天然DNA糖，其在2’位不包含取代（在2’-碳處係兩個-H）。
在一些實施方式中，區分性（例如，SNP位置或將野生型目標序列與疾病相關序列或突變序列區分開的其他突變）係從核心區之5’端開始之位置4、5或6。在一些實施方式中，核心區（從核心之5’端）的第4、5或6個核鹼基係序列之特徵，並且將序列與另一個序列（例如，SNP）區別開。在一些實施方式中，區分性位置係從核心區之5’端開始之位置4。在一些實施方式中，區分性位置係從核心區之5’端開始之位置5。在一些實施方式中，區分性位置係從核心區之5’端開始之位置6。在一些實施方式中，區分性位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置9、10或11。在一些實施方式中，區分性位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置9。在一些實施方式中，區分性位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置10。在一些實施方式中，區分性位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置11。
在一些實施方式中，寡核苷酸或寡核苷酸組成物可用於預防或治療病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸或HTT寡核苷酸組成物可用於在有需要之受試者中治療與HTT相關之病症、障礙或疾病，例如杭丁頓氏症之方法。
在一些實施方式中，寡核苷酸或寡核苷酸組成物可用於製造藥物，該藥物用於治療有需要之受試者的病症、障礙或疾病，例如杭丁頓氏症。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸或HTT寡核苷酸組成物可用於製造藥物，該藥物用於治療有需要之受試者的HTT相關之病症、障礙或疾病，例如杭丁頓氏症。
藉由參考某些實施方式的以下詳細描述，可以更容易地理解本揭露之技術。
定義 如本文使用的，除非另有說明，應施用下列定義。  出於此揭露之目的，根據元素週期表（Periodic Table of the Elements）, CAS版本, 化學與物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics）, 第75版來鑒別化學元素。另外，有機化學的一般原理描述於「Organic Chemistry [有機化學]」, Thomas Sorrell, University Science Books [大學科學書籍], 索薩利托（Sausalito）: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry [馬奇高級有機化學]」，第5版，編輯：Smith, M.B.和March, J., 約翰威利父子公司（John Wiley & Sons）, 紐約: 2001中。
如本文在本揭露中使用的，除非上下文另有明確說明，否則 (i) 術語「一個（a）」或「一種（an）」可以理解為係指「至少一個」；(ii) 術語「或」可以理解為「和/或」；(iii) 術語「含有（comprising）」，「包含（comprise）」，「包括（including）」（無論是否與「不限於」一起使用）和「包括（include）」（無論是否與「不限於」一起使用）可以理解為涵蓋逐項列出之組分或步驟，無論是單獨顯示還是與一個或多個其他組分或步驟一起顯示；(iv) 術語「另一個」可以理解為係指至少一個另外的/第二的一個或多個；(v) 術語「大約」和「約」可以理解為允許標準差，如熟悉該項技術者將理解的那樣；和 (vi) 提供範圍之情況下，包括端點。
除非另有說明，否則寡核苷酸及其元件的描述（例如鹼基序列、糖修飾、核苷酸間鍵聯、鍵聯磷立體化學等）係從5’至3’。除非另有說明，否則能以鹽形式（特別地，藥學上可接受的鹽形式）提供的和/或利用本文所述之寡核苷酸。如熟悉該項技術者在閱讀本揭露後將理解的，在一些實施方式中，寡核苷酸可以鹽之形式提供，例如鈉鹽。如熟悉該項技術者將理解的，在一些實施方式中，組成物中的單個寡核苷酸可被認為具有相同的構成和/或結構，即使在這樣之組成物（例如液體組成物）中，特別地，這樣之寡核苷酸在特定時間可能處於不同的一種或多種鹽形式（並且例如在液體組成物中時，其可以溶解並且寡核苷酸鏈可以陰離子形式存在）。例如，熟悉該項技術者將意識到，在給定的pH下，沿著寡核苷酸鏈的單個核苷酸間鍵聯可以呈酸（H）形式，或呈多種可能的鹽形式之一（例如鈉鹽或不同陽離子的鹽，取決於製劑或組成物中可能存在哪些離子），並且將會理解，只要它們的酸形式（例如，用H替換所有陽離子，如果有的話）具有相同的構成和/或結構，這樣的單個寡核苷酸可以適當地認為具有相同的構成和/或結構。
脂肪族： 如本文所用，「脂肪族」意指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元的直鏈（即非支鏈）或支鏈的經取代或未經取代的烴鏈，或完全飽和或含有一個或多個不飽和單元（但非芳族）的經取代或未經取代的單環、雙環或多環烴環，或其組合。在一些實施方式中，脂肪族基團含有1-50個脂肪族碳原子。在一些實施方式中，脂肪族基團含有1-20個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-10個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-9個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-7個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在仍其他實施方式中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子，且在又其他實施方式中，脂肪族基團含有1、2、3或4個脂肪族碳原子。合適之脂肪族基團包括但不限於直鏈或支鏈的經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基基團及其雜合物，如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
烯基 ：如本文所用，術語「烯基」係指如本文所定義的具有一個或多個雙鍵之脂肪族基團。
烷基： 如本文中所用，術語「烷基」以本技術領域中的其一般含義給出，且可包括飽和脂肪族基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基（脂環族基）、經烷基取代的環烷基及經環烷基取代之烷基。在一些實施方式中，烷基具有1-100個碳原子。在某些實施方式中，直鏈或支鏈烷基的骨架中具有約1至20個碳原子（例如，直鏈係C1 -C20 ，支鏈係C2 -C20 ），且可替代地具有約1至10個碳原子。在一些實施方式中，環烷基環在這類環為單環、雙環或多環時在其環結構中具有約3-10個碳原子，且可替代地在環結構中具有約5、6或7個碳原子。在一些實施方式中，烷基可係低碳數烷基，其中低碳數烷基包含1至4個碳原子（例如，直鏈低碳數烷基係C1 -C4 ）。
炔基： 如本文所用，術語「炔基」係指如本文所定義的具有一個或多個三鍵之脂肪族基團。
類似物： 術語「類似物」包括在結構上與參考化學部分或部分類別不同但能執行此類參考化學部分或部分類別的至少一種功能的任何化學部分。作為非限制性實例，核苷酸類似物在結構上與核苷酸不同，但能執行核苷酸的至少一種功能；核鹼基類似物在結構上與核鹼基不同，但能執行核鹼基的至少一種功能；等。
動物： 如本文中所用，術語「動物」係指動物界的任何成員。在一些實施方式中，「動物」係指處於任何發育階段的人類。在一些實施方式中，「動物」係指處於任何發育階段的非人類動物。在某些實施方式中，非人類動物係哺乳動物（例如，齧齒類動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物和/或豬）。在一些實施方式中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類和/或蠕蟲。在一些實施方式中，動物可係轉基因動物、經基因工程改造的動物和/或殖株。
反義 ：如本文所用，術語「反義」係指寡核苷酸或其他核酸之特徵，該寡核苷酸或其他核酸具有與其能夠雜交的目標HTT核酸互補或基本互補之鹼基序列。在一些實施方式中，目標HTT核酸係目標基因mRNA。在一些實施方式中，雜交對於一種活性係必需的或導致一種活性，例如，目標HTT核酸或其基因產物之水平、表現或活性的降低。如本文所用，術語「反義寡核苷酸」係指與目標HTT核酸互補之寡核苷酸。在一些實施方式中，反義寡核苷酸能夠指導目標HTT核酸或其產物之水平、表現或活性的降低。在一些實施方式中，反義寡核苷酸能夠藉由涉及RNaseH、空間位阻和/或RNA干擾的機制指導目標HTT核酸或其產物之水平、表現或活性之降低。
芳基： 如本文所用，單獨使用或作為較大部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使用的術語「芳基」係指總共具有五個至三十個環成員的單環、雙環或多環系統，其中系統中的至少一個環系芳族。在一些實施方式中，芳基基團為總共具有五個至十四個環成員的單環、雙環或多環系統，其中系統中的至少一個環系芳族，且其中系統中的各環含有3至7個環成員。在一些實施方式中，芳基基團為聯芳基基團。術語「芳基」與術語「芳基環」可互換使用。在本揭露之某些實施方式中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、聯萘基、蒽基等的芳環系統，其可具有一個或多個取代基。如本文所用，還包括在術語「芳基」的範圍內的是其中芳環與一個或多個非芳環稠合的基團，如茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、口奈啶基、啡啶基或四氫萘基等。
手性控制： 如本文所用，「手性控制」係指控制寡核苷酸內的手性核苷酸間鍵聯中的手性鍵聯磷的立體化學標識。如本文所用，手性核苷酸間鍵聯係其鍵聯磷係手性之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，藉由寡核苷酸的糖和鹼基部分中不存在的手性元件實現控制，例如，在一些實施方式中，藉由在寡核苷酸製備期間使用一種或多種手性助劑實現控制，如在本揭露中描述的，手性助劑通常是寡核苷酸製備期間使用的手性亞磷醯胺的一部分。與手性控制相反，熟悉該項技術者認識到，如果使用常規寡核苷酸合成來形成手性核苷酸間鍵，則不使用手性助劑的此類常規寡核苷酸合成不能控制手性核苷酸間鍵之立體化學。在一些實施方式中，控制了每個寡核苷酸內手性核苷酸間鍵聯中每個手性鍵聯磷的立體化學標識。
手性受控之寡核苷酸組成物： 如本文所用，術語「手性受控之寡核苷酸組成物」、「手性受控之核酸組成物」等係指包含多個寡核苷酸（或核酸）之組成物，該多個寡核苷酸（或核酸）共用：1) 共同之鹼基序列，2) 共同的骨架鍵聯模式，以及3) 共同的骨架磷修飾模式，其中該多個寡核苷酸（或核酸）在一個或多個手性核苷酸間鍵聯（手性受控的或立體定義之核苷酸間鍵聯，其手性鍵聯磷在組成物（「立體定義的」）中呈R p或S p，而非如同非手性受控之核苷酸間鍵聯一樣的隨機R p和S p混合物）處共用相同之鍵聯磷立體化學。手性受控之寡核苷酸組成物中該多個寡核苷酸（或核酸）之水平係預定的/受控的（例如，藉由手性受控之寡核苷酸製備以立體選擇性地形成一個或多個手性核苷酸間鍵聯）。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物中的所有寡核苷酸之約1%-100%（例如，約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80%-100%、90%-100%、95%-100%、50%-90%，或約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%，或至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）係該多個寡核苷酸。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物中共用共同之鹼基序列、共同的骨架鍵聯模式以及共同的骨架磷修飾模式的所有寡核苷酸之約1%-100%（例如，約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80%-100%、90%-100%、95%-100%、50%-90%，或約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%，或至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）係該多個寡核苷酸。在一些實施方式中，水平係組成物中的所有寡核苷酸的；或組成物中共用共同之鹼基序列（例如，多個寡核苷酸或一種寡核苷酸類型之鹼基序列）的所有寡核苷酸的；或組成物中共用共同之鹼基序列、共同的骨架鍵聯模式以及共同的骨架磷修飾模式的所有寡核苷酸的；或組成物中共用共同之鹼基序列、共同的鹼基修飾模式、共同的糖修飾模式、共同之核苷酸間鍵聯類型模式、和/或共同之核苷酸間鍵聯修飾模式的所有寡核苷酸之約1%-100%（例如，約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80%-100%、90%-100%、95%-100%、50%-90%，或約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%，或至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）。在一些實施方式中，多個寡核苷酸約1-50個（例如，約1-10、1-20、5-10、5-20、10-15、10-20、10-25、10-30、或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20、或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個）手性核苷酸間鍵具有相同的立體化學。在一些實施方式中，該多個寡核苷酸在約1%-100%（例如，約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80%-100%、90%-100%、95%-100%、50%-90%，約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%，或至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%）的手性核苷酸間鍵聯處共用相同的立體化學。在一些實施方式中，多個寡核苷酸（或核酸）具有相同的構成。在一些實施方式中，多個寡核苷酸（或核酸）之水平係組成物中的與多個寡核苷酸（或核酸）具有相同構成的所有寡核苷酸（或核酸）之約1%-100%（例如約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80-100%、90-100%、95-100%、50%-90%，或約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%，或至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）。在一些實施方式中，每個手性核苷酸間鍵係手性受控制之核苷酸間鍵，並且組成物係完全手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，多個寡核苷酸（或核酸）在結構上相同。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯關於其手性連接磷具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%，典型地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%之非鏡像純度（diastereopurity）。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯鏈具有至少95%之非鏡像純度。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯鏈具有至少96%之非鏡像純度。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯鏈具有至少97%之非鏡像純度。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯鏈具有至少98%之非鏡像純度。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯鏈具有至少99%之非鏡像純度。在一些實施方式中，水平的百分比係或至少係(DS)nc ，其中DS係如本揭露中所述之非鏡像純度（例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%或更高），並且nc係本揭露中描述的手性受控之核苷酸間鍵聯的數目（例如1-50、1-40、1-30、1-25、1-20、5-50、5-40、5-30、5-25、5-20、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個）。在一些實施方式中，水平的百分比係或至少係(DS)nc ，其中DS係95%-100%。例如，當DS係99%並且nc係10時，該百分比係或至少係90%（(99%)10 ≈ 0.90 = 90%）。在一些實施方式中，組成物中多個寡核苷酸之水平表示為寡核苷酸中每個手性受控之核苷酸間鍵聯鏈之非鏡像純度之乘積。在一些實施方式中，連接寡核苷酸（或核酸）中兩個核苷之核苷酸間鍵聯之非鏡像純度由連接相同兩個核苷的二聚體之核苷酸間鍵聯之非鏡像純度表示，其中使用可比較的條件（在某些情況下，相同的合成循環條件）製備二聚體（例如，對於寡核苷酸….NxNy….中Nx和Ny之間之鍵聯，二聚體為NxNy）。在一些實施方式中，不是所有手性核苷酸間鍵都是手性受控制之核苷酸間鍵，並且組成物係部分地手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，如在立體隨機寡核苷酸組成物中通常觀察到的，非手性受控之核苷酸間鍵聯具有小於約80%、75%、70%、65%、60%、55%或約50%之非鏡像純度（例如，如熟悉該項技術者所知，來自傳統之寡核苷酸合成，例如亞磷醯胺方法）。在一些實施方式中，多個寡核苷酸（或核酸）具有相同的類型。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物包含非隨機水平或受控水平的個別寡核苷酸類型或核酸類型。例如，在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物包含一種且不超過一種寡核苷酸類型。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物包含超過一種寡核苷酸類型。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物包含多種寡核苷酸類型。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物係一種寡核苷酸類型之寡核苷酸之組成物，該組成物包含非隨機水平或受控水平的該寡核苷酸類型的多個寡核苷酸。
可比較的： 術語「可比較的」在本文中用於描述兩組（或更多組）彼此充分相似的條件或環境，以允許比較所獲得的結果或觀察到的現象。在一些實施方式中，可比較的條件或環境的組之特徵在於多個基本相同之特徵和一個或少量變化之特徵。熟悉該項技術者將理解，當具有足夠數量和類型的基本相同之特徵時，條件的組彼此相當，以保證合理的結論，即在不同組條件下觀察到的結果或觀察到的現象的差異或情況係由那些變化之特徵的變化引起或指示的。
環脂肪族： 術語「環脂肪族（cycloaliphatic）」、「碳環（carbocycle）」、「碳環基（carbocyclyl）」「碳環基團（carbocyclic radical）」和「碳環（carbocyclic ring）」可互換使用，且如本文所用，係指具有3至30個環成員的如本文所述的飽和或部分不飽和但非芳族的環脂肪族單環、雙環或多環系統，除非另有說明。環脂肪族基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降莰基、金剛烷基和環辛二烯基。在一些實施方式中，環脂肪族基團具有3-6個碳原子。在一些實施方式中，環脂肪族基團為飽和的且為環烷基。術語「環脂肪族」還可包括與一個或多個芳族或非芳族環稠合的脂肪族環，如十氫萘基或四氫萘基。在一些實施方式中，環脂肪族基團為雙環。在一些實施方式中，環脂肪族基團為三環。在一些實施方式中，環脂肪族基團為多環。在一些實施方式中，「環脂肪族」係指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元但非芳族的C3 -C6 單環烴或C8 -C10 雙環或多環烴，其具有連至分子的其餘部分的單一連接點，或係指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元但非芳族的C9 -C16 多環烴，其具有連至分子的其餘部分的單一連接點。
缺口體（ gapmer ）： 如本文所用，術語「缺口體」係寡核苷酸，其指特徵在於其包含兩側係5’和3’翼的核心。在一些實施方式中，在缺口體中，寡核苷酸的至少一個核苷酸間的磷鍵聯係天然磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，寡核苷酸股的多於一個核苷酸間的磷鍵聯係天然磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，缺口體係糖修飾的缺口體，其中每個翼糖獨立地包含糖修飾，並且沒有核心糖包含在翼糖中發現的糖修飾。在一些實施方式中，每個核心糖均不包含修飾並且為2’-未取代的（如在天然DNA中）。在一些實施方式中，每個翼糖獨立地是2’-修飾的糖。在一些實施方式中，至少一個翼糖係雙環糖。在一些實施方式中，每個翼中的糖單元具有相同的糖修飾（例如，2’-OMe（2’-OMe翼），2’-MOE（2’-MOE翼等）。在一些實施方式中，每個翼糖具有相同的修飾。核心和翼可以有各種長度。在一些實施方式中，翼之長度係2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個核苷（在許多實施方式中，係3、4、5或6或更多個），而核心之長度係2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或更多個核苷（在許多實施方式中是8、9、10、11、12或更多個）。在一些實施方式中，寡核苷酸包含2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5或6-9-2的翼-核心-翼結構或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸係缺口體。
雜脂肪族： 如本文所用，術語「雜脂肪族」以它在本領域中的普通含義給出，並且是指其中一個或多個碳原子獨立地被一個或多個雜原子（例如，氧、氮、硫、矽、磷等）替換的如本文所述之脂肪族基團。在一些實施方式中，選自C、CH、CH2 及CH3 的一個或多個單元獨立地經一個或多個雜原子（包括其經氧化和/或經取代形式）替換。在一些實施方式中，雜脂肪族基團為雜烷基。在一些實施方式中，雜脂肪族基團為雜烯基。
雜烷基： 如本文所用，術語「雜烷基」以它在本領域中的普通含義給出，並且是指其中一個或多個碳原子獨立地被一個或多個雜原子（例如，氧、氮、硫、矽、磷等）替換的如本文所述之烷基基團。雜烷基之實例包括但不限於烷氧基、聚(乙二醇)-、經烷基取代的胺基、四氫呋喃基、哌啶基、𠰌啉基等。
雜芳基： 如本文所用，單獨使用或作為較大部分例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」的一部分使用的術語「雜芳基」和「雜芳-」係指總共具有五個至三十個環成員的單環、雙環或多環系統，其中系統中的至少一個環系芳族且至少一個芳環原子為雜原子。在一些實施方式中，雜芳基基團係具有5至10個環原子的基團（即，單環、雙環或多環），在一些實施方式中具有5、6、9或10個環原子。在一些實施方式中，雜芳基基團具有在環狀陣列中共用的6、10或14個π電子；並且除碳原子外，還具有一至五個雜原子。雜芳基基團包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲口巾基、嘌呤基、口奈啶基和喋啶基。在一些實施方式中，雜芳基為雜聯芳基基團，如聯吡啶基等。如本文所用，術語「雜芳基」和「雜芳基-」還包括其中雜芳環與一個或多個芳基環、環脂肪族環或雜環基環稠合的基團，其中附接基團或附接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、口辛啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H- 喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、以及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基基團可以是單環的、雙環的或多環的。術語「雜芳基（heteroaryl）」可以與術語「雜芳基環（heteroaryl ring）」、「雜芳基基團（heteroaryl group）」或「雜芳族（heteroaromatic）」互換使用，該術語中的任一者包括視需要經取代的環。術語「雜芳烷基」係指被雜芳基基團取代之烷基基團，其中烷基部分和雜芳基部分獨立地視需要被取代。
雜原子 ：如本文所用，術語「雜原子」意指不是碳或氫的原子。在一些實施方式中，雜原子係硼、氧、硫、氮、磷、或矽（包括氮、硫、磷、或矽的任何氧化之形式；任何鹼性氮或雜環的可取代氮的季銨化形式（例如，在3,4-二氫-2H -吡咯基中的N）、NH（如在吡咯啶基中）或NR+ （如在N-取代的吡咯啶基中）；等）；在一些實施方式中，雜原子係氧、硫或氮。
雜環： 如本文所用，術語「雜環（heterocycle）」、「雜環基（heterocyclyl）」、「雜環基基團（heterocyclic radical）」和「雜環（heterocyclic ring）」可互換使用，並且是指飽和或部分不飽和且具有一個或多個雜原子環原子的單環、雙環或多環部分（例如，3-30員）。在一些實施方式中，雜環基基團係穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其係飽和或部分不飽和的且除碳原子外具有一個或多個、較佳的是一至四個如以上所定義的雜原子。當關於雜環的環原子使用時，術語「氮」包括經取代的氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫和氮的雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可以是N（如在3,4-二氫-2H- 吡咯基中）、NH（如在吡咯啶基中）或+ NR（如在經N- 取代的吡咯啶基中）。雜環可以在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基附接，並且任何環原子可以視需要被取代。此類飽和或部分不飽和的雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁𠮿基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、𠰌啉基和口昆啶基。術語「雜環（heterocycle）」、「雜環基（heterocyclyl）」、「雜環基環（heterocyclyl ring）」、「雜環基團（heterocyclic group）」、「雜環部分（heterocyclic moiety）」和「雜環基團（heterocyclic radical）」在本文中可互換使用，並且還包括其中雜環基環與一個或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合的基團，如吲哚啉基、3H- 吲哚基、苯并二氫哌喃基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基基團可以是單環的、雙環的或多環的。術語「雜環基烷基」係指被雜環基取代之烷基基團，其中烷基部分和雜環基部分獨立地視需要被取代。
同源性： 「同源性」或「同一性」或「相似性」係指兩個核酸分子之間之序列相似性。可以藉由對在每個序列中用於比較目的而比對之位置進行比較來各自確定同源性和同一性。當所比較序列中的等同位置由同一鹼基佔據時，則該分子在該位置處係相同的；當等同位點由相同或類似核酸殘基（例如，在空間性質和/或電子性質方面係類似的）佔據時，則該分子在該位置處可稱為同源（相似）。作為同源性/相似性或同一性百分比的表述係指在被比較之序列共用之位置處的相同或相似核酸的數目之函數。在一些實施方式中，「不相關」或「非同源」序列與本文所述之序列共用小於40%同一性、小於35%同一性、小於30%同一性、或小於25%同一性。在比較兩個序列時，不存在殘基（胺基酸或核酸）或存在另外的殘基也會降低同一性和同源性/相似性。在一些實施方式中，如果聚合分子（例如，寡核苷酸，核酸，蛋白質等）之序列係至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同，則認為它們彼此「同源」。在一些實施方式中，如果聚合分子之序列係至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相似，則認為它們彼此「同源」。
在一些實施方式中，術語「同源性」描述了基於數學之序列相似性的比較，其用於鑒定具有相似功能或模體之基因。本文所述之核酸序列可用作「查詢序列」來對公共資料庫進行搜索，例如以鑒定其他家族成員、相關序列或同源物。在一些實施方式中，可以使用Altschul等人, (1990) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 215:403-10的NBLAST和XBLAST程式（版本2.0）來進行這類搜索。在一些實施方式中，可以用NBLAST程式（評分 = 100，字長 = 12）進行BLAST核苷酸搜索，以獲得與本揭露之核酸分子同源之核苷酸序列。在一些實施方式中，為了獲得用於比較目的的有缺口的比對，可如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res. [核酸研究] 25(17):3389-3402中所描述地使用有缺口的BLAST。當使用BLAST和有缺口的BLAST程式時，可使用相應的程式（例如，XBLAST和BLAST）的預設參數（參見www.ncbi.nlm.nih.gov）。
同一性： 如本文所用，術語「同一性」係指聚合物分子之間，例如核酸分子之間（例如寡核苷酸，DNA，RNA等）之間和/或多肽分子之間的整體相關性。在一些實施方式中，如果聚合分子之序列係至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同，則認為它們彼此「基本上相同」。例如，兩個核酸或多肽序列的同一性百分比的計算可以藉由為了最佳比較目的而對兩個序列進行比對來進行（例如，可以在第一序列和第二序列中的一個或兩個中引入缺口以實現最佳比對，並且出於比較目的，可以忽略不相同之序列）。在某些實施方式中，為了比較目的而比對之序列之長度係參考序列長度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少係95%或基本上100%。然後比較相應位置之核苷酸。當第一序列中的一個位置被與第二序列中相應位置相同的殘基（例如核苷酸或胺基酸）佔據時，則分子在該位置係相同的。考慮到缺口的數目和每個缺口之長度（這需要引入以實現兩個序列的最佳比對），兩個序列之間的同一性百分比係序列共用的相同位置的數目之函數。可以使用數學演算法完成序列的比較和兩個序列之間的百分比同一性的確定。例如，可以使用Meyers和Miller演算法（CABIOS, 1989, 4: 11-17）確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比，該演算法已被併入ALIGN程式（2.0版）。在一些示例性實施方式中，使用ALIGN程式進行之核酸序列比較使用PAM120權重殘基表，缺口長度罰分12和缺口罰分4。或者，可以使用NWSgapdna.CMP矩陣，使用GCG套裝軟體中的GAP程式確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比。
核苷酸間鍵： 如本文所用，短語「核苷酸間鍵聯」通常是指連接寡核苷酸或核酸的核苷單元之鍵聯。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係磷酸二酯鍵聯，如在天然存在的DNA和RNA分子中廣泛發現的（天然磷酸酯鍵聯（-OP(=O)(OH)O-），熟悉該項技術者可以理解的，其以鹽形式存在）。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係修飾之核苷酸間鍵聯（不是天然磷酸酯鍵聯）。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係「修飾之核苷酸間鍵聯」，其中磷酸二酯鍵聯的至少一個氧原子或-OH被不同的有機或無機部分代替。在一些實施方式中，這種有機或無機部分選自=S、=Se、=NR’、-SR’、-SeR’、-N(R’)2 ,、B(R’)3 、-S-、-Se-和-N(R’)-，其中每個R’獨立地如本揭露中所定義和描述的。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係磷酸三酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯（或硫代磷酸酯二酯鍵聯，-OP(=O)(SH)O-，如熟悉該項技術者所理解的，其可以鹽形式存在），或硫代磷酸三酯鍵聯。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵係硫代磷酸酯鍵。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係例如PNA（肽核酸）或PMO（二胺基磷酸酯𠰌啉基寡聚物）鍵聯之一。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係中性核苷酸間鍵聯（例如，某些提供之寡核苷酸中的n001）。熟悉該項技術者理解，由於鍵中存在酸或鹼部分，核苷酸間鍵可以在給定pH下作為陰離子或陽離子存在。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係命名為s、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14、s15、s16、s17和s18的修飾之核苷酸間鍵聯，如WO 2017/210647中所述。
體外： 如本文所用，術語「體外」係指在人造環境中（例如在試管或反應容器中、在細胞培養物中等）而不是在生物體（例如，動物、植物和/或微生物）內發生的事件。
體內：如本文所用，術語「體內」係指在生物體（例如，動物、植物和/或微生物）內發生的事件。
鍵聯磷： 如本文所定義，短語「鍵聯磷」用於指示所提及的特定磷原子係存在於核苷酸間鍵聯中的磷原子，該磷原子對應於如天然存在的DNA和RNA中所存在的磷酸二酯核苷酸間鍵聯的磷原子。在一些實施方式中，鍵聯磷原子位於修飾之核苷酸間鍵聯中，其中磷酸二酯鍵聯的每個氧原子視需要且獨立地被有機或無機部分替換。在一些實施方式中，鍵聯磷原子係如本文所定義的式I的P。在一些實施方式中，連接磷原子係手性的。在一些實施方式中，鍵聯磷原子係非手性的（例如，如天然磷酸酯鍵聯）。
連接子 ：術語「連接子」，「連接子部分」等係指將一個化學部分連接至另一化學部分的任何化學部分。如熟悉該項技術者所理解的，取決於連接子連接的化學部分的數目，連接子可以是二價或三價或更高。在一些實施方式中，連接子係將一個寡核苷酸與多聚體中的另一個寡核苷酸連接之部分。在一些實施方式中，連接子係視需要位於末端核苷與固體支持物之間或末端核苷與另一個核苷、核苷酸或核酸之間之部分。在一些實施方式中，在寡核苷酸中，連接子將化學部分（例如，靶向部分、脂質部分、碳水化合物部分等）與寡核苷酸鏈（例如，藉由其5’端、3’端、核鹼基、糖、核苷酸間鍵聯等）連接。
低級烷基： 術語「低級烷基」係指C1-4 直鏈或支鏈烷基。低級烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和三級丁基。
低級 鹵代烷基： 術語「低級鹵代烷基」係指被一個或多個鹵素原子取代的C1-4 直鏈或支鏈烷基。
修飾之核鹼基： 術語「修飾之核鹼基」、「修飾的鹼基」等係指與核鹼基化學上不同的，但是能執行核鹼基的至少一種功能的化學部分。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係包含修飾之核鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基能夠具有核鹼基的至少一種功能，例如，在能夠與包含至少互補鹼基序列之核酸鹼基配對之聚合物中形成部分。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的經取代的互變異構物。在一些實施方式中，在寡核苷酸的上下文中，修飾之核鹼基係指不是A、T、C、G或U之核鹼基。
修飾的核苷： 術語「修飾的核苷」係指衍生自天然核苷或在化學上類似於天然核苷但包含使其與天然核苷有區別之化學修飾之部分。修飾的核苷的非限制性實例包括在鹼基和/或糖上包含修飾的那些。修飾的核苷的非限制性實例包括在糖處具有2’修飾的那些。修飾的核苷的非限制性實例還包括無鹼基核苷（其缺乏核鹼基）。在一些實施方式中，修飾的核苷能夠具有核苷的至少一種功能，例如，在能夠與包含至少互補鹼基序列之核酸鹼基配對之聚合物中形成部分。
修飾之核苷酸： 術語「修飾之核苷酸」包括在結構上與天然核苷酸不同但能執行天然核苷酸的至少一種功能的任何化學部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸包含在糖、鹼基和/或核苷酸間鍵處的修飾。在一些實施方式中，修飾之核苷酸包含修飾的糖、修飾之核鹼基、和/或修飾之核苷酸間鍵。在一些實施方式中，修飾之核苷酸能夠具有核苷酸的至少一種功能，例如，在能夠與包含至少互補鹼基序列之核酸鹼基配對之聚合物中形成亞基。
修飾的糖： 術語「修飾的糖」係指可以替換糖之部分。修飾的糖模仿糖的空間排列、電子特性、或一些其他物理化學特性。在一些實施方式中，如本揭露中所述，修飾的糖係經取代的核糖或去氧核糖。在一些實施方式中，修飾的糖包含2’-修飾。有用的2’-修飾之實例在本領域中被廣泛使用並在本文中描述。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OR，其中R係視需要經取代的C1-10 脂肪族基。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，修飾的糖係雙環糖（例如，LNA，BNA等中使用的糖）。在一些實施方式中，在寡核苷酸之情況下，修飾的糖係不是通常在天然RNA或DNA中發現的核糖或去氧核糖的糖。
核酸： 如本文所用，術語「核酸」包括任何核苷酸及其聚合物。如本文所用，術語「多核苷酸」係指任何長度之核苷酸（核糖核苷酸（RNA）或去氧核糖核苷酸（DNA）或其組合）的聚合形式。該等術語係指分子的一級結構，並且包括雙股和單股DNA、以及雙股和單股RNA。該等術語包括作為等效物的RNA或DNA的類似物，其包含修飾之核苷酸和/或修飾的多核苷酸（例如但不限於甲基化、被保護和/或加帽之核苷酸或多核苷酸）。該等術語涵蓋多核糖核苷酸（RNA）或寡核糖核苷酸（RNA）和多核寡去氧核糖核苷酸（DNA）或寡去氧核糖核苷酸（DNA）；衍生自核苷鹼基和/或修飾之核鹼基的N-糖苷或C-糖苷的RNA或DNA；衍生自糖和/或修飾的糖之核酸；以及衍生自磷酸酯橋聯和/或修飾之核苷酸間鍵聯之核酸。該術語涵蓋含有核鹼基、修飾之核鹼基、糖、修飾的糖、磷酸酯橋聯或修飾之核苷酸間鍵聯的任何組合之核酸。實例包括且不限於含有核糖部分之核酸、含有去氧核糖部分之核酸、含有核糖部分和去氧核糖部分之核酸、含有核糖部分和修飾的核糖部分之核酸。除非另有說明，否則前綴「多（poly-）」係指含有2至約10,000個核苷酸單體單元之核酸，並且其中前綴「寡（oligo-）」係指含有2至約200個核苷酸單體單元之核酸。
核鹼基 ：術語「核鹼基」係指參與氫鍵之核酸部分，其以序列特異性方式將一條核酸股與另一條互補股結合。最常見的天然存在之核鹼基係腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）、和胸腺嘧啶（T）。在一些實施方式中，天然存在之核鹼基係修飾的腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、或胸腺嘧啶。在一些實施方式中，天然存在之核鹼基係甲基化的腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、或胸腺嘧啶。在一些實施方式中，核鹼基包含雜芳基環，其中環原子係氮，並且當在核苷中時，氮鍵合至糖部分。在一些實施方式中，核鹼基包含雜環，其中環原子係氮，並且當在核苷中時，氮鍵合至糖部分。在一些實施方式中，核鹼基係「修飾之核鹼基」，除腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）、和胸腺嘧啶（T）之外之核鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係經取代的A、T、C、G或U。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係A、T、C、G或U的經取代的互變異構物。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係甲基化的腺嘌呤、鳥嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些實施方式中，修飾之核鹼基模擬核鹼基之空間排列、電子特性或一些其他物理化學特性，並保留氫鍵合的特性，氫鍵合以序列特異性方式將一條核酸股與另一條核酸股結合。在一些實施方式中，修飾之核鹼基可與所有五種天然存在的鹼基（尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、或鳥嘌呤）配對，而基本上不影響熔解行為、藉由細胞內酶識別、或寡核苷酸雙股體之活性。如本文所用，術語「核鹼基」還涵蓋用於代替天然之核苷酸或天然存在之核苷酸之結構類似物，如修飾之核鹼基和核鹼基類似物。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的視需要經取代的互變異構物。在一些實施方式中，「核鹼基」係指在寡核苷酸或核酸中之核鹼基單元（例如，在寡核苷酸或核酸中的A、T、C、G或U）。
核苷 ：術語「核苷」係指其中核鹼基或修飾之核鹼基與糖或修飾的糖共價結合之部分。在一些實施方式中，核苷係天然核苷，例如腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷或去氧胞苷。在一些實施方式中，核苷係修飾的核苷，例如選自腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷和去氧胞苷的經取代的天然核苷。在一些實施方式中，核苷係修飾的核苷，例如選自腺苷、去氧腺苷、鳥苷、去氧鳥苷、胸苷、尿苷、胞苷和去氧胞苷的天然核苷的經取代的互變異構物。在一些實施方式中，「核苷」係指寡核苷酸或核酸中的核苷單元。
核苷類似物： 術語「核苷類似物」係指與天然核苷在化學上不同的，但能執行核苷的至少一種功能的化學部分。在一些實施方式中，核苷類似物包含糖的類似物和/或核鹼基的類似物。在一些實施方式中，修飾的核苷能夠具有核苷的至少一種功能，例如，在能夠與包含互補鹼基序列之核酸鹼基配對之聚合物中形成部分。
核苷酸： 如本文所用，術語「核苷酸」係指多核苷酸的單體單元，其由核鹼基、糖和一個或多個核苷酸間鍵聯（例如，天然DNA和RNA中的磷酸鍵聯）組成。天然存在的鹼基[鳥嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、和尿嘧啶（U）]係嘌呤或嘧啶的衍生物，但應該理解為還包括天然存在的和非天然存在的鹼基類似物。天然存在的糖係戊糖（五碳糖），即去氧核糖（其形成DNA）或核糖（其形成RNA），但應該理解，還包括天然存在的和非天然存在的糖類似物。將核苷酸經由核苷酸間鍵進行連接以形成核酸、或多核苷酸。許多核苷酸間鍵聯係本領域已知的（如但不限於磷酸酯、硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯等）。人工核酸包括PNA（肽核酸）、磷酸三酯、硫代磷酸酯、H -膦酸酯、胺基磷酸酯、硼烷磷酸酯、甲基膦酸酯、膦醯乙酸酯（phosphonoacetate）、硫代膦醯乙酸酯、以及天然核酸的磷酸酯骨架的其他變體，如本文所述的那些。在一些實施方式中，天然核苷酸包含天然存在的鹼基、糖和核苷酸間鍵聯。如本文所用，術語「核苷酸」還涵蓋用於代替天然核苷酸或天然存在之核苷酸之結構類似物，如修飾之核苷酸和核苷酸類似物。在一些實施方式中，「核苷酸」係指寡核苷酸或核酸中之核苷酸單元。
寡核苷： 術語「寡核苷酸」係指核苷酸之聚合物或寡聚物，並且可以包含天然和非天然核鹼基、糖和核苷酸間鍵聯的任何組合。
寡核苷酸可以是單股或雙股的。單股寡核苷酸可以具有雙股區域（由單股寡核苷酸的兩個部分形成），並且包含兩個寡核苷酸鏈的雙股寡核苷酸可以具有單股區域，例如其中兩個寡核苷酸鏈彼此不互補的區域。示例寡核苷酸包括但不限於結構基因、包含控制區和終止區之基因、自我複製系統（如病毒DNA或質體DNA）、單股和雙股RNAi試劑和其他RNA干擾試劑（RNAi試劑或iRNA試劑）、shRNA、反義寡核苷酸、核酶、微小RNA、微小RNA模擬物、supermir、適體、antimir、antagomir、Ul銜接子、形成三股體之寡核苷酸、G-四鏈體寡核苷酸、RNA啟動子、免疫刺激性寡核苷酸和誘餌寡核苷酸。
本揭露之寡核苷酸可以具有各種長度。在特定的實施方式中，寡核苷酸之長度可以是約2至約200個核苷。在多個相關實施方式中，（單股的、雙股的、或三股的）寡核苷酸之長度範圍可以從約4至約10個核苷、從約10至約50個核苷、從約20至約50個核苷、從約15至約30個核苷、從約20至約30個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係約9至約39個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少4個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少5個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少6個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少7個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少8個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少9個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少10個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少11個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少12個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少15個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少15個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少16個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少17個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少18個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少19個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少20個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少25個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸之長度係至少30個核苷。在一些實施方式中，寡核苷酸係長度為至少18個核苷的互補股的雙股體。在一些實施方式中，寡核苷酸係長度為至少21個核苷的互補股的雙股體。在一些實施方式中，寡核苷酸長度中計數的每個核苷獨立地包含A、T、C、G或U，或視需要經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的視需要經取代的互變異構物。
寡核苷類型： 如本文所用，短語「寡核苷酸類型」用於定義具有特定鹼基序列、骨架鍵聯模式（即，核苷酸間鍵聯類型（例如磷酸酯、硫代磷酸酯、硫代磷酸三酯等）的模式）、骨架手性中心模式[即，鍵聯磷立體化學模式（Rp/Sp）]、以及骨架磷修飾模式（例如，本文所述的式I中的「-XLR1 」基團的模式）之寡核苷酸。在一些實施方式中，共同指定的「類型」之寡核苷酸彼此在結構上相同。
熟悉該項技術者將理解，本揭露之合成方法在合成寡核苷酸鏈期間提供一定程度的控制，使得可以提前設計和/或選擇寡核苷酸股的每個核苷酸單元以在鍵聯磷處具有特定的立體化學和/或在鍵聯磷處具有特定的修飾、和/或具有特定的鹼基、和/或具有特定的糖。在一些實施方式中，預先設計和/或選擇寡核苷酸股以在連接磷處具有立體中心的特定組合。在一些實施方式中，設計和/或確定寡核苷酸股以在連接磷處具有修飾的特定組合。在一些實施方式中，設計和/或選擇寡核苷酸股以具有鹼基的特定組合。在一些實施方式中，設計和/或選擇寡核苷酸股以具有一個或多個以上結構特徵的特定組合。在一些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸分子或由其組成之組成物（例如，手性受控之寡核苷酸組成物）。在一些實施方式中，所有此類分子屬於同一類型（即，在結構上彼此相同）。然而，在一些實施方式中，所提供之組成物包含多個不同類型之寡核苷酸（通常以預定的相對量）。
視需要經取代的： 如本文所述，本揭露之化合物（例如寡核苷酸）可以含有視需要經取代之部分和/或經取代之部分。通常，術語「經取代的」，無論前面是否有術語「視需要」，均意指指定部分的一個或多個氫被合適的取代基替換。除非另外指明，否則「視需要經取代的」基團可以在該基團的每個可取代位置處具有合適的取代基，且當任何給定結構中的超過一個位置可以被選自指定基團的超過一個取代基取代時，在每一位置處的取代基可以相同或不同。在一些實施方式中，視需要經取代的基團係未經取代的。本揭露所設想的取代基的組合較佳的是導致形成穩定的或化學上可行之化合物的組合。如本文所用，術語「穩定」係指如下化合物，在出於本文所揭露的一個或多個目的而經歷其製備、檢測以及在某些實施方式中經歷其回收、純化和使用的條件時，它們基本上不發生改變。某些取代基描述如下。
在可取代原子（例如，合適的碳原子）上的合適的單價取代基獨立地是鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 R°、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可以被R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR°、-SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；-(CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-Si(R°)3 ；-OSi(R°)3 ；-B(R°)2 ；-OB(R°)2 ；-OB(OR°)2 ；-P(R°)2 ；-P(OR°)2 ；-P(R°)(OR°)；-OP(R°)2 ；-OP(OR°)2 ；-OP(R°)(OR°)；-P(O)(R°)2 ；-P(O)(OR°)2 ；-OP(O)(R°)2 ；-OP(O)(OR°)2 ；-OP(O)(OR°)(SR°)；-SP(O)(R°)2 ；-SP(O)(OR°)2 ；-N(R°)P(O)(R°)2 ；-N(R°)P(O)(OR°)2 ；-P(R°)2 [B(R°)3 ]；-P(OR°)2 [B(R°)3 ]；-OP(R°)2 [B(R°)3 ]；-OP(OR°)2 [B(R°)3 ]；-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中每個R°可以如本文所定義地被取代且獨立地是氫；C1-20 脂肪族；具有1-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽和磷的雜原子之C1-20 雜脂肪族；-CH2 -(C6-14 芳基)；-O(CH2 )0-1 (C6-14 芳基)；-CH2 -(5-14員雜芳基環)；具有0-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽和磷的雜原子之5-20員單環、雙環或多環的飽和環、部分不飽和環或芳基環；或者儘管有上述定義，兩個獨立出現的R°與一個或多個插入原子一起形成具有0-5個獨立地選自氮、氧、硫、矽和磷的雜原子之5-20員單環、雙環或多環的飽和環、部分不飽和環或芳基環（其可以如下文所定義地被取代）。
R°（或藉由兩個獨立出現的R°與插入原子一起形成的環）上合適的單價取代基獨立地是鹵素、-(CH2 )0-2 R● 、-(鹵代R● )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR● 、-(CH2 )0-2 CH(OR● )2 ；-O(鹵代R● )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R● 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR● 、-(CH2 )0-2 SR● 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR● 、-(CH2 )0-2 NR● 2 、-NO2 、-SiR● 3 、-OSiR● 3 、-C(O)SR● 、-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR● 、或-SSR● ，其中每個R● 係未取代的或在前面帶有「鹵代」之情況下是僅被一個或多個鹵素取代的，並且獨立地選自C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、以及具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳基環。在R°的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括=O及=S。
例如在合適的碳原子上的合適的二價取代基獨立地是以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中每個獨立出現的R* 選自氫、可以如下文所定義地被取代的C1-6 脂肪族、以及具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之未經取代的5-6員飽和環、部分不飽和環或芳基環。與「視需要經取代的」基團的鄰位可取代碳結合的合適的二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中每個獨立出現的R*選自氫、可以如下文所定義地被取代的C1-6 脂肪族、以及具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之未經取代的5-6員飽和環、部分不飽或環或芳基環。
在R* 之脂肪族基團上的合適取代基獨立地是鹵素、-R● 、-(鹵代R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵代R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中每個R● 係未取代的或在前面帶有「鹵代」之情況下是僅被一個或多個鹵素取代的，並且獨立地是C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳基環。
在一些實施方式中，可取代氮上的合適取代基獨立地是-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中每個R† 獨立地是氫，可按以下定義經取代的C1-6 脂肪族基，未取代的-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳基環，或不予上述定義向左地，但兩個獨立出現的R† 及其一個或多個插入原子一起形成未取代的具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之3-12員飽和的、部分不飽和的或芳基的單環或雙環。
在R† 之脂肪族基團上的合適取代基獨立地是鹵素、-R● 、-(鹵代R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵代R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中每個R● 係未取代的或在前面帶有「鹵代」之情況下是僅被一個或多個鹵素取代的，並且獨立地是C1-4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳基環。
口服： 如本文所用的短語「口服施用（oral administration和administered orally）」具有其領域所理解的含義，係指藉由口施用化合物或組成物。
P- 修飾： 如本文所用，術語「P-修飾」係指在鍵聯磷處除立體化學修飾以外的任何修飾。在一些實施方式中，P-修飾包含添加、取代或移除與鍵聯磷共價附接的側基部分。在一些實施方式中，「P-修飾」係-X-L-R1 ，其中X、L和R1 中的每一個獨立地如本揭露所定義和描述。
腸胃外： 如本文所用的短語「腸胃外施用（parenteral administration和administered parenterally）」具有其領域所理解的含義，係指除了腸內和局部施用之外的施用方式，通常是藉由注射，並且包括但不侷限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊髓內以及胸骨內注射和輸注。
部分不飽和的：如本文使用的，術語「部分不飽和的」係指包含至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語「部分不飽和的」意在涵蓋具有多個不飽和的位點的環，但是如在此定義的不意在包括芳基或雜芳基部分。
藥物組成物：如本文所用，術語「藥物組成物」係指與一種或多種藥學上可接受的載體一起配製之活性劑。在一些實施方式中，活性劑以適合於在治療方案中施用的單位劑量存在，其顯示當施用於相關群體時實現預定的治療效果的統計學顯著概率。在一些實施方式中，藥物組成物可以針對以固體或液體形式施用而進行特別配製，包括適用於以下的那些：口服施用，例如，浸液（drench）（水性或非水性溶液或懸浮液）、片劑（例如針對口腔、舌下和全身吸收的那些）、大丸劑、粉劑、顆粒劑、糊劑（應用於舌）；腸胃外施用，例如，作為例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放的配製物藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射；局部應用，例如，作為乳膏劑、軟膏劑、或控制釋放貼劑或噴霧劑應用於皮膚、肺或口腔；陰道內或直腸內，例如作為陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑；舌下；眼部；透皮；或經鼻、肺以及應用於其他黏膜表面。
藥學上可接受的：如本文所用，短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷的範圍內適合於與人和動物的組織接觸使用而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物、和/或劑型。
藥學上可接受的載體：如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」意指藥學上可接受的材料、組成物或媒劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑包封材料，其涉及將主題化合物從一個器官（或身體的一部分）攜帶或運輸到另一個器官或身體的一部分。在與配製物的其他成分相容並且對患者無害的意義上，每種載體必須是「可接受的」。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃茋膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇、以及聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；pH緩衝的溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及在藥物配製物中採用的其他無毒相容的物質。
藥學上可接受的鹽：如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指適合於在製藥環境中使用的此類化合物的鹽，即，在合理醫學判斷的範圍內，適合於與人和低等動物的組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應等並且與合理的效益/風險比相稱的鹽。藥學上可接受的鹽係本領域公知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences [藥物科學雜誌], 66: 1-19 (1977) 中詳細地描述了藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽包括但不限於無毒的酸加成鹽，其係使用無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸或使用有機酸如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用本領域中所使用的其他方法如離子交換形成的具有胺基基團的鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽包括但不限於己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽（hemisulfate）、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽（lactobionate）、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。在一些實施方式中，所提供之化合物（例如寡核苷酸）包含一個或多個酸性基團，且藥學上可接受的鹽係鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽（例如，N(R)3 的銨鹽，其中每個R在本揭露中被獨立地定義和描述）。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鈉鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鉀鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鈣鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽包括使用平衡離子（如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有從1至6個碳原子之烷基、磺酸根以及芳基磺酸根）形成的無毒銨、季銨以及胺陽離子。在一些實施方式中，提供之化合物包含多於一個酸性基團，例如，寡核苷酸可以包含兩個或更多個酸性基團（例如，天然磷酸酯鍵和/或修飾之核苷酸間鍵）。在一些實施方式中，這種化合物的藥學上可接受的鹽（或者通常，鹽）包含兩個或更多個陽離子，該兩個或更多個陽離子可以是相同的或不同的。在一些實施方式中，在藥學上可接受的鹽（或通常為鹽）中，酸性基團中的所有可電離的氫（例如，在pKa不超過約11、10、9、8、7、6、5、4、3或2的水溶液中；在一些實施方式中，不超過約7；在一些實施方式中，不超過約6；在一些實施方式中，不超過約5；在一些實施方式中，不超過約4；在一些實施方式中，不超過約3）被陽離子替換。在一些實施方式中，每個硫代磷酸酯和磷酸酯基團獨立地以其鹽形式存在（例如，如果鈉鹽，分別是-O-P(O)(SNa)-O-和-O-P(O)(ONa)-O-,）。在一些實施方式中，每個硫代磷酸酯和磷酸酯磷酸核苷酸間鍵獨立地以其鹽形式存在（例如，如果鈉鹽，分別是-O-P(O)(SNa)-O-和-O-P(O)(ONa)-O-,）。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係寡核苷酸的鈉鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係寡核苷酸的鈉鹽，其中每個酸性磷酸酯和修飾的磷酸酯基團（例如硫代磷酸酯，磷酸酯等）（如果有的話）以鹽形式存在（所有均以鈉鹽）。
保護基團：如本文所用，術語「保護基團」係本領域熟知的並且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團] T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 第3版, 約翰威利父子公司, 1999中詳細描述的那些，將該文獻的全部內容藉由引用併入本文。還包括那些特別適用於核苷和核苷酸化學的保護基團，該保護基團描述於由Serge L. Beaucage等人在2012年06月編輯的Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry [核酸化學實驗室指南] 中，將章節2的全部內容藉由引用併入本文。合適的胺基保護基團包括但不限於描述於本文和/或以下：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357，其各自的保護基的描述藉由引用獨立地併入本文。
受試者： 如本文所用，術語「受試者」或「測試受試者」係指任何生物體，根據本揭露向該生物體施用所提供之化合物（例如，所提供之寡核苷酸）或組成物，例如用於實驗、診斷、預防和/或治療目的。典型之受試者包括動物（例如，哺乳動物，如小鼠、大鼠、兔、非人靈長動物和人；昆蟲；蠕蟲；等）和植物。在一些實施方式中，受試者係人。在一些實施方式中，受試者可能患有和/或易患疾病、障礙和/或病症。
基本上： 如在此所使用，術語「基本上」係指展示出一個所感興趣之特徵或特性的總體的或接近總體的範圍或程度的定性之狀態。與第二序列基本上互補之鹼基序列與第二序列不相同，但與第二序列在大部分相同或幾乎相同。此外，生物領域的普通技術人員應當理解的是生物學和化學現象（如果有的話）很少會達到完成和/或進行到完成或實現或避免一個絕對的結果。因此，術語「基本上」被用在此處用來獲得在許多生物學和/或化學現象中潛在地缺少的內在的完全性。
糖： 術語「糖」係指以封閉和/或開放形式的單糖或多糖。在一些實施方式中，糖係單糖。在一些實施方式中，糖係多糖。糖包括但不限於核糖、去氧核糖、戊呋喃糖、戊哌喃糖、和己哌喃糖部分。如本文所用，術語「糖」還涵蓋用於代替常規糖分子之結構類似物，如二醇、形成核酸類似物的骨架之聚合物、二醇核酸（「GNA」）等。如本文所用，術語「糖」還涵蓋用於代替天然核苷酸或天然存在之核苷酸之結構類似物，如修飾的糖和核苷酸糖。在一些實施方式中，糖係RNA或DNA糖（核糖或去氧核糖）。在一些實施方式中，糖係修飾的核糖或去氧核糖，例如2’-修飾的，5’-修飾的等。如本文所述，在一些實施方式中，當用於寡核苷酸和/或核酸時，修飾的糖可以提供一種或多種所需的特性、活性等。在一些實施方式中，糖係視需要經取代的核糖或去氧核糖。在一些實施方式中，「糖」係指寡核苷酸或核酸中的糖單元。
易患： 「易患」疾病、障礙和/或病症的個體係比一般公眾成員具有更高的發展疾病、障礙和/或病症的風險的個體。在一些實施方式中，易患疾病、障礙和/或病症的個體預先傾向於患有該疾病、障礙和/或病症。在一些實施方式中，易患疾病、障礙和/或病症的個體可以未被診斷出患有該疾病、障礙和/或病症。在一些實施方式中，易患疾病、障礙和/或病症的個體可以表現出該疾病、障礙和/或病症的症狀。在一些實施方式中，易患疾病、障礙和/或病症的個體可以不表現出該疾病、障礙和/或病症的症狀。在一些實施方式中，易患疾病、障礙、和/或病症的個體將會發展該疾病、障礙、和/或病症。在一些實施方式中，易患疾病、障礙、和/或病症的個體將不會發展該疾病、障礙、和/或病症。
治療劑：如本文所用，術語「治療劑」通常是指當施用於受試者時引起期望的作用（例如，期望的生物學、臨床或藥理作用）的任何藥劑。在一些實施方式中，如果藥劑在整個合適群體中表現出統計學上顯著的作用，則認為該藥劑係治療劑。在一些實施方式中，合適的人群係患有和/或易患疾病、障礙或病症之受試者之群體。在一些實施方式中，合適之群體係模型生物之群體。在一些實施方式中，可以藉由一種或多種標準來定義合適之群體，該標準例如年齡組、性別、遺傳背景、在接受療法之前預先存在的臨床病症。在一些實施方式中，當以有效量向受試者施用時，治療劑係減輕以下，改善以下，緩解以下，抑制以下，預防以下，延遲以下的發作，降低以下的嚴重性和/或降低以下的發生率的物質：受試者中的疾病、障礙和/或病症的一種或多種症狀或特徵。在一些實施方式中，「治療劑」係在可以被銷售施用於人之前已經或需要被政府機構批准的藥劑。在一些實施方式中，「治療劑」係需要藥物處方才能施用於人的藥劑。在一些實施方式中，治療劑係提供之化合物，例如提供之寡核苷酸。
治療有效量：如本文所用，術語「治療有效量」意指當作為治療方案的一部分施用時引發所希望的生物反應的物質（例如，治療劑、組成物和/或配製物）的量。在一些實施方式中，物質的治療有效量係當施用於患有或易患疾病、障礙、和/或病症之受試者時，足以治療、診斷、預防、和/或延遲疾病、障礙、和/或病症的發作的量。如熟悉該項技術者將理解，物質的有效量可取決於以下這類因素而變化：如所希望的生物學終點、待遞送的物質、靶細胞或組織等。例如，用於治療疾病、障礙、和/或病症的配製物中化合物的有效量係緩解、改善、減輕、抑制、預防、延遲疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的發作，降低疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的嚴重程度，和/或降低疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的發生率的量。在一些實施方式中，以單個劑量施用治療有效量；在一些實施方式中，需要多單位劑量來遞送治療有效量。
治療： 如本文所用，術語「治療（treat、treatment、或treating）」係指用於部分地或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防、延遲疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的發作，降低疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的嚴重程度，和/或降低疾病、障礙、和/或病症的一種或多種症狀或特徵的發生率之任何方法。治療可以施用於未表現出疾病、障礙、和/或病症的跡象之受試者。在一些實施方式中，治療可以施用給僅表現出疾病、障礙、和/或病症的早期跡象之受試者，例如出於降低與疾病、障礙、和/或病症相關之病理學風險之目的。
不飽和的： 如本文所用，術語「不飽和的」意指具有一個或多個不飽和單元之部分。
野生型： 如本文所用，術語「野生型」具有其本領域理解的含義，其係指具有如在「正常」（與突變體、患病、改變等對比）狀態或背景中在自然界中發現之結構和/或活性之實體。熟悉該項技術者將理解，野生型基因和多肽通常以多種不同形式（例如，等位基因）存在。
出於本揭露之目的，根據元素週期表（Periodic Table of the Elements），CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics [化學與物理手冊], 第67版, 1986-87, 內封面來鑒定化學元素。
如熟悉該項技術者將理解的，本文描述的涉及提供之化合物（例如寡核苷酸）之方法和組成物也適用於此類化合物的藥學上可接受的鹽。 某些實施方式之描述。
寡核苷酸係用於多種應用的有用工具。例如，HTT寡核苷酸可用於治療、診斷和研究應用，包括治療各種HTT相關之病症、障礙和疾病，包括杭丁頓氏症。天然產生之核酸（例如，未修飾的DNA或RNA）的使用受到限制，例如由於其對核酸內切酶及核酸外切酶的易感性而受到限制。這樣，已經開發了各種合成的對應物來規避該等缺點和/或進一步改善各種特性和活性。該等合成對應物包括含有化學修飾的合成寡核苷酸，該化學修飾例如鹼基修飾、糖修飾、骨架修飾等，其尤其使得該等分子不太容易降解且改善了寡核苷酸的其他特性和/或活性。從結構的角度來看，對核苷酸間鍵聯的修飾會引入手性，並且某些特性可能會受到寡核苷酸之鍵聯磷原子組態的影響。例如，骨架鍵聯磷原子的手性尤其會影響結合親和力、與互補RNA之序列特異性結合、對核酸酶之穩定性、目標HTT核酸的裂解、遞送、藥物動力學 等。除其他事項外，本揭露提供用於控制和/或利用寡核苷酸中的各種結構元件（糖修飾及其模式，核鹼基修飾及其模式，修飾之核苷酸間鍵聯及其模式，鍵聯磷立體化學及其模式，另外的化學部分（通常不在寡核苷酸鏈中之部分）及其模式等，以及一個或多個或所有此類結構單元的各種組合）之技術。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸係靶向HTT之寡核苷酸，並且可以降低突變型HTT轉錄物和/或由此編碼的一種或多種產物之水平。這樣之寡核苷酸特別用於預防和/或治療HTT相關之病症、障礙和/或疾病，包括杭丁頓氏症。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含與HTT基因組序列或其轉錄物（例如，前-mRNA，mRNA等）的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25，典型地15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個連續鹼基完全或基本上相同或者完全或基本上互補之序列。熟悉該項技術者將理解，「HTT寡核苷酸」可以具有與HTT鹼基序列（例如，基因組序列，轉錄物序列，mRNA序列等）或其一部分相同（或基本相同）或互補（或基本互補）之核苷酸序列。
在一些實施方式中，本揭露提供了例如在表中揭露的如本文揭露的HTT寡核苷酸，其具有包含本文揭露之寡核苷酸的至少10個連續鹼基之鹼基序列。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有例如在表中的本文揭露之鹼基序列或其一部分的HTT寡核苷酸，其包含至少10個連續鹼基，其中該HTT寡核苷酸係立體隨機的或非手性受控的。
在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、1-40、1-50、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個手性受控之核苷酸間鍵聯或由其組成。在一些實施方式中，本揭露之寡核苷酸組成物包含具有相同組成之寡核苷酸，其中一個或多個核苷酸間鍵聯係手性受控的，並且一個或多個核苷酸間鍵聯係立體隨機的（非手性受控的）。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸組成物，其中HTT寡核苷酸包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸組成物，其中HTT寡核苷酸係立體隨機的或非手性受控的。在一些實施方式中，在HTT寡核苷酸中，至少一個核苷酸間鍵聯係立體隨機的，並且至少一個核苷酸間鍵聯係手性受控的。
在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含一個或多個帶負電荷之核苷酸間鍵聯（例如，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，天然磷酸酯鍵聯等）或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含一個或多個帶負電荷的手性核苷酸間鍵聯（例如，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯）或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含一個或多個中性手性核苷酸間鍵聯或由其組成。在一些實施方式中，本揭露涉及HTT寡核苷酸，其包含如本揭露中所述的至少一個中性或非負電荷核苷酸間鍵聯。 HTT。
在一些實施方式中，HTT係指來自任何物種之基因或其基因產物（包括但不限於核酸，包括但不限於DNA或RNA，或由此編碼的野生型或突變型蛋白），其也可稱為：HTT、HD、IT15、亨廷頓蛋白（huntingtin）、亨廷頓蛋白（Huntingtin）或LOMARS；外部ID：OMIM：613004, MGI: 96067, 同源基因（HomoloGene）: 1593, 基因卡（GeneCards）: HTT；物種：人類：Entrez：3064; 資料庫：ENSG00000197386; UniProt：P42858; RefSeq（mRNA）：NM_002111; RefSeq（蛋白質）：NP_002102; 位置（UCSC）：Chr 4: 3.04 - 3.24 Mb; 物種：小鼠：Entrez：15194; 資料庫：ENSMUSG00000029104; UniProt：P42859; RefSeq（mRNA）：NM_010414; RefSeq（蛋白質）：NP_034544; 位置（UCSC）：Chr 5: 34.76 - 34.91 Mb。來自人、小鼠、大鼠、猴等的其他HTT序列，包括其變體，對於熟悉該項技術者而言係容易獲得的。在一些實施方式中，HTT係人或小鼠HTT，其係野生型或突變體。
在一些實施方式中，HTT蛋白係未修飾的或修飾的。在一些實施方式中，HTT蛋白具有以下的任何一種或多種修飾：9 N6-乙醯離胺酸；176 N6-乙醯離胺酸；234 N6-乙醯離胺酸；343 N6-乙醯離胺酸；411磷酸絲胺酸；417磷酸絲胺酸；419磷酸絲胺酸；432磷酸絲胺酸；442 N6-乙醯離胺酸；640磷酸絲胺酸；643磷酸絲胺酸；1179磷酸絲胺酸；1199磷酸絲胺酸；1870磷酸絲胺酸；或1874磷酸絲胺酸。
不希望受到任何特定理論的束縛，本揭露指出，據報導，HTT中的突變（例如，CAG重複擴增）係諸如杭丁頓氏症等疾病和障礙的關鍵因素。
在一些實施方式中，突變型HTT被命名為mHTT、muHTT、m HTT、mu HTT、MU HTT等，其中m或mu表示突變型。在一些實施方式中，野生型HTT被稱為野生型HTT、wtHTT、wt HTT、WT HTT、WTHTT等，其中wt表示野生型。在一些實施方式中，突變型HTT包含擴增的CAG重複區（例如36-121、36-250、37-121、40-121個重複或更長）。在一些實施方式中，突變型HTT包含一個或多個SNP的突變型等位基因（與擴增的CAG重複相同的DNA股或染色體上的等位基因）。在一些實施方式中，突變型HTT在同一染色體股上包含擴增的CAG重複區和特定SNP的突變型等位基因。
在一些實施方式中，人HTT被稱為hHTT。在一些實施方式中，突變型HTT被稱為mHTT。在一些實施方式中，當利用小鼠時，如熟悉該項技術者將理解的，可以將小鼠HTT稱為mHTT。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與HTT核酸序列的一部分例如HTT基因序列、HTT mRNA序列等互補。在一些實施方式中，該部分之鹼基序列係HTT之特徵，因為沒有其他基因組或轉錄物序列具有與該部分相同之序列。在一些實施方式中，與寡核苷酸互補之基因的一部分被稱為寡核苷酸的目標序列。
在一些實施方式中，HTT基因序列（或其一部分，例如與HTT寡核苷酸互補）係本領域已知或文獻報導的HTT基因序列（或其一部分）。人HTT的某些核苷酸和胺基酸序列可以在公共來源中找到，例如，一個或多個公眾可獲得的資料庫，例如GenBank、UniProt、OMEVI等。熟悉該項技術者將理解，例如，所描述之核酸序列可以是或包括基因組序列、轉錄物、剪接產物和/或編碼的蛋白質等時，可以從這樣之基因組序列理解。
在一些實施方式中，HTT基因（或其具有與HTT寡核苷酸互補之序列之部分）包括單核苷酸多態性或SNP。已經報導了許多HTT SNP，並且可以在例如NCBI dbSNP上找到（參見，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/snp）。HTT基因內的SNP的非限制性實例可以在NCBI dbSNP登錄中找到，並且包括例如本文所述的那些。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向與CAG重複擴增在同一染色體上（例如，與CAG重複擴增同相）並且不存在於野生型等位基因（其不包含CAG重複擴增）上的SNP等位基因。
杭丁頓氏症（HD）係一種神經退行性疾病，據報導係由HTT（亨廷頓）基因突變引起的。據報導，這種廣泛表現的單基因之改變導致具有許多特徵性症狀的進行性神經退行性障礙。在一些實施方式中，HD相關之突變係HTT基因中CAG重複區的擴增，其中據報導，較大的擴增導致疾病的嚴重性更高和發病年齡更早。據報導，這種突變導致各種運動、情緒和認知症狀，並導致腦中亨廷頓蛋白聚集體的形成。
據報導，CAG的擴增導致亨廷頓蛋白（一種350 kDa的蛋白）中的聚麩醯胺酸段的擴增（亨廷頓病合作研究組（Huntington Disease Collaborative Research Group）, 1993. Cell[細胞]. 72:971-83）。據報導，正常和擴增的HD等位基因大小分別是例如CAG 6-37個和CAG 35-121個重複或更長。據報導更長的重複序列與更早的疾病發作有關。據報導，缺失一個亨廷頓蛋白拷貝的個體缺乏HD表型，或者那些擴增純合子的個體中疾病嚴重程度增加表明該突變不會導致功能喪失（Trottier等人, 1995, Nature Med. [自然醫學], 10:104-110）。據報導，轉錄失調和轉錄共激活蛋白的功能喪失與HD發病機理有關。據報導，突變型亨廷頓蛋白在HD發病機理的早期就特別顯示破壞了激活因子依賴性轉錄（Dunah等人, 2002. Science [科學] 296:2238-2243）。
在一份報告中，與正常或症狀發生前的個體相比，人血液之基因譜分析鑒定出322個mRNA，它們在HD血液樣本中顯示出明顯改變的表現。類似地，在來自HD尾核的屍體解剖腦樣本中，標誌物基因的表現也類似得發生了實質性變化，這表明血液樣本中基因的上調反映了腦中發現的疾病機制。監測基因表現可以提供靈敏且定量之方法來監測疾病進展，尤其是在動物模型和人患者中疾病的早期階段（Borovecki等人, 2005, Proc. Natl. Acad. Sci. USA[美國國家科學院院刊] 102:11023-11028）。
據報導，杭丁頓氏症係一種常染色體顯性遺傳疾病，一般在中年發病，儘管有文獻記載從兒童期到70歲以上發病。據報導，發病年齡較早與父親遺傳有關，其中70%的青少年病例係藉由父親遺傳的。
在一些實施方式中，杭丁頓氏症的症狀具有情感、運動和認知成分。一種症狀，舞蹈症係運動障礙之特徵，被定義為過度的自發運動，其係時間不定的、隨機分佈的且突然的。它可以從幾乎察覺不到到嚴重。其他經常觀察到的症狀或異常包括肌張力障礙、僵硬、運動遲緩、眼運動功能障礙、震顫等。作為症狀的自發性運動障礙包括精細運動不協調、構音障礙和吞咽困難。情緒障礙或症狀通常包括抑鬱和易怒，認知成分包括皮層下失智（Mangiarini等人1996. Cell [細胞] 87:493-506）。據報導，HD腦的變化非常廣泛，並且包括神經元丟失和神經膠質變性，尤其是在皮層和紋狀體中（Vonsattel和DiFiglia.1998. J. Neuropathol. Exp. Neurol. [神經病理學與實驗神經病學雜誌] 57:369-384）。
HTT和HTT相關之病症、障礙或疾病相關之某些資訊已在以下文獻中報導：Kremer等人 1994. N. E. J. Med. [新英格蘭雜誌] 330: 1401；Kordasiewicz等人 2012 Neuron[神經元] 74: 1031-1044；Carroll等人 2011 Mol. Ther. [分子療法] 19: 2178-2185；Warby等人 2009 Am. J. Hum. Genet. [美國人類遺傳學雜誌] 84: 351-366；Pfister等人 2009 Current Biol. [當前生物學] 19: 774-778；Kay等人 2015 Mol. Ther. [分子療法] 23: 1759-1771；Kay等人 2014 Clin. Genet. [臨床遺傳學] 86: 29-36；Lee等人 2015. Am. J. Hum. Genet. [美國人類遺傳學雜誌] 97: 435-444；Skotte等人 2014. PLOS ONE 9: e107434；Southwell等人 2014. Mol. Ther. [分子療法] 22: 2093-2106；澳大利亞專利公開AU 2017276286和AU 2007210038；歐洲專利公開EP 3277814和EP 3210633；國際專利公開WO 2018145009；和美國專利公開US 20180273945。
在一些實施方式中，能夠降低HTT基因之水平、活性和/或表現的HTT寡核苷酸可用於預防或治療HTT相關病症、障礙或疾病（例如杭丁頓氏症）和/或延遲杭丁頓氏症一種或多種症狀的發作和/或嚴重程度之方法。
在一些實施方式中，本揭露提供了藉由向患有或易患這種病症、障礙或疾病之受試者施用治療有效量的所提供的HTT寡核苷酸或組成物來預防或治療HTT相關之病症、障礙或疾病之方法。在一些實施方式中，組成物係手性受控之寡核苷酸組成物。
HTT寡核苷酸 除其他事項外，本揭露提供了各種設計之寡核苷酸，其可包含本揭露中描述的各種核鹼基及其模式、糖及其模式、核苷酸間鍵聯及其模式和/或其他化學部分及其模式。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸係HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸可指導HTT基因和/或其一種或多種產物（例如，轉錄物，mRNA，蛋白質等）之表現、水平和/或活性降低。在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸可指導受試者或患者的任何細胞中HTT基因和/或其一種或多種產物之表現、水平和/或活性降低。在一些實施方式中，細胞係通常表現HTT或產生HTT蛋白的任何細胞。在一些實施方式中，所提供的HTT寡核苷酸可以指導HTT目標基因或基因產物之表現、水平和/或活性的降低，並且具有以下鹼基序列，該鹼基序列由本文揭露的HTT寡核苷酸之鹼基序列組成、包含本文揭露的HTT寡核苷酸之鹼基序列、或包含本文揭露的HTT寡核苷酸之鹼基序列的一部分（例如，序列段為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多個連續鹼基），並且該寡核苷酸包含鹼基、糖和/或核苷酸間鍵聯的至少一種非天然存在的修飾。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個碳水化合物部分。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個脂質部分。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個靶向部分。本文描述了可以與寡核苷酸鏈軛合的此類其他化學部分的非限制性實例。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可指導目標基因例如HTT目標基因或其產物之表現、水平和/或活性降低。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可以藉由RNase H介導之敲落來指導HTT目標基因或其產物之表現、水平和/或活性的降低。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可藉由在結合HTT目標基因mRNA後在空間上阻斷轉譯和/或藉由改變或干擾mRNA拼接來指導HTT目標基因或其產物之表現、水平和/或活性降低。然而，無論如何，本揭露不限於任何特定機制。在一些實施方式中，本揭露提供了能夠藉由雙股RNA干擾，單股RNA干擾，RNase H介導之敲落，轉譯的空間位阻或兩個或多個這樣的機制的組合操作之寡核苷酸、組成物、方法等。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係反義寡核苷酸（ASO），因為它們係具有與目標HTT序列反義（例如互補）之鹼基序列之寡核苷酸。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係雙股siRNA。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係單股siRNA。提供之寡核苷酸及其組成物可用於許多目的。例如，所提供的HTT寡核苷酸可以與杭丁頓氏症或其症狀的一種或多種治療方法共同施用或用作治療方案的一部分，包括但不限於：適體、lncRNA、lncRNA抑制劑、抗體、肽、小分子、針對HTT或其他目標的其他寡核苷酸和/或其他試劑（該試劑能夠抑制HTT轉錄物的表現，降低HTT基因產物之水平和/或活性，和/或抑制基因表現或減少其基因產物（該基因或其基因產物增加HTT轉錄物或HTT基因產物或與HTT相關之障礙相關之基因或基因產物之表現、活性和/或水平）。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸包含例如在表中描述之結構元件或其一部分。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸包含鹼基序列（或其一部分），化學修飾或化學修飾模式（或其一部分）和/或本文所述之形式或其一部分。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸包含鹼基序列（或其一部分），化學修飾模式（或其一部分）和/或本文揭露（例如，在表1或圖中，或在此揭露的其他地方）之寡核苷酸之形式。在一些實施方式中，這樣之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸降低了基因例如HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性。
其中，所提供之寡核苷酸可以與它們的目標HTT核酸（例如，前-mRNA，成熟mRNA等）雜交。例如，在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可以與衍生自DNA股（HTT基因的任一鏈）的HTT核酸雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可以與HTT轉錄物雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可在RNA加工的任何階段與HTT核酸雜交，包括但不限於前mRNA或成熟mRNA。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可與HTT核酸或其互補序列的任何包括但不限於以下的元件雜交：啟動子區域、增強子區域、轉錄終止區域、轉譯起始信號、轉譯終止信號、編碼區域、非編碼區域、外顯子、內含子、內含子/外顯子或外顯子/內含子連接，5’UTR或3’UTR。
在一些實施方式中，寡核苷酸與源自有義股的兩個或更多個轉錄物變體雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與衍生自有義股的兩個或更多個HTT變體雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與衍生自有義股的HTT的所有變體雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與衍生自反義股的兩個或更多個HTT變體雜交。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與衍生自反義股的HTT的所有變體雜交。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸的HTT目標係不是mRNA的HTT RNA。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含增加水平的一種或多種同位素。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸被例如一種或多種元素（例如氫、碳、氮等）的一種或多種同位素標記。在一些實施方式中，所提供組成物中的所提供寡核苷酸（例如多個組成物之寡核苷酸）包含鹼基修飾、糖修飾和/或核苷酸間鍵聯修飾，其中該寡核苷酸含有富集水平的氘。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸在一個或多個位置被氘標記（用-2 H替換-1 H）。在一些實施方式中，寡核苷酸鏈或與該寡核苷酸鏈軛合的任何部分（例如靶向部分等）的一個或多個1 H經2 H取代。此類寡核苷酸可用於本文所述之組成物和方法中。
在一些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸之寡核苷酸組成物，該寡核苷酸： 1) 具有與轉錄物中的目標序列（例如，HTT目標序列）互補的共同之鹼基序列；並且 2) 包含一個或多個修飾的糖部分和/或修飾之核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，具有共同之鹼基序列之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸可以具有相同的核苷修飾模式，例如，糖修飾、鹼基修飾等。在一些實施方式中，核苷修飾模式可以藉由位置和修飾的組合來表示。在一些實施方式中，骨架鍵聯模式包含每個核苷酸間鍵聯之位置和類型（例如磷酸酯、硫代磷酸酯、經取代的硫代磷酸酯等）。
在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯具有式I之結構。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯具有式I-a之結構。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯具有式I、I-a、I-b、I-c、I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1或II-d-2之結構或其鹽形式。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個核苷酸間鍵聯，每個鍵聯獨立地具有式I、I-a、I-b、I-c、I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1或II-d-2之結構。
在一些實施方式中，例如在提供之組成物中的多個寡核苷酸係相同之寡核苷酸類型。在一些實施方式中，一種寡核苷酸類型之寡核苷酸具有共同的糖修飾模式。在一些實施方式中，一種寡核苷酸類型之寡核苷酸具有共同的鹼基修飾模式。在一些實施方式中，一種寡核苷酸類型之寡核苷酸具有共同的核苷修飾模式。在一些實施方式中，一種寡核苷酸類型之寡核苷酸具有相同的構成。在一些實施方式中，一種寡核苷酸類型之寡核苷酸係相同的。在一些實施方式中，多個寡核苷酸係相同的。在一些實施方式中，多個寡核苷酸共用相同的構成。
在一些實施方式中，如本文所舉例說明的，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，係手性受控的，包含一個或多個手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸係立體化學純的。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸與其他立體異構物基本上分開。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含一個或多個修飾之核鹼基、一個或多個修飾的糖和/或一個或多個修飾之核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含一個或多個修飾的糖。在一些實施方式中，本揭露之寡核苷酸包含一個或多個修飾之核鹼基。根據本揭露，可以將各種修飾引入糖和/或核鹼基。例如，在一些實施方式中，修飾係US 9006198中描述的修飾。在一些實施方式中，修飾係在US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647或WO 2018/098264中描述的修飾，它們各自的糖，鹼基和核苷酸間鍵聯修飾藉由引用獨立地併入本文。
如本揭露中所使用的，在一些實施方式中，一個或多個係一個。在一些實施方式中，一個或多個係兩個。在一些實施方式中，一個或多個係三個。在一些實施方式中，一個或多個係四個。在一些實施方式中，一個或多個係五個。在一些實施方式中，一個或多個係六個。在一些實施方式中，一個或多個係七個。在一些實施方式中，一個或多個係八個。在一些實施方式中，一個或多個係九個。在一些實施方式中，一個或多個係十個。在一些實施方式中，一個或多個係至少一個。在一些實施方式中，一個或多個係至少兩個。在一些實施方式中，一個或多個係至少三個。在一些實施方式中，一個或多個係至少四個。在一些實施方式中，一個或多個係至少五個。在一些實施方式中，一個或多個係至少六個。在一些實施方式中，一個或多個係至少七個。在一些實施方式中，一個或多個係至少八個。在一些實施方式中，一個或多個係至少九個。在一些實施方式中，一個或多個係至少十個。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係或包含表或圖中描述的HTT寡核苷酸。
如本揭露中所證明的，在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）之特徵在於，當它與敲落系統中的轉錄物接觸時，其目標（例如，HTT寡核苷酸的HTT轉錄物，包含擴增的CAG重複的突變型HTT轉錄物等）之敲落相對於參考條件（例如，選自由以下項組成之群組：不存在該組成物、存在參考組成物、及其組合）下觀察到之情況得以改善。在一些實施方式中，敲落增加了10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%，80%、90%、100%，或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18,19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000倍或更多倍。
在一些實施方式中，寡核苷酸以鹽形式提供。在一些實施方式中，寡核苷酸以鹽之形式提供，該鹽包含作為鹽形式存在的帶負電荷之核苷酸間鍵聯（例如，硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，天然磷酸酯鍵聯等）。在一些實施方式中，寡核苷酸以藥學上可接受的鹽之形式提供。在一些實施方式中，寡核苷酸以金屬鹽之形式提供。在一些實施方式中，寡核苷酸以鈉鹽形式提供。在一些實施方式中，寡核苷酸以金屬鹽例如鈉鹽之形式提供，其中每個帶負電荷之核苷酸間鍵聯獨立地為鹽形式（例如針對鈉鹽，對於硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯係-O-P(O)(SNa)-O-，對於天然磷酸酯鍵聯係-O-P(O)(ONa)-O-，等）。
在一些實施方式中，手性地控制HTT寡核苷酸或HTT寡核苷酸組成物（例如，立體純）。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸或HTT寡核苷酸係立體隨機的。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362272、rs362273、rs362273、rs362307、rs362331、或rs363099。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362272並且具有包含以下之鹼基序列：ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T均可獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並且具有包含以下之鹼基序列：AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並且具有包含以下之鹼基序列：GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362307並且具有包含以下之鹼基序列：CACAAGGGCACAGACTTCCA、GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT、GGCACAAGGGCACAGACTT或GGCACAAGGGCACAGACTTC，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362331並且具有包含以下之鹼基序列：AGTGCACACAGTAGATGAGG、GTGCACACAGTAGATGAGGG或TGCACACAGTAGATGAGGGA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs363099並且具有包含以下之鹼基序列：AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362272並且具有係以下之鹼基序列：ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T均可獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並且具有係以下之鹼基序列：AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並且具有係以下之鹼基序列：GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362307並且具有係以下之鹼基序列：CACAAGGGCACAGACTTCCA、GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT、GGCACAAGGGCACAGACTT或GGCACAAGGGCACAGACTTC，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362331並且具有係以下之鹼基序列：AGTGCACACAGTAGATGAGG、GTGCACACAGTAGATGAGGG或TGCACACAGTAGATGAGGGA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs363099並且具有係以下之鹼基序列：AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362272並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T均可獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362307並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：CACAAGGGCACAGACTTCCA、GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT、GGCACAAGGGCACAGACTT或GGCACAAGGGCACAGACTTC，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362331並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：AGTGCACACAGTAGATGAGG、GTGCACACAGTAGATGAGGG或TGCACACAGTAGATGAGGGA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs363099並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少15個連續鹼基（包括SNP之位置）：AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362272並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T均可獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362273並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362307並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：CACAAGGGCACAGACTTCCA、GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT、GGCACAAGGGCACAGACTT或GGCACAAGGGCACAGACTTC，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs362331並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：AGTGCACACAGTAGATGAGG、GTGCACACAGTAGATGAGGG或TGCACACAGTAGATGAGGGA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向SNP rs363099並具有鹼基序列，該鹼基序列包含以下的至少10個連續鹼基（包括SNP之位置）：AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸不靶向SNP，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸不靶向SNP並且是泛特異性的，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸不靶向SNP並且是泛特異性的，並具有以下鹼基序列，該鹼基序列係或包含以下的至少15個連續鹼基，或以下的至少10個連續鹼基：ACCGCCATCCCCGCCGTAGC、CCGCCATCCCCGCCGTAGCC、CGCCATCCCCGCCGTAGCCT、CTCAGTAACATTGACACCAC、GCCATCCCCGCCGTAGCCTG、GGCTCTGGGTTGCTGGGTCA、GGTGTCCCTCATGGGCTCTG或GTTACCGCCATCCCCGCCGT，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有包含以下序列之鹼基序列：ACCGCCATCCCCGCCGTAGC、CCGCCATCCCCGCCGTAGCC、CGCCATCCCCGCCGTAGCCT、CTCAGTAACATTGACACCAC、GCCATCCCCGCCGTAGCCTG、GGCTCTGGGTTGCTGGGTCA、GGTGTCCCTCATGGGCTCTG或GTTACCGCCATCCCCGCCGT，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有係以下序列之鹼基序列：ACCGCCATCCCCGCCGTAGC、CCGCCATCCCCGCCGTAGCC、CGCCATCCCCGCCGTAGCCT、CTCAGTAACATTGACACCAC、GCCATCCCCGCCGTAGCCTG、GGCTCTGGGTTGCTGGGTCA、GGTGTCCCTCATGGGCTCTG或GTTACCGCCATCCCCGCCGT，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有包含以下序列的至少15個連續鹼基之鹼基序列：ACCGCCATCCCCGCCGTAGC、CCGCCATCCCCGCCGTAGCC、CGCCATCCCCGCCGTAGCCT、CTCAGTAACATTGACACCAC、GCCATCCCCGCCGTAGCCTG、GGCTCTGGGTTGCTGGGTCA、GGTGTCCCTCATGGGCTCTG或GTTACCGCCATCCCCGCCGT，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有包含以下序列的至少10個連續鹼基之鹼基序列：ACCGCCATCCCCGCCGTAGC、CCGCCATCCCCGCCGTAGCC、CGCCATCCCCGCCGTAGCCT、CTCAGTAACATTGACACCAC、GCCATCCCCGCCGTAGCCTG、GGCTCTGGGTTGCTGGGTCA、GGTGTCCCTCATGGGCTCTG或GTTACCGCCATCCCCGCCGT，其中每個U可以獨立地被T取代，或反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係本文揭露的任何HTT寡核苷酸或其鹽。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係以下任一項：WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21409、WV-21410、WV-21412、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168、或WV-9679、或其鹽，其中每個U可以獨立地被T取代並且反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係任何立體純（手性受控的）的HTT寡核苷酸，其包含以下任一項之鹼基序列：WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21409、WV-21410、WV-21412、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168、或WV-9679、或其鹽，其中每個U可以獨立地被T取代並且反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係任何立體純（手性受控的）的HTT寡核苷酸，其具有以下任一項之鹼基序列：WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21409、WV-21410、WV-21412、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168、或WV-9679、或其鹽，其中每個U可以獨立地被T取代並且反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係任何立體純（手性受控的）的HTT寡核苷酸，其具有包含以下任一項之鹼基序列的至少15個連續鹼基之鹼基序列：WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21409、WV-21410、WV-21412、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168、或WV-9679、或其鹽，其中每個U可以獨立地被T取代並且反之亦然。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係立體純（手性受控的）的HTT寡核苷酸或具有包含以下任一項之鹼基序列的至少10個連續鹼基之鹼基序列的HTT寡核苷酸：WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21409、WV-21410、WV-21412、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168、或WV-9679、或其鹽，其中每個U可以獨立地被T取代並且反之亦然。
在一些實施方式中，本揭露係關於：包含HTT寡核苷酸和藥物載體之組成物。
在一些實施方式中，本揭露係關於：一種使用HTT寡核苷酸治療和/或預防杭丁頓氏症之方法。
在一些實施方式中，本揭露係關於：一種使用HTT寡核苷酸之方法，一種治療、預防杭丁頓氏症的至少一種症狀、延遲其或降低其嚴重性之方法。
在一些實施方式中，本揭露係關於：一種製備包含HTT寡核苷酸的藥物之方法。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係本文所述的任何單獨的HTT寡核苷酸或HTT寡核苷酸的種類。
鹼基序列 在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含本文所述之鹼基序列或其具有0-5（例如0、1、2、3、4或5）個錯配之部分（例如，序列段5-50、5-40、5-30、5-20個，或5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或至少10個、至少15個連續核鹼基）。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含本文所述之鹼基序列或其部分，其中一部分係至少10個連續核鹼基之序列段或具有1-5個錯配的至少15個連續核鹼基之序列段。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸包含本文所述之鹼基序列或其部分，其中一部分之序列段係至少10個連續核鹼基或具有1-5個錯配的至少10個連續核鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含以下或由以下組成：與HTT基因或其轉錄物（例如，mRNA）之鹼基序列相同或互補之鹼基序列的10-50個（例如，約或至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45個；在一些實施方式中，至少15個；在一些實施方式中，至少16個；在一些實施方式中，至少17個；在一些實施方式中，至少18個；在一些實施方式中，至少19個；在一些實施方式中，至少20個；在一些實施方式中，至少21個；在一些實施方式中，至少22個；在一些實施方式中，至少23個；在一些實施方式中，至少24個；在一些實施方式中，至少25個）連續鹼基。
如熟悉該項技術者所理解的，所提供之寡核苷酸之鹼基序列通常具有足夠之長度和與其目標例如RNA轉錄物（例如，前-mRNA，成熟的mRNA等）的互補性，以介導目標特異性之敲落。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列具有充分長度及與HTT轉錄物目標的同一性，以介導目標特定性敲落。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸與HTT轉錄物（HTT轉錄物目標序列）的一部分互補。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列與表中揭露之寡核苷酸之鹼基序列具有90%或更高的同一性。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列與表中揭露之寡核苷酸之鹼基序列具有95%或更高的同一性。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列包含表中揭露之寡核苷酸的15個或更多個鹼基的連續序列段，除了該序列段內的一個或多個鹼基係無鹼基的（例如，鹼基在核苷酸中不存在）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列包含本文揭露的HTT寡核苷酸的19個或更多個鹼基的連續序列段，除了該序列段內的一個或多個鹼基係無鹼基的（例如，鹼基在核苷酸中不存在）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列包含本文揭露之寡核苷酸的19個或更多個鹼基的連續序列段，除了在鹼基序列之5’端和/或3’端的1個或2個鹼基的差異之外。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含TCTCCATTCT ATCTTATGTT的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含GTTGATCTGTAGTAGCAGCT或GTTGATCTGTAGCAGCAGCT的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含GTGCACACAG TAGATGAGGG的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係，包含或包含GTGCAACACA GTAGATGAGGG的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地用U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含GGCACAAGGG CACAGACTTC的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含GGCACAAAGG GCACAGACTTC的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含CAAGGGCACA GACTTC的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係、包含或包含AAGGGCACAG ACTTC的10-20個，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續鹼基，其中每個T可以獨立地被U代替。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列與HTT轉錄物或其部分之鹼基序列互補。
在一些實施方式中，HTT目標基因係HTT基因的等位基因。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係等位基因特異性的並且被設計成靶向HTT的特異性等位基因（例如，HTT相關之病症、障礙或疾病相關之等位基因）。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列與來自病症、障礙或疾病相關之等位基因的HTT轉錄物（或其一部分）之序列完全互補，而與病症、障礙或疾病較低相關或不相關之HTT轉錄物（或其一部分）之序列不完全互補。在一些實施方式中，障礙相關之HTT等位基因包含SNP、突變或其他序列變異，並且HTT寡核苷酸被設計為互補該序列。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列與SNP的一個等位基因互補而不與其他序列互補。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列與SNP的一個等位基因互補，該等位基因在擴增的CAG重複的相同DNA股上。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列與來自包含擴增的CAG重複的等位基因的HTT轉錄物（或其一部分）之序列完全互補，而與來自包含正常CAG重複的等位基因的HTT轉錄物（或其一部分）之序列不完全互補。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係泛特異性的並且被設計成靶向HTT的所有等位基因（例如，所有或最已知的HTT等位基因包含在HTT寡核苷酸識別的鹼基範圍內的相同序列或與其互補之序列）。在一些實施方式中，寡核苷酸降低野生型HTT和突變型HTT和/或其轉錄物和/或產物之表現、水平和/或活性。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含表中所述之鹼基序列或其一部分，本文所述的糖、核鹼基和/或核苷酸間鍵聯修飾和/或本文所述的另外的化學部分（除了寡核苷酸鏈之外，還有例如，目標部分、脂質部分、碳水化合物部分等）。
在一些實施方式中，如熟悉該項技術者從使用的上下文中將理解，就寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）和目標序列（例如，HTT目標序列）之間的鹼基匹配而言，可以使用術語「互補」、「完全互補」和「基本上互補」。作為非限制性實例，如果目標序列具有例如5’-GCAUAGCGAGCGAGGGAAAAC-3’之鹼基序列，則具有5’GUUUUCCCUCGCUCGCUAUGC-3’之鹼基序列之寡核苷酸與此目標序列互補（完全互補）。應注意，用U取代T或反過來通常都不會改變互補的量。如本文所用，與目標序列「基本上互補」之寡核苷酸在很大程度上或大部分係互補的，但不是100%互補的。在一些實施方式中，當與目標序列比對時，基本互補之序列（例如，HTT寡核苷酸）具有1、2、3、4或5個錯配。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有與HTT目標序列基本互補之鹼基序列。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有與本文揭露的HTT寡核苷酸之序列的互補序列基本互補之鹼基序列。如熟悉該項技術者所理解的，在一些實施方式中，對於寡核苷酸執行其功能（例如，敲落目標HTT核酸），寡核苷酸之序列不需要與其目標100%互補。在一些實施方式中，同源性、序列同一性或互補性係60%-100%，例如約或至少60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或100%。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸與其目標HTT核酸內的目標區（例如目標序列）具有75%-100%（例如，約或至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或100%序列互補性。在一些實施方式中，該百分比為約80%或更高。在一些實施方式中，該百分比為約85%或更高。在一些實施方式中，該百分比為約90%或更高。在一些實施方式中，該百分比為約95%或更高。例如，提供之長度為20個核鹼基之寡核苷酸如果其20個核鹼基中的18個互補，則將具有90%的互補性。通常，當確定互補性時，A和T（或U）係互補核鹼基，而C和G係互補核鹼基。
在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其包含在表中描述之寡核苷酸中發現之序列。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其包含在表中描述之寡核苷酸中發現之序列，其中一個或多個U獨立地並且視需要被T替換，或反之亦然。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可包含至少一個T和/或至少一個U。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其包含在表中描述之寡核苷酸中發現之序列，其中所述序列與表中描述之寡核苷酸序列具有超過50%的同一性。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其包含表中揭露之寡核苷酸之序列。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其鹼基序列係表中揭露之寡核苷酸之序列。在一些實施方式中，本揭露提供了包含在表中之寡核苷酸中發現之序列的HTT寡核苷酸，其中該寡核苷酸具有本文表中的相同寡核苷酸或另一種寡核苷酸的骨架鍵聯模式、骨架手性中心模式和/或骨架磷修飾模式。
除其他事項外，本揭露在表1和其他地方提出了多種寡核苷酸，每個寡核苷酸具有確定之鹼基序列。在一些實施方式中，本揭露，本揭露提供了一種寡核苷酸，其鹼基序列係、包含本文（例如在表中，例如表1中）揭露之寡核苷酸之鹼基序列或者包含其一部分。在一些實施方式中，本揭露提供具有以下鹼基序列的任何寡核苷酸，該鹼基序列係本文（例如表中）所揭露之寡核苷酸中之鹼基序列、包含本文（例如表中）所揭露之寡核苷酸中之鹼基序列、或包含本文（例如表中）所揭露之寡核苷酸中之鹼基序列的一部分，其中該寡核苷酸進一步包含化學修飾、立體化學、形式，本文所述的另外的化學部分（例如，靶向部分、脂質部分、碳水化合物部分等）和/或另一結構特徵。
在一些實施方式中，「一部分」（例如鹼基序列或修飾模式的一部分）係至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個單體單元長（例如，對於一個鹼基序列，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鹼基長）。在一些實施方式中，鹼基序列的「一部分」係至少5個鹼基長。在一些實施方式中，鹼基序列的「一部分」係至少10個鹼基長。在一些實施方式中，鹼基序列的「一部分」係至少15個鹼基長。在一些實施方式中，鹼基序列的「一部分」係至少20個鹼基長。在一些實施方式中，鹼基序列的一部分係10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或更多個相連（連續）鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列的一部分係15個或更多個相連（連續）鹼基。
在一些實施方式中，本揭露提供了寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸），其鹼基序列係表中之寡核苷酸之鹼基序列或其一部分。在一些實施方式中，本揭露提供具有表中寡核苷酸之序列的HTT寡核苷酸，其中該寡核苷酸能夠指導HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性的降低。如熟悉該項技術者所理解的，在提供之鹼基序列中，每個U可以視需要且獨立地被T替換，或反之亦然，並且序列可以包含U和T之混合物。在一些實施方式中，C可以視需要和獨立地替換為5mC。
在一些實施方式中，一部分係至少15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個總核苷酸之序列段。在一些實施方式中，一部分係具有0至3個錯配的至少15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個總核苷酸之序列段。在一些實施方式中，一部分係具有0至3個錯配的至少15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個總核苷酸之序列段，其中具有0個錯配之序列段係互補的，且具有1個或更多個錯配之序列段係實質上互補的非限制性實例。在一些實施方式中，鹼基構成核酸（例如基因）之特徵部分，其中該部分與核酸的一部分或其轉錄物相同或互補，而與同一基因組中的任何其他核酸（例如基因）或其轉錄物的一部分不相同或不互補。在一些實施方式中，一部分係人HTT之特徵。在一些實施方式中，一部分係人mHTT之特徵。
在一些實施方式中，如本文所述，HTT寡核苷酸之長度不超過約49、45、40、30、35、25或23個總核苷酸。在本文所述序列以5’端處的U或T開始的一些實施方式中，U可缺失和/或經另一鹼基替換。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係或包含表中寡核苷酸之鹼基序列（其具有本文揭露之形式或形式的一部分）或包含其一部分。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸係立體隨機的。在一些實施方式中，寡核苷酸係手性受控的，例如HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，係手性純的（或「立體異構物」，「立體化學純的」），其中寡核苷酸以單一立體異構物形式存在（在許多情況下是單一非鏡像異構（或「非鏡像」））形式，因為寡核苷酸中可以存在多個手性中心，例如在鍵聯磷，糖碳等處）。如熟悉該項技術者所理解的，手性純之寡核苷酸與它的其他立體異構形式分離（其程度係，可能存在一些雜質，因為化學和生物過程、選擇性和/或純化等，很少（如果有的話）達到絕對完全性）。在手性純之寡核苷酸中，每個手性中心的組態係獨立定義的（立體定義的或手性受控的，例如對於手性核苷酸間鍵聯中的手性鍵聯磷，R p或S p（這樣之核苷酸間鍵聯係立體定義之核苷酸間鍵聯或手性受控之核苷酸間鍵聯））。與包含立體定義之鍵聯磷的手性受控和手性純之寡核苷酸相反，包含手性鍵聯磷的「外消旋」（或「立體隨機」，「非手性受控」）之寡核苷酸（例如，來自傳統的亞磷醯胺寡核苷酸合成，其中在偶合步驟中無立體化學控制並與傳統的硫化作用組合（形成立體隨機的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯））指各種立體異構物（通常是非鏡像異構物（或「非鏡像物」）的隨機混合物，因為在寡核苷酸中有多個手性中心。例如，對於其中*係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯（其包含手性鍵聯磷）的A*A*A，外消旋寡核苷酸製劑包括四個非鏡像異構物[22 = 4，考慮到兩個手性鍵聯磷，它們各自可以兩種組態（S p或R p）之一存在]：A *S A *S A、A *S A *R A、A *R A *S A和A *R A *R A，其中*S代表S p硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，*R代表R p硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。對於手性純之寡核苷酸，例如A *S A *S A，它以單一的立體異構形式存在，並且與其他立體異構物（例如，非鏡像異構物A *S A *R A、A *R A *S A和A *R A *R A）分開。在一些實施方式中，R p硫代磷酸酯呈現為*S或* S。在一些實施方式中，R p硫代磷酸酯呈現為*R或* R。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個立體隨機核苷酸間鍵聯（在核苷酸鹼鍵聯處的R p和S p鍵聯磷之混合物，例如來自傳統的非手性受控之寡核苷酸合成）。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含一個或多個（例如1-50、1-40、1-30、1-25、1-20、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個）手性受控之核苷酸間鍵聯（在核苷酸鹼鍵聯處的R p或S p鍵聯磷，例如來自手性受控之寡核苷酸合成）。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係立體隨機硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯係手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
除其他事項外，本揭露提供了用於製備手性受控的（在一些實施方式中，為立體化學純的）寡核苷酸之技術。在一些實施方式中，寡核苷酸係立體化學純的。在一些實施方式中，本揭露之寡核苷酸係約5%-100%、10%-100%、20%-100%、30%-100%、40%-100%、50%-100%、60%-100%、70%-100%、80-100%、90-100%、95-100%、50%-90%，或約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%，或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%純的。在一些實施方式中，寡核苷酸之核苷酸間鍵聯包含以下或由以下組成：一個或多個（例如，1-50、1-40、1-30、1-25、1-20、5-50、5-40、5-30、5-25、5-20、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個）手性核苷酸間鍵聯，其中的每個獨立地具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%，典型地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%之非鏡像純度。在一些實施方式中，本揭露之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，具有(DS)CIL 之非鏡像純度，其中DS係如本揭露中所述之非鏡像純度（例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%或更高），並且CIL係手性受控之核苷酸間鍵聯的數目（例如1-50、1-40、1-30、1-25、1-20、5-50、5-40、5-30、5-25、5-20、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多個）。在一些實施方式中，DS係95%-100%。在一些實施方式中，每個核苷酸間鍵聯獨立地是手性受控的，並且CIL係手性受控之核苷酸間鍵聯的數量。
本文描述和/或引用了各種HTT寡核苷酸。
各種HTT寡核苷酸之鹼基序列和結構，包括但不限於：ONT-450、ONT-451、ONT-452、ONT-453、ONT-454、WV-902、WV-903、WV-904、WV-905、WV-906、WV-907、WV-908、WV-909、WV-910、WV-911、WV-912、WV-913、WV-914、WV-915、WV-916、WV-917、WV-918、WV-919、WV-920、WV-921、WV-922、WV-923、WV-924、WV-925、WV-926、WV-927、WV-928、WV-929、WV-930、WV-931、WV-932、WV-933、WV-934、WV-935、WV-936、WV-937、WV-938、WV-939、WV-940、WV-941、WV-944、WV-945、WV-948、WV-949、WV-950、WV-951、WV-952、WV-953、WV-954、WV-955、WV-956、WV-957、WV-958、WV-959、WV-960、WV-961、WV-962、WV-963、WV-964、WV-965、WV-973、WV-974、WV-975、WV-982、WV-983、WV-984、WV-985、WV-986、WV-987、WV-1001、WV-1002、WV-1003、WV-1004、WV-1005、WV-1006、WV-1007、WV-1008、WV-1009、WV-1010、WV-1011、WV-1012、WV-1013、WV-1014、WV-1015、WV-1016、WV-1017、WV-1018、WV-1019、WV-1020、WV-1021、WV-1022、WV-1023、WV-1024、WV-1025、WV-1026、WV-1027、WV-1028、WV-1029、WV-1030、WV-1031、WV-1032、WV-1033、WV-1034、WV-1035、WV-1036、WV-1037、WV-1038、WV-1039、WV-1040、WV-1041、WV-1042、WV-1043、WV-1044、WV-1045、WV-1046、WV-1047、WV-1048、WV-1049、WV-1050、WV-1051、WV-1052、WV-1053、WV-1054、WV-1055、WV-1056、WV-1057、WV-1058、WV-1059、WV-1060、WV-1061、WV-1062、WV-1063、WV-1064、WV-1065、WV-1066、WV-1067、WV-1068、WV-1069、WV-1070、WV-1071、WV-1072、WV-1073、WV-1074、WV-1075、WV-1076、WV-1077、WV-1078、WV-1079、WV-1080、WV-1081、WV-1082、WV-1083、WV-1084、WV-1085、WV-1086、WV-1087、WV-1088、WV-1089、WV-1090、WV-1091、WV-1092、WV-1234、WV-1235、WV-1497、WV-1508、WV-1509、WV-1510、WV-1511、WV-1654、WV-1655、WV-1788、WV-1789、WV-1790、WV-1799、WV-2022、WV-2023、WV-2024、WV-2025、WV-2026、WV-2027、WV-2028、WV-2029、WV-2030、WV-2031、WV-2032、WV-2033、WV-2034、WV-2035、WV-2036、WV-2037、WV-2038、WV-2039、WV-2040、WV-2041、WV-2042、WV-2043、WV-2044、WV-2045、WV-2046、WV-2047、WV-2048、WV-2049、WV-2050、WV-2051、WV-2052、WV-2053、WV-2054、WV-2055、WV-2056、WV-2057、WV-2058、WV-2059、WV-2060、WV-2061、WV-2062、WV-2063、WV-2064、WV-2065、WV-2066、WV-2067、WV-2068、WV-2069、WV-2070、WV-2071、WV-2072、WV-2073、WV-2074、WV-2075、WV-2076、WV-2077、WV-2078、WV-2079、WV-2080、WV-2081、WV-2082、WV-2083、WV-2084、WV-2085、WV-2086、WV-2087、WV-2088、WV-2089、WV-2090、WV-2163、WV-2164、WV-2269、WV-2270、WV-2271、WV-2272、WV-2374、WV-2375、WV-2376、WV-2377、WV-2378、WV-2379、WV-2380、WV-2416、WV-2417、WV-2418、WV-2419、WV-2431、WV-2589、WV-2590、WV-2591、WV-2592、WV-2593、WV-2594、WV-2595、WV-2596、WV-2597、WV-2598、WV-2599、WV-2600、WV-2601、WV-2602、WV-2603、WV-2604、WV-2605、WV-2606、WV-2607、WV-2608、WV-2609、WV-2610、WV-2611、WV-2612、WV-2613、WV-2614、WV-2615、WV-2616、WV-2617、WV-2618、WV-2619、WV-2620、WV-2623、WV-2638、WV-2639、WV-2640、WV-2641、WV-2642、WV-2643、WV-2659、WV-2671、WV-2672、WV-2673、WV-2674、WV-2675、WV-2676、WV-2682、WV-2683、WV-2684、WV-2685、WV-2686、WV-2687、WV-2688、WV-2689、WV-2690、WV-2691、WV-2692、和WV-2732描述於WO 2017/015555和WO 2017/192664中，其中與該等寡核苷酸有關的揭露藉由引用併入本文。本文描述了另外的HTT寡核苷酸。
作為實例，以下表1中列出了某些HTT寡核苷酸，其包含某些實例鹼基序列，核鹼基修飾及其模式，糖修飾及其模式，核苷酸間鍵聯及其模式，鍵聯磷立體化學及其模式，連接子和/或另外的化學部分。其中，該等寡核苷酸可用於靶向HTT轉錄物，例如降低HTT轉錄物和/或其產物之水平。
[表1]. 實例HTT寡核苷酸。
寡核苷酸 描述 鹼基序列 立體化學/鍵聯
WV-3119 mGmAmAmGmU mCmUmGmUmG mCmCmCmUmU mGmUmGmCmC GAAGUCUGUGCCCUUGUGCC OOOOO OOOOO OOOOO OOOO
WV-3857 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * SA * ST * SmGmAmGmG * SmG GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSSSS OOOS
WV-4241 mC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmC CAAGGGCACAGACUUC SSSSS SSSRS SOOOS
WV-4242 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA GGCACAAGGGCA SOOOS SSSSS S
WV-4243 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmG GUGCACACAGTAGATG SOOOS SSSSS SSRSS
WV-4244 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA GUGCACACAGTA SOOOS SSSSS S
WV-4278 mG * SmGmCmA * SmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmC GGCACAAGGGCA CAGACUUC SOOSS SSSSS SSRSS OOOS
WV-4279 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmG * SmAmGmG * SmG GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS SOOS
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WV-9664 mC * Aeom5CeoAeomA * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * mU * mU * mC * mC * mA CACAAGGGCGCAGACUUCCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9665 mG * m5CeoAeom5CeomA * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * mC * mU * mU * mC * mC GCACAAGGGCGCAGACUUCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9666 mG * Geom5CeoAeomC * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * mA * mC * mU * mU * mC GGCACAAGGGCGCAGACUUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9667 mG * GeoGeom5CeomA * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * mG * mA * mC * mU * mU GGGCACAAGGGCGCAGACUU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9668 mA * GeoGeoGeomC * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * mA * mG * mA * mC * mU AGGGCACAAGGGCGCAGACU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9669 mC * AeoGeoGeomG * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * mC * mA * mG * mA * mC CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-9679 m5Ceo * Teom5CeoAeoGeo * T * A * A * C * A * T * T * G * A * C * Aeom5Ceom5CeoAeo * m5Ceo CTCAGTAACATTGACACCAC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-9692 mG * mGmCmAmC * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * mAmCmUmU * mC GGCACAAGGGCGCAGACUUC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
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WV-9855 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmCL004 GGCACAAGGGCA CAGACUUC SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-9856 L001mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmG GUGCACACAGTAGATGAGGG OSOOO SSSSS SSSRS SOOOS
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WV-10113 POT * fA * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mGfA * mCfU * mU * fC * mC * fA * mA * fA * mG * T * mU TAAGGGCACAGACUUCCAAAGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
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WV-10484 Mod085L001mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmC GGCACAAGGGCA CAGACUUC OSOOO SSSSS SSSRS SOOOS
WV-10485 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmCL004Mod012 GGCACAAGGGCA CAGACUUC SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
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WV-10632 Mod085L001mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmG GUGCACACAGTAGATGAGGG OSOOO SSSSS SSSRS SOOOS
WV-10633 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmGL004Mod012 GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10640 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmCL004Mod085 GGCACAAGGGCA CAGACUUC SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10641 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmCL004Mod086 GGCACAAGGGCA CAGACUUC SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10642 Mod086L001mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmG GUGCACACAGTAGATGAGGG OSOOO SSSSS SSSRS SOOOS
WV-10643 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmGL004Mod085 GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10644 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmGL004Mod086 GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10765 rG rC rC rU rU rU rG rG rA rA rG rU rC rU rG rC rG rC rC rC rU rU rG rU rG rC rC rC rU rG rC GCCUUUGGAAGUCUGCGCCC UUGUGCCCUGC OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO
WV-10766 rG rU rG rG rU rG rU rC rA rA rU rG rU rU rA rC rU rG rA rG GUGGUGUCAAUGUUACUGAG OOOOO OOOOO OOOOO OOOO
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WV-10786 mC * m5CeoGeom5CeomC * A * T * C * C * C * C * G * C * C * G * mU * mA * mG * mC * mC CCGCCATCCCCGCCGUAGCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10787 mA * m5Ceom5CeoGeomC * C * A * T * C * C * C * C * G * C * C * mG * mU * mA * mG * mC ACCGCCATCCCCGCCGUAGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10788 mU * Aeom5Ceom5CeomG * C * C * A * T * C * C * C * C * G * C * mC * mG * mU * mA * mG UACCGCCATCCCCGCCGUAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10789 mU * TeoAeom5CeomC * G * C * C * A * T * C * C * C * C * G * mC * mC * mG * mU * mA UTACCGCCATCCCCGCCGUA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10790 mG * TeoTeoAeomC * C * G * C * C * A * T * C * C * C * C * mG * mC * mC * mG * mU GTTACCGCCATCCCCGCCGU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10792 mA * GeoGeoGeomU * T * A * C * C * G * C * C * A * T * C * mC * mC * mC * mG * mC AGGGUTACCGCCATCCCCGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10793 mC * AeoGeoGeomG * T * T * A * C * C * G * C * C * A * T * mC * mC * mC * mC * mG CAGGGTTACCGCCATCCCCG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10794 mG * m5CeoAeoGeomG * G * T * T * A * C * C * G * C * C * A * mU * mC * mC * mC * mC GCAGGGTTACCGCCAUCCCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10795 mU * Geom5CeoAeomG * G * G * T * T * A * C * C * G * C * C * mA * mU * mC * mC * mC UGCAGGGTTACCGCCAUCCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10796 mA * Geom5Ceom5CeomG * G * G * G * G * T * T * C * G * T * G * mU * mC * mG * mC * mC AGCCGGGGGTTCGTGUCGCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10797 mG * AeoGeom5CeomC * G * G * G * G * G * T * T * C * G * T * mG * mU * mC * mG * mC GAGCCGGGGGTTCGTGUCGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10798 mG * GeoAeoGeomC * C * G * G * G * G * G * T * T * C * G * mU * mG * mU * mC * mG GGAGCCGGGGGTTCGUGUCG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10799 mC * GeoGeoAeomG * C * C * G * G * G * G * G * T * T * C * mG * mU * mG * mU * mC CGGAGCCGGGGGTTCGUGUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10800 mC * m5Ceom5CeoTeomC * A * T * G * G * G * C * T * C * T * G * mG * mG * mU * mU * mG CCCTCATGGGCTCTGGGUUG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10802 mC * AeoGeoGeomA * G * G * G * G * G * C * G * G * G * T * mG * mU * mC * mC * mC CAGGAGGGGGCGGGTGUCCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10803 mC * m5CeoAeoGeomG * A * G * G * G * G * G * C * G * G * G * mU * mG * mU * mC * mC CCAGGAGGGGGCGGGUGUCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10805 mA * GeoGeom5CeomC * C * C * A * A * C * A * A * G * G * C * mU * mC * mU * mG * mC AGGCCCCAACAAGGCUCUGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10806 mG * Geom5CeoTeomC * T * G * G * G * T * T * G * C * T * G * mG * mG * mU * mC * mA GGCTCTGGGTTGCTGGGUCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10807 mG * Teom5Ceom5CeomC * T * C * A * T * G * G * G * C * T * C * mU * mG * mG * mG * mU GTCCCTCATGGGCTCUGGGU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10811 mC * Geom5Ceom5CeomA * T * C * C * C * C * G * C * C * G * T * mA * mG * mC * mC * mU CGCCATCCCCGCCGTAGCCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10812 mG * GeoGeoTeomU * A * C * C * G * C * C * A * T * C * C * mC * mC * mG * mC * mC GGGTUACCGCCATCCCCGCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10813 mG * GeoGeom5CeomU * C * T * G * G * G * T * T * G * C * T * mG * mG * mG * mU * mC GGGCUCTGGGTTGCTGGGUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10814 mA * GeoGeoAeomG * G * G * G * G * C * G * G * G * T * G * mU * mC * mC * mC * mU AGGAGGGGGCGGGTGUCCCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10815 mG * GeoTeoGeomU * C * C * C * T * C * A * T * G * G * G * mC * mU * mC * mU * mG GGTGUCCCTCATGGGCUCUG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10816 mU * GeoTeom5CeomC * C * T * C * A * T * G * G * G * C * T * mC * mU * mG * mG * mG UGTCCCTCATGGGCTCUGGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10817 mU * GeoGeoGeomC * T * C * T * G * G * G * T * T * G * C * mU * mG * mG * mG * mU UGGGCTCTGGGTTGCUGGGU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10818 mA * m5CeoAeoGeomU * G * T * T * G * G * C * C * A * T * G * mC * mC * mC * mA * mG ACAGUGTTGGCCATGCCCAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10819 mA * m5Ceom5CeoGeomC * G * A * C * C * C * T * C * T * G * G * mA * mC * mA * mG * mG ACCGCGACCCTCTGGACAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10820 mU * Aeom5Ceom5CeomG * C * G * A * C * C * C * T * C * T * G * mG * mA * mC * mA * mG UACCGCGACCCTCTGGACAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10821 mG * TeoAeom5CeomC * G * C * G * A * C * C * C * T * C * T * mG * mG * mA * mC * mA GTACCGCGACCCTCTGGACA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10822 mG * GeoTeoAeomC * C * G * C * G * A * C * C * C * T * C * mU * mG * mG * mA * mC GGTACCGCGACCCTCUGGAC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10823 mA * GeoGeoTeomA * C * C * G * C * G * A * C * C * C * T * mC * mU * mG * mG * mA AGGTACCGCGACCCTCUGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10824 mC * AeoGeoGeomG * A * G * G * T * A * C * C * G * C * G * mA * mC * mC * mC * mU CAGGGAGGTACCGCGACCCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10825 mU * m5CeoAeoGeomG * G * A * G * G * T * A * C * C * G * C * mG * mA * mC * mC * mC UCAGGGAGGTACCGCGACCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10826 mC * Teom5CeoAeomG * G * G * A * G * G * T * A * C * C * G * mC * mG * mA * mC * mC CTCAGGGAGGTACCGCGACC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10827 mC * m5CeoTeom5CeomA * G * G * G * A * G * G * T * A * C * C * mG * mC * mG * mA * mC CCTCAGGGAGGTACCGCGAC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10828 mG * GeoAeoAeomA * G * C * C * T * G * G * C * C * T * C * mA * mG * mG * mG * mA GGAAAGCCTGGCCTCAGGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10829 mA * TeoGeom5CeomC * C * A * G * C * A * C * G * C * A * G * mG * mC * mC * mA * mG ATGCCCAGCACGCAGGCCAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10830 mG * m5Ceom5CeoAeomU * G * C * C * C * A * G * C * A * C * G * mC * mA * mG * mG * mC GCCAUGCCCAGCACGCAGGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10831 mC * AeoGeom5CeomA * C * G * C * A * G * G * C * C * A * G * mG * mG * mG * mC * mG CAGCACGCAGGCCAGGGGCG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10832 mC * AeoTeoGeomC * C * C * A * G * C * A * C * G * C * A * mG * mG * mC * mC * mA CATGCCCAGCACGCAGGCCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10833 mC * m5CeoAeoTeomG * C * C * C * A * G * C * A * C * G * C * mA * mG * mG * mC * mC CCATGCCCAGCACGCAGGCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10834 mG * m5CeoGeoAeomC * C * C * T * C * T * G * G * A * C * A * mG * mG * mG * mA * mA GCGACCCTCTGGACAGGGAA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10835 mU * Geom5Ceom5CeomC * A * G * C * A * C * G * C * A * G * G * mC * mC * mA * mG * mG UGCCCAGCACGCAGGCCAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10836 mA * AeoAeoGeomC * C * T * G * G * C * C * T * C * A * G * mG * mG * mA * mG * mG AAAGCCTGGCCTCAGGGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10837 mG * m5Ceom5Ceom5CeomA * G * C * A * C * G * C * A * G * G * C * mC * mA * mG * mG * mG GCCCAGCACGCAGGCCAGGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10838 mC * m5Ceom5CeoAeomG * C * A * C * G * C * A * G * G * C * C * mA * mG * mG * mG * mG CCCAGCACGCAGGCCAGGGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10839 mG * Geom5Ceom5CeomA * T * G * C * C * C * A * G * C * A * C * mG * mC * mA * mG * mG GGCCATGCCCAGCACGCAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10840 mC * Geom5CeoAeomG * G * C * C * A * G * G * G * G * C * G * mC * mG * mG * mG * mG CGCAGGCCAGGGGCGCGGGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10841 mA * Geom5CeoAeomC * G * C * A * G * G * C * C * A * G * G * mG * mG * mC * mG * mC AGCACGCAGGCCAGGGGCGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10842 mC * m5CeoAeoGeomC * A * C * G * C * A * G * G * C * C * A * mG * mG * mG * mG * mC CCAGCACGCAGGCCAGGGGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10843 mG * m5CeoAeoGeomG * C * C * A * G * G * G * G * C * G * C * mG * mG * mG * mG * mC GCAGGCCAGGGGCGCGGGGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10862 mC * SmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SmAmC * SmU CACAAGGGCGCAGACU SOSSS SSSSS RSSOS
WV-10863 mA * SmGmG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SmAmC * SmU AGGGCGCAGACU SOSSS SRSSOS
WV-10864 mG * SmUmGmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmG GUGCACACAGTGGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS OOOS
WV-10865 mG * SmCmA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmGmA * SmG GCACACAGTGGATGAG SOSSS SSSSS RSSOS
WV-10866 mA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmGmA * SmG ACAGTGGATGAG SSSSS SRSSOS
WV-10867 mA * SmCmA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmGmA * SmG ACAGTGGATGAG SOSSS SRSSOS
WV-10889 mG * mA * mG * mC * mG * T * A * G * A * A * A * C * C * C * T * mC * mC * mA * mA * mA GAGCGTAGAAACCCTCCAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10890 mU * mG * mA * mG * mC * G * T * A * G * A * A * A * C * C * C * mU * mC * mC * mA * mA UGAGCGTAGAAACCCUCCAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10891 mC * mU * mG * mA * mG * C * G * T * A * G * A * A * A * C * C * mC * mU * mC * mC * mA CUGAGCGTAGAAACCCUCCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10892 mG * mC * mU * mG * mA * G * C * G * T * A * G * A * A * A * C * mC * mC * mU * mC * mC GCUGAGCGTAGAAACCCUCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10893 mG * mG * mC * mU * mG * A * G * C * G * T * A * G * A * A * A * mC * mC * mC * mU * mC GGCUGAGCGTAGAAACCCUC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10894 mA * mG * mG * mC * mU * G * A * G * C * G * T * A * G * A * A * mA * mC * mC * mC * mU AGGCUGAGCGTAGAAACCCU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10895 mA * mA * mG * mG * mC * T * G * A * G * C * G * T * A * G * A * mA * mA * mC * mC * mC AAGGCTGAGCGTAGAAACCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10896 mC * mA * mA * mG * mG * C * T * G * A * G * C * G * T * A * G * mA * mA * mA * mC * mC CAAGGCTGAGCGTAGAAACC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10897 mC * mC * mA * mA * mG * G * C * T * G * A * G * C * G * T * A * mG * mA * mA * mA * mC CCAAGGCTGAGCGTAGAAAC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10898 mU * mC * mC * mA * mA * G * G * C * T * G * A * G * C * G * T * mA * mG * mA * mA * mA UCCAAGGCTGAGCGTAGAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10899 mG * mAmGmCmG * T * A * G * A * A * A * C * C * C * T * mCmCmAmA * mA GAGCGTAGAAACCCTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10900 mU * mGmAmGmC * G * T * A * G * A * A * A * C * C * C * mUmCmCmA * mA UGAGCGTAGAAACCCUCCAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10901 mC * mUmGmAmG * C * G * T * A * G * A * A * A * C * C * mCmUmCmC * mA CUGAGCGTAGAAACCCUCCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10902 mG * mCmUmGmA * G * C * G * T * A * G * A * A * A * C * mCmCmUmC * mC GCUGAGCGTAGAAACCCUCC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10903 mG * mGmCmUmG * A * G * C * G * T * A * G * A * A * A * mCmCmCmU * mC GGCUGAGCGTAGAAACCCUC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10904 mA * mGmGmCmU * G * A * G * C * G * T * A * G * A * A * mAmCmCmC * mU AGGCUGAGCGTAGAAACCCU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10905 mA * mAmGmGmC * T * G * A * G * C * G * T * A * G * A * mAmAmCmC * mC AAGGCTGAGCGTAGAAACCC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10906 mC * mAmAmGmG * C * T * G * A * G * C * G * T * A * G * mAmAmAmC * mC CAAGGCTGAGCGTAGAAACC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10907 mC * mCmAmAmG * G * C * T * G * A * G * C * G * T * A * mGmAmAmA * mC CCAAGGCTGAGCGTAGAAAC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10908 mU * mCmCmAmA * G * G * C * T * G * A * G * C * G * T * mAmGmAmA * mA UCCAAGGCTGAGCGTAGAAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10909 Geo * Aeo * Geo * m5Ceo * Geo * T * A * G * A * A * A * C * C * C * T * m5Ceo * m5Ceo * Aeo * Aeo * Aeo GAGCGTAGAAACCCTCCAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10910 Teo * Geo * Aeo * Geo * m5Ceo * G * T * A * G * A * A * A * C * C * C * Teo * m5Ceo * m5Ceo * Aeo * Aeo TGAGCGTAGAAACCCTCCAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10911 m5Ceo * Teo * Geo * Aeo * Geo * C * G * T * A * G * A * A * A * C * C * m5Ceo * Teo * m5Ceo * m5Ceo * Aeo CTGAGCGTAGAAACCCTCCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10912 Geo * m5Ceo * Teo * Geo * Aeo * G * C * G * T * A * G * A * A * A * C * m5Ceo * m5Ceo * Teo * m5Ceo * m5Ceo GCTGAGCGTAGAAACCCTCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10913 Geo * Geo * m5Ceo * Teo * Geo * A * G * C * G * T * A * G * A * A * A * m5Ceo * m5Ceo * m5Ceo * Teo * m5Ceo GGCTGAGCGTAGAAACCCTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10914 Aeo * Geo * Geo * m5Ceo * Teo * G * A * G * C * G * T * A * G * A * A * Aeo * m5Ceo * m5Ceo * m5Ceo * Teo AGGCTGAGCGTAGAAACCCT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10915 Aeo * Aeo * Geo * Geo * m5Ceo * T * G * A * G * C * G * T * A * G * A * Aeo * Aeo * m5Ceo * m5Ceo * m5Ceo AAGGCTGAGCGTAGAAACCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10916 m5Ceo * Aeo * Aeo * Geo * Geo * C * T * G * A * G * C * G * T * A * G * Aeo * Aeo * Aeo * m5Ceo * m5Ceo CAAGGCTGAGCGTAGAAACC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10917 m5Ceo * m5Ceo * Aeo * Aeo * Geo * G * C * T * G * A * G * C * G * T * A * Geo * Aeo * Aeo * Aeo * m5Ceo CCAAGGCTGAGCGTAGAAAC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10918 Teo * m5Ceo * m5Ceo * Aeo * Aeo * G * G * C * T * G * A * G * C * G * T * Aeo * Geo * Aeo * Aeo * Aeo TCCAAGGCTGAGCGTAGAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10919 Geo * AeoGeom5CeoGeo * T * A * G * A * A * A * C * C * C * T * m5Ceom5CeoAeoAeo * Aeo GAGCGTAGAAACCCTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10920 Teo * GeoAeoGeom5Ceo * G * T * A * G * A * A * A * C * C * C * Teom5Ceom5CeoAeo * Aeo TGAGCGTAGAAACCCTCCAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10921 m5Ceo * TeoGeoAeoGeo * C * G * T * A * G * A * A * A * C * C * m5CeoTeom5Ceom5Ceo * Aeo CTGAGCGTAGAAACCCTCCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10922 Geo * m5CeoTeoGeoAeo * G * C * G * T * A * G * A * A * A * C * m5Ceom5CeoTeom5Ceo * m5Ceo GCTGAGCGTAGAAACCCTCC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10923 Geo * Geom5CeoTeoGeo * A * G * C * G * T * A * G * A * A * A * m5Ceom5Ceom5CeoTeo * m5Ceo GGCTGAGCGTAGAAACCCTC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10924 Aeo * GeoGeom5CeoTeo * G * A * G * C * G * T * A * G * A * A * Aeom5Ceom5Ceom5Ceo * Teo AGGCTGAGCGTAGAAACCCT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10925 Aeo * AeoGeoGeom5Ceo * T * G * A * G * C * G * T * A * G * A * AeoAeom5Ceom5Ceo * m5Ceo AAGGCTGAGCGTAGAAACCC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10926 m5Ceo * AeoAeoGeoGeo * C * T * G * A * G * C * G * T * A * G * AeoAeoAeom5Ceo * m5Ceo CAAGGCTGAGCGTAGAAACC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10927 m5Ceo * m5CeoAeoAeoGeo * G * C * T * G * A * G * C * G * T * A * GeoAeoAeoAeo * m5Ceo CCAAGGCTGAGCGTAGAAAC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10928 Teo * m5Ceom5CeoAeoAeo * G * G * C * T * G * A * G * C * G * T * AeoGeoAeoAeo * Aeo TCCAAGGCTGAGCGTAGAAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10929 mG * AeoGeom5CeomG * T * A * G * A * A * A * C * C * C * T * mC * mC * mA * mA * mA GAGCGTAGAAACCCTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10931 mC * TeoGeoAeomG * C * G * T * A * G * A * A * A * C * C * mC * mU * mC * mC * mA CTGAGCGTAGAAACCCUCCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10932 mG * m5CeoTeoGeomA * G * C * G * T * A * G * A * A * A * C * mC * mC * mU * mC * mC GCTGAGCGTAGAAACCCUCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10933 mG * Geom5CeoTeomG * A * G * C * G * T * A * G * A * A * A * mC * mC * mC * mU * mC GGCTGAGCGTAGAAACCCUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10934 mA * GeoGeom5CeomU * G * A * G * C * G * T * A * G * A * A * mA * mC * mC * mC * mU AGGCUGAGCGTAGAAACCCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10936 mC * AeoAeoGeomG * C * T * G * A * G * C * G * T * A * G * mA * mA * mA * mC * mC CAAGGCTGAGCGTAGAAACC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10937 mC * m5CeoAeoAeomG * G * C * T * G * A * G * C * G * T * A * mG * mA * mA * mA * mC CCAAGGCTGAGCGTAGAAAC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10938 mU * m5Ceom5CeoAeomA * G * G * C * T * G * A * G * C * G * T * mA * mG * mA * mA * mA UCCAAGGCTGAGCGTAGAAA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10939 mA * mU * mC * mU * mG * A * A * G * C * A * G * C * A * G * C * mU * mU * mC * mU * mC AUCUGAAGCAGCAGCUUCUC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10940 mG * mA * mU * mC * mU * G * A * A * G * C * A * G * C * A * G * mC * mU * mU * mC * mU GAUCUGAAGCAGCAGCUUCU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10941 mU * mG * mA * mU * mC * T * G * A * A * G * C * A * G * C * A * mG * mC * mU * mU * mC UGAUCTGAAGCAGCAGCUUC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10942 mU * mU * mG * mA * mU * C * T * G * A * A * G * C * A * G * C * mA * mG * mC * mU * mU UUGAUCTGAAGCAGCAGCUU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10943 mG * mU * mU * mG * mA * T * C * T * G * A * A * G * C * A * G * mC * mA * mG * mC * mU GUUGATCTGAAGCAGCAGCU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-10945 mG * mG * mG * mU * mU * G * A * T * C * T * G * A * A * G * C * mA * mG * mC * mA * mG GGGUUGATCTGAAGCAGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10946 mG * mG * mG * mG * mU * T * G * A * T * C * T * G * A * A * G * mC * mA * mG * mC * mA GGGGUTGATCTGAAGCAGCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10947 mC * mG * mG * mG * mG * T * T * G * A * T * C * T * G * A * A * mG * mC * mA * mG * mC CGGGGTTGATCTGAAGCAGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10948 mU * mC * mG * mG * mG * G * T * T * G * A * T * C * T * G * A * mA * mG * mC * mA * mG UCGGGGTTGATCTGAAGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10949 mA * mUmCmUmG * A * A * G * C * A * G * C * A * G * C * mUmUmCmU * mC AUCUGAAGCAGCAGCUUCUC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10950 mG * mAmUmCmU * G * A * A * G * C * A * G * C * A * G * mCmUmUmC * mU GAUCUGAAGCAGCAGCUUCU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
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WV-10952 mU * mUmGmAmU * C * T * G * A * A * G * C * A * G * C * mAmGmCmU * mU UUGAUCTGAAGCAGCAGCUU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10953 mG * mUmUmGmA * T * C * T * G * A * A * G * C * A * G * mCmAmGmC * mU GUUGATCTGAAGCAGCAGCU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10954 mG * mGmUmUmG * A * T * C * T * G * A * A * G * C * A * mGmCmAmG * mC GGUUGATCTGAAGCAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10955 mG * mGmGmUmU * G * A * T * C * T * G * A * A * G * C * mAmGmCmA * mG GGGUUGATCTGAAGCAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10956 mG * mGmGmGmU * T * G * A * T * C * T * G * A * A * G * mCmAmGmC * mA GGGGUTGATCTGAAGCAGCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10957 mC * mGmGmGmG * T * T * G * A * T * C * T * G * A * A * mGmCmAmG * mC CGGGGTTGATCTGAAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10958 mU * mCmGmGmG * G * T * T * G * A * T * C * T * G * A * mAmGmCmA * mG UCGGGGTTGATCTGAAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10959 Aeo * Teo * m5Ceo * Teo * Geo * A * A * G * C * A * G * C * A * G * C * Teo * Teo * m5Ceo * Teo * m5Ceo ATCTGAAGCAGCAGCTTCTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10960 Geo * Aeo * Teo * m5Ceo * Teo * G * A * A * G * C * A * G * C * A * G * m5Ceo * Teo * Teo * m5Ceo * Teo GATCTGAAGCAGCAGCTTCT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10961 Teo * Geo * Aeo * Teo * m5Ceo * T * G * A * A * G * C * A * G * C * A * Geo * m5Ceo * Teo * Teo * m5Ceo TGATCTGAAGCAGCAGCTTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10962 Teo * Teo * Geo * Aeo * Teo * C * T * G * A * A * G * C * A * G * C * Aeo * Geo * m5Ceo * Teo * Teo TTGATCTGAAGCAGCAGCTT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10963 Geo * Teo * Teo * Geo * Aeo * T * C * T * G * A * A * G * C * A * G * m5Ceo * Aeo * Geo * m5Ceo * Teo GTTGATCTGAAGCAGCAGCT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10964 Geo * Geo * Teo * Teo * Geo * A * T * C * T * G * A * A * G * C * A * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo * m5Ceo GGTTGATCTGAAGCAGCAGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10965 Geo * Geo * Geo * Teo * Teo * G * A * T * C * T * G * A * A * G * C * Aeo * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo GGGTTGATCTGAAGCAGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10966 Geo * Geo * Geo * Geo * Teo * T * G * A * T * C * T * G * A * A * G * m5Ceo * Aeo * Geo * m5Ceo * Aeo GGGGTTGATCTGAAGCAGCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10967 m5Ceo * Geo * Geo * Geo * Geo * T * T * G * A * T * C * T * G * A * A * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo * m5Ceo CGGGGTTGATCTGAAGCAGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10968 Teo * m5Ceo * Geo * Geo * Geo * G * T * T * G * A * T * C * T * G * A * Aeo * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo TCGGGGTTGATCTGAAGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10969 Aeo * Teom5CeoTeoGeo * A * A * G * C * A * G * C * A * G * C * TeoTeom5CeoTeo * m5Ceo ATCTGAAGCAGCAGCTTCTC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10970 Geo * AeoTeom5CeoTeo * G * A * A * G * C * A * G * C * A * G * m5CeoTeoTeom5Ceo * Teo GATCTGAAGCAGCAGCTTCT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10971 Teo * GeoAeoTeom5Ceo * T * G * A * A * G * C * A * G * C * A * Geom5CeoTeoTeo * m5Ceo TGATCTGAAGCAGCAGCTTC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10972 Teo * TeoGeoAeoTeo * C * T * G * A * A * G * C * A * G * C * AeoGeom5CeoTeo * Teo TTGATCTGAAGCAGCAGCTT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10973 Geo * TeoTeoGeoAeo * T * C * T * G * A * A * G * C * A * G * m5CeoAeoGeom5Ceo * Teo GTTGATCTGAAGCAGCAGCT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10974 Geo * GeoTeoTeoGeo * A * T * C * T * G * A * A * G * C * A * Geom5CeoAeoGeo * m5Ceo GGTTGATCTGAAGCAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10975 Geo * GeoGeoTeoTeo * G * A * T * C * T * G * A * A * G * C * AeoGeom5CeoAeo * Geo GGGTTGATCTGAAGCAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10976 Geo * GeoGeoGeoTeo * T * G * A * T * C * T * G * A * A * G * m5CeoAeoGeom5Ceo * Aeo GGGGTTGATCTGAAGCAGCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10977 m5Ceo * GeoGeoGeoGeo * T * T * G * A * T * C * T * G * A * A * Geom5CeoAeoGeo * m5Ceo CGGGGTTGATCTGAAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10978 Teo * m5CeoGeoGeoGeo * G * T * T * G * A * T * C * T * G * A * AeoGeom5CeoAeo * Geo TCGGGGTTGATCTGAAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-10979 mA * Teom5CeoTeomG * A * A * G * C * A * G * C * A * G * C * mU * mU * mC * mU * mC ATCTGAAGCAGCAGCUUCUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10980 mG * AeoTeom5CeomU * G * A * A * G * C * A * G * C * A * G * mC * mU * mU * mC * mU GATCUGAAGCAGCAGCUUCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10981 mU * GeoAeoTeomC * T * G * A * A * G * C * A * G * C * A * mG * mC * mU * mU * mC UGATCTGAAGCAGCAGCUUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10982 mU * TeoGeoAeomU * C * T * G * A * A * G * C * A * G * C * mA * mG * mC * mU * mU UTGAUCTGAAGCAGCAGCUU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10983 mG * TeoTeoGeomA * T * C * T * G * A * A * G * C * A * G * mC * mA * mG * mC * mU GTTGATCTGAAGCAGCAGCU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10984 mG * GeoTeoTeomG * A * T * C * T * G * A * A * G * C * A * mG * mC * mA * mG * mC GGTTGATCTGAAGCAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10985 mG * GeoGeoTeomU * G * A * T * C * T * G * A * A * G * C * mA * mG * mC * mA * mG GGGTUGATCTGAAGCAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10986 mG * GeoGeoGeomU * T * G * A * T * C * T * G * A * A * G * mC * mA * mG * mC * mA GGGGUTGATCTGAAGCAGCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10987 mC * GeoGeoGeomG * T * T * G * A * T * C * T * G * A * A * mG * mC * mA * mG * mC CGGGGTTGATCTGAAGCAGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10988 mU * m5CeoGeoGeomG * G * T * T * G * A * T * C * T * G * A * mA * mG * mC * mA * mG UCGGGGTTGATCTGAAGCAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10989 mG * mA * mG * mG * mA * G * G * C * C * G * T * G * C * A * G * mG * mG * mC * mU * mC GAGGAGGCCGTGCAGGGCUC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10990 mA * mG * mA * mG * mG * A * G * G * C * C * G * T * G * C * A * mG * mG * mG * mC * mU AGAGGAGGCCGTGCAGGGCU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10991 mU * mA * mG * mA * mG * G * A * G * G * C * C * G * T * G * C * mA * mG * mG * mG * mC UAGAGGAGGCCGTGCAGGGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10992 mA * mU * mA * mG * mA * G * G * A * G * G * C * C * G * T * G * mC * mA * mG * mG * mG AUAGAGGAGGCCGTGCAGGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10993 mC * mA * mU * mA * mG * A * G * G * A * G * G * C * C * G * T * mG * mC * mA * mG * mG CAUAGAGGAGGCCGTGCAGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10994 mA * mC * mA * mU * mA * G * A * G * G * A * G * G * C * C * G * mU * mG * mC * mA * mG ACAUAGAGGAGGCCGUGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10995 mC * mA * mC * mA * mU * A * G * A * G * G * A * G * G * C * C * mG * mU * mG * mC * mA CACAUAGAGGAGGCCGUGCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10996 mG * mC * mA * mC * mA * T * A * G * A * G * G * A * G * G * C * mC * mG * mU * mG * mC GCACATAGAGGAGGCCGUGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10997 mA * mG * mC * mA * mC * A * T * A * G * A * G * G * A * G * G * mC * mC * mG * mU * mG AGCACATAGAGGAGGCCGUG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10998 mC * mA * mG * mC * mA * C * A * T * A * G * A * G * G * A * G * mG * mC * mC * mG * mU CAGCACATAGAGGAGGCCGU XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-10999 mG * mAmGmGmA * G * G * C * C * G * T * G * C * A * G * mGmGmCmU * mC GAGGAGGCCGTGCAGGGCUC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11000 mA * mGmAmGmG * A * G * G * C * C * G * T * G * C * A * mGmGmGmC * mU AGAGGAGGCCGTGCAGGGCU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11001 mU * mAmGmAmG * G * A * G * G * C * C * G * T * G * C * mAmGmGmG * mC UAGAGGAGGCCGTGCAGGGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11002 mA * mUmAmGmA * G * G * A * G * G * C * C * G * T * G * mCmAmGmG * mG AUAGAGGAGGCCGTGCAGGG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11003 mC * mAmUmAmG * A * G * G * A * G * G * C * C * G * T * mGmCmAmG * mG CAUAGAGGAGGCCGTGCAGG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11004 mA * mCmAmUmA * G * A * G * G * A * G * G * C * C * G * mUmGmCmA * mG ACAUAGAGGAGGCCGUGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11005 mC * mAmCmAmU * A * G * A * G * G * A * G * G * C * C * mGmUmGmC * mA CACAUAGAGGAGGCCGUGCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11006 mG * mCmAmCmA * T * A * G * A * G * G * A * G * G * C * mCmGmUmG * mC GCACATAGAGGAGGCCGUGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11007 mA * mGmCmAmC * A * T * A * G * A * G * G * A * G * G * mCmCmGmU * mG AGCACATAGAGGAGGCCGUG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11008 mC * mAmGmCmA * C * A * T * A * G * A * G * G * A * G * mGmCmCmG * mU CAGCACATAGAGGAGGCCGU XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11009 Geo * Aeo * Geo * Geo * Aeo * G * G * C * C * G * T * G * C * A * G * Geo * Geo * m5Ceo * Teo * m5Ceo GAGGAGGCCGTGCAGGGCTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11010 Aeo * Geo * Aeo * Geo * Geo * A * G * G * C * C * G * T * G * C * A * Geo * Geo * Geo * m5Ceo * Teo AGAGGAGGCCGTGCAGGGCT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11011 Teo * Aeo * Geo * Aeo * Geo * G * A * G * G * C * C * G * T * G * C * Aeo * Geo * Geo * Geo * m5Ceo TAGAGGAGGCCGTGCAGGGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11012 Aeo * Teo * Aeo * Geo * Aeo * G * G * A * G * G * C * C * G * T * G * m5Ceo * Aeo * Geo * Geo * Geo ATAGAGGAGGCCGTGCAGGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11013 m5Ceo * Aeo * Teo * Aeo * Geo * A * G * G * A * G * G * C * C * G * T * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo * Geo CATAGAGGAGGCCGTGCAGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11014 Aeo * m5Ceo * Aeo * Teo * Aeo * G * A * G * G * A * G * G * C * C * G * Teo * Geo * m5Ceo * Aeo * Geo ACATAGAGGAGGCCGTGCAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11015 m5Ceo * Aeo * m5Ceo * Aeo * Teo * A * G * A * G * G * A * G * G * C * C * Geo * Teo * Geo * m5Ceo * Aeo CACATAGAGGAGGCCGTGCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11016 Geo * m5Ceo * Aeo * m5Ceo * Aeo * T * A * G * A * G * G * A * G * G * C * m5Ceo * Geo * Teo * Geo * m5Ceo GCACATAGAGGAGGCCGTGC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11017 Aeo * Geo * m5Ceo * Aeo * m5Ceo * A * T * A * G * A * G * G * A * G * G * m5Ceo * m5Ceo * Geo * Teo * Geo AGCACATAGAGGAGGCCGTG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11018 m5Ceo * Aeo * Geo * m5Ceo * Aeo * C * A * T * A * G * A * G * G * A * G * Geo * m5Ceo * m5Ceo * Geo * Teo CAGCACATAGAGGAGGCCGT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11019 Geo * AeoGeoGeoAeo * G * G * C * C * G * T * G * C * A * G * GeoGeom5CeoTeo * m5Ceo GAGGAGGCCGTGCAGGGCTC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11020 Aeo * GeoAeoGeoGeo * A * G * G * C * C * G * T * G * C * A * GeoGeoGeom5Ceo * Teo AGAGGAGGCCGTGCAGGGCT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11021 Teo * AeoGeoAeoGeo * G * A * G * G * C * C * G * T * G * C * AeoGeoGeoGeo * m5Ceo TAGAGGAGGCCGTGCAGGGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11022 Aeo * TeoAeoGeoAeo * G * G * A * G * G * C * C * G * T * G * m5CeoAeoGeoGeo * Geo ATAGAGGAGGCCGTGCAGGG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11023 m5Ceo * AeoTeoAeoGeo * A * G * G * A * G * G * C * C * G * T * Geom5CeoAeoGeo * Geo CATAGAGGAGGCCGTGCAGG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11024 Aeo * m5CeoAeoTeoAeo * G * A * G * G * A * G * G * C * C * G * TeoGeom5CeoAeo * Geo ACATAGAGGAGGCCGTGCAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11025 m5Ceo * Aeom5CeoAeoTeo * A * G * A * G * G * A * G * G * C * C * GeoTeoGeom5Ceo * Aeo CACATAGAGGAGGCCGTGCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11026 Geo * m5CeoAeom5CeoAeo * T * A * G * A * G * G * A * G * G * C * m5CeoGeoTeoGeo * m5Ceo GCACATAGAGGAGGCCGTGC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11027 Aeo * Geom5CeoAeom5Ceo * A * T * A * G * A * G * G * A * G * G * m5Ceom5CeoGeoTeo * Geo AGCACATAGAGGAGGCCGTG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11028 m5Ceo * AeoGeom5CeoAeo * C * A * T * A * G * A * G * G * A * G * Geom5Ceom5CeoGeo * Teo CAGCACATAGAGGAGGCCGT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11029 mG * AeoGeoGeomA * G * G * C * C * G * T * G * C * A * G * mG * mG * mC * mU * mC GAGGAGGCCGTGCAGGGCUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-11034 mA * m5CeoAeoTeomA * G * A * G * G * A * G * G * C * C * G * mU * mG * mC * mA * mG ACATAGAGGAGGCCGUGCAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11035 mC * Aeom5CeoAeomU * A * G * A * G * G * A * G * G * C * C * mG * mU * mG * mC * mA CACAUAGAGGAGGCCGUGCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11036 mG * m5CeoAeom5CeomA * T * A * G * A * G * G * A * G * G * C * mC * mG * mU * mG * mC GCACATAGAGGAGGCCGUGC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11037 mA * Geom5CeoAeomC * A * T * A * G * A * G * G * A * G * G * mC * mC * mG * mU * mG AGCACATAGAGGAGGCCGUG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11038 mC * AeoGeom5CeomA * C * A * T * A * G * A * G * G * A * G * mG * mC * mC * mG * mU CAGCACATAGAGGAGGCCGU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11115 mA * m5CeoAeoGeomU * A * G * A * T * G * A * G * G * G * A * mG * mG * mA * mG * mG ACAGUAGATGAGGGAGGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11116 mC * Aeom5CeoAeomG * T * A * G * A * T * G * A * G * G * G * mA * mG * mG * mA * mG CACAGTAGATGAGGGAGGAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11117 mA * m5CeoAeom5CeomA * G * T * A * G * A * T * G * A * G * G * mG * mA * mG * mG * mA ACACAGTAGATGAGGGAGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11118 mC * Aeom5CeoAeomC * A * G * T * A * G * A * T * G * A * G * mG * mG * mA * mG * mG CACACAGTAGATGAGGGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11119 mG * m5CeoAeom5CeomA * C * A * G * T * A * G * A * T * G * A * mG * mG * mG * mA * mG GCACACAGTAGATGAGGGAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11120 mU * Geom5CeoAeomC * A * C * A * G * T * A * G * A * T * G * mA * mG * mG * mG * mA UGCACACAGTAGATGAGGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11121 mA * GeoTeoGeomC * A * C * A * C * A * G * T * A * G * A * mU * mG * mA * mG * mG AGTGCACACAGTAGAUGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11122 mA * AeoGeoTeomG * C * A * C * A * C * A * G * T * A * G * mA * mU * mG * mA * mG AAGTGCACACAGTAGAUGAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11123 mG * AeoAeoGeomU * G * C * A * C * A * C * A * G * T * A * mG * mA * mU * mG * mA GAAGUGCACACAGTAGAUGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11124 mA * Sm5CeoAeoGeomU * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SG * SA * SmG * SmG * SmA * SmG * SmG ACAGUAGATGAGGGAGGAGG SOOOS SRSSS SSSSS SSSS
WV-11125 mC * SAeom5CeoAeomG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SG * SmA * SmG * SmG * SmA * SmG CACAGTAGATGAGGGAGGAG SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-11126 mA * Sm5CeoAeom5CeomA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SmG * SmA * SmG * SmG * SmA ACACAGTAGATGAGGGAGGA SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-11127 mC * SAeom5CeoAeomC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SmG * SmG * SmA * SmG * SmG CACACAGTAGATGAGGGAGG SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-11128 mG * Sm5CeoAeom5CeomA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SmG * SmG * SmG * SmA * SmG GCACACAGTAGATGAGGGAG SOOOS SSSSS RSSSS SSSS
WV-11129 mU * SGeom5CeoAeomC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SmA * SmG * SmG * SmG * SmA UGCACACAGTAGATGAGGGA SOOOS SSSSS SRSSS SSSS
WV-11130 mA * SGeoTeoGeomC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * SmU * SmG * SmA * SmG * SmG AGTGCACACAGTAGAUGAGG SOOOS SSSSS SSSRS SSSS
WV-11131 mA * SAeoGeoTeomG * SC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RmA * SmU * SmG * SmA * SmG AAGTGCACACAGTAGAUGAG SOOOS SSSSS SSSSR SSSS
WV-11132 mG * SAeoAeoGeomU * SG * SC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SmG * RmA * SmU * SmG * SmA GAAGUGCACACAGTAGAUGA SOOOS SSSSS SSSSS RSSS
WV-11213 T * fU * mAmG * mGmA * mGmG * mCmA * mGmA * mAfG * mC * mA * mG * mA * mC * mG * mU * T * mU TUAGGAGGCAGAAGCAGACGUTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-11534 Aeo * GeoGeoGeom5Ceo * G * C * A * G * A * C * T * T * C * C * AeoAeoAeoGeo * Geo AGGGCGCAGACTTCCAAAGG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11535 Aeo * AeoGeoGeoGeo * C * G * C * A * G * A * C * T * T * C * m5CeoAeoAeoAeo * Geo AAGGGCGCAGACTTCCAAAG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11536 m5Ceo * AeoAeoGeoGeo * G * C * G * C * A * G * A * C * T * T * m5Ceom5CeoAeoAeo * Aeo CAAGGGCGCAGACTTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11537 Aeo * m5CeoAeoAeoGeo * G * G * C * G * C * A * G * A * C * T * Teom5Ceom5CeoAeo * Aeo ACAAGGGCGCAGACTTCCAA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11538 m5Ceo * Aeom5CeoAeoAeo * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * TeoTeom5Ceom5Ceo * Aeo CACAAGGGCGCAGACTTCCA XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11539 Geo * m5CeoAeom5CeoAeo * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * m5CeoTeoTeom5Ceo * m5Ceo GCACAAGGGCGCAGACTTCC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11540 Geo * Geom5CeoAeom5Ceo * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * Aeom5CeoTeoTeo * m5Ceo GGCACAAGGGCGCAGACTTC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11541 Geo * GeoGeom5CeoAeo * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * GeoAeom5CeoTeo * Teo GGGCACAAGGGCGCAGACTT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11542 Aeo * GeoGeoGeom5Ceo * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * AeoGeoAeom5Ceo * Teo AGGGCACAAGGGCGCAGACT XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-11543 m5Ceo * AeoGeoGeoGeo * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * m5CeoAeoGeoAeo * m5Ceo CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
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WV-11550 mA * m5CeoAeom5CeomA * G * T * G * G * A * T * G * A * G * G * mG * mA * mG * mG * mA ACACAGTGGATGAGGGAGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11551 mC * Aeom5CeoAeomC * A * G * T * G * G * A * T * G * A * G * mG * mG * mA * mG * mG CACACAGTGGATGAGGGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11552 mG * m5CeoAeom5CeomA * C * A * G * T * G * G * A * T * G * A * mG * mG * mG * mA * mG GCACACAGTGGATGAGGGAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11553 mU * Geom5CeoAeomC * A * C * A * G * T * G * G * A * T * G * mA * mG * mG * mG * mA UGCACACAGTGGATGAGGGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11554 mG * TeoGeom5CeomA * C * A * C * A * G * T * G * G * A * T * mG * mA * mG * mG * mG GTGCACACAGTGGATGAGGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11555 mA * GeoTeoGeomC * A * C * A * C * A * G * T * G * G * A * mU * mG * mA * mG * mG AGTGCACACAGTGGAUGAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11556 mA * AeoGeoTeomG * C * A * C * A * C * A * G * T * G * G * mA * mU * mG * mA * mG AAGTGCACACAGTGGAUGAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11557 mG * AeoAeoGeomU * G * C * A * C * A * C * A * G * T * G * mG * mA * mU * mG * mA GAAGUGCACACAGTGGAUGA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11558 mA * Sm5CeoAeoGeomU * SG * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SG * SA * SmG * SmG * SmA * SmG * SmG ACAGUGGATGAGGGAGGAGG SOOOS SRSSS SSSSS SSSS
WV-11559 mC * SAeom5CeoAeomG * ST * SG * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SG * SmA * SmG * SmG * SmA * SmG CACAGTGGATGAGGGAGGAG SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-11560 mA * Sm5CeoAeom5CeomA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SG * SmG * SmA * SmG * SmG * SmA ACACAGTGGATGAGGGAGGA SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-11561 mC * SAeom5CeoAeomC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SmG * SmG * SmA * SmG * SmG CACACAGTGGATGAGGGAGG SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-11562 mG * Sm5CeoAeom5CeomA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SG * SA * SmG * SmG * SmG * SmA * SmG GCACACAGTGGATGAGGGAG SOOOS SSSSS RSSSS SSSS
WV-11563 mU * SGeom5CeoAeomC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SG * SmA * SmG * SmG * SmG * SmA UGCACACAGTGGATGAGGGA SOOOS SSSSS SRSSS SSSS
WV-11564 mG * STeoGeom5CeomA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmG * SmA * SmG * SmG * SmG GTGCACACAGTGGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS SSSS
WV-11565 mA * SGeoTeoGeomC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * SmU * SmG * SmA * SmG * SmG AGTGCACACAGTGGAUGAGG SOOOS SSSSS SSSRS SSSS
WV-11566 mA * SAeoGeoTeomG * SC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RmA * SmU * SmG * SmA * SmG AAGTGCACACAGTGGAUGAG SOOOS SSSSS SSSSR SSSS
WV-11567 mG * SAeoAeoGeomU * SG * SC * SA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SmG * RmA * SmU * SmG * SmA GAAGUGCACACAGTGGAUGA SOOOS SSSSS SSSSS RSSS
WV-11568 mU * mU * mC * mU * C * T * A * T * T * G * C * A * C * A * mU * mU * mC * mC UUCUCTATTGCACAUUCC XXXXX XXXXX XXXXX XX
WV-11569 Mod062L008mU * mU * mC * mU * C * T * A * T * T * G * C * A * C * A * mU * mU * mC * mC UUCUCTATTGCACAUUCC OXXXXXXXXX XXXXXXXX
WV-11570 mU * mU * mC * mU * C * T * A * T * T * G * C * A * C * A * mU * mU * mC * mCMod094 UUCUCTATTGCACAUUCC XXXXX XXXXX XXXXX XXO
WV-11571 L008mU * mU * mC * mU * C * T * A * T * T * G * C * A * C * A * mU * mU * mC * mC UUCUCTATTGCACAUUCC OXXXXXXXXX XXXXXXXX
WV-11968 lA * Geo * Geo * Geo * m5Ceo * G * C * A * G * A * C * T * T * C * C * Aeo * Aeo * Aeo * Geo * lG AGGGCGCAGACTTCCAAAGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11969 lA * Aeo * Geo * Geo * Geo * C * G * C * A * G * A * C * T * T * C * m5Ceo * Aeo * Aeo * Aeo * lG AAGGGCGCAGACTTCCAAAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11970 m5lC * Aeo * Aeo * Geo * Geo * G * C * G * C * A * G * A * C * T * T * m5Ceo * m5Ceo * Aeo * Aeo * lA CAAGGGCGCAGACTTCCAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11971 lA * m5Ceo * Aeo * Aeo * Geo * G * G * C * G * C * A * G * A * C * T * Teo * m5Ceo * m5Ceo * Aeo * lA ACAAGGGCGCAGACTTCCAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11972 m5lC * Aeo * m5Ceo * Aeo * Aeo * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * Teo * Teo * m5Ceo * m5Ceo * lA CACAAGGGCGCAGACTTCCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11973 lG * m5Ceo * Aeo * m5Ceo * Aeo * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * m5Ceo * Teo * Teo * m5Ceo * m5lC GCACAAGGGCGCAGACTTCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11974 lG * Geo * m5Ceo * Aeo * m5Ceo * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * Aeo * m5Ceo * Teo * Teo * m5lC GGCACAAGGGCGCAGACTTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11975 lG * Geo * Geo * m5Ceo * Aeo * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * Geo * Aeo * m5Ceo * Teo * lT GGGCACAAGGGCGCAGACTT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11976 lA * Geo * Geo * Geo * m5Ceo * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * Aeo * Geo * Aeo * m5Ceo * lT AGGGCACAAGGGCGCAGACT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11977 m5lC * Aeo * Geo * Geo * Geo * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * m5Ceo * Aeo * Geo * Aeo * m5lC CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11978 lA * lG * lG * lG * m5lC * G * C * A * G * A * C * T * T * C * C * lA * lA * lA * lG * lG AGGGCGCAGACTTCCAAAGG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11979 lA * lA * lG * lG * lG * C * G * C * A * G * A * C * T * T * C * m5lC * lA * lA * lA * lG AAGGGCGCAGACTTCCAAAG XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11980 m5lC * lA * lA * lG * lG * G * C * G * C * A * G * A * C * T * T * m5lC * m5lC * lA * lA * lA CAAGGGCGCAGACTTCCAAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11981 lA * m5lC * lA * lA * lG * G * G * C * G * C * A * G * A * C * T * lT * m5lC * m5lC * lA * lA ACAAGGGCGCAGACTTCCAA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11982 m5lC * lA * m5lC * lA * lA * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * lT * lT * m5lC * m5lC * lA CACAAGGGCGCAGACTTCCA XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11983 lG * m5lC * lA * m5lC * lA * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * m5lC * lT * lT * m5lC * m5lC GCACAAGGGCGCAGACTTCC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11984 lG * lG * m5lC * lA * m5lC * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * lA * m5lC * lT * lT * m5lC GGCACAAGGGCGCAGACTTC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11985 lG * lG * lG * m5lC * lA * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * lG * lA * m5lC * lT * lT GGGCACAAGGGCGCAGACTT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11986 lA * lG * lG * lG * m5lC * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * lA * lG * lA * m5lC * lT AGGGCACAAGGGCGCAGACT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11987 m5lC * lA * lG * lG * lG * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * m5lC * lA * lG * lA * m5lC CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11988 lA * GeoGeoGeom5Ceo * G * C * A * G * A * C * T * T * C * C * mA * mA * mA * mG * lG AGGGCGCAGACTTCCAAAGG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11989 lA * AeoGeoGeoGeo * C * G * C * A * G * A * C * T * T * C * mC * mA * mA * mA * lG AAGGGCGCAGACTTCCAAAG XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11990 m5lC * AeoAeoGeoGeo * G * C * G * C * A * G * A * C * T * T * mC * mC * mA * mA * lA CAAGGGCGCAGACTTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11991 lA * m5CeoAeoAeoGeo * G * G * C * G * C * A * G * A * C * T * mU * mC * mC * mA * lA ACAAGGGCGCAGACTUCCAA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11992 m5lC * Aeom5CeoAeoAeo * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * mU * mU * mC * mC * lA CACAAGGGCGCAGACUUCCA XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11993 lG * m5CeoAeom5CeoAeo * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * mC * mU * mU * mC * m5lC GCACAAGGGCGCAGACUUCC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11994 lG * Geom5CeoAeom5Ceo * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * mA * mC * mU * mU * m5lC GGCACAAGGGCGCAGACUUC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11995 lG * GeoGeom5CeoAeo * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * mG * mA * mC * mU * lT GGGCACAAGGGCGCAGACUT XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11996 lA * GeoGeoGeom5Ceo * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * mA * mG * mA * mC * lT AGGGCACAAGGGCGCAGACT XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11997 m5lC * AeoGeoGeoGeo * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * mC * mA * mG * mA * m5lC CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-11998 lA * GeoGeoGeom5Ceo * G * C * A * G * A * C * T * T * C * C * Aeo * AeoAeoGeo * lG AGGGCGCAGACTTCCAAAGG XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-11999 lA * AeoGeoGeoGeo * C * G * C * A * G * A * C * T * T * C * m5Ceo * AeoAeoAeo * lG AAGGGCGCAGACTTCCAAAG XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12000 m5lC * AeoAeoGeoGeo * G * C * G * C * A * G * A * C * T * T * m5Ceo * m5CeoAeoAeo * lA CAAGGGCGCAGACTTCCAAA XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12001 lA * m5CeoAeoAeoGeo * G * G * C * G * C * A * G * A * C * T * Teo * m5Ceom5CeoAeo * lA ACAAGGGCGCAGACTTCCAA XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12002 m5lC * Aeom5CeoAeoAeo * G * G * G * C * G * C * A * G * A * C * Teo * Teom5Ceom5Ceo * lA CACAAGGGCGCAGACTTCCA XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12003 lG * m5CeoAeom5CeoAeo * A * G * G * G * C * G * C * A * G * A * m5Ceo * TeoTeom5Ceo * m5lC GCACAAGGGCGCAGACTTCC XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12004 lG * Geom5CeoAeom5Ceo * A * A * G * G * G * C * G * C * A * G * Aeo * m5CeoTeoTeo * m5lC GGCACAAGGGCGCAGACTTC XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12005 lG * GeoGeom5CeoAeo * C * A * A * G * G * G * C * G * C * A * Geo * Aeom5CeoTeo * lT GGGCACAAGGGCGCAGACTT XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12006 lA * GeoGeoGeom5Ceo * A * C * A * A * G * G * G * C * G * C * Aeo * GeoAeom5Ceo * lT AGGGCACAAGGGCGCAGACT XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12007 m5lC * AeoGeoGeoGeo * C * A * C * A * A * G * G * G * C * G * m5Ceo * AeoGeoAeo * m5lC CAGGGCACAAGGGCGCAGAC XOOOX XXXXX XXXXX XOOX
WV-12008 POT * fG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mCfA * mAfA * mG * fG * mC * fU * mC * fC * mG * T * mU TGCAGACUUCCAAAGGCUCCGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12009 POT * fC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mCfC * mAfA * mA * fG * mG * fC * mU * fC * mC * T * mU TCGCAGACUUCCAAAGGCUCCTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12010 POT * fG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mCfA * mA * fA * mG * fG * mC * fU * mC * T * mU TGCGCAGACUUCCAAAGGCUCTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12011 POT * fG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mCfC * mA * fA * mA * fG * mG * fC * mU * T * mU TGGCGCAGACUUCCAAAGGCUTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12012 POT * fG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mC * fA * mA * fA * mG * fG * mC * T * mU TGGGCGCAGACUUCCAAAGGCTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12013 POT * fA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mC * fC * mA * fA * mA * fG * mG * T * mU TAGGGCGCAGACUUCCAAAGGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12014 POT * fA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mU * fC * mC * fA * mA * fA * mG * T * mU TAAGGGCGCAGACUUCCAAAGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12015 POT * fC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mU * fU * mC * fC * mA * fA * mA * T * mU TCAAGGGCGCAGACUUCCAAATU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12016 POT * fA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mC * fU * mU * fC * mC * fA * mA * T * mU TACAAGGGCGCAGACUUCCAATU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12017 POT * fC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mA * fC * mU * fU * mC * fC * mA * T * mU TCACAAGGGCGCAGACUUCCATU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
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WV-12019 POT * fG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mA * fG * mA * fC * mU * fU * mC * T * mU TGGCACAAGGGCGCAGACUUCTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12020 POT * fG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfG * mC * fA * mG * fA * mC * fU * mU * T * mU TGGGCACAAGGGCGCAGACUUTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12021 POT * fA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mG * fC * mA * fG * mA * fC * mU * T * mU TAGGGCACAAGGGCGCAGACUTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12022 POT * fC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfG * mC * fG * mC * fA * mG * fA * mC * T * mU TCAGGGCACAAGGGCGCAGACTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12023 POT * fG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mG * fC * mG * fC * mA * fG * mA * T * mU TGCAGGGCACAAGGGCGCAGATU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12024 POT * fG * mGfC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mG * fG * mC * fG * mC * fA * mG * T * mU TGGCAGGGCACAAGGGCGCAGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12025 POT * fA * mGfG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mG * fG * mG * fC * mG * fC * mA * T * mU TAGGCAGGGCACAAGGGCGCATU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12026 POT * fG * mAfG * mGfC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mA * fG * mG * fG * mC * fG * mC * T * mU TGAGGCAGGGCACAAGGGCGCTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12027 POT * fG * mGfA * mGfG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mA * fA * mG * fG * mG * fC * mG * T * mU TGGAGGCAGGGCACAAGGGCGTU XXOXO XOXOX OXOXX XXXXX XX
WV-12028 POT * fG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mCfA * mAfA * mGfGmCfUmCfCmG * T * mU TGCAGACUUCCAAAGGCUCCGTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12029 POT * fC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mCfC * mAfA * mAfGmGfCmUfCmC * T * mU TCGCAGACUUCCAAAGGCUCCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12030 POT * fG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mCfA * mAfAmGfGmCfUmC * T * mU TGCGCAGACUUCCAAAGGCUCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12031 POT * fG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mCfC * mAfAmAfGmGfCmU * T * mU TGGCGCAGACUUCCAAAGGCUTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12032 POT * fG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfC * mCfAmAfAmGfGmC * T * mU TGGGCGCAGACUUCCAAAGGCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12033 POT * fA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfU * mCfCmAfAmAfGmG * T * mU TAGGGCGCAGACUUCCAAAGGTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12034 POT * fA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfU * mUfCmCfAmAfAmG * T * mU TAAGGGCGCAGACUUCCAAAGTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12035 POT * fC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfC * mUfUmCfCmAfAmA * T * mU TCAAGGGCGCAGACUUCCAAATU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12036 POT * fA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfA * mCfUmUfCmCfAmA * T * mU TACAAGGGCGCAGACUUCCAATU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12037 POT * fC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfG * mAfCmUfUmCfCmA * T * mU TCACAAGGGCGCAGACUUCCATU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12038 POT * fG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfA * mGfAmCfUmUfCmC * T * mU TGCACAAGGGCGCAGACUUCCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12039 POT * fG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfC * mAfGmAfCmUfUmC * T * mU TGGCACAAGGGCGCAGACUUCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12040 POT * fG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfG * mCfAmGfAmCfUmU * T * mU TGGGCACAAGGGCGCAGACUUTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12041 POT * fA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfC * mGfCmAfGmAfCmU * T * mU TAGGGCACAAGGGCGCAGACUTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12042 POT * fC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfG * mCfGmCfAmGfAmC * T * mU TCAGGGCACAAGGGCGCAGACTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12043 POT * fG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfG * mGfCmGfCmAfGmA * T * mU TGCAGGGCACAAGGGCGCAGATU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12044 POT * fG * mGfC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfG * mGfGmCfGmCfAmG * T * mU TGGCAGGGCACAAGGGCGCAGTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12045 POT * fA * mGfG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfA * mGfGmGfCmGfCmA * T * mU TAGGCAGGGCACAAGGGCGCATU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12046 POT * fG * mAfG * mGfC * mAfG * mGfG * mCfA * mCfA * mAfGmGfGmCfGmC * T * mU TGAGGCAGGGCACAAGGGCGCTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12047 POT * fG * mGfA * mGfG * mCfA * mGfG * mGfC * mAfC * mAfAmGfGmGfCmG * T * mU TGGAGGCAGGGCACAAGGGCGTU XXOXO XOXOX OXOXO OOOOO XX
WV-12049 rC rC rC rU rC rA rU rC rU rA rC rU rG rU rG rU rG rC rA rC CCCUCAUCUACUGUGUGCAC OOOOO OOOOO OOOOO OOOO
WV-12213 m5Ceo * m5CeoTeom5CeoAeo * G * G * C * C * C * C * C * A * G * G * TeoTeoAeom5Ceo * m5Ceo CCTCAGGCCCCCAGGTTACC XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-12258 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * RC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR RSSSS SSSSS SSSS
WV-12259 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * RT * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SRSSS SSSSS SSSS
WV-12260 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * RG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSRSS SSSSS SSSS
WV-12261 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSRS SSSSS SSSS
WV-12262 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSR SSSSS SSSS
WV-12263 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSS RSSSS SSSS
WV-12264 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * RC * SA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSS SRSSS SSSS
WV-12265 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * RA * SG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSS SSRSS SSSS
WV-12266 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * RG * Sm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSS SSSRS SSSS
WV-12267 Geo * STeo * STeo * SGeo * SAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceo * SAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo GTTGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSR SSSSS SSSSR SSSS
WV-12268 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * RC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR RSSSS SSSSS SSSS
WV-12269 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * RT * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SRSSS SSSSS SSSS
WV-12270 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * RG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-12271 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-12272 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-12273 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-12274 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * RC * SA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-12275 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * RA * SG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
WV-12276 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * RG * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSS SSSRS SSSS
WV-12277 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * RmG * SmC * SmA * SmG * SmC GTTGATCTGTAGCAGGCAGC SOOOR SSSSS SSSSR SSSS
WV-12278 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * RC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS RSSSS SSSSR OOOS
WV-12279 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * RT * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SRSSS SSSSR OOOS
WV-12280 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * RG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSRSS SSSSR OOOS
WV-12281 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSRS SSSSR OOOS
WV-12282 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSR SSSSR OOOS
WV-12283 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSS RSSSR OOOS
WV-12284 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * SG * RC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSS SRSSR OOOS
WV-12285 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * RA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSS SSRSR OOOS
WV-12286 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * RG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSS SSSRROOOS
WV-12287 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5CeoAeoGeom5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SSSSS SSSSS SSSSR OOOS
WV-12288 Geo * SGeom5CeoAeom5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SAeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo GGCACAAGGGCGCAGACTTC SOOOR SSSSS SSRSS OOOS
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WV-12294 Geo * SGeom5CeoAeom5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SfA * SfC * SfU * SfU * SfC GGCACAAGGGCGCAGACUUC SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
WV-12295 fG * SfG * SfC * SfA * SfC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SAeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo GGCACAAGGGCGCAGACTTC SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
WV-12296 fG * SfG * SfC * SfA * SfC * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SAeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo GGCACAAGGGCGCAGACTTC SSSSR SSSSS SSRSS OOOS
WV-12297 fG * SfG * SfC * SfA * Sm5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SAeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo GGCACAAGGGCGCAGACTTC SSSSR SSSSS SSRSS OOOS
WV-12298 fG * SfG * SfC * SfA * SfC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SmA * SmC * SmU * SmU * SmC GGCACAAGGGCGCAGACUUC SSSSS SSSSS SSRSS SSSS
WV-12299 fG * SfG * SfC * SfA * SfC * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SmA * SmC * SmU * SmU * SmC GGCACAAGGGCGCAGACUUC SSSSR SSSSS SSRSS SSSS
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WV-12301 mG * SmG * SmC * SmA * SmC * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SfA * SfC * SfU * SfU * SfC GGCACAAGGGCGCAGACUUC SSSSR SSSSS SSRSS SSSS
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WV-12435 fG * SfU * SfU * SfG * SfA * RT * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmU GUUGATCTGTAGCAGCAGCU SSSSR SSSSS RSSSS SSSS
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WV-12437 mG * SmU * SmU * SmG * SmA * RT * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SfC * SfA * SfG * SfC * SfU GUUGATCTGTAGCAGCAGCU SSSSR SSSSS RSSSS SSSS
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WV-12512 Geo * Sm5CeoTeoGeoAeo * RG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCTGAGCGGAGAAACCCTCC SOOOR SSSSR SSSSS OOOS
WV-12513 Geo * SGeom5CeoTeoGeo * RA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCTGAGCGGAGAAACCCTC SOOOR SSSSS RSSSS OOOS
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WV-12517 m5Ceo * Sm5CeoAeoAeoGeo * RG * SC * ST * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RGeoAeoAeoAeo * Sm5Ceo CCAAGGCTGAGCGGAGAAAC SOOOR SSSSS SSSSR OOOS
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WV-12519 Geo * SAeoGeom5CeoGeo * RG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * ST * SmC * SmC * SmA * SmA * SmA GAGCGGAGAAACCCTCCAAA SOOOR SRSSS SSSSS SSSS
WV-12520 Teo * SGeoAeoGeom5Ceo * RG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * SmU * SmC * SmC * SmA * SmA TGAGCGGAGAAACCCUCCAA SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-12521 m5Ceo * STeoGeoAeoGeo * RC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SmC * SmU * SmC * SmC * SmA CTGAGCGGAGAAACCCUCCA SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-12522 Geo * Sm5CeoTeoGeoAeo * RG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-12523 Geo * SGeom5CeoTeoGeo * RA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SmC * SmC * SmC * SmU * SmC GGCTGAGCGGAGAAACCCUC SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-12524 Aeo * SGeoGeom5CeoTeo * RG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-12525 Aeo * SAeoGeoGeom5Ceo * RT * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SmA * SmA * SmC * SmC * SmC AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
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WV-12528 Teo * Sm5Ceom5CeoAeoAeo * RG * SG * SC * ST * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SmA * SmG * SmA * SmA * SmA TCCAAGGCTGAGCGGAGAAA SOOOR SSSSS SSSSS SSSS
WV-12529 mG * SmA * SmG * SmC * SGeo * RG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * ST * Sm5Ceom5CeoAeoAeo * SAeo GAGCGGAGAAACCCTCCAAA SSSSR SRSSS SSSSS OOOS
WV-12530 mU * SmG * SmA * SmG * Sm5Ceo * RG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeom5Ceom5CeoAeo * SAeo UGAGCGGAGAAACCCTCCAA SSSSR SSRSS SSSSS OOOS
WV-12531 mC * SmU * SmG * SmA * SGeo * RC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5CeoTeom5Ceom5Ceo * SAeo CUGAGCGGAGAAACCCTCCA SSSSR SSSRS SSSSS OOOS
WV-12532 mG * SmC * SmU * SmG * SAeo * RG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCUGAGCGGAGAAACCCTCC SSSSR SSSSR SSSSS OOOS
WV-12533 mG * SmG * SmC * SmU * SGeo * RA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCUGAGCGGAGAAACCCTC SSSSR SSSSS RSSSS OOOS
WV-12534 mA * SmG * SmG * SmC * STeo * RG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SAeom5Ceom5Ceom5Ceo * STeo AGGCTGAGCGGAGAAACCCT SSSSR SSSSS SRSSS OOOS
WV-12535 mA * SmA * SmG * SmG * Sm5Ceo * RT * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SA * SAeoAeom5Ceom5Ceo * Sm5Ceo AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SSSSR SSSSS SSRSS OOOS
WV-12536 mC * SmA * SmA * SmG * SGeo * RC * ST * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RG * SAeoAeoAeom5Ceo * Sm5Ceo CAAGGCTGAGCGGAGAAACC SSSSR SSSSS SSSRS OOOS
WV-12537 mC * SmC * SmA * SmA * SGeo * RG * SC * ST * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SA * RGeoAeoAeoAeo * Sm5Ceo CCAAGGCTGAGCGGAGAAAC SSSSR SSSSS SSSSR OOOS
WV-12538 mU * SmC * SmC * SmA * SAeo * RG * SG * SC * ST * SG * SA * SG * SC * SG * SG * SAeoGeoAeoAeo * SAeo UCCAAGGCTGAGCGGAGAAA SSSSR SSSSS SSSSS OOOS
WV-12539 mG * STeon001Geon001m5Ceon001mA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGmAmGmG * SmG GTGCACACAGTAGATGAGGG SnXnXnXS SSSSS SSRSS OOOS
WV-12540 mG * STeoGeom5CeomA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGn001mAn001mGn001mG * SmG GTGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SSSSS SSRSS nXnXnXS
WV-12541 mG * STeon001Geon001m5Ceon001mA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmGn001mAn001mGn001mG * SmG GTGCACACAGTAGATGAGGG SnXnXnXS SSSSS SSRSS nXnXnXS
WV-12542 mG * STeon001Geon001m5Ceon001mA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SmG * SmA * SmG * SmG * SmG GTGCACACAGTAGATGAGGG SnXnXnXS SSSSS SSRSS SSSS
WV-12543 mG * STeon001Geon001m5Ceon001mA * SC * SA * SC * SA * SG * ST * SG * SG * RA * ST * SmG * SmA * SmG * SmG * SmG GTGCACACAGTGGATGAGGG SnXnXnXS SSSSS SSRSS SSSS
WV-12544 mG * SGeon001m5Ceon001Aeon001mC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SmA * SmC * SmU * SmU * SmC GGCACAAGGGCGCAGACUUC SnXnXnXS SSSSS SSRSS SSSS
WV-13213 Aeo * Aeom5CeoTeom5Ceo * A * G * G * C * C * C * C * C * T * A * m5Ceom5Ceom5CeoTeo * Geo AACTCAGGCCCCCTACCCTG XOOOX XXXXX XXXXX OOOX
WV-13411 Geo * RAeo * RGeo * RGeo * RAeo * RG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SG * SGeo * RGeo * Rm5Ceo * RTeo * Rm5Ceo GAGGAGGCCGTGCAGGGCTC RRRRR SRSSS SSSSS RRRR
WV-13412 Aeo * RGeo * RAeo * RGeo * RGeo * RA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SGeo * RGeo * RGeo * Rm5Ceo * RTeo AGAGGAGGCCGTGCAGGGCT RRRRR SSRSS SSSSS RRRR
WV-13413 Teo * RAeo * RGeo * RAeo * RGeo * RG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SAeo * RGeo * RGeo * RGeo * Rm5Ceo TAGAGGAGGCCGTGCAGGGC RRRRR SSSRS SSSSS RRRR
WV-13414 Aeo * RTeo * RAeo * RGeo * RAeo * RG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * Sm5Ceo * RAeo * RGeo * RGeo * RGeo ATAGAGGAGGCCGTGCAGGG RRRRR SSSSR SSSSS RRRR
WV-13415 m5Ceo * RAeo * RTeo * RAeo * RGeo * RA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SGeo * Rm5Ceo * RAeo * RGeo * RGeo CATAGAGGAGGCCGTGCAGG RRRRR SSSSS RSSSS RRRR
WV-13416 Aeo * Rm5Ceo * RAeo * RTeo * RAeo * RG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * STeo * RGeo * Rm5Ceo * RAeo * RGeo ACATAGAGGAGGCCGTGCAG RRRRR SSSSS SRSSS RRRR
WV-13417 m5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RTeo * RA * SG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SGeo * RTeo * RGeo * Rm5Ceo * RAeo CACATAGAGGAGGCCGTGCA RRRRR SSSSS SSRSS RRRR
WV-13418 Geo * SAeoGeoGeoAeo * RG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SG * SGeoGeom5CeoTeo * Sm5Ceo GAGGAGGCCGTGCAGGGCTC SOOOR SRSSS SSSSS OOOS
WV-13419 Aeo * SGeoAeoGeoGeo * RA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SGeoGeoGeom5Ceo * STeo AGAGGAGGCCGTGCAGGGCT SOOOR SSRSS SSSSS OOOS
WV-13420 Teo * SAeoGeoAeoGeo * RG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SAeoGeoGeoGeo * Sm5Ceo TAGAGGAGGCCGTGCAGGGC SOOOR SSSRS SSSSS OOOS
WV-13421 Aeo * STeoAeoGeoAeo * RG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * Sm5CeoAeoGeoGeo * SGeo ATAGAGGAGGCCGTGCAGGG SOOOR SSSSR SSSSS OOOS
WV-13422 m5Ceo * SAeoTeoAeoGeo * RA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SGeom5CeoAeoGeo * SGeo CATAGAGGAGGCCGTGCAGG SOOOR SSSSS RSSSS OOOS
WV-13423 Aeo * Sm5CeoAeoTeoAeo * RG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * STeoGeom5CeoAeo * SGeo ACATAGAGGAGGCCGTGCAG SOOOR SSSSS SRSSS OOOS
WV-13424 m5Ceo * SAeom5CeoAeoTeo * RA * SG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SGeoTeoGeom5Ceo * SAeo CACATAGAGGAGGCCGTGCA SOOOR SSSSS SSRSS OOOS
WV-13425 Geo * SAeoGeoGeoAeo * RG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SG * SmG * SmG * SmC * SmU * SmC GAGGAGGCCGTGCAGGGCUC SOOOR SRSSS SSSSS SSSS
WV-13426 Aeo * SGeoAeoGeoGeo * RA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SmG * SmG * SmG * SmC * SmU AGAGGAGGCCGTGCAGGGCU SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-13427 Teo * SAeoGeoAeoGeo * RG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SmA * SmG * SmG * SmG * SmC TAGAGGAGGCCGTGCAGGGC SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-13428 Aeo * STeoAeoGeoAeo * RG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SmC * SmA * SmG * SmG * SmG ATAGAGGAGGCCGTGCAGGG SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-13429 m5Ceo * SAeoTeoAeoGeo * RA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SmG * SmC * SmA * SmG * SmG CATAGAGGAGGCCGTGCAGG SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-13430 Aeo * Sm5CeoAeoTeoAeo * RG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * SmU * SmG * SmC * SmA * SmG ACATAGAGGAGGCCGUGCAG SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-13431 m5Ceo * SAeom5CeoAeoTeo * RA * SG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SmG * SmU * SmG * SmC * SmA CACATAGAGGAGGCCGUGCA SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
WV-13432 mG * SmA * SmG * SmG * SmA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SG * SGeoGeom5CeoTeo * Sm5Ceo GAGGAGGCCGTGCAGGGCTC SSSSS SRSSS SSSSS OOOS
WV-13433 mA * SmG * SmA * SmG * SmG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SA * SGeoGeoGeom5Ceo * STeo AGAGGAGGCCGTGCAGGGCT SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-13434 mU * SmA * SmG * SmA * SmG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * SC * SAeoGeoGeoGeo * Sm5Ceo UAGAGGAGGCCGTGCAGGGC SSSSS SSSRS SSSSS OOOS
WV-13435 mA * SmU * SmA * SmG * SmA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * ST * SG * Sm5CeoAeoGeoGeo * SGeo AUAGAGGAGGCCGTGCAGGG SSSSS SSSSR SSSSS OOOS
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WV-13437 mA * SmC * SmA * SmU * SmA * SG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SG * STeoGeom5CeoAeo * SGeo ACAUAGAGGAGGCCGTGCAG SSSSS SSSSS SRSSS OOOS
WV-13438 mC * SmA * SmC * SmA * SmU * SA * SG * SA * SG * SG * SA * SG * SG * RC * SC * SGeoTeoGeom5Ceo * SAeo CACAUAGAGGAGGCCGTGCA SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
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WV-13941 Aeo * Rm5CeoAeoAeoGeo * RG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * SC * ST * RTeom5Ceom5CeoAeo * RAeo ACAAGGGCACAGACTTCCAA ROOOR SSSSR SSSSR OOOR
WV-13942 m5Ceo * RAeom5CeoAeoAeo * RG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * SC * RTeoTeom5Ceom5Ceo * RAeo CACAAGGGCACAGACTTCCA ROOOR SSSSS RSSSR OOOR
WV-13943 Geo * Rm5CeoAeom5CeoAeo * RA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * Rm5CeoTeoTeom5Ceo * Rm5Ceo GCACAAGGGCA CAGACTTCC ROOOR SSSSS SRSSR OOOR
WV-13944 Geo * RGeom5CeoAeom5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * RAeom5CeoTeoTeo * Rm5Ceo GGCACAAGGGCA CAGACTTC ROOOR SSSSS SSRSR OOOR
WV-13945 m5Ceo * RAeo * RAeo * RGeo * RGeo * RG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * SC * ST * ST * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RAeo CAAGGGCACAGACTTCCAAA RRRRR SSSRS SSSSR RRRR
WV-13946 Aeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RGeo * RG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * SC * ST * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo ACAAGGGCACAGACTTCCAA RRRRR SSSSR SSSSR RRRR
WV-13947 m5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * SC * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo CACAAGGGCACAGACTTCCA RRRRR SSSSS RSSSR RRRR
WV-13948 Geo * Rm5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * SA * Rm5Ceo * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo GCACAAGGGCA CAGACTTCC RRRRR SSSSS SRSSR RRRR
WV-13949 Geo * RGeo * Rm5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * SC * SA * SC * RA * SG * RAeo * Rm5Ceo * RTeo * RTeo * Rm5Ceo GGCACAAGGGCA CAGACTTC RRRRR SSSSS SSRSR RRRR
WV-13950 Aeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RGeo * RG * SG * SC * SG * SC * RA * SG * SA * SC * ST * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo ACAAGGGCGCAGACTTCCAA RRRRR SSSSR SSSSR RRRR
WV-13951 m5Ceo * RAeom5CeoAeoAeo * RG * SG * SG * SC * SG * RC * SA * SG * SA * SC * RTeo * SmU * SmC * SmC * SmA CACAAGGGCGCAGACTUCCA ROOOR SSSSR SSSSR SSSS
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WV-13956 m5Ceo * RAeom5CeoAeoAeo * RG * SG * SG * SC * SG * SC * SA * RG * SA * SC * RTeoTeom5Ceom5Ceo * RAeo CACAAGGGCGCAGACTTCCA ROOOR SSSSS SRSSR OOOR
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WV-13960 m5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RG * SG * SG * SC * SG * SC * SA * RG * SA * SC * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo CACAAGGGCGCAGACTTCCA RRRRR SSSSS SRSSR RRRR
WV-13961 m5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RG * SG * SG * SC * SA * RC * SA * SG * SA * SC * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo CACAAGGGCACAGACTTCCA RRRRR SSSSR SSSSR RRRR
WV-13962 m5Ceo * RAeo * Rm5Ceo * RAeo * RAeo * RG * SG * SG * SC * SA * SC * SA * RG * SA * SC * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * Rm5Ceo * RAeo CACAAGGGCACAGACTTCCA RRRRR SSSSS SRSSR RRRR
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WV-14060 Geo * RAeo * RTeo * Rm5Ceo * RTeo * RG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceo * RTeo * RTeo * Rm5Ceo * RTeo GATCTGTAGCAGCAGCTTCT RRRRR SSRSS SSSSR RRRR
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WV-14066 Aeo * RTeom5CeoTeoGeo * RT * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SG * SC * RTeo * RTeom5CeoTeom5Ceo ATCTGTAGCAGCAGCTTCTC ROOOR SRSSS SSSSR ROOO
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WV-14713 rG rA rG rA rA rG rC rU rG rC rU rG rC rU rG rC rA rG rA rU rC rA rA rC rC rC rC rG rA GAGAAGCUGCUGCUGCAGAU CAACCCCGA OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO OOO
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WV-19843 Geo * RTeon001Teon001Geon001Aeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SCn001A * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnXnXnXR SSSSR SSnXSR SSSS
WV-19844 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SCn001RT * SG * ST * RA * SG * SCn001RA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SnRSSR SSnRSR SSSS
WV-19845 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SCn001RT * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SnRSSR SSSSR SSSS
WV-19846 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SCn001RA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SSSSR SSnRSR SSSS
WV-19847 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SCn001ST * SG * ST * RA * SG * SCn001SA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SnSSSR SSnSSR SSSS
WV-19848 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SCn001ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SnSSSR SSSSR SSSS
WV-19849 Geo * RTeon001RTeon001RGeon001RAeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SCn001SA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnRnRnRR SSSSR SSnSSR SSSS
WV-19850 Geo * RTeon001STeon001SGeon001SAeo * RT * SCn001RT * SG * ST * RA * SG * SCn001RA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnSnSnSR SnRSSR SSnRSR SSSS
WV-19851 Geo * RTeon001STeon001SGeon001SAeo * RT * SCn001RT * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceo * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTA GCAGCAGCU RnSnSnSR SnRSSR SSSSR SSSS
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WV-19856 mU * RmU * SmG * SmA * STeo * RC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * RAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo * RTeo UUGATCTGTAGCAGCAGCTT RSSSR SSSRS SSSSR SSSR
WV-19857 mU * RmU * SmG * SmA * SmU * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * RAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo * RTeo UUGAUCTGTAGCAGCAGCTT RSSSS SSSRS SSSSR SSSR
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WV-19865 mU * RmU * SmG * SmA * SmU * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * RAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo * RTeo UUGAUCTGTAGCAGCAGCTT RSSSS SSRSS SSSSR SSSR
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WV-19867 mU * RmU * SmG * SmA * STeo * RC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * RAeo * SGeo * Sm5Ceo * STeo * STeo UUGATCTGTAGCAGCAGCTT RSSSR SSRSS SSSSR SSSS
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WV-19883 mG * SGeon001m5Ceon001Aeon001m5Ceo * RA * SA * SG * SG * SG * RC * SA * SC * SA * SG * RAeo * SmC * SmU * SmU * SmC GGCACAAGGGC ACAGACUUC SnXnXnXR SSSSR SSSSR SSSS
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WV-21181 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SC * SA * ST * SC * RC * SC * Sm5C * RG * SC * Sm5C * RmG * SmU * SmA * SmG * SmC ACCGCCATCCCCGCCGUAGC SOOOS SSSRS SRSSR SSSS
WV-21182 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SG * RA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * SG * SG * RmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS RSSSS SSSSR SSSS
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WV-23072 m5Ceo * SAeon001m5CeoAeon001m5Ceo * RA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SG * SA * SG * SmGn001mG * SmAn001mG * SmC CACACAGTAGATGAGGGAGC SnXOnXR SSSSR SSSSS nXSnXS
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WV-23377 m5Ceo * Geo * Aeo * Geo * Aeo * m5C * A * G * T * m5C * G * m5C * T * T * m5C * m5Ceo * Aeo * m5Ceo * Teo * Teo CGAGACAGTCGCTTCCACTT XXXXX XXXXX XXXXX XXXX
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WV-27854 Geo * SAeoTeom5CeoTeo * RG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SG * SmC * SmU * SmU * SmC * SmU GATCTGTAGCAGCAGCUUCU SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-27855 Teo * SGeoAeoTeom5Ceo * RT * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * SA * SmG * SmC * SmU * SmU * SmC TGATCTGTAGCAGCAGCUUC SOOOR SRSSS SSSSS SSSS
WV-27856 Teo * SGeoAeoTeom5Ceo * RT * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * SA * SmG * SmC * SmU * SmU * SmC TGATCTGTAGCAGCAGCUUC SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-27857 Teo * SGeoAeoTeom5Ceo * RT * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SmG * SmC * SmU * SmU * SmC TGATCTGTAGCAGCAGCUUC SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-27858 Teo * STeoGeoAeoTeo * RC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * SmA * SmG * SmC * SmU * SmU TTGATCTGTAGCAGCAGCUU SOOOR SSRSS SSSSS SSSS
WV-27859 Teo * STeoGeoAeoTeo * RC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * SmA * SmG * SmC * SmU * SmU TTGATCTGTAGCAGCAGCUU SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-27860 Teo * STeoGeoAeoTeo * RC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SmA * SmG * SmC * SmU * SmU TTGATCTGTAGCAGCAGCUU SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-27861 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTAGCAGCAGCU SOOOR SSSRS SSSSS SSSS
WV-27862 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTAGCAGCAGCU SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-27863 Geo * STeoTeoGeoAeo * RT * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmU GTTGATCTGTAGCAGCAGCU SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-27864 Geo * SGeoTeoTeoGeo * RA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GGTTGATCTGTAGCAGCAGC SOOOR SSSSR SSSSS SSSS
WV-27865 Geo * SGeoTeoTeoGeo * RA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GGTTGATCTGTAGCAGCAGC SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-27866 Geo * SGeoTeoTeoGeo * RA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SmG * SmC * SmA * SmG * SmC GGTTGATCTGTAGCAGCAGC SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-27867 Geo * SGeoGeoTeoTeo * RG * SA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SmA * SmG * SmC * SmA * SmG GGGTTGATCTGTAGCAGCAG SOOOR SSSSS RSSSS SSSS
WV-27868 Geo * SGeoGeoTeoTeo * RG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SmA * SmG * SmC * SmA * SmG GGGTTGATCTGTAGCAGCAG SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-27869 Geo * SGeoGeoTeoTeo * RG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SmA * SmG * SmC * SmA * SmG GGGTTGATCTGTAGCAGCAG SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
WV-27870 Geo * SGeoGeoGeoTeo * RT * SG * SA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmA GGGGTTGATCTGTAGCAGCA SOOOR SSSSS SRSSS SSSS
WV-27871 Geo * SGeoGeoGeoTeo * RT * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmA GGGGTTGATCTGTAGCAGCA SOOOR SSSSS SSRSS SSSS
WV-27872 Geo * SGeoGeoGeoTeo * RT * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SmC * SmA * SmG * SmC * SmA GGGGTTGATCTGTAGCAGCA SOOOR SSSSS SSSRS SSSS
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WV-27877 mG * SmA * SmU * SmC * SmU * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5CeoTeoTeom5Ceo * STeo GAUCUGTAGCAGCAGCTTCT SSSSS SRSSS SSSSS OOOS
WV-27878 mG * SmA * SmU * SmC * SmU * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SG * Sm5CeoTeoTeom5Ceo * STeo GAUCUGTAGCAGCAGCTTCT SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-27879 mU * SmG * SmA * SmU * SmC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * SA * SGeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo UGAUCTGTAGCAGCAGCTTC SSSSS SRSSS SSSSS OOOS
WV-27880 mU * SmG * SmA * SmU * SmC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * SA * SGeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo UGAUCTGTAGCAGCAGCTTC SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-27881 mU * SmG * SmA * SmU * SmC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SA * SGeom5CeoTeoTeo * Sm5Ceo UGAUCTGTAGCAGCAGCTTC SSSSS SSSRS SSSSS OOOS
WV-27882 mU * SmU * SmG * SmA * SmU * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SG * SC * SAeoGeom5CeoTeo * STeo UUGAUCTGTAGCAGCAGCTT SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-27883 mU * SmU * SmG * SmA * SmU * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * SC * SAeoGeom5CeoTeo * STeo UUGAUCTGTAGCAGCAGCTT SSSSS SSSRS SSSSS OOOS
WV-27884 mU * SmU * SmG * SmA * SmU * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SG * SC * SAeoGeom5CeoTeo * STeo UUGAUCTGTAGCAGCAGCTT SSSSS SSSSR SSSSS OOOS
WV-27885 mG * SmG * SmU * SmU * SmG * SA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SA * SGeom5CeoAeoGeo * Sm5Ceo GGUUGATCTGTAGCAGCAGC SSSSS SSSSR SSSSS OOOS
WV-27886 mG * SmG * SmU * SmU * SmG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SGeom5CeoAeoGeo * Sm5Ceo GGUUGATCTGTAGCAGCAGC SSSSS SSSSS RSSSS OOOS
WV-27887 mG * SmG * SmU * SmU * SmG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SA * SGeom5CeoAeoGeo * Sm5Ceo GGUUGATCTGTAGCAGCAGC SSSSS SSSSS SRSSS OOOS
WV-27888 mG * SmG * SmG * SmU * SmU * SG * SA * ST * SC * ST * SG * RT * SA * SG * SC * SAeoGeom5CeoAeo * SGeo GGGUUGATCTGTAGCAGCAG SSSSS SSSSS RSSSS OOOS
WV-27889 mG * SmG * SmG * SmU * SmU * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SG * SC * SAeoGeom5CeoAeo * SGeo GGGUUGATCTGTAGCAGCAG SSSSS SSSSS SRSSS OOOS
WV-27890 mG * SmG * SmG * SmU * SmU * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RG * SC * SAeoGeom5CeoAeo * SGeo GGGUUGATCTGTAGCAGCAG SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
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WV-27909 m5mC * SmG * SmG * SmG * SmG * ST * ST * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * RA * SGeom5CeoAeoGeo * Sm5Ceo CGGGGTTGATCTGTAGCAGC SSSSS SSSSS SSSRS OOOS
WV-27910 m5mC * SmG * SmG * SmG * SmG * ST * ST * SG * SA * ST * SC * ST * SG * ST * SA * RGeom5CeoAeoGeo * Sm5Ceo CGGGGTTGATCTGTAGCAGC SSSSS SSSSS SSSSR OOOS
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WV-28153 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SC * SA * ST * SC * SC * RC * Sm5C * SG * RC * Sm5C * SmG * SmU * SmA * SmG * SmC ACCGCCATCCCCGCCGUAGC SOOOS SSSSR SSRSS SSSS
WV-28154 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SC * SA * ST * RC * SC * SC * Rm5C * SG * SC * Sm5C * SmG * SmU * SmA * SmG * SmC ACCGCCATCCCCGCCGUAGC SOOOS SSRSS RSSSS SSSS
WV-28155 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SC * SA * RT * SC * SC * RC * Sm5C * SG * RC * Sm5C * SmG * SmU * SmA * SmG * SmC ACCGCCATCCCCGCCGUAGC SOOOS SRSSR SSRSS SSSS
WV-28156 mG * TeoTeoAeomC * m5C * G * C * C * A * T * C * C * C * m5C * mG * mC * m5mC * mG * mU GTTACCGCCATCCCCGCCGU XOOOX XXXXX XXXXX XXXX
WV-28157 mG * STeoTeoAeomC * Sm5C * SG * SC * SC * RA * ST * SC * SC * RC * Sm5C * SmG * SmC * Sm5mC * SmG * SmU GTTACCGCCATCCCCGCCGU SOOOS SSSRS SSRSS SSSS
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WV-28161 mG * SGeom5CeoTeomC * ST * SG * RG * SG * ST * ST * SG * SC * RT * SG * SmG * SmG * SmU * SmC * SmA GGCTCTGGGTTGCTGGGUCA SOOOS SRSSS SSRSS SSSS
WV-28162 mG * SGeom5CeoTeomC * ST * SG * RG * SG * ST * ST * SG * RC * ST * SG * SmG * SmG * SmU * SmC * SmA GGCTCTGGGTTGCTGGGUCA SOOOS SRSSS SRSSS SSSS
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WV-28167 mG * SGeoTeoGeomU * SC * SC * SC * RT * SC * SA * ST * SG * RG * SG * SmC * SmU * SmC * SmU * SmG GGTGUCCCTCATGGGCUCUG SOOOS SSRSS SSRSS SSSS
WV-28168 mG * SGeoTeoGeomU * SC * SC * RC * ST * SC * RA * ST * SG * RG * SG * SmC * SmU * SmC * SmU * SmG GGTGUCCCTCATGGGCUCUG SOOOS SRSSR SSRSS SSSS
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WV-28806 mA * Sm5Ceom5CeoGeomC * SG * SA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * RG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSS SSRSS SSSS
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WV-28834 mA * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-28835 mA * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * RT * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-28836 mA * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * RG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSS SSRSS SSSS
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WV-28839 mA * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSO SSSS
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WV-28843 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * RC * SC * ST * SC * ST * SG * SG * RmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSRSS SSSSR SSSS
WV-28844 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SG * RmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSR SSSS
WV-28845 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * RT * SC * ST * SG * SG * RmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSR SSSSR SSSS
WV-28846 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * RG * SG * RmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSS SSRSR SSSS
WV-28847 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * RC * SC * SC * ST * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SRSSS SSSSS SSSS
WV-28848 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * RC * SC * ST * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-28849 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-28850 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * RT * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-28851 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * RG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSS SSRSS SSSS
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WV-28853 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * RC * SC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSRSS SSSSO SSSS
WV-28854 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSO SSSS
WV-28855 Aeo * Sm5Ceom5CeoGeom5Ceo * SG * SA * SC * SC * SC * RT * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGCGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSR SSSSO SSSS
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WV-28863 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * SC * RC * SC * ST * SC * ST * SG * SG * SmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
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WV-28867 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * RC * SC * SC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SRSSS SSSSO SSSS
WV-28868 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * SC * RC * SC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSRSS SSSSO SSSS
WV-28869 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * SC * SC * RC * ST * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSRS SSSSO SSSS
WV-28870 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * SC * SC * SC * RT * SC * ST * SG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSR SSSSO SSSS
WV-28871 mA * Sm5Ceom5CeoGeomU * SG * SA * SC * SC * SC * ST * SC * ST * RG * SGmA * SmC * SmA * SmG * SmG ACCGUGACCCTCTGGACAGG SOOOS SSSSS SSRSO SSSS
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WV-28881 mG * SmUn001RmU * SmGmA * ST * SC * RT * SG * ST * RA * SG * SC * SA * SG * Rm5Ceon001RAeoGeon001Rm5Ceo * STeo GUUGATCTGTAGCAGCAGCT SnRSOS SRSSR SSSSRnROnRS
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WV-29951 Geo * Sm5CeoAeom5CeoAeo * ST * SA * SG * SA * SG * SG * SA * Sm5C * SG * RC * Sm5mC * SmG * SmU * SmG * SmC GCACATAGAGGACGCCGUGC SOOOS SSSSS SSSRS SSSS
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WV-29969 mC * SmA * SmC * SmA * SmU * SA * SG * SA * SG * SG * SA * Sm5C * SG * RC * Sm5C * SGeoTeoGeom5Ceo * SAeo CACAUAGAGGACGCCGTGCA SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
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WV-29971 mG * SmC * SmA * SmC * SmA * ST * SA * SG * SA * SG * SG * SA * Sm5C * RG * SC * Sm5CeoGeoTeoGeo * Sm5Ceo GCACATAGAGGACGCCGTGC SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
WV-29972 mG * SmC * SmA * SmC * SmA * ST * SA * SG * SA * SG * SG * SA * Sm5C * SG * RC * Sm5CeoGeoTeoGeo * Sm5Ceo GCACATAGAGGACGCCGTGC SSSSS SSSSS SSSRS OOOS
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WV-29975 Aeo * SGeon001Aeon001Geon001Geo * SA * Sm5C * SG * RC * Sm5C * SG * ST * SG * SC * SA * SGeoGeoGeom5Ceo * STeo AGAGGACGCCGTGCAGGGCT SnXnXnXS SSRSS SSSSS OOOS
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WV-29977 Teo * SAeon001Geon001Aeon001Geo * SG * SA * Sm5C * RG * SC * Sm5C * SG * ST * SG * SC * SAeoGeoGeoGeo * Sm5Ceo TAGAGGACGCCGTGCAGGGC SnXnXnXS SSRSS SSSSS OOOS
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WV-30079 Teo * SGeoAeoGeom5Ceo * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * SmU * SmC * SmC * SmA * SmA TGAGCGGAGAAACCCUCCAA SOOOS SRSSS SSSSS SSSS
WV-30080 Teo * SGeoAeoGeom5Ceo * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * SmU * SmC * SmC * SmA * SmA TGAGCGGAGAAACCCUCCAA SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-30081 m5Ceo * STeoGeoAeoGeo * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SmC * SmU * SmC * SmC * SmA CTGAGCGGAGAAACCCUCCA SOOOS SRSSS SSSSS SSSS
WV-30082 m5Ceo * STeoGeoAeoGeo * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SmC * SmU * SmC * SmC * SmA CTGAGCGGAGAAACCCUCCA SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-30083 m5Ceo * STeoGeoAeoGeo * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SmC * SmU * SmC * SmC * SmA CTGAGCGGAGAAACCCUCCA SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-30084 Geo * Sm5CeoTeoGeoAeo * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SOOOS SSRSS SSSSS SSSS
WV-30085 Geo * Sm5CeoTeoGeoAeo * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-30086 Geo * Sm5CeoTeoGeoAeo * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-30087 Geo * SGeom5CeoTeoGeo * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SmC * SmC * SmC * SmU * SmC GGCTGAGCGGAGAAACCCUC SOOOS SSSRS SSSSS SSSS
WV-30088 Geo * SGeom5CeoTeoGeo * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SmC * SmC * SmC * SmU * SmC GGCTGAGCGGAGAAACCCUC SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-30089 Geo * SGeom5CeoTeoGeo * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SmC * SmC * SmC * SmU * SmC GGCTGAGCGGAGAAACCCUC SOOOS SSSSS RSSSS SSSS
WV-30090 Aeo * SGeoGeom5CeoTeo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SOOOS SSSSR SSSSS SSSS
WV-30091 Aeo * SGeoGeom5CeoTeo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SOOOS SSSSS RSSSS SSSS
WV-30092 Aeo * SGeoGeom5CeoTeo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SOOOS SSSSS SRSSS SSSS
WV-30093 Aeo * SAeoGeoGeom5Ceo * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SmA * SmA * SmC * SmC * SmC AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SOOOS SSSSS RSSSS SSSS
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WV-30096 m5Ceo * SAeoAeoGeoGeo * SC * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SmA * SmA * SmA * SmC * SmC CAAGGCTGAGCGGAGAAACC SOOOS SSSSS SRSSS SSSS
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WV-30098 m5Ceo * SAeoAeoGeoGeo * SC * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SmA * SmA * SmA * SmC * SmC CAAGGCTGAGCGGAGAAACC SOOOS SSSSS SSSRS SSSS
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WV-30100 mU * SmG * SmA * SmG * Sm5mC * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeom5Ceom5CeoAeo * SAeo UGAGCGGAGAAACCCTCCAA SSSSS SRSSS SSSSS OOOS
WV-30101 mU * SmG * SmA * SmG * Sm5mC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeom5Ceom5CeoAeo * SAeo UGAGCGGAGAAACCCTCCAA SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-30102 mC * SmU * SmG * SmA * SmG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5CeoTeom5Ceom5Ceo * SAeo CUGAGCGGAGAAACCCTCCA SSSSS SRSSS SSSSS OOOS
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WV-30105 mG * SmC * SmU * SmG * SmA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCUGAGCGGAGAAACCCTCC SSSSS SSRSS SSSSS OOOS
WV-30106 mG * SmC * SmU * SmG * SmA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCUGAGCGGAGAAACCCTCC SSSSS SSSRS SSSSS OOOS
WV-30107 mG * SmC * SmU * SmG * SmA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCUGAGCGGAGAAACCCTCC SSSSS SSSSR SSSSS OOOS
WV-30108 mG * SmG * SmC * SmU * SmG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCUGAGCGGAGAAACCCTC SSSSS SSSRS SSSSS OOOS
WV-30109 mG * SmG * SmC * SmU * SmG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCUGAGCGGAGAAACCCTC SSSSS SSSSR SSSSS OOOS
WV-30110 mG * SmG * SmC * SmU * SmG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCUGAGCGGAGAAACCCTC SSSSS SSSSS RSSSS OOOS
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WV-30112 mA * SmG * SmG * SmC * SmU * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SAeom5Ceom5Ceom5Ceo * STeo AGGCUGAGCGGAGAAACCCT SSSSS SSSSS RSSSS OOOS
WV-30113 mA * SmG * SmG * SmC * SmU * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SAeom5Ceom5Ceom5Ceo * STeo AGGCUGAGCGGAGAAACCCT SSSSS SSSSS SRSSS OOOS
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WV-30116 mA * SmA * SmG * SmG * SmC * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SAeoAeom5Ceom5Ceo * Sm5Ceo AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SSSSS SSSSS SSRSS OOOS
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WV-30119 mC * SmA * SmA * SmG * SmG * SC * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SAeoAeoAeom5Ceo * Sm5Ceo CAAGGCTGAGCGGAGAAACC SSSSS SSSSS SSSRS OOOS
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WV-30121 Teo * SGeon001Aeon001Geon001m5Ceo * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeom5Ceom5CeoAeo * SAeo TGAGCGGAGAAACCCTCCAA SnXnXnXS SRSSS SSSSS OOOS
WV-30122 Teo * SGeon001Aeon001Geon001m5Ceo * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeom5Ceom5CeoAeo * SAeo TGAGCGGAGAAACCCTCCAA SnXnXnXS SSRSS SSSSS OOOS
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WV-30124 m5Ceo * STeon001Geon001Aeon001Geo * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5CeoTeom5Ceom5Ceo * SAeo CTGAGCGGAGAAACCCTCCA SnXnXnXS SSRSS SSSSS OOOS
WV-30125 m5Ceo * STeon001Geon001Aeon001Geo * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5CeoTeom5Ceom5Ceo * SAeo CTGAGCGGAGAAACCCTCCA SnXnXnXS SSSRS SSSSS OOOS
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WV-30128 Geo * Sm5Ceon001Teon001Geon001Aeo * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * Sm5Ceom5CeoTeom5Ceo * Sm5Ceo GCTGAGCGGAGAAACCCTCC SnXnXnXS SSSSR SSSSS OOOS
WV-30129 Geo * SGeon001m5Ceon001Teon001Geo * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * Sm5Ceom5Ceom5CeoTeo * Sm5Ceo GGCTGAGCGGAGAAACCCTC SnXnXnXS SSSRS SSSSS OOOS
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WV-30134 Aeo * SGeon001Geon001m5Ceon001Teo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SAeom5Ceom5Ceom5Ceo * STeo AGGCTGAGCGGAGAAACCCT SnXnXnXS SSSSS SRSSS OOOS
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WV-30167 m5Ceo * STeon001Geon001Aeon001Geo * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SmC * SmU * SmC * SmC * SmA CTGAGCGGAGAAACCCUCCA SnXnXnXS SSSRS SSSSS SSSS
WV-30168 Geo * Sm5Ceon001Teon001Geon001Aeo * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SnXnXnXS SSRSS SSSSS SSSS
WV-30169 Geo * Sm5Ceon001Teon001Geon001Aeo * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SmC * SmC * SmU * SmC * SmC GCTGAGCGGAGAAACCCUCC SnXnXnXS SSSRS SSSSS SSSS
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WV-30175 Aeo * SGeon001Geon001m5Ceon001Teo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SnXnXnXS SSSSS RSSSS SSSS
WV-30176 Aeo * SGeon001Geon001m5Ceon001Teo * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SmA * SmC * SmC * SmC * SmU AGGCTGAGCGGAGAAACCCU SnXnXnXS SSSSS SRSSS SSSS
WV-30177 Aeo * SAeon001Geon001Geon001m5Ceo * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SmA * SmA * SmC * SmC * SmC AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SnXnXnXS SSSSS RSSSS SSSS
WV-30178 Aeo * SAeon001Geon001Geon001m5Ceo * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * RA * SG * SA * SmA * SmA * SmC * SmC * SmC AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SnXnXnXS SSSSS SRSSS SSSS
WV-30179 Aeo * SAeon001Geon001Geon001m5Ceo * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SmA * SmA * SmC * SmC * SmC AAGGCTGAGCGGAGAAACCC SnXnXnXS SSSSS SSRSS SSSS
WV-30180 m5Ceo * SAeon001Aeon001Geon001Geo * SC * ST * SG * SA * SG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SmA * SmA * SmA * SmC * SmC CAAGGCTGAGCGGAGAAACC SnXnXnXS SSSSS SRSSS SSSS
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WV-30184 mU * SmG * SmA * SmG * Sm5mC * SG * SG * RA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeon001m5Ceon001m5Ceon001Aeo * SAeo UGAGCGGAGAAACCCTCCAA SSSSS SRSSS SSSSS nXnXnXS
WV-30185 mU * SmG * SmA * SmG * Sm5mC * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * SC * STeon001m5Ceon001m5Ceon001Aeo * SAeo UGAGCGGAGAAACCCTCCAA SSSSS SSRSS SSSSS nXnXnXS
WV-30186 mC * SmU * SmG * SmA * SmG * Sm5C * SG * RG * SA * SG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5Ceon001Teon001m5Ceon001m5Ceo * SAeo CUGAGCGGAGAAACCCTCCA SSSSS SRSSS SSSSS nXnXnXS
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WV-30188 mC * SmU * SmG * SmA * SmG * Sm5C * SG * SG * SA * RG * SA * SA * SA * SC * SC * Sm5Ceon001Teon001m5Ceon001m5Ceo * SAeo CUGAGCGGAGAAACCCTCCA SSSSS SSSRS SSSSS nXnXnXS
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WV-31868 Geo * SmUmGmCAeo * SC * SA * RC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SGeomAmGmG * SGeo GUGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SRSSS SSRSS OOOS
WV-31869 Geo * STeoGeom5CeoAeo * SC * SA * RC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SGeoAeoGeoGeo * SGeo GTGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SRSSS SSRSS OOOS
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WV-32540 rArGrCrUrGrCrUrGrCrUrGrCrArGrArUrCrArArC AGCUGCUGCUGCAGAUCAAC OOOOO OOOOO OOOOO OOOO
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WV-33174 Geo * STeon001Geon001m5Ceon001Aeo * SC * SA * RC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SGeoAeoGeoGeo * SGeo GTGCACACAGTAGATGAGGG SnXnXnXS SRSSS SSRSS OOOS
WV-33175 Geo * STeoGeom5CeoAeo * SC * SA * RC * SA * SG * ST * SA * SG * RA * ST * SGeon001Aeon001Geon001Geo * SGeo GTGCACACAGTAGATGAGGG SOOOS SRSSS SSRSS nXnXnXS
WV-33213 Mod039L001 m5CeoAeoTeoGeoTeoCACCCAGCAGAeo m5Ceo m5CeoAeoGeo CATGTCACCCAGCAGACCAG OSOOO SSRSS RSSRS SOOOS
WV-34213 mA m5CeoTeo m5Ceo mACCCACT m5CG m5CC mA mC m5Ceo mG mC ACTCACCCACTCGCCACCGC SOOOS RSRSS SSRSS SSSS
WV-2732 mG * SmGmCmAmC * SA * SA * SG * SG * SG * SC * RA * SC * RA * SG * SmAmCmUmU * SmC GGCACAAGGG CACAGACUUC SOOOSSSSSS RSRSSOOOS
注意事項： 表1中的描述、鹼基序列和立體化學/鍵聯因其長度而可能分為多行。除非另有說明，否則表1中的所有寡核苷酸均為單股。如熟悉該項技術者所理解的，除非另有說明（例如，用r、m、m5、eo等修飾），否則核苷單元係未修飾的且含有未修飾之核鹼基和2’-去氧糖；除非另有說明，否則鍵聯係天然的磷酸鍵聯；酸性/鹼性基團獨立地可以鹽之形式存在。如熟悉該項技術者所理解的，當在兩個核苷單元之間未指定核苷酸間鍵聯時，核苷酸間鍵聯係磷酸二酯鍵聯（天然磷酸酯鍵聯），除非另有說明，否則糖係在其2’位上不包含取代的天然DNA糖（在2’-碳處兩個-H）。寡核苷酸中之部分和修飾（或其他化合物，例如用於製備提供的包含該等部分或修飾之寡核苷酸的那些化合物）： m：2’-OMe； m5：C的5位處之甲基（核鹼基係5-甲基胞嘧啶）； m5Ceo：5-甲基2’-O-甲氧基乙基C； m5mC：5-甲基2’-OMe C； m5lC：C的5位上之甲基（核鹼基係5-甲基胞嘧啶）並且糖係LNA糖； eo：2’-MOE (2’-OCH2 CH2 OCH3 )； f：2’-F； r：2’-OH； O、PO：磷酸二酯（磷酸酯）。其可以是端基或鍵聯，例如連接子與寡核苷酸鏈之間之鍵聯、核苷酸間鍵聯（天然磷酸酯鍵聯）等。磷酸二酯通常在立體化學/鍵聯欄中以「O」表示，通常在描述欄中沒有標記（如果它係端基，例如5’端基，則在描述欄中指出，並且通常不在立體化學/鍵聯欄中標記）；如果在描述欄中未指出鍵聯，則除非另有說明，否則其通常是磷酸二酯。注意，連接子（例如，L001）和寡核苷酸鏈之間的磷酸酯鍵聯可能沒有在描述欄中標記，並且在立體化學/鍵聯欄中可能沒有用「O」指出。例如，在WV-10631的說明中（Mod012L001mG * SmUmGmCmA ...），L001和寡核苷酸鏈之間的磷酸二酯鍵聯（開始於mG * SmUmGmCmA ...）未進行標記；在立體化學/鍵聯中，用第一個「O」表示該核苷酸間鍵聯：OSOOO... *，PS：硫代磷酸酯。它可以是端基（如果係端基，例如5’端基，則在說明欄中指出，通常不在立體化學/鍵聯中指出），或鍵聯，例如，連接子（例如，L001）和寡核苷酸鏈之間之鍵聯，核苷酸間鍵聯（硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯）等。R 、R p：以R p構象的硫代磷酸酯。注意，說明欄中的* R表示以R p構象的單個硫代磷酸酯鍵聯；S 、S p：以S p構象的硫代磷酸酯。注意，說明欄中的* S表示以S p構象的單個硫代磷酸酯鍵聯； X：立體隨機硫代磷酸酯； l：LNA糖； n001：
Figure 02_image001
； nX或Xn：立體隨機n001； n001R或nR：以R p組態的n001； n001S或nS：以S p組態的n001； L001：-NH-(CH2 )6 -連接子（也稱為C6連接子、C6胺連接子或C6胺基連接子），其經由-NH-連接至Mod（如果有的話），且經由如-CH2 -連接位點所示的磷酸酯鍵聯（-O-P(O)(OH)-O-，其可以鹽之形式存在，並可表示為O或PO）或硫代磷酸酯鍵聯（-O-P(O)(SH)-O-，其可以鹽形式存在，並可表示為*（如果硫代磷酸酯係非手性受控的；或*S、S或S p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有S p組態）或*R、R或R p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有R p組態））連接至寡核苷酸鏈之5’端或3’端。如果不存在Mod，則L001經由-NH-連接到-H； L004：具有-NH(CH2 )4 CH(CH2 OH)CH2 -之結構之連接子，其中-NH-連接至Mod（藉由-C(O)-）或-H，並且-CH2 -連接位點藉由鍵聯連接至寡核苷酸鏈（例如，在3’端），該鍵聯係例如磷酸二酯鍵聯（-O-P(O)(OH)-O-，其可以鹽形式存在，並且可以表示為O或PO）），硫代磷酸酯鍵聯（-O-P(O)(SH)-O-，其可以鹽形式存在，並且如果該硫代磷酸酯係非手性受控的，則可以表示為*；或*S、S或S p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有S p組態）或*R、R或R p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有R p組態）），或二硫代磷酸酯鍵聯（-O-P(S)(SH)-O-，其可以鹽形式存在，並且可以表示為PS2或：或D）。舉例而言，L004前面緊接星號（例如*L004）表示鍵聯係硫代磷酸酯鍵聯，且L004前面未緊接星號表示鍵聯係磷酸二酯鍵聯。例如，在終止於...mAL004之寡核苷酸中，連接子L004藉由磷酸二酯鍵聯（經由-CH2 -位點）連接至3’末端糖（其係2’-OMe修飾的並且連接至核鹼基A）之3’位，並且L004連接子經由-NH-連接至-H。類似地，在一個或多個寡核苷酸中，L004連接子藉由磷酸二酯鍵聯（經由-CH2 -位點）連接至3’末端糖之3’位，並且L004經由-NH-連接至例如Mod012、Mod085、Mod086等； Mod012（其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image003
； Mod039（其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image005
Mod062（其中-NH-連接至諸如L008之連接子的-C(O)-）：
Figure 02_image007
； L008：具有-C(O)-(CH2 )9 -之結構之連接子，其中-C(O)-連接至Mod（藉由-NH-）或-OH（如果未指示Mod），並且-CH2 -連接位點藉由鍵聯連接至寡核苷酸鏈（例如在5’端），該鍵聯係例如磷酸二酯鍵聯（-O-P(O)(OH)-O-，其可以鹽形式存在，並且可以表示為O或PO），硫代磷酸酯鍵聯（-O-P(O)(SH)-O-，其可以鹽形式存在，並且如果該硫代磷酸酯係非手性受控的，則可以表示為*；或*S、S或S p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有S p組態）或*R、R或R p（如果硫代磷酸酯係手性受控且具有R p組態）），或二硫代磷酸酯鍵聯（-O-P(S)(SH)-O-，其可以鹽形式存在，並且可以表示為PS2或：或D）。例如，在WV-11571中，L008經由-C(O)-連接至-OH，並且經由磷酸酯鍵聯（在「立體化學/鍵聯」中表示為「O」）連接至寡核苷酸鏈之5’端；在WV-11569中，L008經由-C(O)-連接至Mod062，並且經由磷酸酯鍵聯連接至寡核苷酸鏈之5’端（在「立體化學/鍵聯」中表示為「O」）； Mod001（其中-C(O)-連接至諸如L001之連接子的-NH-）：
Figure 02_image009
Mod085（其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image011
； Mod086（其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image013
； Mod094（在WV-11570中，經由磷酸酯基團（其在以下未顯示並且可以鹽形式存在；並且其在「立體化學/鍵聯」（...XXXXO）中表示為O）與寡核苷酸鏈之3’端（3’端糖之3’碳）結合：
Figure 02_image015
； BrdU：核苷單元，其中核鹼基係BrU（
Figure 02_image017
），並且其中的糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現；2’-去氧（d）（
Figure 02_image019
）； tgal mc6T：包含修飾的胸腺嘧啶并具有以下結構的修飾的胸苷：
Figure 02_image021
； d2AP：核苷單元，其中核鹼基係2-胺基嘌呤（
Figure 02_image023
，2AP），並且其中的糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現；2’-去氧（d））（
Figure 02_image025
，BA = 2AP）； dDAP：核苷單元，其中核鹼基係2,6-二胺基嘌呤（
Figure 02_image027
，DAP），並且其中的糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現；2’-去氧（d））（
Figure 02_image025
，BA = DAP）； dmtr：除非另有說明，否則DMTR，4,4’-二甲氧基三苯甲基，鍵合至糖之5’-O-。例如，在dmtrmA中：
Figure 02_image029
。 HTT寡核苷酸的其他結構元件描述於，例如：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其寡核苷酸的元件藉由引用併入本文。
長度 如熟悉該項技術者所理解的，寡核苷酸可以具有各種長度，以為各種用途提供所需的特性和/或活性。用於評估、選擇和/或優化寡核苷酸長度的許多技術在本領域中是可用的，並且可以根據本揭露使用。如本文所述，在許多實施方式中，提供之寡核苷酸具有合適之長度以與其目標雜交並降低其目標和/或其編碼產物之水平。在一些實施方式中，寡核苷酸足夠長以識別目標HTT核酸（例如，HTT mRNA）。在一些實施方式中，寡核苷酸足夠長以區分目標HTT核酸和其他核酸（例如，具有不是HTT之鹼基序列之核酸）以減少脫靶效應。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，足夠短以降低製造或生產的複雜性並降低產品成本。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列之長度係約10-500個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約10-500個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約10-50個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約15-50個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約15至約30個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約10至約25個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約15至約22個核鹼基。在一些實施方式中，鹼基序列之長度係約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基。
在一些實施方式中，每個核鹼基獨立地包含視需要經取代的單環、雙環或多環，其中至少一個環原子係氮。在一些實施方式中，每個核鹼基係獨立地視需要經取代的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶，或視需要經取代的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶或尿嘧啶的互變異構物。 HTT寡核苷酸的區域、翼和核心。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含若干個區域，每個區域獨立地包含一個或多個連續核苷以及視需要一個或多個核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，區域與其相鄰區域的不同之處在於其包含一個或多個與其一個或多個相鄰區域的相應結構特徵不同之結構特徵。示例性結構特徵包括核鹼基修飾及其模式，糖修飾及其模式，核苷酸間鍵聯及其模式（其可以是核苷酸鹼鍵聯類型（例如磷酸酯、硫代磷酸酯、硫代磷酸三酯，中性核苷酸間鍵聯等及其模式），鍵聯磷修飾（骨架磷修飾）及其模式（例如，-XLR1 的模式，如果具有式I之結構之核苷酸間鍵聯），骨架手性中心（鍵聯磷）立體化學及其模式[例如，手性受控之核苷酸間鍵聯的R p和/或S p（順序為5’至3’）視需要非手性受控之核苷酸間鍵聯和/或天然磷酸酯鍵聯（如果有）的組合（例如，表1中的OSOOO RSSRS SSSRS SOOOS）]。在一些實施方式中，區域包含在其一個或多個鄰近區域中不存在之化學修飾（例如糖修飾、鹼基修飾、核苷酸間鍵聯或核苷酸間鍵聯的立體化學）。在一些實施方式中，區域缺乏在其一個或多個相鄰區域中存在之化學修飾。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含兩個或更多個區域或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸包含三個或更多個區域或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸包含兩個相鄰區域或由其組成，其中一個區域被稱為翼區域，另一個區域被稱為核心區。此類寡核苷酸之結構包含翼-核心或核心-翼結構或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸包含三個相鄰區域或由其組成，其中一個區域側接兩個相鄰區域。在一些實施方式中，將中間區域指定為核心區，並且將每個側接區域指定為翼區域（如果連接至核心之5’端則為5’翼，如果連接至核心之3’端則為3’翼）。此類寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構或由其組成。
在一些實施方式中，第一區域（例如，翼）與第二區域（例如，核心）的不同之處在於，第一區域包含第二區域中不存在的一個或多個糖修飾或其模式。在一些實施方式中，第一（例如，翼）區域包含第二（例如，核心）區域不存在的糖修飾。在一些實施方式中，糖修飾係2’-修飾。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OR，其中R係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OR，其中R係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，修飾的糖係雙環糖，例如LNA糖。在一些實施方式中，區域中的每個糖被獨立地修飾。在一些實施方式中，區域（例如翼）的每個糖獨立地包含修飾，該修飾可以彼此相同或不同。在一些實施方式中，區域（例如翼）的每個糖包含與本揭露中描述的相同的修飾，例如2’-修飾。在一些實施方式中，區域（例如核心）的糖不被修飾。在一些實施方式中，區域（例如核心）的每個糖係未修飾的DNA糖（在2’-位置具有兩個-H）。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸之結構包含翼-核心、核心-翼或翼-核心-翼結構或由其組成，其中每個翼獨立地包含一個或多個糖修飾，並且核心中的每個糖係天然DNA糖（在2’-位置具有兩個-H）。
另外地或可替代地，第一區域（例如，翼）可以包含與另一個區域（例如，核心或另一個翼）不同的一個或多個核苷酸間鍵聯或其模式。在一些實施方式中，區域（例如，翼）包含兩個或更多個連續的天然磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，區域（例如，核心）不包含連續的天然磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸之結構包含翼-核心、核心-翼或翼-核心-翼結構或由其組成，其中至少一個翼獨立地包含兩個或更多個連續的天然磷酸酯鍵聯，並且該核心不包含連續的天然磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，在翼-核心-翼結構中，每個翼獨立地包含兩個或更多個連續之核苷酸間鍵聯。除非另有說明，出於翼-核心-翼結構的立體化學之目的，在核心中包括連接核心與翼之核苷酸間鍵聯（例如，參見上文）。
在一些實施方式中，區域係5’翼、3’翼或核心。在一些實施方式中，5’翼在寡核苷酸之5’端，3’翼在寡核苷酸之3’端，並且核心在5’翼和3’翼之間，並且寡核苷酸包含翼-核心-翼結構或形式或由其組成。在一些實施方式中，核心包含連續天然DNA糖（2’-去氧核糖）之序列段。在一些實施方式中，核心包含至少5個連續天然DNA糖（2’-去氧核糖）之序列段。在一些實施方式中，核心包含至少10個連續天然DNA糖（2’-去氧核糖）之序列段。在一些實施方式中，核心被稱為缺口。在一些實施方式中，包含翼-核心-翼結構或由其組成之寡核苷酸被描述為缺口體。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸之結構包含翼-核心結構或由其組成。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸之結構包含核心-翼結構或由其組成。具有核心-翼結構之寡核苷酸的非限制性實例包括WV-2023和WV-2025。在一些實施方式中，寡核苷酸之結構包含寡核苷酸鏈或由寡核苷酸鏈組成，該寡核苷酸鏈包含翼-核心-翼、翼-核心或翼-核心或由其組成，其中該寡核苷酸鏈視需要藉由如本揭露中描述之連接子與另外的化學部分軛合。在一些實施方式中，本揭露提供了靶向HTT並具有包含一個或兩個翼和核心，並且包含翼-核心-翼、核心-翼或翼-核心結構或由其組成之寡核苷酸。
據報導，核糖核酸酶H（RNase H，例如，RNase H1，RNase H2等）識別包含RNA和DNA的雜交體之結構（例如，異源雙股體），並切割RNA。在一些實施方式中，包含連續天然DNA糖（例如，在核心區中的2’-去氧核糖）之序列段之寡核苷酸能夠與RNA例如mRNA退火以形成異源雙股體；並且這種異源雙股結構能夠被RNase H識別並且RNA被RNase H切割。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸的核心包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個連續天然DNA糖，並且該核心能夠特異性地退火至目標轉錄物[例如，HTT轉錄物（例如，前-mRNA，成熟的mRNA等）]；並且形成之結構能夠被RNase H識別並且轉錄物被RNase H切割。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸的核心包含5個或更多個連續DNA糖。
區域，例如，翼、核心等，可以具有各種合適之長度。在一些實施方式中，區域（例如，翼、核心等）包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或更多核鹼基。如本揭露中所述，在一些實施方式中，每個核鹼基獨立地包含視需要經取代的單環、雙環或多環，該環具有至少一個氮環原子；在一些實施方式中，每個核鹼基獨立地是視需要經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的經取代的互變異構物。在一些實施方式中，該數目對於翼係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，翼-核心-翼結構的每個翼獨立地具有如本揭露中所描述之長度。在一些實施方式中，兩個翼具有相同之長度。在一些實施方式中，兩個翼之長度不同。在一些實施方式中，對於核心，該數目係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多。
在一些實施方式中，翼包含一個或多個糖修飾。在一些實施方式中，翼-核心-翼結構的兩個翼包含不同的糖修飾（並且寡核苷酸具有或包含「不對稱」形式）。在一些實施方式中，與不存在糖修飾相比，糖修飾提供改善之穩定性和/或退火特性。
在一些實施方式中，某些糖修飾例如2’-MOE在某些條件下比其他糖修飾例如2’-OMe提供更高之穩定性。在一些實施方式中，翼包含2’-MOE修飾。在一些實施方式中，包含嘧啶鹼基（例如，C、U、T等）的翼的每個核苷單元包含2’-MOE修飾。在一些實施方式中，翼的每個糖單元包含2’-MOE修飾。在一些實施方式中，包含嘌呤鹼基（例如，A，G等）的翼的每個核苷單元不包含2’-MOE修飾（例如，每個這樣的核苷單元包含2’-OMe或不包含2’-修飾等）。在一些實施方式中，包含嘌呤鹼基的翼的每個核苷單元包含2’-OMe修飾。在一些實施方式中，在包含2’-MOE修飾的糖單元之3’-位置處的每個核苷酸間鍵聯係天然磷酸酯鍵聯。
在一些實施方式中，翼不包含2’-MOE修飾。在一些實施方式中，翼包含2’-OMe修飾。在一些實施方式中，翼的每個核苷單元獨立地包含2’-OMe修飾。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼包含2’-OMe糖修飾，另一個翼包含雙環糖；其中一個翼包含2’-OMe，另一個翼包含雙環糖，核心中的大多數糖係天然DNA糖（在2’-位置無取代）；其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且另一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖；其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，另一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，且在另一個翼中，至少一個糖係雙環糖且至少一個糖包含2’-OMe；其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且在另一個翼中，至少一個糖係雙環糖，並且至少一個糖包含2’-OMe，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的大多數糖係雙環糖，且在另一個翼中，至少一個糖係雙環糖且至少一個糖包含2’-OMe；其中一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，而在另一個翼中，至少一個糖係雙環糖並且至少一個糖包含2’-OMe，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的每個糖均包含2’-OMe，並且另一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖；其中一個翼中的每個糖均包含2’-OMe，並且另一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖，另一個翼中的每個糖包含2’-OMe，並且核心中的每個糖係天然DNA糖；其中一個翼包含雙環糖，並且另一個翼包含2’-MOE；其中一個翼包含雙環糖，並且另一個翼包含2’-MOE，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-MOE；其中一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE，並且至少一個糖係雙環糖；其中一個翼中的大多數糖獨立地是雙環糖，而在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE，並且至少一個糖係雙環糖，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖；其中一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，而在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE，並且至少一個糖係雙環糖；其中一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE，並且至少一個糖係雙環糖，並且核心中的大多數糖為天然DNA糖；其中一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖，並且另一個翼中的每個糖獨立地包含2’-MOE；和/或其中一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖，並且寡核苷酸的另一個翼中的每個糖包含2’-MOE，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的每個糖包含2’-MOE，另一個翼中的每個糖獨立地是雙環糖，並且核心中的每個糖都是天然DNA糖。
在一些實施方式中，雙環糖係LNA、cEt或BNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼包含2’-OMe，並且另一個翼包含2’-F。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼包含2’-OMe，並且另一個翼包含2’-F，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-F。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-F並且至少一個糖包含2’-OMe。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-OMe，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-F，並且至少一個糖包含2’-OMe，並且核心中的大多數糖係DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且在另一個翼中，至少兩個糖包含2’-F並且至少兩個糖包含2’-OMe。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且在另一個翼中，至少兩個糖包含2’-F並且至少兩個糖包含2’-OMe，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中寡核苷酸的一個翼中的每個糖包含2’-OMe，並且所提供之寡核苷酸的另一個翼中的每個糖包含2’-F。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包括翼-核心-翼結構，其中寡核苷酸的一個翼中的每個糖包含2’-OMe，並且寡核苷酸的另一個翼中的每個糖包含2’-F，並且核心中的大多數糖都是天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的每個糖包含2’-F，另一個翼中的每個糖包含2’-OMe，並且核心中的每個糖都是DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼包含2’-F，並且另一個翼包含2’-MOE。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼包含2’-F，並且另一個翼包含2’-MOE，並且核心中的大多數糖包含2’-去氧。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-MOE。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且另一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE並且至少一個糖包含2’-F。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-F，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE並且至少一個糖包含2’-F，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE並且至少一個糖包含2’-F。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中一個翼中的大多數糖包含2’-MOE，並且在另一個翼中，至少一個糖包含2’-MOE並且至少一個糖包含2’-F，並且核心中的大多數糖係天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含翼-核心-翼結構，其中寡核苷酸的一個翼中的每個糖包含2’-MOE，另一個翼中的每個糖包含2’-F，並且核心中的每個糖都是天然DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，具有翼-核心-翼結構。在一些實施方式中，核心包含1個或更多個天然DNA糖。在一些實施方式中，核心包含5個或更多個連續天然DNA糖。在一些實施方式中，核心包括5-10、5-15、5-20、5-25、5-30或5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個視需要是連續的天然DNA糖。在一些實施方式中，核心包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個連續天然DNA糖。在一些實施方式中，核心包含10個或更多個連續天然DNA糖。在一些實施方式中，核心能夠與靶mRNA雜交，形成RNaseH可識別的雙股體結構，使得RNaseH能夠切割mRNA。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，具有翼-核心-翼結構並且具有不對稱形式。
在具有不對稱形式之寡核苷酸的一些實施方式中，一個翼在糖修飾或其模式、或骨架核苷酸間鍵聯或其模式、或骨架手性中心或其模式方面不同於另一翼。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，具有不對稱形式，其中一個翼與另一個翼相比具有不同的糖修飾。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，具有不對稱形式，其中一個翼與另一個翼相比包含不同的糖修飾模式。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸（或其翼、核心、嵌段或其任何部分）可包含任何修飾、任何修飾模式、任何核苷酸間鍵聯、任何核苷酸間鍵聯模式、任何手性中心模式或描述於以下中的任何形式（包括但不限於不對稱形式）：WO 2017015555；WO 2017192664；W0 0201200366；WO 2011/034072；WO 2014/010718；WO 2015/108046；WO 2015/108047；WO 2015/108048；WO 2011/005761；WO 2011/108682；WO 2012/039448；WO 2018/067973；WO 2005/028494；WO 2005/092909；WO 2010/064146；WO 2012/073857；WO 2013/012758；WO 2014/010250；WO 2014/012081；WO 2015/107425；WO 2017/015555；WO 2017/015575；WO 2017/062862；WO 2017/160741；WO 2017/192664；WO 2017/192679；WO 2017/210647；WO 2018/022473；或WO 2018/098264，其中描述的每個修飾、任何修飾模式、任何核苷酸間鍵聯、任何核苷酸間鍵聯模式或任何形式（包括但不限於不對稱形式）均藉由引用併入。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含不對稱形式或由其組成。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構包含對稱形式或由其組成。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構係或包含不對稱形式，其中寡核苷酸之結構係翼-核心-翼結構，其中第一翼之形式不同於第二翼。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構係或包含不對稱形式，其中寡核苷酸之結構係翼-核心-翼結構，其中第一和第二翼在糖修飾（或其組合或模式）和/或核苷酸間鍵聯（或其組合或模式）方面不同。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之結構係或包含不對稱形式，其中寡核苷酸之結構係翼-核心-翼結構，其中第一和第二翼在糖修飾（或的組合或形式）方面不同。
在一些實施方式中，核心區包含與區分性位置例如SNP位置的一個等位基因互補之序列。在一些實施方式中，核心區包含與SNP的一個等位基因（例如，與疾病相關之或引起疾病之序列（例如，HTT基因中的擴增的CAG重複）互補之序列在同一股/染色體上），但是與SNP的其他等位基因（例如，與疾病較低相關或不相關之或較少引起疾病或不引起疾病之序列（例如，在HTT基因中正常或較短的CAG重複）在同一股/染色體上）不互補。在一些實施方式中，對於SNP，這樣之序列係一個核鹼基。在一些實施方式中，核心區包含與SNP的等位基因互補之核鹼基，該SNP的等位基因與HTT基因中的擴增的CAG重複在同一股/染色體上。除其他事項外，本揭露證明寡核苷酸的特性和/或活性可藉由此類核鹼基的定位來調節。在一些實施方式中，這樣之核鹼基之位置係從核心區之5’端開始計數之位置4、5、6、7或8（從5’端開始的核心區的第一核苷係位置1）。在一些實施方式中，位置係從核心區之5’端開始之位置4。在一些實施方式中，位置係從核心區之5’端開始之位置5。在一些實施方式中，位置係從核心區之5’端開始之位置6。在一些實施方式中，位置係從核心區之5’端開始之位置7。在一些實施方式中，位置係從核心區之5’端開始之位置8。在一些實施方式中，這樣之核鹼基之位置係從寡核苷酸之5’端開始計數之位置7、8、9、10、11或12（從5’端開始之寡核苷酸的第一核苷係位置1）。在一些實施方式中，位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置7。在一些實施方式中，位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置8。在一些實施方式中，位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置9。在一些實施方式中，位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置10。在一些實施方式中，位置係從寡核苷酸之5’端開始之位置11。在一些實施方式中，寡核苷酸包含5’端翼，其包含5個且不超過5個核苷。在一些實施方式中，每個翼糖係2’-修飾的。在一些實施方式中，每個翼糖係2’-OMe修飾的。在一些實施方式中，每個核心糖獨立地不包含2’-OR修飾，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，每個核心糖獨立地是未修飾的DNA糖。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，可以包含如本文所述或本領域已知的任何第一翼、核心和/或第二翼。
在一些實施方式中，具有係本文揭露的HTT寡核苷酸序列、包含本文揭露的HTT寡核苷酸序列或包含本文揭露的HTT寡核苷酸序列之序列段之鹼基序列之寡核苷酸可包含如本文所述或本領域已知的第一翼、核心和/或第二翼。
RNAi劑 本揭露之寡核苷酸可以藉由各種生物學機制和/或途徑執行一種或多種功能。在一些實施方式中，本揭露提供了可以部分地、主要地或完全地藉由RNA干擾降低基因或其產物之水平、表現和/或活性之寡核苷酸。如熟悉該項技術者所理解的，這樣之寡核苷酸可以是單股或雙股的。在一些實施方式中，單股或雙股之寡核苷酸能夠藉由涉及RNA干擾的機制降低目標基因（例如，HTT）或其基因產物之水平、表現和/或活性。
在一些實施方式中，本揭露涉及具有鹼基序列之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，該鹼基序列包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配），係表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）或包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）之序列段，其中該寡核苷酸能夠介導RNA干擾。
在一些實施方式中，本揭露涉及具有鹼基序列的HTT寡核苷酸，該鹼基序列包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配），係表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）或包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）之序列段，其中該HTT寡核苷酸能夠介導單股RNA干擾。
在一些實施方式中，本揭露涉及具有鹼基序列的HTT寡核苷酸，該鹼基序列包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配），係表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）或包含表1中寡核苷酸鹼基序列的15個連續鹼基或更多（視需要，具有1-3個錯配）之序列段，其中該HTT寡核苷酸能夠介導單股RNA干擾。
在一些實施方式中，RNAi劑係能夠介導RNA干擾的試劑（例如，核酸，包括但不限於單股或雙股核酸）。在一些實施方式中，本揭露提供了靶向HTT的RNAi劑。
在一些實施方式中，本揭露涉及單股RNAi劑，其鹼基序列係或包含以下序列，該序列係或與HTT或其轉錄物的15-30（例如，至少15、16、17、18、19、20或21個）個連續鹼基之序列段互補。在一些實施方式中，本揭露涉及單股RNAi劑，該其鹼基序列係表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基之序列段。在一些實施方式中，連續鹼基的這個序列段係HTT之特徵，並且與基因組或轉錄組中的任何其他序列不相同或不互補。
在一些實施方式中，本揭露涉及包含有義和反義股的雙股RNAi劑，其中反義股之鹼基序列係或包含以下序列，該序列係或與HTT或其轉錄物的15-30（例如，至少15、16、17、18、19、20或21個）個連續鹼基之序列段互補。在一些實施方式中，本揭露涉及包含有義和反義股的雙股RNAi劑，其中該反義股之鹼基序列係表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基之序列段。在一些實施方式中，本揭露涉及包含有義和反義股的雙股RNAi劑，其中該反義股之鹼基序列係表1中任何HTT寡核苷酸的至少10個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基或包含表1中任何HTT寡核苷酸的至少15個連續鹼基之序列段。在一些實施方式中，連續鹼基的這個序列段係HTT之特徵，並且與基因組或轉錄組中的任何其他序列不相同或不互補。
在一些實施方式中，RNAi劑，例如HTT RNAi劑，可以是本文描述的或本領域已知的RNAi劑之形式，無論是雙股還是單股的。本領域描述了多種形式的雙股RNAi劑，並且可以根據本揭露使用，例如在以下中：Elbashir等人 2001 Gen. Dev. [遺傳與發育] 15: 188；Elbashir等人 2001 Nature [自然] 411: 494；Elbashir等人 2001 EMBO J. [歐洲分子生物學學會雜誌] 20: 6877-6888；Sun等人 Nat. Biotech. [自然生物技術] 26: 1379；Chiu等人 2003 RNA 9: 1034-1048；Kim等人 (2005) Nat Biotech [自然生物技術] 23:222-226；US 8084600；US 9175289；US 8329888；US 8090542；US 7507811；US 8828956；US 20130035368；US 20050255487；US 20080242851；WO 2015051366；和EP 3052464。本領域描述了多種形式的單股RNAi劑，並且可以根據本揭露使用，例如在以下中：EP1520022、US 8729036、US 9476044、US 9243246、WO 2004/007718等。
在一些實施方式中，單股RNAi劑的股或雙股RNAi劑的反義股按從5’至3’得到順序包括5’端區、種子區、種子後區和3’端。在一些實施方式中，在股中，種子區包含從5’端開始計數之位置約2至約7或約8之核苷酸。在一些實施方式中，5’端區包括股5’到種子區之部分。在一些實施方式中，3’端區包含在3’-端的末端二核苷酸（例如TT或UU），或在功能上替換末端二核苷酸之部分（例如3’端帽）。3’端帽的描述在例如以下中：美國專利案號8,084,600和WO 2015/051366。在一些實施方式中，種子後區包括在種子區和3’端區之間的股之部分。
在一些實施方式中，5’端區包含磷酸基團或其類似物。在一些實施方式中，例如直接或間接軛合至5’端區的是本文所述的另外的化學部分。在一些實施方式中，例如直接或間接與5’端區軛合的是另外的化學部分，其係能夠結合ASPGR的GalNAc或其衍生物。
在一些實施方式中，種子區對於識別和互補目標區特別重要。在一些實施方式中，種子區比5’端區或種子後區更不適合與目標錯配。
在一些實施方式中，單股RNAi劑，例如單股HTT RNAi劑，在5’端包含含磷的化學部分。在一些實施方式中，單股RNAi劑具有在其5’端的包含磷的基團。在一些實施方式中，單股RNAi劑在其5’端具有磷酸基團或其類似物。
在一些實施方式中，與單股RNAi劑或雙股RNAi劑的任一或兩條股結合的是ASPGR配位基。在一些實施方式中，ASGPR配位基係能夠結合ASPGR的GalNAc或其衍生物。
可用作單股RNAi劑之寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-5153、WV-5154、WV-5155、WV-5156、WV-5157、WV-5158、WV-5159、WV-5160、WV-5161、WV-5162、WV-5163、WV-5164、WV-5165、WV-5166、WV-5167、WV-5168、WV-5169、WV-5170、WV-5171、WV-5172、WV-5173、WV-5174、WV-5175、WV-5176、WV-5177、WV-5178、WV-5179、WV-5180、WV-5181、WV-5182、WV-5183、WV-5184、WV-5185、WV-5186、WV-5187、WV-5188、WV-5189、WV-5190、WV-5191、WV-5192、WV-5193、WV-5194、WV-5195、WV-5196、WV-5197、WV-5198、WV-5199、WV-5200、WV-5201、WV-5202、WV-5203、WV-5204、WV-5205、WV-5206、WV-5207、WV-5208、WV-5209、WV-5210、WV-5211、WV-5212、WV-5213、WV-5214、WV-5215、WV-5216、WV-5217、WV-5218、WV-5219、WV-5220、WV-5221、WV-5222、WV-5223、WV-5224、WV-5225、WV-5226、WV-5227、WV-5228、WV-5229、WV-5230、WV-5231、WV-5232、WV-5233、WV-5234、WV-5235、WV-5236、WV-5237、WV-5238、WV-5239、WV-5240、WV-5241、WV-5242、WV-5243、WV-5244、WV-5245、WV-5246、WV-5247、WV-5248、WV-5249、WV-5250、WV-5251、WV-5252、WV-5253、WV-5254、WV-5255、WV-5256、WV-5257、WV-5258、WV-5259、WV-5260、WV-5261、WV-5262、WV-5263、WV-5264、WV-5265、WV-5266、WV-5267、WV-5268、WV-5269、WV-5270、WV-5271、WV-5272、WV-5273、WV-5274、WV-5275、WV-5276、WV-5277、WV-5278、WV-5279、WV-5280、WV-5281、WV-5282、WV-5283、WV-5284、WV-5285、WV-5286、WV-10107、WV-10108、WV-10109、WV-10110、WV-10111、WV-10112、WV-10113、WV-10114、WV-10115、WV-10116、WV-10117、WV-10118、WV-10119、WV-10120、WV-10121、WV-10122、WV-10123、WV-10124、WV-10125、WV-10126、WV-10127、WV-10128、WV-10129、WV-10130、WV-10131、WV-10132、WV-10133、WV-10134、WV-10135、WV-10136、WV-10137、WV-10138、WV-10139、WV-10140、WV-10141、WV-10142、WV-10143、WV-10144、WV-10145、和WV-10146。
在一些實施方式中，本揭露涉及雙股RNAi劑，其包括退火至第二股的單股RNAi劑的股。在一些實施方式中，本揭露涉及雙股HTT RNAi劑，其包含本文所述的單股HTT RNAi劑的股，該鏈退火至第二股。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如雙股或單股HTT RNAi劑，包含核苷酸間鍵聯和/或其模式、核鹼基及其模式、糖及其模式、骨架手性中心模式和/或本文所述的另外的化學部分。在一些實施方式中，有用之結構元件，例如核鹼基、糖、核苷酸間鍵聯、鍵聯磷立體化學、5’端基（例如，磷酸酯及其類似物/衍生物）、另外的化學部分、連接子等，以及其有用的模式和/或組合在WO/2018/223056中描述，並藉由引用併入本文。
核苷酸間鍵聯 在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含鹼基修飾、糖修飾和/或核苷酸間鍵聯修飾。根據本揭露，可以利用各種核苷酸間鍵聯來連接包含核鹼基，例如核苷的單元。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含一個或多個修飾之核苷酸間鍵和一個或多個天然磷酸酯鍵兩者。如熟悉該項技術者所公知的，天然磷酸酯鍵聯廣泛存在於天然DNA和RNA分子中；它們具有-OP(O)(OH)O-之結構，連接DNA和RNA的核苷中的糖，並且可呈各種鹽形式，例如在生理pH值（約7.4）下，天然磷酸酯鍵聯主要是以具有-OP(O)(O- )O-陰離子的鹽形式存在。修飾之核苷酸間鍵聯或非天然磷酸酯鍵聯係不為天然磷酸酯鍵聯或其鹽形式之核苷酸間鍵聯。取決於它們之結構，修飾之核苷酸間鍵聯也可以呈它們的鹽形式。例如，如熟悉該項技術者所理解的，具有-OP(O)(SH)O-結構的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯可以處於各種鹽形式，例如在生理pH下（約7.4），具有-OP(O)(S- )O-陰離子。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含核苷酸間鍵聯，該核苷酸間鍵聯係修飾之核苷酸間鍵聯，例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、硫代磷酸鹽、3’-硫代磷酸鹽或5’-硫代磷酸鹽。
在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係包含手性鍵聯磷的手性核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯係硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯係Rp或Sp組態（在本文中分別稱為* R或*S）的硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯係非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯係中性核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯就其手性鍵聯磷而言係手性受控的。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵聯就其手性鍵聯磷而言係立體化學純的。在一些實施方式中，手性核苷酸間鍵不是手性受控的。在一些實施方式中，骨架手性中心的模式包括以下或由以下組成：手性受控之核苷酸間鍵聯（R p或S p）之位置和鍵聯磷組態以及非手性核苷酸間鍵聯（例如天然磷酸酯鍵聯）之位置。
在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯包含P-修飾，其中P-修飾係鍵聯磷處的修飾。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係不包含磷但用於例如如在肽核酸（PNA）中連接兩個糖或兩個各自獨立地包含核鹼基的兩個部分之部分。
在一些實施方式中，寡核苷酸包含修飾之核苷酸間鍵聯，例如本文和/或在以下中描述的具有式I、I-a、I-b或I-c之結構的那些：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357，其各自之核苷酸間鍵聯（例如，具有式I、I-a、I-b、I-c等的那些）藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵係帶正電荷之核苷酸間鍵。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵係中性核苷酸間鍵。在一些實施方式中，本揭露提供了包含一個或多個中性核苷酸間鍵聯之寡核苷酸。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯具有式I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1、II-d-2等之結構或其鹽形式，如本文和/或以下中所述：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO2019/032612、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其各自的非負電荷核苷酸間鍵聯（式I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1、II-d-2等或其合適的鹽形式的那些）藉由引用獨立地併入本文。
包含非負電荷核苷酸間鍵聯之寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-19823、WV-19824、WV-19825、WV-19826、WV-19827、WV-19828、WV-19829、WV-19830、WV-19831、WV-19832、WV-19833、WV-19834、WV-19835、WV-19836、WV-19837、WV-19841、WV-19842、WV-19843、WV-19844、WV-19845、WV-19846、WV-19847、WV-19848、WV-19849、WV-19850、WV-19851、WV-19852、WV-19853、WV-19854、WV-16214、WV-16215、WV-16216、WV-19844、WV-19845、WV-19846、WV-19847、WV-19848、WV-19849、WV-19850、WV-19851、WV-19852、WV-19853、WV-19854、和WV-19855。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯可以改善HTT寡核苷酸的遞送和/或活性（例如，降低HTT基因或其基因產物之水平、活性和/或表現之能力）。
在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯（例如，非負電荷核苷酸間鍵聯）包含視需要經取代的三唑基。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯（例如，非負電荷核苷酸間鍵聯）包含視需要經取代的炔基。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含三唑或炔烴部分。在一些實施方式中，三唑部分（例如三唑基基團）係視需要經取代的。在一些實施方式中，三唑部分（例如三唑基基團）係經取代的。在一些實施方式中，三唑部分係未經取代的。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵包含視需要經取代的環狀胍部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵包含視需要經取代的環狀胍部分，並且具有以下結構：
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、或
Figure 02_image035
，其中W係O或S。在一些實施方式中，W係O。在一些實施方式中，W係S。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯係立體化學控制的。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯或中性核苷酸間鍵聯係包含三唑部分之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯或非負電荷核苷酸間鍵聯包含視需要經取代的三唑基。在一些實施方式中，包含三唑部分（例如，視需要經取代的三唑基）之核苷酸間鍵聯具有結構
Figure 02_image037
。在一些實施方式中，包含三唑部分之核苷酸間鍵聯具有以下結構
Figure 02_image039
。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯，例如非負電荷核苷酸間鍵聯、中性核苷酸間鍵聯，包含環狀胍部分。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯包含具有結構
Figure 02_image041
的環狀胍部分。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯或中性核苷酸間鍵聯係或包含選自以下之結構：
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、或
Figure 02_image049
，其中W係O或S。
在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯包含Tmg基團（
Figure 02_image051
）。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯包含Tmg基團並具有
Figure 02_image053
之結構（「Tmg核苷酸間鍵聯」）。在一些實施方式中，中性核苷酸間鍵聯包括PNA和PMO之核苷酸間鍵聯以及Tmg核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的3-20員雜環基或雜芳基基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的3-20員雜環基或雜芳基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，此類雜環基或雜芳基基團具有5員環。在一些實施方式中，此類雜環基或雜芳基基團具有6員環。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的5-20員雜芳基基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的5-20員雜芳基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-4個雜原子的視需要經取代的5-6員雜芳基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-4個雜原子的視需要經取代的5員雜芳基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，雜芳基基團直接與鍵聯磷鍵合。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含視需要經取代的三唑基基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含未取代的三唑基基團，例如，
Figure 02_image055
。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含經取代的三唑基基團，例如，
Figure 02_image057
。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的5-20員雜環基基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-10個雜原子的視需要經取代的5-20員雜環基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-4個雜原子的視需要經取代的5-6員雜環基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含具有1-4個雜原子的視需要經取代的5員雜環基基團，其中至少一個雜原子係氮。在一些實施方式中，至少兩個雜原子係氮。在一些實施方式中，雜環基基團直接與鍵聯磷鍵合。在一些實施方式中，當雜環基基團係經由其=N-直接與鍵聯磷鍵合的胍部分的一部分時，該雜環基基團經由連接子（例如=N-）與鍵聯磷鍵合。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含視需要經取代的
Figure 02_image059
基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含經取代的
Figure 02_image059
基團。在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯包含
Figure 02_image061
基團。在一些實施方式中，各R1 獨立地是視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，各R1 獨立地是甲基。
在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯（例如，非負電荷核苷酸間鍵聯）包含三唑或炔烴部分，其各自係視需要經取代的。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含三唑部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含未取代的三唑部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含經取代的三唑部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含烷基部分。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含視需要經取代的炔基基團。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含未取代的炔基基團。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯包含經取代的炔基基團。在一些實施方式中，炔基基團直接與鍵聯磷鍵合。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含不同類型之核苷酸間磷鍵聯。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸包含至少一個天然磷酸酯鍵聯和至少一個修飾的（非天然）核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含至少一個天然磷酸酯鍵聯和至少一個硫代磷酸酯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含至少一個非負電荷核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，中性或非負電荷核苷酸間鍵聯具有以下任一項所述的任何中性或非負電荷核苷酸間鍵聯之結構：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO2019/032612、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357,2607、WO2019/032612、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357，其各自的每個中性或非負電荷核苷酸間鍵聯藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，中性核苷酸間鍵聯具有式II-d-2之結構。在一些實施方式中，每個R’獨立地是視需要經取代的C1-6 脂肪族。在一些實施方式中，各R’獨立地是視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，每個R’獨立地是-CH3 。在一些實施方式中，各Rs 係-H。
在一些實施方式中，非負電荷核苷酸間鍵聯具有以下結構：
Figure 02_image063
；
Figure 02_image064
；
Figure 02_image066
；
Figure 02_image068
；
Figure 02_image069
；
Figure 02_image071
；
Figure 02_image068
；
Figure 02_image073
；
Figure 02_image075
；
Figure 02_image077
；
Figure 02_image079
；或
Figure 02_image081
。在一些實施方式中，W係O。在一些實施方式中，W係S。在一些實施方式中，中性核苷酸間鍵聯係上述的非負電荷核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含1個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯，和/或一個或多個具有式I、I-a、I-b、I-c、I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1、或II-d-2之核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含中性核苷酸間鍵聯和手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含中性核苷酸間鍵聯和不是中性核苷酸間鍵聯的手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含中性核苷酸間鍵聯和手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
不希望受任何特定理論的束縛，本揭露指出，中性核苷酸間鍵聯可以比硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯（PS）更具疏水性，該硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯可以比天然磷酸酯鍵聯（PO）更具疏水性。通常，不同於PS或PO，中性核苷酸間鍵聯攜帶更少電荷。不希望受任何特定理論的束縛，本揭露指出，將一個或多個中性核苷酸間鍵聯摻入HTT寡核苷酸中可以增加寡核苷酸被細胞攝取和/或寡核苷酸逸出內體之能力。不希望受任何特定理論之束縛，本揭露指出，摻入一個或多個中性核苷酸間鍵聯可用於調節在HTT寡核苷酸與其目標核酸之間形成的雙股體之解鏈溫度。
不希望受任何特定理論的束縛，本揭露指出，將一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯（例如中性核苷酸間鍵聯）摻入HTT寡核苷酸中能夠增加寡核苷酸介導例如基因敲落的功能之能力。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸，例如能夠介導核酸或由其編碼的產物之水平之敲落的HTT寡核苷酸包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸，例如能夠介導HTT基因的表現敲落的HTT寡核苷酸包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，如天然DNA和RNA中的典型連接係核苷酸間鍵聯與兩個糖（其可以是未修飾的或如本文所述的修飾的）形成鍵。在許多實施方式中，如本文所例舉的，核苷酸間鍵聯藉由其氧原子與在其5’碳處的一個視需要修飾的核糖或去氧核糖和在其3’碳處的另一個視需要修飾的核糖或去氧核糖形成鍵。在一些實施方式中，藉由核苷酸間鍵聯連接的每個核苷單元獨立地包含核鹼基，該核鹼基獨立地是視需要經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的經取代的互變異構物。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含核苷酸間鍵聯，其中典型的磷酸二酯鍵聯的帶負電的非橋聯氧被不帶電荷之烷基取代基（例如甲基（Met）或乙基（Et））取代，如在P-烷基膦酸核酸（phNA）中，例如P-甲基phNA或P-乙基phNA。參見，例如：Micklefield等人2001 Curr. Med. Chem. [當代藥物化學] 8, 1157-1179；和Arangundy-Franklin等人2019 Nat. Chem. [自然化學] 11, 533-542。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸係膦醯基甲基-蘇糖基核酸（tPhoNA）和/或包含膦醯基甲基-蘇糖基核苷酸間鍵聯。Liu等人2018 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]140, 6690-6699。
如熟悉該項技術者所理解的，根據本揭露，可以利用許多其他類型之核苷酸間鍵聯，例如，在以下中描述的那些：美國專利案號3,687,808；4,469,863; 4,476,301; 5,177,195; 5,023,243; 5,034,506; 5,166,315、5,185,444; 5,188,897; 5,214,134; 5,216,141; 5,235,033; 5,264,423; 5,264,564; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,938; 5,405,939; 5,434,257；5,453,496; 5,455,233; 5,466,677; 5,466,677; 5,470,967; 5,476,925; 5,489,677; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,307; 5,541,316; 5,550,111; 5,561,225; 5,563,253; 5,571,799; 5,587,361; 5,596,086; 5,602,240; 5,608,046; 5,610,289; 5,618,704; 5,623,070; 5,625,050; 5,633,360; 5,64,562; 5,663,312; 5,677,437; 5,677,439; 6,160,109; 6,239,265; 6,028,188; 6,124,445; 6,169,170; 6,172,209; 6,277,603; 6,326,199; 6,346,614; 6,444,423; 6,531,590; 6,534,639; 6,608,035; 6,683,167; 6,858,715; 6,867,294; 6,878,805; 7,015,315; 7,041,816; 7,273,933; 7,321,029; 或RE 39464。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係在以下中描述的修飾之核苷酸間鍵聯：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、WO 2017192664、WO 2017015575、WO2017062862、WO 2018067973、WO 2017160741、WO 2017192679、WO 2017210647、WO 2018098264、PCT/US18/35687、PCT/US 18/38835或PCT/US 18/51398，其各自之核鹼基、糖、核苷酸間鍵聯，手性助劑/試劑以及寡核苷酸合成技術（試劑、條件、循環等）藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核苷酸間鍵聯獨立地選自天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯和非負電荷核苷酸間鍵聯（例如，n001）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核苷酸間鍵聯獨立地選自天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯和中性核苷酸間鍵聯（例如，n001）。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個核苷酸，該核苷酸獨立地包含在某些條件下易於「自行釋放」的磷修飾。即，在某些條件下，設計特定的磷修飾，以使其從寡核苷酸自切割以提供例如天然磷酸酯鍵聯。此類磷修飾基團的某些實例可以在US 9982257中找到。在一些實施方式中，自行釋放基團包含𠰌啉基基團。在一些實施方式中，自行釋放基團之特徵在於將試劑遞送至核苷酸間磷連接子之能力，該試劑有助於進一步修飾磷原子，例如脫硫。在一些實施方式中，該試劑係水，並且進一步的修飾係水解以形成天然的磷酸酯鍵聯。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個核苷酸間鍵聯，其改善了寡核苷酸的一種或多種藥物特性和/或活性。在本領域充分記載，某些寡核苷酸被核酸酶迅速地降解，且表現出較差的被細胞質細胞膜之細胞攝取（Poijarvi-Virta等人, Curr.Med. Chem. [當代藥物化學] (2006), 13(28)；3441-65；Wagner等人, Med. Res. Rev. [醫學研究評論] (2000), 20(6):417-51；Peyrottes等人, Mini Rev. Med. Chem. [藥物化學短評] (2004), 4(4):395-408；Gosselin等人, (1996), 43(1):196-208；Bologna等人, (2002), Antisense & Nucleic Acid Drug Development [反義和核酸藥物開發] 12:33-41）。Vives等人（Nucleic Acids Research [核酸研究] (1999), 27(20):4071-76）報導，在某些條件下，三級丁基SATE原寡核苷酸（pro-oligonucleotide）相比於母體寡核苷酸表現出明顯增加之細胞滲透。
在一些實施方式中，本揭露證明，在至少一些情況下，除其他外，在5’端和/或3’端的S p核苷酸間鍵聯可以改善寡核苷酸之穩定性。在一些實施方式中，本揭露證明，天然磷酸酯鍵聯和/或R p核苷酸間鍵聯尤其可改善寡核苷酸自系統的移除。如熟悉該項技術者所瞭解，可採用本技術領域中已知的各種分析來評定根據本揭露之該等特性。
各種類型之核苷酸間鍵聯可以與其他結構元件例如糖組合使用，以實現所需之寡核苷酸特性和/或活性。例如，本發明在設計寡核苷酸時通常利用修飾之核苷酸間鍵聯和修飾的糖，視需要具有天然磷酸酯鍵和天然糖。在一些實施方式中，本揭露提供了包含一個或多個修飾的糖的HTT寡核苷酸。
在一些實施方式中，本揭露提供了包含一個或多個修飾的糖和一個或多個修飾之核苷酸間鍵聯的HTT寡核苷酸，其中一個或多個可以是手性受控的。
在一些實施方式中，在HTT寡核苷酸中，手性受控之核苷酸間鍵聯可以特定模式出現，其可以影響寡核苷酸的一種或多種活性和/或特性。
HTT寡核苷酸組成物和立體化學 除其他外，本揭露提供了各種HTT寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，本揭露提供了本文所述之寡核苷酸之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物，包含多個本揭露中描述的HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物係手性受控的。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物不是手性受控的（係立體隨機性的）。
天然磷酸酯鍵聯之鍵聯磷係非手性的。許多修飾之核苷酸間鍵聯，例如硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯之鍵聯磷係手性的。在一些實施方式中，在寡核苷酸組成物的製備期間（例如，在傳統的亞磷醯胺寡核苷酸合成中），沒有有目的地設計或控制手性鍵聯磷的組態，從而產生非手性受控（立體隨機）之寡核苷酸組成物（基本上係外消旋製劑），其係各種離體異構物的複雜的隨機之混合物（非鏡像異構物）-對於具有n個手性核苷酸間鍵聯（鍵聯磷係手性的）之寡核苷酸，通常是2n 個立體異構物（例如，當n係10時，210 =1,032；當n為20時，220 = 1,048,576）。該等立體異構物具有相同的構成，但是其鍵聯磷的立體化學模式不同。
在一些實施方式中，立體隨機之寡核苷酸組成物具有用於某些目的和/或應用的足夠的特性和/或活性。在一些實施方式中，與手性受控之寡核苷酸組成物相比，立體隨機之寡核苷酸組成物可以更便宜地、更容易地和/或更簡單地生產。
然而，在一些實施方式中，立體隨機組成物中的立體異構物可具有不同的特性、活性和/或毒性，導致特別是與某些相同構成之寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物相比，立體隨機組成物的治療效果不一致和/或非預期的副作用。
在一些實施方式中，本揭露涵蓋用於設計和製備手性受控的HTT寡核苷酸組成物之技術。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如表1中的在其立體化學/鍵聯中包含S和/或R的許多寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物包含受控/預定（不是如非立體隨機組成物中那樣隨機）水平的多個寡核苷酸，其中該寡核苷酸在一個或多個手性核苷酸間鍵聯（手性受控之核苷酸間鍵聯）處共用相同之鍵聯磷立體化學。在一些實施方式中，寡核苷酸共用相同的骨架手性中心模式（鍵聯磷的立體化學）。在一些實施方式中，骨架手性中心的模式如本揭露中所述。在一些實施方式中，寡核苷酸係結構相同的。
在一些實施方式中，可以將組成物中的多個寡核苷酸之非鏡像純度之水平確定為寡核苷酸中每個手性受控之核苷酸間鍵聯之非鏡像純度之乘積。在一些實施方式中，連接HTT寡核苷酸（或核酸）中兩個核苷之核苷酸間鍵聯之非鏡像純度由連接相同兩個核苷的二聚體之核苷酸間鍵聯之非鏡像純度表示，其中二聚體係使用可比較的條件，在某些情況下，相同的合成循環條件製備的。
在一些實施方式中，所有手性核苷酸間鍵聯都是手性受控的，並且該組成物係完全手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，不是所有手性核苷酸間鍵都是手性受控制之核苷酸間鍵，並且組成物係部分地手性受控之寡核苷酸組成物。
寡核苷酸可以包含骨架手性中心的各種模式（手性鍵聯磷的立體化學模式）或由其組成。在本揭露中描述了骨架手性中心的某些有用的模式。在一些實施方式中，多個寡核苷酸共用共同的骨架手性中心模式，其係或包含本揭露中描述的模式（例如，如「鍵聯磷立體化學及其模式」中所述，表1中的手性受控之寡核苷酸的骨架手性中心模式，等）。
在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物係手性純的（或立體純的，立體化學純的）寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸組成物包含多個寡核苷酸，其中該寡核苷酸係相同的[包括該寡核苷酸的每個手性元件，包括每個手性鍵聯磷，係獨立定義的（立體定義的）]，並且該組成物不包含其他立體異構物。HTT寡核苷酸立體異構物的手性純（或立體純，立體化學純）之寡核苷酸組成物不包含其他立體異構物（如熟悉該項技術者所理解的，一個或多個非預期的立體異構物可以作為雜質存在-在本揭露中描述了示例純度）。
手性受控之寡核苷酸組成物相對於立體隨機之寡核苷酸組成物可以顯示許多優點。其中，就寡核苷酸結構而言，手性受控之寡核苷酸組成物比相應的立體隨機之寡核苷酸組成物更均勻。藉由控制立體化學，可以製備和評估各個立體異構物之組成物，從而可以開發具有所需特性和/或活性的立體異構物的手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，與例如相應的立體隨機之寡核苷酸組成物相比，手性受控之寡核苷酸組成物提供了更好的遞送、穩定性、清除率、活性、選擇性和/或毒性譜。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物提供更好的功效、更少的副作用和/或更方便和有效的劑量方案。除其他事項外，本文所述的骨架手性中心模式可用於提供寡核苷酸目標（例如，轉錄物，例如前-mRNA，成熟mRNA等；包括控制切割位點，切割位點處的切割速率和/或程度，和/或總切割速率和程度等）的受控切割，並大大提高了HTT目標選擇性。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物包含一個或多個為立體受控的（手性受控的；在一些實施方式中，立體純的）之核苷酸間鍵聯和一個或多個立體隨機之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物包含一個或多個為立體受控的（手性受控的；在一些實施方式中，立體純的）之核苷酸間鍵聯和一個或多個立體隨機之核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物包含一個或多個立體受控之核苷酸間鍵聯（例如，手性受控的或立體純的）和一個或多個立體隨機之核苷酸間鍵聯。這樣之寡核苷酸可以靶向各種目標並且可以具有各種鹼基序列，並且可以能夠藉由多種方式（例如，RNase H機制、空間阻礙、雙股或單股RNA干擾、外顯子跳讀調節、CRISPR、適體等）中的一種或多種進行操作。
本文描述了立體隨機之寡核苷酸組成物的非限制性實例，例如立體隨機的HTT寡核苷酸組成物，包括但不限於：WV-1027、WV-1028、WV-1029、WV-1030、WV-1031、WV-1032、WV-1033、WV-1034、WV-1035、WV-1036、WV-1037、WV-1038、WV-1039、WV-1040、WV-1041、WV-1042、WV-1043、WV-1044、WV-1045、WV-1046、WV-1047、WV-1048、WV-1049、WV-1050、WV-1051、WV-1052、WV-1053、WV-1054、WV-1055、WV-1056、WV-1057、WV-1058、WV-1059、WV-1060、WV-1061、WV-1062、WV-1063、WV-1064、WV-1065、WV-1066、WV-1067、WV-1068、WV-1069、WV-1070、WV-1071、WV-1072、WV-2023、WV-2024、WV-2025、WV-2026、WV-2027、WV-2028、WV-2029、WV-2030、WV-2031、WV-2032、WV-2033、WV-2034、WV-2035、WV-2036、WV-2037、WV-2038、WV-2039、WV-2040、WV-2041、WV-2042、WV-2043、WV-2044、WV-2045、WV-2046、WV-2047、WV-2048、WV-2049、WV-2050、WV-2051、WV-2052、WV-2053、WV-2054、WV-2055、WV-2056、WV-2057、WV-2058、WV-2059、WV-2060、WV-2061、WV-2062、WV-2063、WV-2064、WV-2065、WV-2066、WV-2067、WV-2068、WV-2069、WV-2070、WV-2071、WV-2072、WV-2073、WV-2074、WV-2075、WV-2076、WV-2077、WV-2078、WV-2079、WV-2080、WV-2081、WV-2082、WV-2083、WV-2084、WV-2085、WV-2086、WV-2087、WV-2088、WV-2089、WV-2090、WV-2605、WV-2606、WV-2607、WV-2608、WV-2609、WV-2610、WV-2611、WV-2612、WV-2613、WV-2614、WV-2615、WV-2616、WV-2617、WV-2618、WV-2619、WV-2620、WV-13625、WV-13626、WV-13627、WV-13628、WV-13629、WV-13630、WV-13631、WV-13632、WV-13633、WV-13634、WV-13635、WV-13646、WV-13647、WV-13648、WV-13649、WV-13650、WV-13651、WV-13652、WV-13653、WV-13654、WV-13655、WV-13656、和WV-13667。
本文描述了立體純的（或手性受控的）寡核苷酸組成物的非限制性實例，例如立體純的（或手性受控的）HTT寡核苷酸組成物，包括但不限於：WV-2269、WV-2270、WV-2271、WV-2272、WV-2374、WV-2375、WV-2380、WV-2416、WV-2417、WV-2418、WV-2419、WV-2431、WV-2589、WV-2590、WV-2591、WV-2592、WV-2593、WV-2594、WV-2595、WV-2596、WV-2597、WV-2598、WV-2599、WV-2600、WV-2601、WV-2602、WV-2603、WV-2604、WV-2659、WV-2671、WV-2672、WV-2673、WV-2674、WV-2675、WV-2676、WV-2682、WV-2683、WV-2684、WV-2685、WV-2686、WV-2687、WV-2688、WV-2689、WV-2690、WV-2691、WV-2692、WV-2732、WV-13952、WV-13953、WV-13954、WV-13955、WV-13956、WV-13957、WV-13958、WV-13959、WV-13960、WV-13961、WV-13962、WV-14059、WV-14060、WV-14061、WV-14062、WV-14063、WV-14064、WV-14065、WV-14066、WV-14067、WV-14068、WV-14069、WV-14070、WV-14071、WV-14072、WV-14073、WV-14074、WV-14075、WV-14076、WV-14077、WV-14078、WV-14079、WV-14080、WV-14081、WV-14082、WV-14083、WV-14084、WV-14085、WV-14086、WV-14092、WV-14093、WV-14094、WV-14095、WV-14096、WV-14097、WV-14098、WV-14099、WV-14100、WV-14101、WV-14133、WV-14134、WV-14135、WV-14136、WV-14137、WV-14138、WV-14139、和WV-14140。
寡核苷酸組成物（例如HTT寡核苷酸組成物的非限制性實例，其包含一個或多個立體受控之核苷酸間鍵聯（例如手性受控的或立體純的）和一個或多個立體隨機之核苷酸間鍵聯）包括但不限於：WV-13636、WV-13637、WV-13638、WV-13639、WV-13640、WV-13641、WV-13642、WV-13643、WV-13644、WV-13645、WV-13657、WV-13658、WV-13659、WV-13660、WV-13661、WV-13662、WV-13663、WV-13664、WV-13665、WV-13666。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，提供的手性受控之寡核苷酸組成物包含多個相同構成的HTT寡核苷酸，並具有一個或多個核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，例如在手性受控之寡核苷酸組成物中的多個寡核苷酸係選自表1的多個HTT寡核苷酸，其中該寡核苷酸在手性受控之核苷酸間鍵聯中包含至少一個R p或S p鍵聯磷。在一些實施方式中，例如在手性受控之寡核苷酸組成物中的多個寡核苷酸係選自表1的多個HTT寡核苷酸，其中寡核苷酸中的每個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯獨立地是手性受控的（每個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯獨立地是R p或S p）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物係單一寡核苷酸的基本上純的製劑，因為在一些情況下，在某些純化程序後，在該組成物中的不是該單一寡核苷酸之寡核苷酸係來自該單一寡核苷酸的製備過程中的雜質。在一些實施方式中，單個寡核苷酸係表1的HTT寡核苷酸，其中該寡核苷酸的每個手性核苷酸間鍵聯係手性受控的（例如，在「立體化學/鍵聯」中表示為S或R，但不是X）。
在一些實施方式中，相對於相應的立體隨機之寡核苷酸組成物，手性受控之寡核苷酸組成物可以具有增加之活性和/或穩定性、增加的遞送和/或降低引起不良作用（例如補體，TLR9活化等）之能力。在一些實施方式中，立體隨機的（非手性受控的）寡核苷酸組成物與手性受控之寡核苷酸組成物的不同之處在於其相應的多個寡核苷酸不包含任何手性受控之核苷酸間鍵聯，但是立體隨機之寡核苷酸組成物在其他方面與手性受控之寡核苷酸組成物相同。
在一些實施方式中，本揭露涉及能夠降低HTT基因或其基因產物之水平、活性或表現的手性受控的HTT寡核苷酸組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其能夠降低HTT基因或其基因產物之水平、活性或表現，並且包含多個共用共同之鹼基序列之寡核苷酸，該共同之鹼基序列係本文揭露之鹼基序列（例如在表1中，其中每個T可獨立地被U替換，並且反之亦然），包含本文揭露之鹼基序列或包含本文揭露之鹼基序列之序列段（例如，至少10或15個連續鹼基）。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其能夠降低HTT基因或其基因產物之水平、活性或表現，並且包含多個共用共同之鹼基序列之寡核苷酸，該共同之鹼基序列係或包含本文揭露之鹼基序列（例如在表1中，其中每個T可獨立地被U替換，並且反之亦然）。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其能夠降低HTT基因或其基因產物之水平、活性或表現，並且包含多個共用共同之鹼基序列之寡核苷酸，該共同之鹼基序列係本文揭露之鹼基序列（例如在表1中，其中每個T可獨立地被U替換，並且反之亦然）。
在一些實施方式中，提供的手性受控之寡核苷酸組成物係包含多個HTT寡核苷酸的手性受控的HTT寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物係手性純的（或「立體化學純的」）寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，本揭露提供表1中的HTT寡核苷酸的手性純之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸的每個手性核苷酸間鍵聯獨立地是手性受控的（R p或S p，例如，可以從「立體化學/鍵聯」中的R或S但不是X來確定）。如熟悉該項技術者將理解的那樣，化學選擇性很少（如果有的話）達到完整性（絕對100%）。在一些實施方式中，手性純之寡核苷酸組成物包含多個寡核苷酸，其中多個寡核苷酸在結構上相同並且都具有相同之結構（相同的立體異構形式；在寡核苷酸之情況下，通常與通常HTT寡核苷酸中存在的多個手性相同的非鏡像異構形式），並且手性純之寡核苷酸組成物不包含任何其他立體異構物（在寡核苷酸之情況下，通常為非鏡像異構物，因為通常在HTT寡核苷酸中存在多個手性中心；在某種程度上，例如可以藉由立體選擇性製備實現）。如熟悉該項技術者所理解的，立體隨機的（或「外消旋的」，「非手性受控的」）寡核苷酸組成物係許多立體異構物的隨機混合物（例如2n 個非鏡像異構物，其中n係寡核苷酸的手性鍵聯磷的數目，其中其他手性中心（例如，糖中的碳手性中心）係手性受控的，各自獨立地以一種組態存在，並且僅手性鍵聯磷中心係非手性受控的）。
在例如本文之實例中顯示某些數據，該數據顯示手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物在降低HTT基因或其基因產物之水平、活性和/或表現方面的特性和/或活性。
在一些實施方式中，本揭露提供了包含寡核苷酸的HTT寡核苷酸組成物，該寡核苷酸包含至少一個手性鍵聯磷。在一些實施方式中，本揭露提供了包含HTT寡核苷酸的HTT寡核苷酸組成物，該HTT寡核苷酸包含至少一個手性鍵聯磷。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸組成物，其中HTT寡核苷酸包含手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，其中該鍵聯磷具有R p組態。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸組成物，其中HTT寡核苷酸包含手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，其中該鍵聯磷具有S p組態。
在一些實施方式中，與參考寡核苷酸組成物相比，所提供的手性受控之寡核苷酸組成物（例如，手性受控的HTT寡核苷酸組成物）出人意料地有效。在一些實施方式中，所需的生物學效應（例如，如藉由被靶向降低的mRNA、蛋白質等的降低之水平所測量）可被增強超過5、10、15、20、25、30、40、50、或100倍（例如，藉由mRNA、蛋白質等的剩餘水平測量）。在一些實施方式中，藉由與參考條件相比的不希望的mRNA水平的減少測量改變。在一些實施方式中，藉由與參考條件相比的所希望的mRNA水平的增加測量改變。在一些實施方式中，藉由與參考條件相比的不希望的mRNA水平的減少測量改變。在一些實施方式中，參考條件係沒有被例如藉由手性受控之寡核苷酸組成物治療。在一些實施方式中，參考條件係具有相同構成的相應之寡核苷酸立體隨機組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯之鍵聯磷係S p。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中手性受控之核苷酸間鍵聯的大部分鍵聯磷係S p。在一些實施方式中，所有手性受控之核苷酸間鍵聯（或所有手性核苷酸間鍵聯或所有核苷酸間鍵聯）中的約50%-100%、55%-100%、60%-100%、65%-100%、70%-100%、75%-100%、80%-100%、85%-100%、90%-100%、55%-95%、60%-95%、65%-95%、或約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或更多係S p。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中大部分手性核苷酸間鍵聯係手性受控的並且在其鍵聯磷處係S p。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中每個手性核苷酸間鍵聯係手性受控的並且每個手性鍵聯磷係S p。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯具有R p鍵聯磷。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其中至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯包含R p鍵聯磷並且至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯包含S p鍵聯磷。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，其中至少兩個手性受控之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同鍵聯磷立體化學和/或不同的P-修飾，其中P-修飾係在鍵聯磷處的修飾。在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，其中至少兩個手性受控之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同立體化學，並且寡核苷酸的骨架手性中心模式之特徵在於交替的立體化學的重複模式。
在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含天然磷酸酯鍵聯。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含天然磷酸酯鍵聯和硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含硫代磷酸三酯核苷酸間鍵聯。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含天然磷酸酯鍵聯和硫代磷酸三酯核苷酸間鍵聯。在某些實施方式中，本揭露提供了包含多個寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中在每個寡核苷酸中，至少兩個單獨之核苷酸間鍵聯具有相對於彼此的不同P-修飾，並且每個寡核苷酸包含硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯和硫代磷酸三酯核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物，其包含多個共用共同之鹼基序列之寡核苷酸，該共同之鹼基序列係本文揭露的HTT寡核苷酸之鹼基序列，其中至少一個核苷酸間鍵聯係手性受控的。
骨架手性中心之立體化學和模式 與天然磷酸酯鍵聯相反，手性修飾之核苷酸間鍵聯的例如硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯之鍵聯磷係手性的。除其他外，本揭露提供了包括控制手性核苷酸間鍵聯中的手性鍵聯磷的立體化學之技術（例如，寡核苷酸、組成物、方法等）。在一些實施方式中，如本文所示，對立體化學的控制可以提供改善的特性和/或活性，包括所需之穩定性、降低的毒性、改善的HTT核酸還原等。在一些實施方式中，本揭露提供了對於寡核苷酸和/或其區域有用的骨架手性中心模式，該模式係手性鍵聯磷的每個手性鍵聯磷（R p或S p）的立體化學的組合，每個手性鍵聯磷（Op，如有）等從5’到3’指示。在一些實施方式中，當在切割系統（例如，體外測定、細胞、組織、器官、生物體、受試者等）中與提供之寡核苷酸或其組成物接觸時，骨架手性中心模式可以控制HTT核酸之切割模式。在一些實施方式中，當在切割系統中與提供之寡核苷酸或其組成物接觸時，骨架手性中心模式改善了HTT核酸的裂解效率和/或選擇性。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸（或其翼、核心、嵌段或其任何部分）可包含在以下任一項中描述的任何手性中心模式：WO 2017015555；WO 2017192664；W0 0201200366；WO 2011/034072；WO 2014/010718；WO 2015/108046；WO 2015/108047；WO 2015/108048；WO 2011/005761；WO 2011/108682；WO 2012/039448；WO 2018/067973；WO 2005/028494；WO 2005/092909；WO 2010/064146；WO 2012/073857；WO 2013/012758；WO 2014/010250；WO 2014/012081；WO 2015/107425；WO 2017/015555；WO 2017/015575；WO 2017/062862；WO 2017/160741；WO 2017/192664；WO 2017/192679；WO 2017/210647；WO 2018/022473；或WO 2018/098264，其中的手性中心模式藉由引用併入。
在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物中之寡核苷酸各自包含至少兩個相對於彼此具有不同的立體化學和/或不同的P-修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，至少兩個核苷酸間鍵聯相對於彼此具有不同的立體化學，並且寡核苷酸各自包含骨架手性中心模式，該骨架手性中心模式包含交替之鍵聯磷立體化學。
在一些實施方式中，硫代磷酸三酯鍵聯包含手性助劑，其例如用於控制反應（例如在HTT寡核苷酸合成循環中的偶合反應）的立體選擇性。在一些實施方式中，硫代磷酸三酯鍵聯不包含手性助劑。在一些實施方式中，有意地維持硫代磷酸三酯鍵聯直至施用寡核苷酸組成物給受試者，和/或在施用寡核苷酸組成物給受試者期間有意地維持硫代磷酸三酯鍵聯。
在一些實施方式中，寡核苷酸連接至固體支持物。在一些實施方式中，固體支持物係寡核苷酸合成之支持物。在一些實施方式中，固體支持物包括玻璃。在一些實施方式中，固體支持物係CPG（可控孔度玻璃）。在一些實施方式中，固體支持物係聚合物。在一些實施方式中，固體支持物係聚苯乙烯。在一些實施方式中，固體支持物係高度交聯的聚苯乙烯（HCP）。在一些實施方式中，固體支持物係可控孔度玻璃（CPG）和高度交聯的聚苯乙烯（HCP）之雜合支持物。在一些實施方式中，固體支持物係金屬泡沫。在一些實施方式中，固體支持物係樹脂。在一些實施方式中，從固體支持物上切割寡核苷酸。
在一些實施方式中，許多寡核苷酸及其組成物（其中寡核苷酸中的所有其他手性中心除了手性鍵聯磷中心已經被立體定義（例如，糖中的碳手性中心，其在寡核苷酸合成在亞磷醯胺中定義））之純度，特別是立體化學純度，和特別是非鏡像異構純度可以藉由在偶合步驟中當形成手性核苷酸間鍵聯時手性鍵聯磷的立體選擇性（如熟悉該項技術者所理解的，在寡核苷酸合成的許多情況（其中寡核苷酸包含一個以上的手性中心）下的非鏡像選擇性）來控制。在一些實施方式中，偶合步驟在鍵聯磷處具有60%的立體選擇性（當存在其他手性中心時為非鏡像選擇性）。在這樣的偶合步驟之後，可以認為形成的新核苷酸間鍵聯具有60%的立體化學純度（對於寡核苷酸，鑒於其他手性中心之存在，通常是非鏡像純度）。在一些實施方式中，每個偶合步驟獨立地具有至少60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或99.5%的立體選擇性。在一些實施方式中，每個偶合步驟獨立地具有幾乎100%的立體選擇性。
在一些實施方式中，偶合步驟具有幾乎100%的立體選擇性，因為根據分析方法（例如，NMR、HPLC等）分析的，來自偶合步驟的每一可檢測產物都具有預期的立體選擇性。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯通常以至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99.5%或幾乎100%（在一些實施方式中，至少90%；在一些實施方式中，至少95%；在一些實施方式中，至少96%；在一些實施方式中，至少97%；在一些實施方式中，至少98%；在一些實施方式中，至少99%）的立體選擇性形成。在一些實施方式中，每個手性受控之核苷酸間鍵聯在其手性鍵聯磷處獨立地具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99.5%或幾乎100%（在一些實施方式中，至少90%；在一些實施方式中，至少95%；在一些實施方式中，至少96%；在一些實施方式中，至少97%；在一些實施方式中，至少98%；在一些實施方式中，至少99%）的立體化學純度（對於具有多個手性中心之寡核苷酸而言通常是非鏡像純度）。
在一些實施方式中，單體（如熟悉該項技術者所理解的，在許多實施方式中，用於寡核苷酸合成的亞磷醯胺）的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個偶合獨立地具有小於約60%、70%、80%、85%或90%的立體選擇性[對於寡核苷酸合成，就一個或多個形成之鍵聯磷手性中心而言，通常是非鏡像選擇性]。
在一些實施方式中，立體化學純度，例如非鏡像異構純度係約60%-100%。
在一些實施方式中，本揭露之化合物（例如，寡核苷酸，手性助劑等）包含多個手性元素（例如，多個碳和/或磷（例如，手性核苷酸間鍵聯之鍵聯磷）手性中心）。在一些實施方式中，所提供之化合物（例如，HTT寡核苷酸）的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個手性元件各自獨立地具有如本文所述的非鏡像異構純度。
如熟悉該項技術者所理解的，在一些實施方式中，可以藉由在相同或相當條件下二聚體形成的非鏡像選擇性和製備的二聚體之非鏡像純度來評估手性鍵聯磷中心的偶合或非鏡像純度的非鏡像選擇性，其中二聚體具有相同之5’-和3’-核苷以及核苷酸間鍵聯。
各種技術可用於鑒定或確認手性元素的立體化學（例如，手性鍵聯磷的組態）和/或骨架手性中心模式，和/或用於評估立體選擇性（例如，寡核苷酸合成中的偶合步驟的非鏡像選擇性）和/或立體化學純度（例如，核苷酸間鍵聯、化合物（例如，寡核苷酸）等之非鏡像純度）。示例技術包括NMR[例如1D（一維）和/或2D（二維）1 H-31 P HETCOR（異核相關光譜）]、HPLC、RP-HPLC、質譜，LC-MS和立體特異性核酸酶對核苷酸間鍵聯裂解等，其可以單獨或組合使用。有用之核酸酶之實例包括苯甲酸酶、微球菌核酸酶和svPDE（蛇毒磷酸二酯酶），其對於具有R p鍵聯磷（例如，R p硫代磷酸酯鍵聯）的某些核苷酸間鍵聯具有特異性；和核酸酶P1、綠豆核酸酶、和核酸酶S1，其對於具有S p磷鍵之核苷酸間鍵聯（例如S p硫代磷酸酯鍵聯）具有特異性。不希望受任何特定理論的束縛，本揭露指出，在至少一些情況下，特定核酸酶對寡核苷酸的切割可能受到結構元件例如化學修飾（例如糖的2’修飾）、鹼基序列或立體化學環境的影響。例如，觀察到在某些情況下，對具有 R p鍵聯磷之核苷酸間鍵聯特異性的苯甲酸酶和微球菌核酸酶無法裂解側接S p硫代磷酸酯鍵聯的分離的R p硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，多個HTT寡核苷酸共用相同的構成。在一些實施方式中，多個HTT寡核苷酸係相同的（相同的立體異構物）。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物，例如手性受控的HTT寡核苷酸組成物係立體純之寡核苷酸組成物，其中多個寡核苷酸係相同的（相同的立體異構物），並且該組成物不包含任何其他立體異構物。熟悉該項技術者將理解，一種或多種其他立體異構物可能作為雜質存在，因為製程、選擇性、純化等可能無法實現完整性。
在一些實施方式中，所提供之組成物之特徵在於當它與HTT核酸接觸時[例如，HTT轉錄物（例如前-mRNA，成熟mRNA，與該組成物之寡核苷酸雜交的其他類型的RNA等）]，HTT核酸和/或由此編碼的產物（例如蛋白質）之水平和/與在參考條件下觀察到的相比降低。在一些實施方式中，參考條件選自由以下項組成之群組：不存在組成物、存在參考組成物、及其組合。在一些實施方式中，參考條件係不存在組成物。在一些實施方式中，參考條件係存在參考組成物。在一些實施方式中，參考組成物係其寡核苷酸不與HTT核酸雜交之組成物。在一些實施方式中，參考組成物係其寡核苷酸不包含與HTT核酸充分互補之序列之組成物。在一些實施方式中，提供之組成物係手性受控之寡核苷酸組成物，而參考組成物係非手性受控之寡核苷酸組成物（其在其他方面相同但是非手性受控的（與手性受控之寡核苷酸組成物中之寡核苷酸（例如，多個寡核苷酸，特定之寡核苷酸類型之寡核苷酸等）具有相同構成之寡核苷酸的外消旋製劑）。
如上文所指出及本技術領域中所瞭解，在一些實施方式中，HTT寡核苷酸之鹼基序列可指寡核苷酸中的核苷殘基（例如，糖和/或鹼基組分，相對於諸如腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶及尿嘧啶的標準天然產生之核苷酸而言）的同一性和/或修飾狀態和/或可指該殘基的雜交特徵（亦即，與特定互補殘基雜交之能力）。
如本文所證明的，寡核苷酸結構元件（例如，糖修飾模式、骨架鍵聯、骨架手性中心、骨架磷修飾等）及其組合可以提供出人意料地改善的特性和/或生物活性。
在一些實施方式中，寡核苷酸組成物能夠降低HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性。在一些實施方式中，寡核苷酸組成物能夠藉由在與HTT mRNA（例如，前-mRNA或成熟mRNA）退火後藉由空間阻斷轉譯或藉由切割mRNA來降低HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性。在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸組成物能夠降低HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性。在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸組成物能夠藉由在退火至HTT mRNA後空間阻斷轉譯，藉由切割HTT mRNA（前-mRNA或成熟mRNA）和/或藉由改變或干擾mRNA剪接來降低HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物，係單一寡核苷酸立體異構物，例如HTT寡核苷酸立體異構物的基本上純的製劑，因為在一些情況下，在某些純化程序後，在該組成物中的不屬於該寡核苷酸立體異構物之寡核苷酸係來自所述寡核苷酸立體異構物的製備過程中的雜質。
在一些實施方式中，本揭露提供了手性受控之寡核苷酸和寡核苷酸組成物，並且在一些實施方式中，提供了立體純之寡核苷酸和寡核苷酸組成物。例如，在一些實施方式中，所提供之組成物含有非隨機水平或受控水平的一個或多單獨之寡核苷酸類型。在一些實施方式中，同一寡核苷酸類型之寡核苷酸係相同的。
糖 根據本揭露，可以使用各種糖，包括修飾的糖。在一些實施方式中，本揭露視需要與其他結構元件（例如，核苷酸間鍵聯修飾及其模式，其骨架手性中心模式等）組合地提供糖修飾及其模式，該其他結構元件在摻入寡核苷酸時可以提供改善的特性和/或活性。
最常見的天然存在的核苷包括連接到核鹼基腺苷（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）或尿嘧啶（U）的核糖（例如在RNA中）或去氧核糖（例如在DNA中）。在一些實施方式中，糖，例如表1中許多寡核苷酸中的各種糖（除非另外說明），係天然DNA糖（在DNA核酸或寡核苷酸中，具有結構
Figure 02_image083
，其中核鹼基連接至1’位並且3’和5’位連接至核苷酸間鍵聯（如熟悉該項技術者所理解的，如果在HTT寡核苷酸之5’端，則5’位可以連接至5’端基（例如-OH），並且如果在HTT寡核苷酸之3’端，則3’位可以連接至3’端基（例如-OH）。在一些實施方式中，糖係天然RNA糖（在RNA核酸或寡核苷酸中，具有結構
Figure 02_image085
，其中核鹼基連接至1’位並且3’和5’位連接至核苷酸間鍵聯（如熟悉該項技術者所理解的，如果在HTT寡核苷酸之5’端，則5’位可以連接至5’端基（例如-OH），並且如果在HTT寡核苷酸之3’端，則3’位可以連接至3’端基（例如-OH）。在一些實施方式中，糖係修飾的糖，因為它不是天然DNA糖或天然RNA糖。除其他外，修飾的糖可提供改善之穩定性。在一些實施方式中，修飾的糖可用於改變和/或優化一種或多種雜交特徵。在一些實施方式中，修飾的糖可用於改變和/或優化HTT核酸識別。在一些實施方式中，修飾的糖可以用於優化Tm。在一些實施方式中，修飾的糖可用於改善寡核苷酸活性。
糖可以在各個位置結合到核苷酸間鍵聯上。作為非限制性實例，核苷酸間鍵聯可以鍵合至糖的2’、3’、4’或5’位。在一些實施方式中，如天然核酸中最常見的，核苷酸間鍵聯與在5’位的一個糖和在3’位的另一個糖連接。
在一些實施方式中，糖係視需要經取代的天然DNA或RNA糖。在一些實施方式中，取代基、糖、修飾的糖和/或糖修飾係描述於以下中：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO2019/032612、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其各自的取代基、糖修飾和修飾的糖藉由引用獨立地併入本文。表1中使用了各種此類糖。
在一些實施方式中，糖係雙環糖。在一些實施方式中，糖選自LNA糖、BNA糖、cEt糖等。
在一些實施方式中，糖係2’-OMe、2’-MOE、2’-F、LNA（鎖定核酸）、ENA（乙烯橋聯核酸）、BNA（NMe）（甲基胺基橋聯核酸）、2’-F ANA（2’-F阿拉伯糖）、α-DNA（α-D-核糖）、2’/5’ODN（例如2’/5’連接之寡核苷酸）、Inv（轉化糖、例如轉化去氧核糖）、AmR（胺基-核糖）、ThioR（硫代-核糖）、HNA（己糖核酸）、CeNA（環己烯核酸）或MOR（𠰌啉代）糖。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含一個或多個修飾的糖。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含一個或多個修飾的糖和一個或多個天然糖。
雙環糖之實例包括α-L-亞甲基氧基（4’-CH2 -O-2’）LNA、β-D-亞甲基氧基（4’-CH2 -O-2’）LNA、伸乙基氧基（4’-(CH2 )2 -O-2’）LNA、胺基氧基（4’ -CH2 -O-N(R)-2’）LNA和氧基胺基（4’-CH2 -N(R)-O-2’）LNA。在一些實施方式中，雙環糖，例如LNA或BNA糖，係在兩個糖碳之間具有至少一個橋的糖。在一些實施方式中，核苷中的雙環糖可以具有α-L-呋喃核糖或β-D-呋喃核糖的立體化學組態。在一些實施方式中，糖係WO 1999014226中描述的糖。在一些實施方式中，4’-2’雙環糖或4’至2’雙環糖係包含呋喃糖環的雙環糖，該呋喃糖環包含連接糖環的2’碳原子和4’碳原子的橋。在一些實施方式中，雙環糖，例如LNA或BNA糖，在兩個呋喃戊糖基糖碳之間包含至少一個橋。在一些實施方式中，LNA或BNA糖在4’和2’的呋喃戊糖基糖碳之間包含至少一個橋。
在一些實施方式中，雙環糖可以藉由異構物組態進一步定義。
某些修飾的糖（例如具有4’至2’橋聯基團的雙環糖，例如4’-CH2 -O-2’和4’-CH2 -S-2’），其製備和/或用途描述於以下：Kumar等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報], 1998, 8, 2219-2222；WO 1999014226；等。在某些情況下可能提供構象限制和高親和力的2’-胺基-BNA描述於以下：例如Singh等人, J. Org. Chem. [有機化學雜誌], 1998, 63, 10035-10039。此外，先前已經報導了2’-胺基和2’-甲基胺基-BNA糖以及它們具有互補RNA和DNA股的雙股體的熱穩定性。
在一些實施方式中，糖係具有烴橋的雙環糖，例如4’-(CH2 )3 -2’橋，4’-CH=CH-CH2 -2’橋等（例如，Freier 等人., Nucleic Acids Research [核酸研究], 1997, 25(22), 4429-4443; Albaek 等人., J. Org. Chem. [有機化學雜誌], 2006, 71, 7731-7740; 等）。報導了這樣的雙環糖和核苷的示例性製備以及它們的寡聚和生化研究，例如Srivastava 等人., J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 2007, 129(26), 8362-8379。
在一些實施方式中，雙環糖係以下各項的糖：α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’) BNA、β-D-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’) BNA、伸乙基氧基(4’-(CH2 )2 -O-2’) BNA、胺基氧基(4’-CH2 -O-N(R)-2’) BNA、氧胺基(4’-CH2 -N(R)-O-2’) BNA、甲基(亞甲基氧基) (4’-CH(CH3 )-O-2’) BNA（也稱為受限制的乙基或cEt）、亞甲基-硫基(4’-CH2 -S-2’) BNA、亞甲基-胺基(4’-CH2 -N(R)-2’) BNA、甲基碳環(4’-CH2 -CH(CH3 )-2’) BNA、伸丙基碳環(4’-(CH2 )3 -2’) BNA或乙烯基BNA。
在一些實施方式中，糖修飾係US 9006198中描述的修飾。在一些實施方式中，修飾的糖在US 9006198中描述。在一些實施方式中，糖修飾係描述於以下中：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/032612、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其各自的糖修飾和修飾的糖藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，修飾的糖係描述於以下中：US 5658873、US 5118800、US 5393878、US 5514785、US 5627053、US 7034133；7084125、US 7399845、US 5319080、US 5591722、US 5597909、US 5466786、US 6268490、US 6525191、US 5519134、US 5576427、US 6794499、US 6998484、US 7053207、US 4981957、US 5359044、US 6770748、US 7427672、US 5446137、US  6670461、US 7569686、US 7741457、US 8022193、US 8030467、US 8278425、US 5610300、US 5646265、US 8278426、US 5567811、US 5700920、US 8278283、US 5639873、US 5670633、US 8314227、US 2008/0039618或US 2009/0012281。
在一些實施方式中，糖修飾係2’-OMe、2’-MOE、2’-LNA、2’-F、5’-乙烯基或S-cEt。在一些實施方式中，修飾的糖係FRNA糖、FANA糖或𠰌啉代糖。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含核酸類似物，例如GNA、LNA、PNA、TNA、F-HNA（F-THP或3’-氟四氫哌喃）、MNA（甘露醇核酸，例如Leumann 2002 Bioorg. Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學雜誌] 10: 841-854）、ANA（安尼妥（anitol）核酸）或𠰌啉代或其一部分。在一些實施方式中，糖修飾用另一個環狀或無環狀部分代替天然糖。此類部分之實例在本領域中是眾所周知的，例如用於𠰌啉代、二醇核酸等中的那些，並且可以根據本揭露使用。如熟悉該項技術者所理解的，當與修飾的糖一起使用時，在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯可以被修飾，例如在𠰌啉代、PNA等中。
在一些實施方式中，糖係在6-位具有(R)或(S)手性的6’-修飾的雙環糖，例如在US 7399845中描述的那些。在一些實施方式中，糖係在5-位具有(R)或(S)手性之5’-修飾的雙環糖，例如在US 20070287831中描述的那些。
在一些實施方式中，修飾的糖在2’位包含一個或多個取代基（通常是一個取代基，並且通常在軸向位置），其獨立地選自-F；-CF3 、-CN、-N3 、-NO、-NO2 、-OR’、-SR’、或-N(R’)2 ，其中每個R’獨立地描述於本揭露中；-O-(C1 -C10 烷基)、-S-(C1 -C10 烷基)、-NH-(C1 -C10 烷基)、或-N(C1 -C10 烷基)2 ；-O-(C2 -C10 烯基)、-S-(C2 -C10 烯基)、-NH-(C2 -C10 烯基)、或-N(C2 -C10 烯基)2 ；-O-(C2 -C10 炔基)、-S-(C2 -C10 炔基)、-NH-(C2 -C10 炔基)、或-N(C2 -C10 炔基)2 ；或-O--(C1 -C10 伸烷基)-O--(C1 -C10 烷基)、-O-(C1 -C10 伸烷基)-NH-(C1 -C10 烷基)或-O-(C1 -C10 伸烷基)-NH(C1 -C10 烷基)2 、-NH-(C1 -C10 伸烷基)-O-(C1 -C10 烷基)、或-N(C1 -C10 烷基)-(C1 -C10 伸烷基)-O-(C1 -C10 烷基)，其中烷基、伸烷基、烯基和炔基各自獨立且視需要經取代。在一些實施方式中，取代基係-O(CH2 )n OCH3 、-O(CH2 )n NH2 、MOE、DMAOE或DMAEOE，其中n係1至約10。在一些實施方式中，修飾的糖描述於以下中的修飾的糖：WO 2001/088198; 和Martin等人., Helv. Chim. Acta[赫爾維蒂卡化學雜誌], 1995, 78, 486-504。在一些實施方式中，修飾的糖包含一個或多個選自以下的基團：經取代的矽基基團、切割RNA的基團、報告基團、螢光標記、嵌入劑、用於改善核酸的藥物動力學 特性的基團、用於改善核酸的藥效學特性的基團、或其他具有類似特性的取代基。在一些實施方式中，在2’、3’、4’或5’位的一個或多個上進行修飾，包括在3’末端核苷上的糖之3’位或在5’末端核苷之5’位。
在一些實施方式中，核糖的2’-OH被選自以下的基團替換：-H、-F；-CF3 、-CN、-N3 、-NO、-NO2 、-OR’、-SR’、或-N(R’)2 ，其中每個R’獨立地描述於本揭露中；-O-(C1 -C10 烷基)、-S-(C1 -C10 烷基)、-NH-(C1 -C10 烷基)、或-N(C1 -C10 烷基)2 ；-O-(C2 -C10 烯基)、-S-(C2 -C10 烯基)、-NH-(C2 -C10 烯基)、或-N(C2 -C10 烯基)2 ；-O-(C2 -C10 炔基)、-S-(C2 -C10 炔基)、-NH-(C2 -C10 炔基)、或-N(C2 -C10 炔基)2 ；或-O--(C1 -C10 伸烷基)-O--(C1 -C10 烷基)、-O-(C1 -C10 伸烷基)-NH-(C1 -C10 烷基)或-O-(C1 -C10 伸烷基)-NH(C1 -C10 烷基)2 、-NH-(C1 -C10 伸烷基)-O-(C1 -C10 烷基)、或-N(C1 -C10 烷基)-(C1 -C10 伸烷基)-O-(C1 -C10 烷基)，其中烷基、伸烷基、烯基和炔基各自獨立且視需要經取代。在一些實施方式中，2’-OH被-H（去氧核糖）替換。在一些實施方式中，2’-OH被-F替換。在一些實施方式中，2’-OH被-OR’替換。在一些實施方式中，2’-OH被-OMe替換。在一些實施方式中，2’-OH被-OCH2 CH2 OMe替換。
在一些實施方式中，糖修飾係2’-修飾。常用2’修飾包括但不限於2’-OR1 ，其中R1 不是氫並且如本揭露中所述。在一些實施方式中，修飾係2’-OR，其中R係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，修飾係2’-OR，其中R係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，2’-修飾係S-cEt。在一些實施方式中，修飾的糖係LNA糖。在一些實施方式中，2’-修飾係-F。在一些實施方式中，2’-修飾係FANA。在一些實施方式中，2’-修飾係FRNA。在一些實施方式中，糖修飾係5’-修飾，例如5’-Me。在一些實施方式中，糖修飾改變糖環的大小。在一些實施方式中，糖修飾係FHNA中的糖部分。
在一些實施方式中，糖修飾用另一個環狀或無環狀部分代替糖部分。這類部分之實例係本領域廣泛已知的，包括但不限於𠰌啉基（視需要具有其二胺基磷酸酯鍵聯）、二醇核酸等中所使用的那些部分。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸的一個或多個糖被修飾。在一些實施方式中，修飾的糖包含2’-修飾。在一些實施方式中，每個修飾的糖獨立地包含2’-修飾。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OR。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，2’-修飾係LNA糖修飾。在一些實施方式中，2’-修改係2’-F。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-修飾。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F，其中R1 係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F，其中至少一個係2’-F。在一些實施方式中，各糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F，其中R1 係視需要經取代的C1-6 烷基，且其中至少一個係2’-OR。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F，其中至少一個係2’-F，且至少一個係2’-OR。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR或2’-F，其中R1 係視需要經取代的C1-6 烷基，且其中至少一個係2’-F，且至少一個係2’-OR。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OR，其中R1 係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，每個糖修飾係2’-OMe。在一些實施方式中，每個糖修飾係2’-MOE。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OMe或2’-MOE。在一些實施方式中，每個糖修飾獨立地是2’-OMe、2’-MOE或LNA糖。
在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的ENA糖。在一些實施方式中，糖係在以下中描述的糖：例如Seth等人, J Am Chem Soc. [美國化學學會雜誌] 2010年10月27日; 132(42): 14942-14950。在一些實施方式中，修飾的糖係在XNA（異種核酸（xenonucleic acid））中的糖，例如阿拉伯糖、無水己糖醇、蘇糖、2’氟阿拉伯糖或環己烯。
修飾的糖包括代替呋喃戊糖基糖的環丁基或環戊基部分。這種修飾的糖的代表性實例包括在US 4,981,957、US 5,118,800、US 5,319,080或US 5,359,044中描述的那些。在一些實施方式中，核糖環內的氧原子被氮、硫、硒或碳替換。在一些實施方式中，-O-被-N(R’)-、-S-、-Se-或-C(R’)2 -替換。在一些實施方式中，修飾的糖係修飾的核糖，其中核糖環內的氧原子被氮替換，且其中氮視需要被烷基基團（例如甲基、乙基、異丙基等）取代。
修飾的糖的非限制性實例係甘油，其係甘油核酸（GNA）的一部分，例如，如描述於以下中：Zhang, R 等人., J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2008, 130, 5846-5847; Zhang L, 等人,J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2005,127 , 4174-4175以及Tsai CH 等人,PNAS [美國國家科學院院刊], 2007, 14598-14603中。
柔性核酸（FNA）係基於甲醯甘油的混合乙縮醛縮醛胺，例如描述於Joyce GF 等人, PNAS [美國國家科學院院刊], 1987, 84, 4398-4402以及Heuberger BD和Switzer C, J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2008, 130, 412-413中。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸和/或其修飾的核苷包含以下中描述的糖或修飾的糖：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357，其各自的糖和修飾的糖藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，糖中的一個或多個羥基基團視需要且獨立地被鹵素、R’-N(R’)2 、-OR’、或-SR’替換，其中每個R’獨立地描述於本揭露中。
在一些實施方式中，修飾的核苷係以下中描述的任何修飾的核苷：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951、和/或WO 2019/075357，其各自的修飾的核苷藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，修飾的核苷包含修飾的糖並且具有
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之結構，其中R1 和R2 各自獨立地是-H、-F、-OMe、-MOE或視需要經取代的C1-6 烷基，R’如本揭露中所述，並且BA係如本揭露中所述之核鹼基。在一些實施方式中，糖係此類核苷的糖。在一些實施方式中，糖係2’-硫代-LNA、HNA、β-D-氧基-LNA、β-D-硫代-LNA、β-D-胺基-LNA、xylo-LNA、α-L-LNA、ENA、β-D-ENA、膦酸甲酯-LNA、(R、S)-cEt、(R)-cEt、(S)-cEt、(R、S)-cMOE、(R)-cMOE、(S)-cMOE、(R、S)-5’-Me-LNA、(R)-5’-Me-LNA、(S)-5’-Me-LNA、(S)-Me cLNA、亞甲基-cLNA、3’-甲基-α-L-LNA、(R)-6’-甲基-α-L-LNA、(S)-5’-甲基-α-L-LNA或(R)-5’-Me-α-L-LNA。在WO 2008/101157、WO 2007/134181、WO 2016/167780或US 20050130923中另外描述了示例性的修飾的糖。
可以根據本揭露使用的修飾的糖、其製備方法、用途等包括以下任一項中所述的那些：A. Eschenmoser, Science [科學] (1999), 284:2118；M. Bohringer 等人., Helv. Chim. Acta[瑞士化學學報] (1992), 75:1416-1477；M. Egli 等人, J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌](2006), 128(33):10847-56；A. Eschenmoser於 Chemical Synthesis: Gnosis to Prognosis [化學合成：靈知到預測], C.Chatgilialoglu和V. Sniekus編輯, Kluwer Academic [克盧沃學術出版社], 荷蘭, 1996）, 第293頁；K.-U. Schoning 等人, Science [科學] (2000), 290:1347-1351；A. Eschenmoser 等人, Helv.Chim.Acta [瑞士化學學報] (1992), 75:218；J. Hunziker e等人, Helv.Chim.Acta [瑞士化學學報] (1993), 76:259；G. Otting 等人, Helv.Chim.Acta [瑞士化學學報] (1993), 76:2701；K. Groebke 等人, Helv.Chim.Acta [瑞士化學學報] (1998), 81:375；或A. Eschenmoser, Science [科學] (1999), 284:2118。修飾的糖及其方法也可以發現於Verma, S.等人 Annu. Rev. Biochem[生物化學年度綜述]. 1998, 67, 99-134及其中的參考文獻中。2’-氟修飾的糖和方法描述於例如Kawasaki 等人., J. Med. Chem. [醫藥化學雜誌], 1993, 36, 831- 841中；2’-MOE修飾的糖和方法描述於例如Martin, P. Helv. Chim. Acta [瑞士化學學報] 1996, 79, 1930-1938中；並且LNA糖和方法描述於例如Wengel, J. Acc. Chem. Res. [化學研究說明] 1999, 32, 301-310中。在一些實施方式中，修飾的糖及其方法係在WO 2012/030683中描述的那些。有用的修飾的糖及其方法也描述與以下中：Gryaznov, S; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 1994, 116, 3143；Hendrix等人 1997 Chem. Eur.J. [歐洲化學雜誌] 3: 110；Hyrup等人 1996 Bioorg. Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學] 4: 5；Jepsen等人 2004 Oligo. [寡核苷酸]14: 130-146；Jones等人 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 1993, 58, 2983；Koizumi等人 2003 Nuc.Acids Res. [核酸研究] 12: 3267-3273；Koshkin等人 1998 Tetrahedron [四面體] 54: 3607-3630；Kumar等人 1998 Bioo.Med. Chem. Let. [生物有機化學與醫藥化學快報]8: 2219-2222；Lauritsen等人 2002 Chem. Comm. [化學通訊] 5: 530-531；Lauritsen等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 13: 253-256；Mesmaeker等人 Angew.Chem., Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 1994, 33, 226；Morita等人 2001 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 增刊1: 241-242；Morita等人 2002 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 12: 73-76；Morita等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報]2211-2226；Nielsen等人 1997 Chem. Soc.Rev. [化學學會綜述] 73；Nielsen等人 1997 J. Chem. Soc. [化學學會雜誌] Perkins Transl.1: 3423-3433；Obika等人 1997 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 38 (50): 8735-8；Obika等人 1998 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 39: 5401-5404；Pallan等人 2012 Chem. Comm. [化學通訊]48: 8195-8197；Petersen等人 2003 TRENDS Biotech. [生物技術趨勢] 21: 74-81；Rajwanshi等人 1999 Chem. Commun. [化學通訊]1395-1396；Schultz等人 1996 Nucleic Acids Res. [核酸研究] 24: 2966；Seth等人 2009 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 52: 10-13；Seth等人 2010 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 53: 8309-8318；Seth等人 2010 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 75: 1569-1581；Seth等人 2012 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 22: 296-299；Seth等人 2012 Mol. Ther-Nuc.Acids. [分子療法-核酸] 1, e47；Seth, Punit P; Siwkowski, Andrew; Allerson, Charles R; Vasquez, Guillermo; Lee, Sam; Prakash, Thazha P; Kinberger, Garth; Migawa, Michael T; Gaus, Hans; Bhat, Balkrishen; 等人, 來自Nucleic Acids Symposium Series [核酸研討會叢刊] (2008), 52(1), 553-554；Singh等人 1998 Chem. Comm. [化學通訊]1247-1248；Singh等人 1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 10035-39；Singh等人1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 6078-6079；Sorensen 2003 Chem. Comm. [化學通訊] 2130-2131；Ts’o等人 Ann.N. Y. Acad. Sci. [紐約科學院年刊] 1988, 507, 220；Van Aerschot等人 1995 Angew.Chem. Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 34: 1338；和Vasseur等人 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 1992, 114, 4006。可以根據本揭露使用的某些雙環糖、其製備和用途包括WO 2007090071和WO 2016/079181。
在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的戊糖或己糖。在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的戊糖。在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的己糖。在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的核糖或己糖醇。在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的核糖。在一些實施方式中，修飾的糖係視需要經取代的己糖醇。
在一些實施方式中，糖修飾係5’-乙烯基（R或S）、5’-甲基（R或S）、2’-SH、2’-F、2’-OCH3 、2’-OCH2 CH3 、2’-OCH2 CH2 F或2’-O(CH2 )20 CH3 。在一些實施方式中，在2’位上的取代基，例如2’-修飾基團係烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1 -C10 烷基、OCF3 、OCH2 F、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 -O-N(Rm )(Rn )、O-CH2 -C(=O)-N(Rm )(Rn )和O-CH2 -C(=O)-N(R1 )-(CH2 )2 -N(Rm )(Rn )，其中每個烯丙基、胺基和烷基視需要經取代，並且Rl 、Rm 和Rn 各自獨立地是如本揭露中所述的R’。在一些實施方式中，Rl 、Rm 和Rn 各自獨立地是-H或視需要經取代的C1 -C10 烷基。
某些雙環糖描述於以下中：例如Chattopadhyaya 等人., J. Org. Chem. [有機化學雜誌], 2009, 74, 118-134，WO 2008154401，WO 2009006478，Srivastava等人, J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2007, 129(26) 8362-8379；Frieden等人, Nucleic Acids Research [核酸研究], 2003, 21, 6365-6372；Elayadi等人, Curr.Opinion Inverts.Drugs [創新藥物新見], 2001, 2, 558-561；Braasch等人, Chem. Biol [生物化學], 2001, 8, 1-7；Oram等人, Curr.Opinion Mol Ther. [分子治療學新見], 2001, 3, 239-243；Wahlestedt等人, Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. [美國國家科學院院刊], 2000, 97, 5633-5638；Singh等人, Chem. Commun. [化學通訊], 1998, 4, 455-456；Koshkin等人, Tetrahedron [四面體], 1998, 54, 3607-3630；Kumar等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報], 1998, 8, 2219-2222；Singh等人, J. Org.Chem. [有機化學雜誌], 1998, 63, 10035-10039；US 7399845；US 7053207；US 7034133；US 6794499；US 6770748；US 6670461；US 6525191；US 6268490；US 7741457；US 8501805；US 8546556；US 20080039618；US 20070287831；US 20040171570；WO 2007134181；WO 2005021570；WO 2004106356；WO 2009006478；WO 2008154401；WO 2008150729；等。
在一些實施方式中，糖係四氫哌喃或THP糖。在一些實施方式中，修飾的核苷係四氫哌喃核苷或THP核苷（其係用六員四氫哌喃糖替代典型的天然核苷中的呋喃戊糖基殘基的核苷）。THP糖和/或核苷包括用於己糖醇核酸（HNA）、安尼妥（anitol）核酸（ANA）、甘露醇核酸（MNA）（例如，Leumann, Bioorg. Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學], 2002, 10, 841-854）或氟代HNA（F-HNA）的那些。
在一些實施方式中，糖包含具有多於5個原子和/或多於一個雜原子的環，例如𠰌啉代糖，其描述於以下中：例如BBraasch 等人., Biochemistry[生物化學], 2002, 41, 4503-4510; US 5698685；US 5166315；US 5185444；US 5034506；等）。
如熟悉該項技術者將理解的，糖、核鹼基、核苷酸間鍵聯等的修飾可以並且經常與寡核苷酸（例如參見表1中的各種寡核苷酸）組合使用。例如，糖修飾和核鹼基修飾的組合係2’-F（糖）5-甲基（核鹼基）修飾的核苷。有關其他實例，請參見WO 2008101157。在一些實施方式中，組合係用S替換核糖基環氧原子並在2’-位置取代（例如，如US 20050130923中所述），或雙環糖之5’-取代（例如，參見WO 2007134181，其中4’-CH2 -O-2’雙環核苷在5’位進一步被5’-甲基或5’-乙烯基取代）。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含一個或多個修飾的環己烯基核苷，該核苷係具有六員環己烯基代替天然存在的核苷中的呋喃戊糖基殘基的核苷。實例環己烯基核苷及其製備和用途描述於以下中：例如WO 2010036696；Robeyns等人, J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2008, 130(6), 1979-1984；Horvath等人, Tetrahedron Letters [四面體快報], 2007, 48, 3621-3623；Nauwelaerts等人, J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2007, 129(30), 9340-9348；Gu等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids [核苷、核苷酸與核酸], 2005, 24(5-7), 993-998；Nauwelaerts等人, Nucleic Acids Research [核酸研究], 2005, 33(8), 2452-2463；Robeyns等人, Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization Communications [晶體學報，部分F：結構生物學與結晶通訊], 2005, F61(6), 585-586；Gu等人, Tetrahedron [四面體], 2004, 60(9), 2111-2123；Gu等人, Oligonucleotides [寡核苷酸], 2003, 13(6), 479-489；Wang等人, J. Org.Chem. [有機化學雜誌], 2003, 68, 4499-4505；Verbeure等人, Nucleic Acids Research [核酸研究], 2001, 29(24), 4941-4947；Wang等人, J. Org.Chem. [有機化學雜誌], 2001, 66, 8478-82；Wang等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids [核苷、核苷酸與核酸], 2001, 20(4-7), 785-788；Wang等人, J. Am. Chem. [美國化學雜誌], 2000, 122, 8595-8602；WO 2006047842；WO 2001049687；等。
許多單環、雙環和三環系統適合作為糖替代物（修飾的糖），並且可以根據本揭露使用。參見例如 Leumann, Christian J. Bioorg. & Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學雜誌], 2002, 10, 841-854。此類環系統可以進行各種另外的取代以進一步增強其特性和/或活性。
在一些實施方式中，2’-修飾的糖係在2’位被修飾的呋喃糖基糖。在一些實施方式中，2’-修飾係鹵素、-R’（其中R’不是-H）、-OR’（其中R’不是-H）、-SR’、-N(R’)2 、視需要經取代的-CH2 -CH=CH2 、視需要經取代的烯基或視需要經取代的炔基。在一些實施方式中，2’-修飾選自-O[(CH2 )n O]m CH3 、-O(CH2 )n NH2 、-O(CH2 )n CH3 、-O(CH2 )n F、-O(CH2 )n ONH2 、-OCH2 C(=O)N(H)CH3 和-O(CH2 )n ON[(CH2 )n CH3 ]2 ，其中每個n和m獨立地是1至約10。在一些實施方式中，2’-修飾係視需要經取代的C1 -C12 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的烷芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的-O-烷芳基，視需要經取代的-O-芳烷基，-SH、-SCH3 、-OCN、-Cl、-Br、-CN、-F、-CF3 、-OCF3 、-SOCH3 、-SO2 CH3 、-ONO2 、-NO2 、-N3 、-NH2 、視需要經取代的雜環烷基，視需要經取代的雜環烷芳基、視需要經取代的胺基烷基胺基，視需要經取代的聚烷基胺基，經取代的矽基，報告基團，嵌入劑，用於改善藥物動力學 特性的基團，用於改善藥效學特性的基團和其他取代基。在一些實施方式中，2’-修飾係2’-MOE修飾（例如，參見Baker 等人., J. Biol. Chem. [生物化學雜誌], 1997, 272, 11944-12000）。在某些情況下，據報導，與未修飾的糖和一些其他修飾的核苷（例如2’-O-甲基，2’-O-丙基和2’-O-胺基丙基）相比，2’-MOE修飾具有改善的結合親和力。還報導了具有2’-MOE修飾之寡核苷酸能夠抑制基因表現，具有體內應用前景（參見，例如Martin, Helv.Chim.Acta [瑞士化學學報], 1995, 78, 486-504；Altmann等人, Chimia [化學], 1996, 50, 168-176；Altmann等人, Biochem. Soc.Trans. [生化學會會刊], 1996, 24, 630-637；以及Altmann等人, Nucleosides Nucleotides [核苷與核苷酸], 1997, 16, 917-926；等）。
在一些實施方式中，2’-修飾的或2’-取代的糖或核苷係在糖的2’位包含除-H（通常不視為取代基）或-OH以外的取代基的糖或核苷。在一些實施方式中，2’-修飾的糖係雙環糖，其包含連接糖環的兩個碳原子（其中一個係2’碳）的橋。在一些實施方式中，2’-修飾係非橋聯的，例如烯丙基，胺基，疊氮基，硫代，視需要經取代的-O-烯丙基，視需要經取代的-O-C1 -C10 烷基，-OCF3 ，-O(CH2 )2 OCH3 、2’-O(CH2 )2 SCH3 、-O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或-OCH2 C(=O)N(Rm )(Rn )，其中每個Rm 和Rn 獨立地是-H或視需要經取代的C1 -C10 烷基。
某些修飾的糖、其製備和用途描述於例如US 4981957、US 5118800、US 5319080、US 5359044、US 5393878、US 5446137、US 5466786、US 5514785、US 5519134、US 5567811、US 5576427、US 5591722、US 5597909、US 5610300、US 5627053、US 5639873、US 5646265、US 5670633、US 5700920、US 5792847、US 6600032和WO 2005121371中。
在一些實施方式中，糖係N-甲醇卡巴（N-methanocarba）、LNA、cMOE BNA、cEt BNA、α-L-LNA或相關類似物、HNA、Me-ANA、MOE-ANA、Ara-FHNA、FHNA、R-6’-Me-FHNA、S-6’-Me-FHNA、ENA或c-ANA。在一些實施方式中，修飾之核苷酸間鍵聯係C3-醯胺（例如，具有與C3’連接的醯胺修飾的糖，Mutisya  等人. 2014 Nucleic Acids Res. [核酸研究] 2014年6月1日; 42(10): 6542-6551），甲縮醛，硫代甲縮醛，MMI [例如，亞甲基(甲基亞胺基)，Peoc’h 等人. 2006 Nucleosides and Nucleotides[核苷與核苷酸] 16 (7-9)]，PMO（二胺基磷酸酯連接的𠰌啉代）鍵聯（其連接兩個糖）或PNA（肽核酸）鍵聯。在一些實施方式中，核苷酸間鍵聯和/或糖之實例描述於以下中：Allerson 等人. 2005 J. Med. Chem. [醫藥化學雜誌] 48: 901-4；BMCL 2011 21: 1122；BMCL 2011 21: 588；BMCL 2012 22: 296；Chattopadhyaya等人 2007 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]129: 8362；Chem. Bio.Chem. [化學與生物化學] 2013 14: 58；Curr.Prot. Nucl.Acids Chem. [核酸化學當前方案] 2011 1.24.1；Egli等人 2011 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]133: 16642；Hendrix等人 1997 Chem. Eur.J. [歐洲化學雜誌] 3: 110；Hyrup等人 1996 Bioorg. Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學] 4: 5；Imanishi 1997 Tet.Lett. [四面體快報] 38: 8735；J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]1994, 116, 3143；J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 2009 52: 10；J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 2010 75: 1589；Jepsen等人 2004 Oligo. [寡核苷酸] 14: 130-146；Jones等人 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 1993, 58, 2983；Jung等人 2014 ACIEE 53: 9893；Kodama等人 2014 AGDS；Koizumi 2003 BMC 11: 2211；Koizumi等人 2003 Nuc.Acids Res. [核酸研究] 12: 3267-3273；Koshkin等人 1998 Tetrahedron [四面體] 54: 3607-3630；Kumar等人 1998 Bioo.Med. Chem. Let. [生物有機化學與醫藥化學快報] 8: 2219-2222；Lauritsen等人 2002 Chem. Comm. [化學通訊] 5: 530-531；Lauritsen等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 13: 253-256；Lima等人 2012 Cell [細胞] 150: 883-894；Mesmaeker等人 Angew.Chem., Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 1994, 33, 226；Migawa等人 2013 Org.Lett. [有機快報] 15: 4316；Mol. Ther.Nucl.Acids [分子療法-核酸] 2012 1: e47；Morita等人 2001 Nucl.Acids Res. [核酸研究]增刊1: 241-242；Morita等人 2002 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 12: 73-76；Morita等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 2211-2226；Murray等人 2012 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 40: 6135；Nielsen等人 1997 Chem. Soc.Rev. [化學學會綜述] 73；Nielsen等人 1997 J. Chem. Soc. [化學學會雜誌] Perkins Transl.1: 3423-3433；Obika等人 1997 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 38 (50): 8735-8；Obika等人 1998 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 39: 5401-5404；Obika等人 2008 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 130: 4886；Obika等人 2011 Org.Lett. [有機快報] 13: 6050；Oestergaard等人 2014 JOC 79: 8877；Pallan等人 2012 Biochem. [生物化學] 51: 7；Pallan等人 2012 Chem. Comm. [化學通訊] 48: 8195-8197；Petersen等人 2003 TRENDS Biotech. [生物技術趨勢] 21: 74-81；Prakash等人 2010 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 53: 1636；Prakash等人 2015 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 43: 2993-3011；Prakash等人 2016 Bioorg. Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 26: 2817-2820；Rajwanshi等人 1999 Chem. Commun. [化學通訊] 1395-1396；Schultz等人 1996 Nucleic Acids Res. [核酸研究] 24: 2966；Seth等人 2008 Nucl.Acid Sym.Ser. [核酸研討會叢刊] 52: 553；Seth等人 2009 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 52: 10-13；Seth等人 2010 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]132: 14942；Seth等人 2010 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 53: 8309-8318；Seth等人 2010 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 75: 1569-1581；Seth等人 2011 BMCL 21: 4690；Seth等人 2012 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 22: 296-299；Seth等人 2012 Mol. Ther-Nuc.Acids. [分子療法-核酸] 1, e47；Seth等人, Nucleic Acids Symposium Series [核酸研討會叢刊] (2008), 52(1), 553-554；Singh等人 1998 Chem. Comm. [化學通訊] 1247-1248；Singh等人 1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 10035-39；Singh等人 1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 6078-6079；Sorensen 2003 Chem. Comm. [化學通訊] 2130-2131；Starrup等人 2010 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 38: 7100；Swayze等人 2007 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 35: 687；Ts’o等人 Ann.N. Y. Acad. Sci. [紐約科學院年刊] 1988, 507, 220；Van Aerschot等人 1995 Angew.Chem. Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 34: 1338；Vasseur等人 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 1992, 114, 4006；WO 2007090071；WO 2016079181；US 6326199；US 6066500；或US 6440739。
可用於製備寡核苷酸或其類似物的各種另外的糖係本領域已知的，並且可以根據本揭露使用。
核鹼基 根據本揭露，各種核鹼基可用於提供之寡核苷酸中。在一些實施方式中，核鹼基係天然核鹼基，最常見的是A、T、C、G和U。在一些實施方式中，核鹼基係修飾之核鹼基，因為它不是A、T、C、G或U。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的A、T、C、G或U，或A、T、C、G或U的經取代互變異構物。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的A、T、C、G或U，例如5mC、5-羥基甲基C等。在一些實施方式中，核鹼基係烷基取代的A、T、C、G或U。在一些實施方式中，核鹼基係A。在一些實施方式中，核鹼基係T。在一些實施方式中，核鹼基係C。在一些實施方式中，核鹼基係G。在一些實施方式中，核鹼基係U。在一些實施方式中，核鹼基係5mC。在一些實施方式中，核鹼基係取代的A、T、C、G或U。在一些實施方式中，核鹼基係A、T、C、G或U的經取代的互變異構物。在一些實施方式中，取代保護核鹼基中的某些官能基以最小化寡核苷酸合成過程中不希望的反應。在寡核苷酸合成中用於核鹼基保護的合適技術係本領域眾所周知的，並且可以根據本揭露使用。在一些實施方式中，修飾之核鹼基改善了寡核苷酸的特性和/或活性。例如，在許多情況下，可以使用5mC代替C來調節某些不希望的生物學效應，例如免疫應答。在一些實施方式中，當確定序列同一性時，將具有相同氫鍵模式的經取代之核鹼基與未取代之核鹼基相同處理，例如5mC可以與C相同處理[例如，具有5mC代替C（例如AT5mCG）的HTT寡核苷酸被認為與在一個或多個相應位置（例如ATCG）具有C的HTT寡核苷酸具有相同之鹼基序列]。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個A、T、C、G或U。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個視需要經取代的A、T、C、G或U。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個5-甲基胞苷、5-羥甲基胞苷、5-甲醯基胞嘧啶或5-羧基胞嘧啶。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含一個或多個5-甲基胞苷。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核鹼基選自由以下項組成之群組：視需要經取代的A、T、C、G和U，以及A、T、C、G和U的視需要經取代的互變異構物。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核鹼基係視需要被保護的A、T、C、G和U。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核鹼基係視需要經取代的A、T、C、G或U。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸中的每個核鹼基選自由以下項組成之群組：A、T、C、G、U和5mC。
在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的2AP或DAP。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的2AP。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的DAP。在一些實施方式中，核鹼基係2AP。在一些實施方式中，核鹼基係DAP。
如熟悉該項技術者所理解的，各種核鹼基在本領域中是已知的並且可以根據本揭露使用，例如，在以下中描述的那些：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/022473、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO2019/032612、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其各自的糖、鹼基和核苷酸間鍵聯修飾藉由引用獨立地併入本文。在一些實施方式中，核鹼基被保護並且可用於寡核苷酸合成。
在一些實施方式中，核鹼基係天然核鹼基或衍生自天然核鹼基的修飾之核鹼基。實例包括視需要其各自的胺基基團被醯基保護基團保護的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶和鳥嘌呤，2-氟尿嘧啶，2-氟胞嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，2,6-二胺基嘌呤，氮雜胞嘧啶，嘧啶類似物（如假異胞嘧啶和假尿嘧啶），以及其他修飾之核鹼基（如8-取代的嘌呤、黃嘌呤、或次黃嘌呤，後兩個係天然降解產物）。修飾之核鹼基的某些實例揭露於Chiu和Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048；Limbach 等人 Nucleic Acids Research [核酸研究], 1994, 22, 2183-2196；以及Revankar和Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry [天然產物綜合化學], 第7卷, 313中。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係經取代的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤的例如就氫鍵合和/或鹼基配對而言的功能替代物。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶或鳥嘌呤。在一些實施方式中，核鹼基係尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶或鳥嘌呤。
在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸包含一個或多個5-甲基胞嘧啶。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，該HTT寡核苷酸之鹼基序列在本文中例如在表1中揭露，其中每個T可以獨立地被U替換，或反之亦然，並且每個胞嘧啶視需要並且獨立地被5-甲基胞嘧啶替換，或反之亦然。如熟悉該項技術者所理解的，在一些實施方式中，就HTT寡核苷酸之鹼基序列而言，可以將5mC視為C-這種寡核苷酸在C位置包含核鹼基修飾（例如，參見表1中的各種寡核苷酸）。在寡核苷酸的描述中，通常除非另有說明，否則核鹼基、糖和核苷酸間鍵聯係未修飾的。例如，在本文的各種寡核苷酸中，Aeo、Geo、Teo、m5Ceo按所示進行修飾（修飾的A、G、T或C，其各自係2’-MOE修飾的；以及另外地，m5Ceo的5-甲基修飾）；C、T、G和A係未修飾的去氧核糖核苷，其分別包含核鹼基C、T、G和A（例如，在天然DNA中通常存在，沒有糖或鹼基修飾）；m表示2’-OMe修飾（例如，mA被2’-OMe修飾的A；mU被2’-OMe修飾的U；等等）；除非另有說明，否則每個核苷酸間鍵聯均獨立地是天然磷酸酯鍵聯（例如， …Aeom5Ceo… 之 間的天然磷酸酯鍵聯）；並且每個S p硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯由* S（或*S）表示；每個R p硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯由* R（或*R）表示，並且組成物中的立體隨機的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯由*表示。
在一些實施方式中，修飾的鹼基係視需要經取代的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶或其互變異構物。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係藉由以下各項而被一個或多個修飾進行修飾的修飾的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶： (1) 核鹼基被一個或多個獨立地選自以下的視需要經取代的基團修飾：醯基、鹵素、胺基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環基、雜芳基、羧基、羥基、生物素、親和素、鏈黴親和素、經取代的矽基及其組合； (2) 核鹼基的一個或多個原子獨立地被選自碳、氮和硫的不同原子替換； (3) 核鹼基中的一個或多個雙鍵獨立地被氫化；或 (4) 一個或多個芳基或雜芳基環獨立地插入至核鹼基中。
在一些實施方式中，修飾之核鹼基係本領域（例如 WO2017/210647）中所已知的修飾之核鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係其中已添加一個或多個芳基和/或雜芳基環，例如苯環的大小擴增之核鹼基。Glen研究目錄（格蘭研究公司（Glen Research）, 維吉尼亞州斯特林）中描述了修飾之核鹼基的某些實例，包括核鹼基替換；Krueger AT等人, Acc. Chem. Res. [化學研究評述], 2007, 40, 141-150；Kool, ET, Acc. Chem. Res. [化學研究評述], 2002, 35, 936-943；Benner S.A. 等人, Nat. Rev. Genet. [遺傳學自然評論], 2005, 6, 553-543；Romesberg, F.E.等人, Curr.Opin. Chem. Biol. [化學生物學新見], 2003, 7, 723-733；或Hirao, I., Curr.Opin. Chem. Biol. [化學生物學新見], 2006, 10, 622-627。在一些實施方式中，大小擴增之核鹼基係例如WO 2017/210647中描述的大小擴增之核鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係部分，例如咕啉或卟啉衍生的環。某些卟啉衍生的鹼基替代物已描述於例如Morales-Rojas, H和Kool, ET, Org.Lett. [有機快報], 2002, 4, 4377-4380中。在一些實施方式中，卟啉衍生的環係例如WO 2017/219647中描述的卟啉衍生的環。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係在例如WO 2017/219647中描述的修飾之核鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係螢光的。此類發螢光的修飾之核鹼基之實例包括菲、芘、茋（stillbene）、異黃嘌呤、異黃蝶呤、三聯苯、三噻吩、苯并三噻吩、香豆素、二氧四氫喋啶、系拴茋（tethered stillbene）、苯并尿嘧啶、萘並尿嘧啶等，以及例如WO 2017/210647中描述的那些。在一些實施方式中，核鹼基或修飾之核鹼基選自：C5-丙炔T、C5-丙炔C、C5-噻唑、吩㗁𠯤、2-硫代胸腺嘧啶、5-三唑基苯基胸腺嘧啶、二胺基嘌呤和N2-胺基丙基鳥嘌呤。
在一些實施方式中，修飾之核鹼基選自5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤、以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些實施方式中，修飾之核鹼基選自2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-丙炔基（-C≡C-CH3 ）尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶（假尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、8-鹵代嘌呤、8-胺基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫代烷基嘌呤、8-羥基嘌呤、8-氮雜嘌呤及其他8-取代的嘌呤、5-鹵代、特別是5-溴、5-三氟甲基、5-鹵代尿嘧啶及5-鹵代胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、3-脫氮鳥嘌呤、3-脫氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、大小擴展的鹼基、以及氟化鹼基。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係三環嘧啶，如l,3-二氮雜吩㗁𠯤-2-酮、l,3-二氮雜吩噻𠯤-2-酮或9-(2-胺基乙氧基)-l,3-二氮雜吩㗁𠯤-2-酮（G形夾（G-clamp））。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係其中嘌呤或嘧啶鹼基被其他雜環替換的那些核鹼基，例如，7-脫氮-腺嘌呤、7-脫氮鳥苷、2-胺基吡啶或2-吡啶酮。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係在以下中揭露的那些：US 3687808，The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering [聚合物科學與工程簡明百科全書], Kroschwitz, J.I.編輯, 約翰威利父子公司, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie, International Edition [應用化學國際版], 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S., 第15章, Antisense Research and Applications [反義研究與應用], Crooke, S.T.和Lebleu, B.編輯, CRC Press [CRC出版社], 1993, 273-288中所公開的那些核鹼基；或第6章和第15章, Antisense Drug Technology [反義藥物技術], Crooke S.T.編輯, CRC Press [CRC出版社], 2008, 163-166和442-443中。
在一些實施方式中，修飾之核鹼基及其方法係在US 20030158403、US 3687808、US 4845205、US 5130302、US 5134066、US 5 175273、US 5367066、US 5432272、US 5434257、US 5457187、US 5459255、US 5484908、US 5502177、US 5525711、US 5552540、US 5587469、US 5594 121、US 5596091、US 5614617、US 5645985、US 5681941、US 5750692、US 5763588、US 5830653或US 6005096中描述的那些。
在一些實施方式中，修飾之核鹼基係經取代的。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係經取代的，使得其含有例如連接至螢光部分、生物素或親和素部分、或其他蛋白質或肽的雜原子、烷基基團或連接部分。在一些實施方式中，修飾之核鹼基係並非最經典意義上之核鹼基、但功能類似於核鹼基的「通用鹼基」。通用鹼的一個實例係3-硝基吡咯。
在一些實施方式中，可用於提供之技術中的核苷包括修飾之核鹼基和/或修飾的糖，例如4-乙醯基胞苷；5-(羧基羥甲基)尿苷；2’-O-甲基胞苷；5-羧甲基胺基甲基-2-硫代尿苷；5-羧甲基胺基甲基尿苷；二氫尿苷；2’-O-甲基假尿苷；β,D-半乳糖基Q核苷（beta,D-galactosylqueosine）；2’-O-甲基鳥苷；N 6 -異戊烯基腺苷；1-甲基腺苷；1-甲基假尿苷；1-甲基鳥苷；l-甲基肌苷；2,2-二甲基鳥苷；2-甲基腺苷；2-甲基鳥苷；N 7 -甲基鳥苷；3-甲基-胞苷；5-甲基胞苷；5-羥甲基胞苷；5-甲醯基胞嘧啶；5-羧基胞嘧啶；N 6 -甲基腺苷；7-甲基鳥苷；5-甲基胺基乙基尿苷；5-甲氧基胺基甲基-2-硫代尿苷；β,D-甘露糖基Q核苷；5-甲氧基羰基甲基尿苷；5-甲氧基尿苷；2-甲硫基-N 6 -異戊烯基腺苷；N -((9-β,D-呋喃核糖基-2-甲基硫代嘌呤-6-基)胺甲醯基)蘇胺酸；N -((9-β,D-呋喃核糖基嘌呤-6-基)-N -甲基胺甲醯基)蘇胺酸；尿苷-5-氧基乙酸甲酯；尿苷-5-氧基乙酸（v）；假尿苷；Q核苷；2-硫代胞苷；5-甲基-2-硫代尿苷；2-硫代尿苷；4-硫代尿苷；5-甲基尿苷；2’-O-甲基-5-甲基尿苷；以及2’-O-甲基尿苷。
在一些實施方式中，核鹼基例如修飾之核鹼基包含一個或多個生物分子結合部分，例如像抗體、抗體片段、生物素、親和素、鏈黴親和素、受體配位基或螯合部分。在其他實施方式中，核鹼基係5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶或2,6-二胺基嘌呤。在一些實施方式中，核鹼基包含被螢光或生物分子結合部分取代。在一些實施方式中，取代基係螢光部分。在一些實施方式中，取代基係生物素或親和素。
核鹼基的某些實例和相關方法在US 3687808、4845205、US 513030、US 5134066、US 5175273、US 5367066、US 5432272、US 5457187、US 5457191、US 5459255、US 5484908、US 5502177、US 5525711、US 5552540、US 5587469、US 5594121、US 5596091、US 5614617、US 5681941、US 5750692、US 6015886、US 6147200、US 6166197、US 6222025、US 6235887、US 6380368、US 6528640、US 6639062、US 6617438、US 7045610、US 7427672、US或US 7495088中描述。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含在以下任一項中描述之核鹼基、糖、核苷和/或核苷酸間鍵聯：Gryaznov, S; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]1994, 116, 3143；Hendrix等人 1997 Chem. Eur.J. [歐洲化學雜誌] 3: 110；Hyrup等人 1996 Bioorg. Med. Chem. [生物有機化學與醫藥化學] 4: 5；Jepsen等人 2004 Oligo. [寡核苷酸] 14: 130-146；Jones等人 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 1993, 58, 2983；Koizumi等人 2003 Nuc.Acids Res. [核酸研究] 12: 3267-3273；Koshkin等人 1998 Tetrahedron [四面體] 54: 3607-3630；Kumar等人1998 Bioo.Med. Chem. Let. [生物有機化學與醫藥化學快報] 8: 2219-2222；Lauritsen等人 2002 Chem. Comm. [化學通訊] 5: 530-531；Lauritsen等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 13: 253-256；Mesmaeker等人 Angew.Chem., Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 1994, 33, 226；Morita等人 2001 Nucl.Acids Res. [核酸研究] 增刊1: 241-242；Morita等人 2002 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 12: 73-76；Morita等人 2003 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 2211-2226；Nielsen等人 1997 Chem. Soc.Rev. [化學學會綜述] 73；Nielsen等人 1997 J. Chem. Soc. [化學學會雜誌]Perkins Transl.1: 3423-3433；Obika等人 1997 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 38 (50): 8735-8；Obika等人 1998 Tetrahedron Lett. [四面體快報] 39: 5401-5404；Pallan等人 2012 Chem. Comm. [化學通訊] 48: 8195-8197；Petersen等人 2003 TRENDS Biotech. [生物技術趨勢] 21: 74-81；Rajwanshi等人 1999 Chem. Commun. [化學通訊] 1395-1396；Schultz等人 1996 Nucleic Acids Res. [核酸研究] 24: 2966；Seth等人 2009 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 52: 10-13；Seth等人 2010 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 53: 8309-8318；Seth等人 2010 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 75: 1569-1581；Seth等人 2012 Bioo.Med. Chem. Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報] 22: 296-299；Seth等人 2012 Mol. Ther-Nuc.Acids. [分子療法-核酸] 1, e47；Seth, Punit P; Siwkowski, Andrew; Allerson, Charles R; Vasquez, Guillermo; Lee, Sam; Prakash, Thazha P; Kinberger, Garth; Migawa, Michael T; Gaus, Hans; Bhat, Balkrishen; 等人, 來自Nucleic Acids Symposium Series [核酸研討會叢刊] (2008), 52(1), 553-554；Singh等人 1998 Chem. Comm. [化學通訊] 1247-1248；Singh等人 1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 10035-39；Singh等人 1998 J. Org.Chem. [有機化學雜誌] 63: 6078-6079；Sorensen 2003 Chem. Comm. [化學通訊] 2130-2131；Ts’o等人 Ann.N. Y. Acad. Sci. [紐約科學院年刊] 1988, 507, 220；Van Aerschot等人 1995 Angew.Chem. Int. Ed. Engl. [應用化學英文國際版] 34: 1338；Vasseur等人 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 1992, 114, 4006；WO 2007090071；或WO 2016/079181；Feldman等人 2017 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 139: 11427-11433, Feldman 等人. 2017 Proc. Natl. Acad. Sci. USA[美國國家科學院院刊] 114: E6478-E6479, Hwang 等人. 2009 Nucl. Acids Res. [核酸研究] 37: 4757-4763, Hwang 等人. 2008 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 130: 14872-14882, Lavergne 等人. 2012 Chem. Eur. J. [歐洲化學雜誌] 18: 1231-1239, Lavergne 等人. 2013 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 135: 5408-5419, Ledbetter 等人. 2018 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 140: 758-765, Malyshev 等人. 2009 J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌] 131: 14620-14621, Seo 等人. 2009 Chem. Bio. Chem. [化學與生物化學] 10: 2394-2400，例如d3FB、d2Py類似物、d2Py、d3MPy、d4MPy、d5MPy、d34DMPy、d35DMPy、d45DMPy、d5FM、d5PrM、d5SICS、dFEMO、dMMO2、dNaM、dNM01、dTPT3；具有2’-疊氮基糖、2’-氯基糖、2’-胺基糖或阿拉伯糖之核苷酸；異喹諾酮核苷酸、萘基核苷酸及氮雜吲哚核苷酸；以及其修飾及衍生物及官能化形式，例如其中糖包含2’修飾和/或其他修飾的那些，以及具有間氯、-溴、-碘、-甲基或-丙炔基取代基的dMMO2衍生物。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含如下描述之核鹼基或修飾之核鹼基：WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357、US 5552540、US 6222025、US 6528640、US 4845205、US 5681941、US 5750692、US 6015886、US 5614617、US 6147200、US 5457187、US 6639062、US 7427672、US 5459255、US 5484908、US 7045610、US 3687808、US 5502177、US 5525711 6235887、US 5175273、US 6617438、US 5594121、US 6380368、US 5367066、US 5587469、US 6166197、US 5432272、US 7495088、US 5134066或US 5596091、US 2011/0294124、US 2015/0211006、US 2015/0197540、WO 2015/107425、WO 2017/192679、WO 2018/022473、WO 2018/098264、WO 2018/223056、WO 2018/223073、WO 2018/223081、WO 2018/237194、WO 2019/032607、WO 2019/055951和/或WO 2019/075357，其各自的鹼基和修飾之核鹼基藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，核鹼基包含至少一個視需要經取代的環，該環包含雜原子環原子。在一些實施方式中，核鹼基包含至少一個視需要經取代的環，該環包含氮環原子。在一些實施方式中，這樣的環系芳族的。在一些實施方式中，核鹼基藉由雜原子鍵合至糖。在一些實施方式中，核鹼基藉由氮原子鍵合至糖。在一些實施方式中，核鹼基藉由環氮原子鍵合至糖。
在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的嘌呤鹼基殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的嘌呤鹼基殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的腺嘌呤殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的腺嘌呤殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的鳥嘌呤殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的鳥嘌呤殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的胸腺嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的胸腺嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的尿嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的尿嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係視需要經取代的5-甲基胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，核鹼基係受保護的5-甲基胞嘧啶殘基。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含BrdU，其係核苷單元，其中核鹼基係BrU（
Figure 02_image017
），並且糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現）（
Figure 02_image019
）。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含d2AP、DAP和/或dDAP： d2AP：核苷單元，其中核鹼基係2-胺基嘌呤（
Figure 02_image023
，2AP），並且其中的糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現；2’-去氧（d））（
Figure 02_image025
，BA = 2AP）； dDAP：核苷單元，其中核鹼基係2,6-二胺基嘌呤（
Figure 02_image027
，DAP），並且其中的糖係2-去氧核糖（在天然DNA中廣泛發現；2’-去氧（d））（
Figure 02_image025
，BA = DAP）。
另外的化學部分 在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，包含一個或多個另外的化學部分。各種另外的化學部分，例如靶向部分、碳水化合物部分、脂質部分等在本領域中是已知的，並且可以根據本揭露用於調節所提供之寡核苷酸的特性和/或活性，例如穩定性、半衰期、活性、遞送、藥效學特性、藥物動力學 特性等。在一些實施方式中，某些另外的化學部分促進寡核苷酸向期望之細胞、組織和/或器官的遞送，包括但不限於中樞神經系統之細胞。在一些實施方式中，某些另外的化學部分促進寡核苷酸的內化。在一些實施方式中，某些另外的化學部分提高寡核苷酸穩定性。在一些實施方式中，本揭露提供用於將各種另外的化學部分併入至寡核苷酸中之技術。
據報導，HTT在所有細胞中都有表現，在腦和睾丸中發現的濃度最高，在肝、心臟和肺中的含量中等。在各種實施方式中，軛合至HTT寡核苷酸的另外的化學部分允許增加遞送至和/或增強進入腦、睾丸、肝、心臟或肺中之細胞。據報導，在以下組織中檢測到HTT蛋白或mRNA：腎上腺、闌尾、骨髓、腦、結腸、十二指腸、子宮內膜、食道、脂肪、膽囊、心臟、腎臟、肝臟、肺、淋巴結、卵巢、胰腺、胎盤、前列腺、唾液腺、皮膚、小腸、脾臟、胃、睾丸、甲狀腺和膀胱。在一些實施方式中，與參考寡核苷酸例如不具有另外的化學部分但在其他方面相同的參考寡核苷酸相比，包含另外的化學部分的HTT寡核苷酸表現出增加的向組織中的遞送和/或在組織中之活性。
在一些實施方式中，另外的化學部分的非限制性實例包括碳水化合物部分、靶向部分等，其在摻入寡核苷酸中時可以改善一種或多種特性。在一些實施方式中，另外的化學部分選自：葡萄糖、GluNAc（N-乙醯葡糖胺）及茴香醯胺部分。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可包含兩個或更多個另外的化學部分，其中該另外的化學部分相同或不相同，或屬於同一類別（例如碳水化合物部分、糖部分、靶向部分等）或不屬於同一類別。
在一些實施方式中，另外的化學部分係靶向部分。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含碳水化合物部分。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含脂質部分。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含例如細胞受體（諸如δ受體、去唾液酸糖蛋白受體等）之配位基部分。在一些實施方式中，配位基部分係或包含茴香醯胺部分，其可係δ受體之配位基部分。在一些實施方式中，配位基部分係或包含GalNAc部分，其可以是脫唾液酸糖蛋白受體之配位基部分。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可以包含一個或多個連接子和另外的化學部分（例如，靶向部分），和/或可以是手性受控的或非手性受控的，和/或具有本文所述之鹼基序列和/或一個或多個修飾和/或形式。
根據本揭露可使用各種連接子、碳水化合物部分和靶向部分（包括本領域中已知的許多者）。在一些實施方式中，碳水化合物部分係靶向部分。在一些實施方式中，靶向部分係碳水化合物部分。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含適合遞送的另外的化學部分，例如葡萄糖、GluNAc（N-乙醯基胺葡糖胺）、茴香胺或選自以下之結構：
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
和
Figure 02_image167
。在一些實施方式中，n係1。在一些實施方式中，n係2。在一些實施方式中，n係3。在一些實施方式中，n係4。在一些實施方式中，n係5。在一些實施方式中，n係6。在一些實施方式中，n係7。在一些實施方式中，n係8。
在一些實施方式中，另外的化學部分係實例（包括併入各種寡核苷酸中的各種另外的化學部分之實例）中描述的任何化學部分。
在一些實施方式中，與寡核苷酸軛合的另外的化學部分能夠將寡核苷酸靶向中樞神經系統中之細胞。
在一些實施方式中，另外的化學部分包含或係細胞受體配位基。在一些實施方式中，另外的化學部分包含或該蛋白質結合劑，例如，與細胞表面蛋白質結合的蛋白質結合劑。該等部分尤其可用於將寡核苷酸靶向遞送至表現相應受體或蛋白質之細胞。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸的另外的化學部分包含茴香醯胺或其衍生物或類似物，且能夠使寡核苷酸靶向表現特定受體（如σ 1受體）之細胞。
在一些實施方式中，對所提供之寡核苷酸進行配製以施用至表現其目標的身體細胞和/或組織。在一些實施方式中，與寡核苷酸軛合的另外的化學部分能夠將寡核苷酸靶向細胞。
在一些實施方式中，另外的化學部分選自視需要經取代的苯基、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
和
Figure 02_image177
，其中n’係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且每個其他變數如本揭露中所述。在一些實施方式中，Rs 係F。在一些實施方式中，Rs 係OMe。在一些實施方式中，Rs 係OH。在一些實施方式中，Rs 係NHAc。在一些實施方式中，Rs 係NHCOCF3 。在一些實施方式中，R’係H。在一些實施方式中，R係H。在一些實施方式中，R2s 係NHAc，且R5s 係OH。在一些實施方式中，R2s 係對茴香醯基，且R5s 係OH。在一些實施方式中，R2s 係NHAc，且R5s 係對茴香醯基。在一些實施方式中，R2s 係OH，且R5s 係對茴香醯基。在一些實施方式中，另外的化學部分選自
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
,
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
和
Figure 02_image207
。在一些實施方式中，n’係1。在一些實施方式中，n’係0。在一些實施方式中，n”係1。在一些實施方式中，n”係2。
在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含脫唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）配位基。
不希望受任何特定理論的束縛，本揭露指出，還已經報導了ASGPR1在小鼠的海馬區和/或小腦浦肯野細胞層中表現 (http://mouse.brain-map.org/experiment/show/2048) 。
各種其他ASGPR配位基係本領域已知的，並且可以根據本揭露使用。在一些實施方式中，ASGPR配位基係碳水化合物。在一些實施方式中，ASGPR配位基係GalNac或其衍生物或類似物。在一些實施方式中，ASPGR配位基係Sanhueza 等人. J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2017, 139 (9), 第3528-3536頁中描述ASPGR配位基。在一些實施方式中，ASPGR配位基係Mamidyala 等人. J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌], 2012, 134, 第1978-1981頁中描述ASPGR配位基。在一些實施方式中，ASGPR配位基係US 20160207953中描述的ASGPR配位基。在一些實施方式中，ASGPR配位基係例如在US 20160207953中揭露的經取代的6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇衍生物。在一些實施方式中，ASGPR配位基係例如在US 20150329555中描述的ASGPR配位基。在一些實施方式中，ASGPR配位基係例如在US 20150329555中揭露的經取代的6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇衍生物。在一些實施方式中，ASGPR配位基係在US 8877917、US 20160376585、US 10086081或US 8106022中描述的ASGPR配位基。該等文獻中描述的ASGPR配位基藉由引用併入本文。熟悉該項技術者將理解，包括本文件中描述的那些技術在內的各種技術係已知的，用於評估化學部分與ASPGR的結合，並且可以根據本揭露來利用。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸與ASPGR配位基軛合。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含ASGPR配位基。在一些實施方式中，另外的化學部分包含ASGPR配位基，該ASGPR配位基係
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、或
Figure 02_image223
，其中各變數獨立地如本揭露中所描述。在一些實施方式中，R係-H。在一些實施方式中，R’係-C(O)R。
在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image209
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image211
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image213
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image215
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含視需要經取代的
Figure 02_image217
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image217
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image219
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image221
。在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含
Figure 02_image223
。
在一些實施方式中，另外的化學部分包含可以結合例如靶細胞的一個或多個部分。例如，在一些實施方式中，另外的化學部分包含一個或多個蛋白質配位基部分，例如，在一些實施方式中，另外的化學部分包含多個部分，其每個獨立地是ASGPR配位基。在一些實施方式中，如在Mod 001和Mod083中，另外的化學部分包含三個這樣之配位基。 Mod001：
Figure 02_image009
Mod083：
Figure 02_image226
在一些實施方式中，另外的化學部分係本文例如在表1中描述的Mod基團。
在一些實施方式中，另外的化學部分係或包含： Mod012（作為非限制性實例，其中-C(O)-連接至諸如L001之連接子的-NH-）：
Figure 02_image003
； Mod039（作為非限制性實例，其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image005
Mod062（作為非限制性實例，其中-NH-連接至諸如L008之連接子的-C(O)-）：
Figure 02_image007
； Mod085（作為非限制性實例，其中-C(O)-連接至諸如L001或L004之連接子的-NH-）：
Figure 02_image011
； Mod086（作為非限制性實例，其中-C(O)-連接至L001或L004的-NH-）：
Figure 02_image013
；或 Mod094（作為非限制性實例，藉由磷酸酯或硫代磷酸酯與寡核苷酸鏈之5’端或3’端鍵合）：
Figure 02_image015
。
在一些實施方式中，另外的化學部分係Mod001。在一些實施方式中，另外的化學部分係Mod083。在一些實施方式中，另外的化學部分，例如，Mod基團，直接軛合（例如，沒有連接子）到寡核苷酸的其餘部分。在一些實施方式中，藉由連接子將另外的化學部分軛合至寡核苷酸的其餘部分。在一些實施方式中，另外的化學部分，例如Mod基團，可以直接連接和/或經由連接子連接至寡核苷酸之核鹼基、糖和/或核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，Mod基團直接或經由連接子連接至糖。在一些實施方式中，Mod基團直接或經由連接子連接至5’端糖。在一些實施方式中，Mod基團藉由5’碳直接或經由連接子連接至5’端糖。有關實例，參見表1中的各種寡核苷酸。在一些實施方式中，Mod基團直接或經由連接子連接至3’端糖。在一些實施方式中，Mod基團藉由3’碳直接或經由連接子連接至3’端糖。在一些實施方式中，Mod基團直接或經由連接子連接至核鹼基。在一些實施方式中，Mod基團直接或經由連接子連接至核苷酸間鍵聯。例如，在一些實施方式中，可以將另外的化學部分連接至核鹼基：
Figure 02_image234
。某些另外的化學部分（例如脂質部分、靶向部分、碳水化合物部分）和用於將另外的化學部分連接至寡核苷酸鏈之連接子描述於WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647或WO 2018/098264（其每一個的另外的化學部分和連接子藉由引用獨立地併入本文）中，並且可以根據本揭露使用。在一些實施方式中，另外的化學部分係洋地黃毒苷或生物素或其衍生物。
在一些實施方式中，另外的化學部分係WO 2012/030683中描述的化學部分。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含WO 2012/030683中描述的化學結構（例如，連接子、脂質、增溶基團和/或靶向配位基）。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含以下中描述的另外的化學部分和/或修飾（例如，核鹼基、糖，核苷酸間鍵聯等的修飾）：美國專利案號5,688,941；6,294,664; 6,320,017; 6,576,752; 5,258,506; 5,591,584; 4,958,013; 5,082,830; 5,118,802; 5,138,045; 6,783,931; 5,254,469; 5,414,077; 5,486,603; 5,112,963; 5,599,928; 6,900,297; 5,214,136; 5,109,124; 5,512,439; 4,667,025; 5,525,465; 5,514,785；5,565,552; 5,541,313; 5,545,730; 4,835,263; 4,876,335; 5,578,717; 5,580,731; 5,451,463; 5,510,475; 4,904,582; 5,082,830; 4,762,779; 4,789,737; 4,824,941; 4,828,979; 5,595,726; 5,214,136; 5,245,022; 5,317,098; 5,371,241; 5,391,723; 4,948,882; 5,218,105; 5,112,963; 5,567,810; 5,574,142; 5,578,718; 5,608,046; 4,587,044; 4,605,735; 5,585,481; 5,292,873; 5,552,538; 5,512,667; 5,597,696; 5,599,923; 7,037,646; 5,587,371; 5,416,203; 5,262,536; 5,272,250; 或8,106,022。
在一些實施方式中，另外的化學部分，例如Mod，藉由連接子連接。各種連接子係本領域中可用的，並且可以根據本揭露使用，例如，用於將多個部分與蛋白質（例如，與抗體偶合形成抗體-藥物偶合物）、核酸等偶合的那些連接子。某些有用之連接子描述於以下中：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194，其各自之連接子部分藉由引用獨立地併入本文。在一些實施方式中，作為非限制性實例，連接子係L001、L004、L009或L010。在一些實施方式中，寡核苷酸包含連接子，但除連接子外不包含另外的化學部分。在一些實施方式中，寡核苷酸包含連接子，但不包含除連接子以外的另外的化學部分，其中連接子係L001、L004、L009或L010。
L003：
Figure 02_image236
連接子。在一些實施方式中，它藉由其胺基連接到Mod（如果有）（如果沒有Mod，則連接到-H），並且經由連接子（例如，磷酸酯鍵聯（O或PO）或硫代磷酸酯鍵聯（可以是非手性受控的，或係手性受控的（S p或R p）））連接到寡核苷酸鏈之5’端或3’端。
L009：-CH2 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，當L009存在於沒有Mod之寡核苷酸之5’端時，L009的一端連接至-OH並且另一端例如經由鍵聯（例如，磷酸酯鍵聯（O或PO）或硫代磷酸酯鍵聯（可以是非手性受控的，或係手性受控的（S p或R p）））與寡核苷酸鏈之5’碳連接。
L010：
Figure 02_image238
。在一些實施方式中，當L010存在於沒有Mod之寡核苷酸之5’端時，L010之5’碳連接至-OH並且而3’-碳經由鍵聯（例如，磷酸酯鍵聯（O或PO）或硫代磷酸酯鍵聯（可以是非手性受控的，或係手性受控的（S p或R p）））連接至寡核苷酸鏈之5’碳。
包含另外的化學部分之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-10483、WV-10484、WV-10485、WV-10486、WV-10631、WV-10632、WV-10633、WV-10640、WV-10641、WV-10642、WV-10643、WV-10644、WV-11569、WV-11570、WV-11571、和WV-20213。
寡核苷酸多聚體 在一些實施方式中，本揭露提供寡核苷酸之多聚體。在一些實施方式中，單體中的至少一個係提供之寡核苷酸。在一些實施方式中，單體中的至少一個係HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體係相同寡核苷酸之多聚體。在一些實施方式中，多聚體係在結構上不同之寡核苷酸之多聚體。在一些實施方式中，多聚體係其鹼基序列不同之寡核苷酸之多聚體。在一些實施方式中，多聚體的各寡核苷酸經由其自身路徑獨立地執行其功能，該路徑例如RNA干擾（RNAi）、RNase H依賴等等。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸以寡聚或聚合形式存在，其中一個或多個寡核苷酸部分藉由連接子經由該寡核苷酸部分之核鹼基、糖和/或核苷酸間鍵聯連接在一起。
在一些實施方式中，多聚體包含2個寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含3個寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含4個寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含5個寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含2個HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含3個HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含4個HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，多聚體包含5個HTT寡核苷酸。
在一些實施方式中，多聚體具有描述於WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741, WO 2017/192679、WO 2017/210647或WO 2018/098264中之多聚體結構，其各自之多聚體藉由引用獨立地併入本文。
寡核苷酸和組成物的產生 各種方法可以用於產生寡核苷酸和組成物，並且可以根據本揭露使用。例如，傳統的亞磷醯胺化學可用於製備立體隨機之寡核苷酸及組成物，某些試劑和手性受控之技術可用於製備手性受控之寡核苷酸組成物，例如如以下中所描述：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194，其各自的試劑和方法藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，寡核苷酸及其組成物的手性受控/立體選擇性製備包括利用手性助劑，例如作為單體亞磷醯胺的一部分。此類手性助劑和亞磷醯胺之實例描述於以下中：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194，其各自的手性助劑和亞磷醯胺藉由引用獨立地併入本文。在一些實施方式中，手性助劑係
Figure 02_image240
或
Figure 02_image242
（DPSE手性助劑）。在一些實施方式中，手性助劑係
Figure 02_image244
或
Figure 02_image246
。在一些實施方式中，手性助劑係
Figure 02_image248
或
Figure 02_image250
。在一些實施方式中，手性助劑係
Figure 02_image252
或
Figure 02_image254
（PSM手性助劑）。
在一些實施方式中，手性受控的製備技術（包括寡核苷酸合成循環、試劑和條件）描述於以下中：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647或WO 2018/098264，其各自之寡核苷酸合成方法、循環、試劑和條件藉由引用獨立地併入本文。在一些實施方式中，下面描述了使用DPSE手性助劑的有用之寡核苷酸合成循環，其中BA1 、BA2 和BA3 中的每一個獨立地是BA，RLP 係-L-R1 ，並且其他各變數獨立地如本揭露中所述。
Figure 02_image256
一旦合成，通常將進一步純化提供之寡核苷酸及組成物。合適的純化技術係熟悉該項技術者眾所周知的和實踐的，包括但不限於在以下中描述的那些：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194，其各自的純化技術藉由引用獨立地併入本文。
在一些實施方式中，循環包括偶合、加帽、修飾和解嵌段或由其組成。在一些實施方式中，循環包括偶合、加帽、修飾、加帽和解嵌段或由其組成。該等步驟通常以其列出的循序執行，但是在一些實施方式中，如熟悉該項技術者所理解的，可以改變某些步驟的順序，例如加帽和修飾。如果需要，可以重複一個或多個步驟以提高轉化率、產率和/或純度，如熟悉該項技術者通常在合成中所進行的。例如，在一些實施方式中，可以重複進行偶合；在一些實施方式中，可以重複進行修飾（例如，氧化以安裝＝ O，硫化以安裝＝ S，等等）；在一些實施方式中，在修飾後重複進行偶合，其可以將P(III)鍵聯轉化為在某些情況下可以更穩定的P(V)鍵聯，並且偶合後通常進行修飾以轉化新形成的P(III)鍵聯為P(V)鍵聯。在一些實施方式中，當重複步驟時，可以採用不同的條件（例如，濃度、溫度、試劑、時間等）。
用於配製提供之寡核苷酸和/或製備藥物組成物之技術，例如用於經由各種途徑施用給受試者之技術，在本領域中是容易獲得的，並且可以根據本揭露使用，例如描述於以下中的那些：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194和其中引用的參考文獻。
生物應用 如熟悉該項技術者所理解的，寡核苷酸可用於多種目的。在一些實施方式中，提供之技術（例如，寡核苷酸、組成物、方法等）可用於降低各種轉錄物（例如，RNA）和/或由此編碼的產物（例如，蛋白質）之水平和/或活性。在一些實施方式中，提供之技術降低了RNA例如HTT RNA轉錄物之水平和/或活性。在一些實施方式中，與選自以下群組的參考條件相比，提供之寡核苷酸及組成物提供了轉錄物例如HTT轉錄物的改善之敲落，該群組由以下項組成：不存在寡核苷酸或組成物，存在參考寡核苷酸或組成物，以及其組合。用於使用和製備各種寡核苷酸的某些示例應用和/或方法描述於以下中：US 9394333、US 9744183、US 9605019、US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194。
例如，在一些實施方式中，提供之寡核苷酸係能夠介導HTT基因產物之表現、活性和/或水平降低的HTT寡核苷酸。由HTT寡核苷酸介導的改善可係任何所需生物功能的改善，包括但不限於治療和/或預防HTT相關之病症或其症狀。
在一些實施方式中，所提供之化合物（例如寡核苷酸和/或其組成物）可調節目標基因之活性和/或功能。在一些實施方式中，靶基因係意圖改變一種或多種基因產物（例如，RNA和/或蛋白質產物）的表現和/或活性之基因。在許多實施方式中，意圖抑制靶基因。因此，當如本文所述之寡核苷酸作用於特定靶基因時，與不存在寡核苷酸時相比，當存在該寡核苷酸時，該基因的一種或多種基因產物之存在和/或活性被改變。在一些實施方式中，目標基因係HTT。
在一些實施方式中，目標序列係寡核苷酸與之雜交之基因或其轉錄物之序列。在一些實施方式中，目標序列與寡核苷酸或其中的連續殘基之序列完全互補或基本互補（例如，寡核苷酸包括與目標序列精確互補的目標結合序列）。在一些實施方式中，寡核苷酸（的相關部分）與其目標序列之間容許少數差異/錯配。在許多實施方式中，目標序列存在於靶基因內。在許多實施方式中，目標序列存在於從目標基因產生的轉錄物（例如，mRNA和/或前mRNA）中。在一些實施方式中，目標序列係HTT目標序列，其係HTT寡核苷酸與之雜交的HTT基因或其轉錄物之序列。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及組成物可藉由降低與各種病症、障礙或疾病相關之轉錄物和/或由此編碼的產物之水平和/或活性來用於治療該病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，本揭露提供了用於預防或治療病症、障礙或疾病之方法，該方法包括向易患或患有病症、障礙或疾病之受試者施用所提供之寡核苷酸或其組成物。在一些實施方式中，提供之組成物中提供的一種或多種寡核苷酸具有作為轉錄物的一部分或與轉錄物的一部分互補之鹼基序列，該轉錄物與病症、障礙或疾病相關。在一些實施方式中，鹼基序列係這樣的，使得其它與病症、障礙或疾病相關之轉錄物例如HTT轉錄物的選擇性結合超過與相同病症、障礙或疾病無關的其他轉錄物。在一些實施方式中，病症、障礙或疾病與HTT相關。
在一些實施方式中，在藉由施用包含多個共用共同之鹼基序列（該鹼基序列與靶轉錄物中的目標序列互補）之寡核苷酸之組成物來治療疾病之方法中，本揭露提供了一種改善，其包括作為寡核苷酸組成物施用如本揭露所描述之手性受控之寡核苷酸組成物，該手性受控之寡核苷酸組成物特徵在於，當其與敲落系統中的目標轉錄物接觸時，相對於在參考條件下所觀察到的，該轉錄物之敲落有所改善，參考條件選自由以下項組成之群組：不存在該組成物、存在參考組成物、及其組合。在一些實施方式中，參考組成物係相同序列或構成之寡核苷酸的外消旋製劑。在一些實施方式中，靶轉錄物係HTT轉錄物。
在一些實施方式中，所提供的HTT寡核苷酸可結合至轉錄物，且改善轉錄物（例如，HTT RNA）的HTT敲落。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸在一種或多種合適的條件下以比可比之寡核苷酸更高的效率改善敲落，例如HTT敲落。
在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸或其組成物（體外細胞中濃度不超過1 nm）能夠介導在寡核苷酸例如HTT寡核苷酸處的目標基因例如HTT或其基因產物的表現或水平之降低。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸或其組成物（體外細胞中濃度不超過5 nm）能夠介導在寡核苷酸例如HTT寡核苷酸處的目標基因例如HTT或其基因產物的表現或水平之降低。在一些實施方式中，寡核苷酸例如HTT寡核苷酸或其組成物（體外細胞中濃度不超過10 nm）能夠介導在寡核苷酸例如HTT寡核苷酸處的目標基因例如HTT或其基因產物的表現或水平之降低。
在一些實施方式中，可以藉由IC50來評估所提供之寡核苷酸或寡核苷酸組成物之活性，該IC50係在合適條件下（例如基於細胞的體外測定）使目標基因或其基因產物的表現或水平降低50%的抑制濃度。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸的IC50不超過0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、5、10、50、100、200、500或1000 nM。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約10 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約5 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約2 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約1 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約0.5 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約0.1 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約0.01 nM的IC50。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在體外細胞中具有不超過約0.001 nM的IC50。
在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸的立體化學模式包含本文所述的立體化學模式或其任何部分。在一些實施方式中，寡核苷酸包含本文中所描述之任何立體化學模式，且能夠導引RNase H介導之敲落。在一些實施方式中，所提供的HTT寡核苷酸包含本文中所描述之任何立體化學模式，且能夠導引RNase H介導的HTT敲落。
在一些實施方式中，所提供的HTT寡核苷酸包含本文中所描述之任何修飾或修飾模式。在一些實施方式中，所提供的HTT寡核苷酸包含本文中所描述之任何修飾模式，且能夠導引RNase H介導的HTT敲落。在一些實施方式中，修飾或修飾模式係糖修飾的修飾或修飾模式，例如糖的2’位的修飾（例如2’-F、2’-OMe、2’-MOE等）。
藉由靶向相關之SNP來靶向杭丁頓氏症相關等位基因 其中，本揭露之寡核苷酸可提供高特異性。例如，在一些實施方式中，靶向HTT之寡核苷酸能夠介導等位基因特異性敲落，其中與不相關或相關性較低的等位基因例如野生型等位基因相比，突變體（與HD相關之HTT等位基因（或其基因產物）之敲落程度更大。在一些實施方式中，HD相關之等位基因包括擴增的CAG重複。在一些實施方式中，用HTT寡核苷酸實現等位基因特異性敲落，該HTT寡核苷酸不靶向與疾病相關之HTT等位基因的CAG區域，而是靶向相同遺傳物質上的另一個遺傳基因座。如本文所證明，可以設計核酸療法，該核酸療法靶向具有突變的轉錄物例如mRNA但不直接靶向突變位點。相反，核酸療法可以靶向另一個遺傳基因座，例如單核苷酸多態性（SNP），其與突變（例如，HTT中的擴增的CAG）在相同的轉錄物，例如mRNA上。
在一些實施方式中，為了治療常染色體顯性疾病，例如杭丁頓氏症（HD）（其中基因的一個突變拷貝足以引起疾病），較佳的是選擇性地靶向與引起疾病的等位基因相對應的轉錄物，例如mRNA。在一些實施方式中，達到該目的的策略涉及使用能夠靶向SNP（例如HTT SNP）之寡核苷酸（例如HTT寡核苷酸），其中SNP的一個變體與引起疾病的突變高頻相關。
在一些實施方式中，SNP係出現在基因組中特定位置的單個核苷酸中的變異，其中每個變異以一定程度（例如，＞ 1%）存在於群體中。在一些實施方式中，本文所用的術語「單核苷酸多態性」和「SNP」係指相同物種的個體之基因組之間的單核苷酸變異。例如，在人類基因組中特定的鹼基位置，鹼基C可能會出現在大多數個體中，但在相當少數的個體中，該位置被鹼基A佔據。在這個特定的鹼基位置有SNP，兩種可能之核苷酸變異-C或A-被稱為所述鹼基位置的等位基因（或變體或同種型）。在一些實施方式中，僅存在兩個不同的等位基因。在一些實施方式中，SNP係三等位基因的，其中三個不同的鹼基變異可以在群體內共存。Hodgkinson 等人. 2009 Genetics [遺傳] 1. doi: 10.4172/2157-7145.1000107。在一些實施方式中，SNP可以是單核苷酸缺失或插入。通常，SNP可在基因組中相對頻繁地出現，並有助於遺傳多樣性。在一些實施方式中，SNP之位置側接高度保守之序列。在一些實施方式中，對於每個SNP位點的等位基因，個體可以是純合的或雜合的。雜合的SNP等位基因可以是區分性多態性。可以用寡核苷酸靶向SNP，視需要具有如本文所證明的選擇性。
大量已確認和帶注釋的SNP可以公開獲得（例如，SNP聯盟，國家生物技術資訊中心，冷泉港實驗室（The SNP Consortium, National Center for Biotechnology Information, Cold Spring Harbor Laboratory））[Sachidanandam 等人. 2001 Nature [自然] 409: 928-933; 1000個基因組計畫聯盟（The 1000 Genomes Project Consortium）2010 Nature [自然] 467: 1061-73和修訂版（Corrigendum）; Kay 等人. 2015 Mol. Ther [分子療法]. 23: 1759-1771]。
據報導，HTT基因中的許多SNP（例如，HTT SNP）與疾病染色體相關，並且與有害的、HD相關之CAG擴增具有很強的連鎖聯繫。與CAG擴增高度連鎖的許多SNP不能獨立分離，並且彼此之間處於連鎖不平衡狀態。除其他事項外，本揭露認識到特定HTT SNP與CAG擴增的染色體之間的強連鎖為藉由反義療法治療例如杭丁頓氏症提供了有吸引力的治療機會。此外，HD患者中特定SNP的連鎖與高雜合率的組合為突變基因產物的等位基因特異性敲落提供了合適的目標。
在一些實施方式中，HTT SNP的一個變體可以更常見地與有害CAG擴增相關（例如，在相同的染色體上，或與其同相）。在一些實施方式中，SNP的變體也稱為SNP的同種型。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向與有害CAG擴增同相（例如，在相同等位基因上或在相同染色體上）的SNP的變體，並且HTT寡核苷酸能夠介導等位基因特異性抑制（或阻抑），其中突變型HTT等位基因（包含CAG表現）之水平、表現和/或活性相對於野生型HTT等位基因（其不包含CAG擴增）之水平、表現和/或活性優先降低。
在一些實施方式中，在用HTT寡核苷酸（其靶向特定SNP的特定變體並且其能夠介導突變型HTT的等位基因特異性敲落）治療受試者之前，進行受試者的遺傳分析，以確定靶向的SNP的哪個變體與有害的CAG擴增在同一染色體上。在一些實施方式中，用於確定特定SNP同種型是否與CAG擴增在相同染色體上（例如，在相同的等位基因上或與其同相）的大類方法被稱為定相。本文和後面之部分將介紹各種定相方法。
在一對常染色體上的給定基因位座，二倍體生物（例如人）從母親那裡繼承了該基因的一個等位基因，並且從父親那裡繼承了該基因的另一個等位基因。在雜合基因位點，兩個親本貢獻不同的等位基因（例如，一個A和一個a）。如果不進行另外的處理，可能無法分辨出哪個親本貢獻了哪個等位基因。這種不歸因於特定親本之基因型數據被稱為非分相基因型數據。通常，從基因分型核心片獲得的初始基因型讀數通常為非分相形式。
許多定序程序可以揭示個體在特定位置具有序列變異性。例如，在一個位置（SNP），個體可以在基因的一個拷貝中具有C，而在另一拷貝上具有G。對於分開之位置（ 例如，不同的SNP），個體在一個拷貝中可具有A，在另一個拷貝中具有U。由於許多定序技術涉及核酸模板的片段化，因此取決於所使用的定序技術，可能無法確定例如C和A或C和U是否在同一條染色體上。分相資訊將提供有關不同等位基因在不同染色體上的排列的資訊。
如Laver等人所述，分相在藥物遺傳學、移植HLA分型和疾病關聯圖譜中也很重要。Laver 等人. 2016 Nature Scientific Reports [自然科學報導] 6:21746 DOI: 10.1038/srep21746。等位基因變體的分相對基因組的臨床解釋、群體遺傳分析和等位基因活性的功能基因組分析非常重要。稀有和從頭變體的分相對於鑒定臨床遺傳學應用中假定的因果變異體至關重要，例如，藉由將複合雜合子與同一等位基因上的兩個變體區分開來。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向包含SNP位置的HTT轉錄物例如mRNA的一部分。許多HTT SNP係本領域已知的。
在治療杭丁頓氏症之方法的一些實施方式中，患者患有杭丁頓氏症，其特徵在於在HTT基因的一個等位基因中的擴增的CAG重複，並且向患者施用治療有效量的HTT寡核苷酸，其中該HTT靶向HTT SNP（例如，包含SNP位置的HTT mRNA的一部分），其中該SNP與擴增的CAG重複在相同染色體上（例如，在同相）。
在一些實施方式中，寡核苷酸包含與與病症、障礙或疾病相關之SNP等位基因互補之序列。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點：rs362267、rs362268、rs362272、rs362273、rs362275、rs362302、rs362303、rs362304、rs362305、rs362306、rs362307、rs362308、rs362331、rs362336、rs363075、rs363088、rs363125、rs1065746、rs1557210、rs2024115、rs2298969、rs2530595、rs3025805、rs3025806、rs4690072、rs4690074、rs6844859、rs7685686、rs17781557和rs35892913。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點：rs362267、rs362268、rs362272、rs362273、rs362275、rs362302、rs362303、rs362304、rs362305、rs362306、rs362307、rs362308、rs362331、rs362336、rs363075、rs363088、rs363125、rs1065746、rs1557210、rs2024115、rs2298969、rs3025805、rs3025806、rs4690072、rs4690074、rs6844859、rs7685686、rs113407847、rs17781557和rs35892913。
在一些實施方式中，靶向的SNP係rs362268、rs362306、rs362307、rs362331、rs2530595或rs7685686。在一些實施方式中，靶向的SNP係rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306。在一些實施方式中，靶向的SNP係rs362307。在一些實施方式中，靶向的SNP係rs7685686。在一些實施方式中，靶向的SNP不是rs7685686。在一些實施方式中，靶向的SNP係rs362268。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係：rs362268、rs362272、rs362273、rs362306、rs362307、rs362331、rs363099、rs2530595、rs2830088、rs7685686或rs113407847，或本文揭露的任何HTT SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點（其中在SNP編號後注明了SNP的一個變體）：rs10015979_G、rs1006798_A、rs10488840_G、rs108850_C、rs11731237_T、rs1263309_T、rs16843804_C、rs2024115_A、rs2285086_A、rs2298967_T、rs2298969_A、rs2798235_G、rs2798296_G、rs2857936_C、rs3095074_G、rs3121417_G、rs3121419_C、rs3129322_T、rs34315806_C、rs362271_G、rs362272_G、rs362273_A、rs362275_C、rs362296_C、rs362303_C、rs362306_G、rs362307_T rs362310_C、rs362331_T、rs363064_C、rs363072_A、rs363080_C、rs363088_A、rs363092_C、rs363096_T、rs363099_C、rs363125_C、rs3775061_A、rs3856973_G、rs4690072_T、rs4690073_G、rs6446723_T、rs6844859_T、rs762855_A、rs7659144_C、rs7685686_A、rs7691627_G、rs7694687_C、rs916171_C和rs9993542_C。在一些實施方式中，寡核苷酸包含與以下各項互補之鹼基序列：rs10015979_G、rs1006798_A、rs10488840_G、rs108850_C、rs11731237_T、rs1263309_T、rs16843804_C、rs2024115_A、rs2285086_A、rs2298967_T、rs2298969_A、rs2798235_G、rs2798296_G、rs2857936_C、rs3095074_G、rs3121417_G、rs3121419_C、rs3129322_T、rs34315806_C、rs362271_G、rs362272_G、rs362273_A、rs362275_C、rs362296_C、rs362303_C、rs362306_G、rs362307_T rs362310_C、rs362331_T、rs363064_C、rs363072_A、rs363080_C、rs363088_A、rs363092_C、rs363096_T、rs363099_C、rs363125_C、rs3775061_A、rs3856973_G、rs4690072_T、rs4690073_G、rs6446723_T、rs6844859_T、rs762855_A、rs7659144_C、rs7685686_A、rs7691627_G、rs7694687_C、rs916171_C或rs9993542_C。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點（其中在SNP編號後注明了SNP的一個變體）：rs16843804_C、rs2276881_G、rs2285086_A rs2298967_T、rs2298969_A、rs2530595_C、rs2530595_T、rs3025838_C、rs3025849_A、rs3121419_C、rs34315806_C、rs362271_G、rs362273_A、rs362303_C、rs362306_G、rs362310_C、rs362322_A、rs362331_T、rs363064_C、rs363075_G、rs363081_G、rs363088_A、rs363099_C、rs3856973_G、rs4690072_T、rs6844859_T和rs7685686_A。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點（其中在SNP編號後注明了SNP的一個變體）：rs16843804_C、rs2276881_G、rs2285086_A rs2298967_T、rs2298969_A、rs3025838_C、rs3025849_A、rs3121419_C、rs34315806_C、rs362271_G、rs362273_A、rs362303_C、rs362306_G、rs362310_C、rs362322_A、rs362331_T、rs363064_C、rs363075_G、rs363081_G、rs363088_A、rs363099_C、rs3856973_G、rs4690072_T、rs6844859_T和rs7685686_A。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點（其中在SNP編號後注明了SNP的一個變體）：rs10015979_G、rs11731237_T、rs2024115_A、rs2285086_A、rs2298969_A、rs362272_G、rs362331_T、rs363092_C、rs363096_T、rs3856973_G、rs4690072_T、rs4690073_G、rs6446723_T、rs6844859_T、rs7685686_A、rs7691627_G和rs916171_C。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向選自以下任何SNP的HTT位點：rs362307、rs362331、rs1936032、rs363075、rs35892913、rs1143646、rs3025837、rs362273、rs2276881、rs362272、rs363099、rs3025843、rs34315806、rs363125、rs363096、rs113407847和rs2857790。在一些實施方式中，HTT SNP具有疾病相關之等位基因（更常見地與CAG擴增同相的變體）和非疾病相關之等位基因（例如，更常見地不與CAG擴增同相的變體）。
SNP 疾病相關之等位基因 非疾病相關之等位基因
rs362307 T C
rs362331 T C
rs1936032 C G
rs363075 G A
rs35892913 G A
rs1143646 T G
rs3025837 A C
rs362273 A G
rs2276881 G A
rs362272 G A
rs363099 C T
rs3025843 A G
rs34315806 C T
rs363125 C A
rs363096 T C
rs2857790 C T
在一些實施方式中，目標亨廷頓SNP位點選自：
亨廷頓mRNA中24個SNP位點的雜合性頻率
在mRNA中之位置（位置，nt） SNP參考編號 雜合性百分比
對照 HD患者
ORF, 外顯子20 (2822) rs363075 G/A, 10.3% (G/G, 89.7%) G/A, 12.8% (G/G, 86.2%; A/A, 0.9%)
ORF, 外顯子25 (3335) rs35892913 G/A, 10.3% (G/G, 89.7%) G/A, 13.0% (G/G, 86.1%; A/A, 0.9%)
ORF, 外顯子25 (3389) rs1065746 G/C, 0% (G/G, 100%) G/C, 0.9% (G/G, 99.1%)
ORF, 外顯子25 (3418) rs17781557 T/G, 12.9% (T/T, 87.1%) T/G, 1.9% (T/T, 98.1%)
ORF, 外顯子29 (3946) rs4690074 C/T, 37.9% (C/C, 50.9%; T/T, 11.2) C/T, 35.8% (C/C, 59.6%; T/T, 4.6%)
ORF, 外顯子39 (5304) rs363125 C/A, 17.5% (C/C, 79.0%; A/A, 3.5%) C/A, 11.0% (C/C, 87.2%; A/A, 1.8%)
ORF, 外顯子44 (6150) 外顯子44 G/A, 0% (G/G, 100%) G/A, 2.8% (G/G, 97.2%)
ORF, 外顯子48 (6736) rs362336 G/A, 38.7% (G/G, 49.6%; A/A, 11.7%) G/A, 37.4% (G/G, 57.9%; A/A, 4.7%)
ORF, 外顯子50 (7070) rs362331 T/C, 45.7% (T/T, 31.0%; C/C, 23.3%) T/C, 39.4% (T/T, 49.5%; C/C, 11.0%)
ORF, 外顯子57 (7942) rs362273 A/G, 40.3% (A/A, 48.2%; G/G, 11.4%) A/G, 35.2% (A/A, 60.2%; G/G, 4.6%)
ORF, 外顯子61 (8501) rs362272 G/A, 37.1% (G/G, 51.7%; A/A, 11.2%) G/A, 36.1% (G/G, 59.3%; A/A, 4.6%)
ORF, 外顯子65 (9053) rs3025806 A/T, 0% (C/C, 100%) A/T, 0% (C/C, 100%)
ORF, 外顯子65 (9175) 外顯子65 G/A, 2.3% (G/G, 97.7%) G/A, 0% (G/G, 100%)
ORF, 外顯子67 (9523) rs362308 T/C, 0% (T/T, 100%) T/C, 0% (T/T, 100%)
3′UTR, 外顯子67 (9633) rs362307 C/T, 13.0% (C/C, 87.0%) C/T, 48.6% (C/C, 49.5%; T/T, 1.9%)
3′UTR, 外顯子67 (9888) rs362306 G/A, 36.0% (G/G, 52.6%; A/A, 11.4%) G/A, 35.8% (G/G, 59.6%; A/A, 4.6%)
3′UTR, 外顯子67 (9936) rs362268 C/G, 36.8% (C/C, 50.0%; G/G 13.2%) C/G, 35.8% (C/C, 59.6%; G/G, 4.6%)
3′UTR, 外顯子67 (9948) rs362305 C/G, 20.2% (C/C, 78.1%; G/G 1.8%) C/G, 11.9% (C/C, 85.3%; G/G, 2.8%)
3′UTR, 外顯子67 (10060) rs362304 C/A, 22.8% (C/C, 73.7%; A/A, 3.5%) C/A, 11.9% (C/C, 85.3%; AA, 2.8%)
3′UTR, 外顯子67 (10095) rs362303 C/T, 18.4% (C/C, 79.8%; T/T, 1.8%) C/A, 11.9% (C/C, 85.3%; T/T, 2.8%)
3′UTR, 外顯子67 (10704) rs1557210 C/T, 0% (C/C, 100%) C/T, 0% (C/C, 100%)
3′UTR, 外顯子67 (10708) rs362302 C/T, 4.3% (C/C, 95.7%) C/T, 0% (C/C, 100%)
3′UTR, 外顯子67 (10796) rs3025805 G/T, 0% (G/G, 100%) G/T, 0% (G/G, 100%)
3′UTR, 外顯子67 (11006) rs362267 C/T, 36.2% (C/C, 52.6%; T/T, 11.2%) C/T, 35.5% (C/C, 59.8%; T/T, 4.7%)
據報導，至少一個SNP難以用寡核苷酸靶向來降低HTT或其產物之表現、水平和/或活性，特別是在對於突變型HTT具有選擇性情況下。在許多情況下，除其他事項外，本揭露提供了例如寡核苷酸、組成物、方法等之技術，用於靶向這種困難的SNP（及其他）以降低HTT或其產物（在許多情況下，選擇性地降低突變型HTT或其產物）之表現、水平和/或活性。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362268。
在一些實施方式中，包含SNP rs362268的muHTT轉錄物，例如mRNA，包含UGC AGG CUG GCU GUU GGC CC之序列（5’-3’）（其中SNP係粗體，帶底線之文本），並且其中野生型等位基因的相應部分具有序列UGC AGG CUG GGU GUU GGC CC，並且其中靶向SNP的HTT寡核苷酸具有包含以下序列之鹼基序列：GGGCCAACAGCCAGCCTGCA序列（其中能夠與SNP配對的鹼基係粗體，帶底線之文本）或至少8個鹼基長並且包含能夠與SNP鹼基配對的鹼基之序列之序列段。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362268，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362268，並且是：WV-949、WV-960、WV-961、WV-962、WV-963、WV-964、WV-965、WV-1031、WV-1032、WV-1033、WV-1034、WV-1035、WV-1036、WV-1037、WV-1038、WV-1039、WV-1040、WV-1041、WV-1042、WV-1043、WV-1044、WV-1045、WV-1046、WV-1047、WV-1048、WV-1049、WV-1050、WV-1051、WV-1052、WV-1053、WV-1054、WV-1055、WV-1056、WV-1057、WV-1058、WV-1059、或WV-1060。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO 2017015555和WO 2017/192664中給出。
靶向rs362268的HTT寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-1031、WV-1032、WV-1033、WV-1034、WV-1035、WV-1036、WV-1037、WV-1038、WV-1039、WV-1040、WV-1041、WV-1042、WV-1043、WV-1044、WV-1045、WV-1046、WV-1047、WV-1048、WV-1049、WV-1050、WV-1051、WV-1052、WV-1053、WV-1054、WV-1055、WV-1056、WV-1057、WV-1058、WV-1059、WV-1060、WV-960、WV-961、WV-962、WV-963、WV-964、和WV-965。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
具有包含該SNP的野生型同種型的mRNA片段之序列之寡核苷酸係WV-958；具有包含該SNP的突變型同種型的mRNA片段之序列之寡核苷酸係WV-959。
在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係以下序列、包含以下序列或包含以下序列的至少10個連續鹼基：GGGCCAACAGCCAGCCTGCA，其中每個U可以獨立地被T替換，和/或每個T可以獨立地被U替換。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列係以下序列、包含以下序列或包含以下序列的至少10個連續鹼基：GGGCCAACACCCAGCCTGCA，其中每個U可以獨立地被T替換，和/或每個T可以獨立地被U替換。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362272。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362272，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362272，並且是：WV-10989、WV-10990、WV-10991、WV-10992、WV-10993、WV-10994、WV-10995、WV-10996、WV-10997、WV-10998、WV-10999、WV-11000、WV-11001、WV-11002、WV-11003、WV-11004、WV-11005、WV-11006、WV-11007、WV-11008、WV-11009、WV-11010、WV-11011、WV-11012、WV-11013、WV-11014、WV-11015、WV-11016、WV-11017、WV-11018、WV-11019、WV-11020、WV-11021、WV-11022、WV-11023、WV-11024、WV-11025、WV-11026、WV-11027、WV-11028、WV-11029、WV-11030、WV-11031、WV-11032、WV-11033、WV-11034、WV-11035、WV-11036、WV-11037、WV-11038、WV-13411、WV-13412、WV-13413、WV-13414、WV-13415、WV-13416、WV-13417、WV-13418、WV-13419、WV-13420、WV-13421、WV-13422、WV-13423、WV-13424、WV-13425、WV-13426、WV-13427、WV-13428、WV-13429、WV-13430、WV-13431、WV-13432、WV-13433、WV-13434、WV-13435、WV-13436、WV-13437、或WV-13438。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362273。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362273，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362273，並且是：WV-10939、WV-10940、WV-10941、WV-10942、WV-10943、WV-10944、WV-10945、WV-10946、WV-10947、WV-10948、WV-10949、WV-10950、WV-10951、WV-10952、WV-10953、WV-10954、WV-10955、WV-10956、WV-10957、WV-10958、WV-10959、WV-10960、WV-10961、WV-10962、WV-10963、WV-10964、WV-10965、WV-10966、WV-10967、WV-10968、WV-10969、WV-10970、WV-10971、WV-10972、WV-10973、WV-10974、WV-10975、WV-10976、WV-10977、WV-10978、WV-10979、WV-10980、WV-10981、WV-10982、WV-10983、WV-10984、WV-10985、WV-10986、WV-10987、WV-10988、WV-12258、WV-12259、WV-12260、WV-12261、WV-12262、WV-12263、WV-12264、WV-12265、WV-12266、WV-12267、WV-12268、WV-12269、WV-12270、WV-12271、WV-12272、WV-12273、WV-12274、WV-12275、WV-12276、WV-12277、WV-12278、WV-12279、WV-12280、WV-12281、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-12285、WV-12286、WV-12287、WV-12425、WV-12426、WV-12427、WV-12428、WV-12429、WV-12430、WV-12431、WV-12432、WV-12433、WV-12434、WV-12435、WV-12436、WV-12437、WV-12438、WV-14059、WV-14060、WV-14061、WV-14062、WV-14063、WV-14064、WV-14065、WV-14066、WV-14067、WV-14068、WV-14069、WV-14070、WV-14071、WV-14072、WV-14073、WV-14074、WV-14075、WV-14076、WV-14077、WV-14078、WV-14079、WV-14080、WV-14081、WV-14082、WV-14083、WV-14084、WV-14085、WV-14086、WV-14092、WV-14093、WV-14094、WV-14095、WV-14096、WV-14097、WV-14098、WV-14099、WV-14100、WV-14101、WV-14712、WV-14713、WV-14759、WV-14914、WV-14915、WV-15077、WV-15078、WV-15079、WV-15080、WV-16214、WV-16215、WV-16216、WV-16217、WV-16218、WV-17776、WV-17777、WV-17778、WV-17779、WV-17780、WV-17781、WV-17782、WV-17783、WV-17784、WV-17785、WV-17786、WV-17787、WV-17788、WV-17789、WV-17790、WV-17791、WV-17792、WV-17793、WV-17794、WV-17795、WV-17796、WV-17797、WV-17798、WV-17799、WV-17800、WV-19819、WV-19820、WV-19821、WV-19822、WV-19823、WV-19824、WV-19825、WV-19826、WV-19827、WV-19828、WV-19829、WV-19830、WV-19831、WV-19832、WV-19833、WV-19834、WV-19835、WV-19836、WV-19837、WV-19838、WV-19839、WV-19840、WV-19841、WV-19842、WV-19843、WV-19844、WV-19845、WV-19846、WV-19847、WV-19848、WV-19849、WV-19850、WV-19851、WV-19852、WV-19853、WV-19854、或WV-19855。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362306。
在一些實施方式中，包含SNP rs362306的muHTT轉錄物，例如mRNA，包含UUG CCA GGU UGC AGC UGC UC之序列（5’-3’）（其中SNP係粗體，帶底線之文本），並且其中野生型等位基因的相應部分具有序列UUG CCA GGU UAC AGC UGC UC，並且其中靶向SNP的HTT寡核苷酸具有包含以下序列之鹼基序列：GAGCAGCTGCAACCTGGCAA序列（其中能夠與SNP配對的鹼基係粗體，帶底線之文本）或至少8個鹼基長並且包含能夠與SNP鹼基配對的鹼基之序列之序列段。
在一些實施方式中，例如靶向該SNP的突變型（mu）等位基因的HTT寡核苷酸係WV-951，或包含該HTT寡核苷酸之鹼基序列的至少10個連續鹼基並且包含SNP的任何寡核苷酸。在一些實施方式中，例如靶向該SNP的wt（野生型）等位基因的HTT寡核苷酸係WV-950，或包含該HTT寡核苷酸之鹼基序列的至少10個連續鹼基並且包含SNP的任何寡核苷酸。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362306，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。
靶向rs362306的HTT寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-1001、WV-1002、WV-1003、WV-1004、WV-1005、WV-1006、WV-1007、WV-1008、WV-1009、WV-1010、WV-1011、WV-1012、WV-1013、WV-1014、WV-1015、WV-1016、WV-1017、WV-1018、WV-1019、WV-1020、WV-1021、WV-1022、WV-1023、WV-1024、WV-1025、WV-1026、WV-1027、WV-1028、WV-1029、WV-1030、WV-952、WV-953、WV-954、WV-955、WV-956、和WV-957。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362306，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362306，並且是：WV-948、WV-950、WV-951、WV-952、WV-953、WV-954、WV-955、WV-956、WV-957、 WV-1001、WV-1002、WV-1003、WV-1004、WV-1005、WV-1006、WV-1007、WV-1008、WV-1009、WV-1010、WV-1011、WV-1012、WV-1013、WV-1014、WV-1015、WV-1016、WV-1017、WV-1018、WV-1019、WV-1020、WV-1021、WV-1022、WV-1023、WV-1024、WV-1025、WV-1026、WV-1027、WV-1028、WV-1029、或WV-1030。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO2017015555和WO2017192664中給出。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362307。
在一些實施方式中，包含SNP rs362307的muHTT轉錄物，例如mRNA，包含UGG AAG UCU GUG CCC UUG UG之序列（5’-3’）（其中SNP係粗體，帶底線之文本，並且在該位置的野生型鹼基係C），並且其中野生型等位基因的相應部分具有序列UGG AAG UCU GCG CCC UUG UG，並且其中靶向SNP的HTT寡核苷酸具有包含以下序列之鹼基序列：CACAAGGGCACAGACTTCCA序列（其中能夠與SNP配對的鹼基係粗體，帶底線之文本）或至少8個鹼基長並且包含能夠與SNP鹼基配對的鹼基之序列之序列段。亨廷頓mRNA核苷酸9,633處的SNP rs362307的U同種型通常與擴增的CAG疾病等位基因相關（例如，同相）。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362307，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。
靶向rs362307的HTT寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-904、WV-905、WV-906、WV-907、WV-908、WV-909、WV-910、WV-911、WV-912、WV-913、WV-914、WV-915、WV-916、WV-917、WV-918、WV-919、WV-920、WV-921、WV-922、WV-923、WV-924、WV-925、WV-926、WV-927、WV-928、WV-929、WV-930、WV-931、WV-932、WV-933、WV-934、WV-935、WV-936、WV-937、WV-938、WV-939、WV-940、WV-941、WV-1085、WV-1086、WV-1087、WV-1088、WV-1089、WV-1090、WV-1091、WV-1092、WV-982、WV-983、WV-984、WV-985、WV-986、WV-987、WV-1234、WV-1235、WV-1067、WV-1068、WV-1069、WV-1070、WV-1071、WV-1072、WV-1510、WV-1511、WV-1497、和WV-1655。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362307，並且是：WV-905、WV-906、WV-907、WV-908、WV-909、WV-911、WV-912、WV-913、WV-914、WV-915、WV-921、WV-935、WV-937、WV-938、WV-939、WV-940、WV-941、WV-985、WV-986、WV-987、WV-1068、WV-1069、WV-1071、WV-1072、WV-1088、WV-1089、WV-1090、WV-1198、WV-1199、WV-1200、WV-1201、WV-1202、WV-1203、WV-1204、WV-1205、WV-1206、WV-1207、WV-1208、WV-1209、WV-1210、WV-1211、WV-1212、WV-1213、WV-1214、WV-1215、WV-1216、WV-1235、WV-1654、WV-1655、WV-2623、WV-13646、WV-13647、WV-13648、WV-13649、WV-13650、WV-13651、WV-13652、WV-13653、WV-13654、WV-13655、WV-13656、WV-13657、WV-13658、WV-13659、WV-13660、WV-13661、WV-13662、WV-13663、WV-13664、WV-13665、WV-13666、WV-13935、WV-13936、WV-13940、WV-13941、WV-13942、WV-13943、WV-13944、WV-13945、WV-13946、WV-13947、WV-13948、WV-13949、WV-13957、WV-13958、WV-13961、WV-13962、WV-15634、WV-15635、WV-15636、WV-15637、WV-17895、WV-17896、WV-17897、WV-17898、WV-904、WV-905、WV-906、WV-907、WV-908、WV-909、WV-910、WV-911、WV-912、WV-913、WV-914、WV-915、WV-916、WV-917、WV-918、WV-919、WV-920、WV-921、WV-922、WV-923、WV-924、WV-925、WV-926、WV-927、WV-928、WV-929、WV-930、WV-931、WV-932、WV-933、WV-934、WV-935、WV-936、WV-937、WV-938、WV-939、WV-940、WV-941、WV-982、WV-983、WV-984、WV-985、WV-1067、WV-1068、WV-1069、WV-1070、WV-1071、WV-1072、WV-1085、WV-1086、WV-1087、WV-1088、WV-1089、WV-1090、WV-1091、WV-1092、WV-1183、WV-1184、WV-1185、WV-1186、WV-1187、WV-1188、WV-1189、WV-1190、WV-1191、WV-1192、WV-1193、WV-1194、WV-1195、WV-1196、WV-1197、WV-1198、WV-1199、WV-1200、WV-1201、WV-1202、WV-1203、WV-1204、WV-1234、WV-1235、WV-1497、WV-1510、WV-1511、WV-1654、WV-1655、WV-1788、WV-2022、WV-2377、WV-2378、WV-2379、WV-2380、WV-2623、WV-2659、WV-2676、WV-2682、WV-2683、WV-2684、WV-2685、WV-2686、WV-2687、WV-2688、WV-2689、WV-2690、WV-2691、WV-2692、WV-2732、WV-4241、WV-4242、WV-4278、WV-5141、WV-5142、WV-5143、WV-5144、WV-5145、WV-5146、WV-5147、WV-5148、WV-5149、WV-5150、WV-5151、WV-5152、WV-5159、WV-5160、WV-5161、WV-5162、WV-5163、WV-5164、WV-5165、WV-5166、WV-5167、WV-5168、WV-5169、WV-5170、WV-5177、WV-5178、WV-5179、WV-5180、WV-5181、WV-5182、WV-5183、WV-5184、WV-5185、WV-5186、WV-5187、WV-5188、WV-5189、WV-5190、WV-5197、WV-5198、WV-5199、WV-5200、WV-5201、WV-5202、WV-5203、WV-5204、WV-5205、WV-5206、WV-5207、WV-5208、WV-5209、WV-5210、WV-6013、WV-6014、WV-6506、WV-8706、WV-8707、WV-8708、WV-8709、WV-9854、WV-9855、WV-10113、WV-10114、WV-10115、WV-10116、WV-10117、WV-10118、WV-10119、WV-10120、WV-10121、WV-10122、WV-10123、WV-10124、WV-10125、WV-10126、WV-10133、WV-10134、WV-10135、WV-10136、WV-10137、WV-10138、WV-10139、WV-10140、WV-10141、WV-10142、WV-10143、WV-10144、WV-10145、WV-10146、WV-10483、WV-10484、WV-10485、WV-10486、WV-10640、WV-10641、WV-13646、WV-13647、WV-13648、WV-13649、WV-13650、WV-13651、WV-13652、WV-13653、WV-13654、WV-13655、WV-13656、WV-13657、WV-13658、WV-13659、WV-13660、WV-13661、WV-13662、WV-13663、WV-13664、WV-13665、WV-13666、WV-13935、WV-13936、WV-13937、WV-13938、WV-13939、WV-13940、WV-13941、WV-13942、WV-13943、WV-13944、WV-13945、WV-13946、WV-13947、WV-13948、WV-13949、WV-13953、WV-13954、WV-13957、WV-13958、WV-13961、WV-13962、WV-14133、WV-14134、WV-14135、WV-14136、WV-15634、WV-15635、WV-15636、WV-15637、WV-15642、WV-15643、WV-15644、WV-15645、WV-17895、WV-17896、WV-17897、WV-17898、WV-17899、WV-17900、WV-17901、WV-17902、WV-17903、WV-17904、WV-17905、WV-17906、WV-17907、WV-17908、WV-17909、WV-17910、WV-17911、WV-17912、WV-17913、WV-17914、WV-17915、WV-17916、WV-17917、WV-17918、WV-19872、WV-19873、WV-19874、WV-19875、WV-19876、WV-19877、WV-19878、WV-19879、WV-19880、WV-19881、WV-19882、或WV-19883。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO 2017015555和WO 2017192664中給出。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有在相應於SNP rs362307之位置包含野生型鹼基之序列。此類寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-9660、WV-9661、WV-9662、WV-9663、WV-9664、WV-9665、WV-9666、WV-9667、WV-9668、WV-9669、WV-9692、WV-9693、WV-10767、WV-10768、WV-10769、WV-10770、WV-10771、WV-10772、WV-10773、WV-10774、WV-10775、WV-10776、WV-10862、WV-10863、WV-11534、WV-11535、WV-11536、WV-11537、WV-11538、WV-11539、WV-11540、WV-11541、WV-11542、WV-11543、WV-11968、WV-11969、WV-11970、WV-11971、WV-11972、WV-11973、WV-11974、WV-11975、WV-11976、WV-11977、WV-11978、WV-11979、WV-11980、WV-11981、WV-11982、WV-11983、WV-11984、WV-11985、WV-11986、WV-11987、WV-11988、WV-11989、WV-11990、WV-11991、WV-11992、WV-11993、WV-11994、WV-11995、WV-11996、WV-11997、WV-11998、WV-11999、WV-12000、WV-12001、WV-12002、WV-12003、WV-12004、WV-12005、WV-12006、WV-12007、WV-12013、WV-12014、WV-12015、WV-12016、WV-12017、WV-12018、WV-12019、WV-12020、WV-12021、WV-12022、WV-12033、WV-12034、WV-12035、WV-12036、WV-12037、WV-12038、WV-12039、WV-12040、WV-12041、WV-12042、WV-12288、WV-12289、WV-12290、WV-12291、WV-12292、WV-12293、WV-12294、WV-12295、WV-12296、WV-12297、WV-12298、WV-12299、WV-12300、WV-12301、WV-12302、WV-12544、WV-13625、WV-13626、WV-13627、WV-13628、WV-13629、WV-13630、WV-13631、WV-13632、WV-13633、WV-13634、WV-13635、WV-13636、WV-13637、WV-13638、WV-13639、WV-13640、WV-13641、WV-13642、WV-13643、WV-13644、WV-13645、WV-13667、WV-13920、WV-13921、WV-13922、WV-13923、WV-13924、WV-13925、WV-13926、WV-13927、WV-13928、WV-13929、WV-13930、WV-13932、WV-13933、WV-13934、WV-13950、WV-13951、WV-13952、WV-13955、WV-13956、WV-13959、WV-13960、WV-15630、WV-15631、WV-15632、WV-15633、WV-15638、WV-15639、WV-15640、WV-15641、WV-17886、WV-17887、WV-17888、WV-17889、WV-17890、WV-17891、WV-17892、WV-17893、WV-17894、WV-11970、WV-11971、WV-11972、WV-11973、WV-11974、WV-11975、和WV-11976。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，包含SNP的wt同種型之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，可用於在該SNP的兩個等位基因中均為野生型之細胞和/或動物中進行測試。在一些實施方式中，可以在此類野生型細胞和/或動物中作為寡核苷酸（例如HTT寡核苷酸）的包含SNP的突變同種型的替代物使用包含SNP的wt同種型之寡核苷酸（例如HTT寡核苷酸）。突變型HTT寡核苷酸的wt替代物的非限制性實例包括：WV-9660、WV-9661、WV-9662、WV-9663、WV-9664、WV-9665、WV-9666、WV-9667、WV-9668、WV-9669、WV-9692、和WV-9693。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs362331。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362331，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs362331，並且是：WV-2597、WV-2598、WV-2599、WV-2600、WV-2601、WV-2602、WV-2603、WV-2604、WV-2613、WV-2614、WV-2615、WV-2616、WV-2617、WV-2618、WV-2619、WV-2620、WV-2642、WV-2643、WV-3857、WV-4279、WV-5211、WV-5212、WV-5213、WV-5214、WV-5215、WV-5216、WV-5217、WV-5218、WV-5219、WV-5220、WV-5221、WV-5222、WV-5223、WV-5224、WV-5225、WV-5226、WV-5227、WV-5228、WV-5229、WV-5230、WV-5231、WV-5232、WV-5233、WV-5234、WV-5235、WV-5236、WV-5237、WV-5238、WV-5239、WV-5240、WV-5241、WV-5242、WV-5243、WV-5244、WV-5245、WV-5246、WV-5247、WV-5248、WV-5249、WV-5250、WV-5251、WV-5252、WV-5253、WV-5254、WV-5255、WV-5256、WV-5257、WV-5258、WV-5259、WV-5260、WV-5261、WV-5262、WV-5263、WV-5264、WV-5265、WV-5266、WV-5267、WV-5268、WV-5269、WV-5270、WV-5271、WV-5272、WV-5273、WV-5274、WV-5275、WV-5276、WV-5277、WV-5278、WV-5279、WV-5280、WV-5281、WV-5282、WV-5283、WV-5284、WV-5285、WV-5286、WV-8710、WV-8711、WV-8712、WV-8713、WV-9856、WV-9857、WV-10631、WV-10632、WV-10633、WV-10642、WV-10643、WV-10644、WV-10864、WV-10865、WV-10866、WV-10867、WV-11115、WV-11116、WV-11117、WV-11118、WV-11119、WV-11120、WV-11121、WV-11122、WV-11123、WV-11124、WV-11125、WV-11126、WV-11127、WV-11128、WV-11129、WV-11130、WV-11131、WV-11132、WV-11548、WV-11549、WV-11550、WV-11551、WV-11552、WV-11553、WV-11554、WV-11555、WV-11556、WV-11557、WV-11558、WV-11559、WV-11560、WV-11561、WV-11562、WV-11563、WV-11564、WV-11565、WV-11566、WV-11567、WV-12049、WV-12539、WV-12540、WV-12541、WV-12542、WV-12543、WV-15133、WV-15134、WV-15135、WV-15136、WV-15137、WV-15138、WV-15139、WV-15140、WV-15141、或WV-15142。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO 2017015555和WO 2017192664中給出。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs363099。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs363099，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs363099，並且是：WV-10889、WV-10890、WV-10891、WV-10892、WV-10893、WV-10894、WV-10895、WV-10896、WV-10897、WV-10898、WV-10899、WV-10900、WV-10901、WV-10902、WV-10903、WV-10904、WV-10905、WV-10906、WV-10907、WV-10908、WV-10909、WV-10910、WV-10911、WV-10912、WV-10913、WV-10914、WV-10915、WV-10916、WV-10917、WV-10918、WV-10919、WV-10920、WV-10921、WV-10922、WV-10923、WV-10924、WV-10925、WV-10926、WV-10927、WV-10928、WV-10929、WV-10930、WV-10931、WV-10932、WV-10933、WV-10934、WV-10935、WV-10936、WV-10937、WV-10938、WV-12509、WV-12510、WV-12511、WV-12512、WV-12513、WV-12514、WV-12515、WV-12516、WV-12517、WV-12518、WV-12519、WV-12520、WV-12521、WV-12522、WV-12523、WV-12524、WV-12525、WV-12526、WV-12527、WV-12528、WV-12529、WV-12530、WV-12531、WV-12532、WV-12533、WV-12534、WV-12535、WV-12536、WV-12537、或WV-12538。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs2530595。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs2530595，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs2530595，並且是：WV-2589、WV-2590、WV-2591、WV-2592、WV-2593、WV-2594、WV-2595、WV-2596、WV-2605、WV-2606、WV-2607、WV-2608、WV-2609、WV-2610、WV-2611、WV-2612、WV-2671、WV-2672、WV-2673、或WV-2674。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO 2017015555和WO 2017192664中給出。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs2830088。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs2830088，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs2830088，並且是：WV-15157、WV-15158、WV-15159、WV-15160、WV-15161、WV-15175、WV-15176、WV-15177、WV-15178、WV-15179、WV-15193、WV-15194、WV-15195、WV-15196、WV-15197、WV-15211、WV-15212、WV-15213、WV-15214、或WV-15215。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係rs7685686。
靶向rs7685686的HTT寡核苷酸的非限制性實例包括：ONT-450、ONT-451、ONT-452、WV-1077、WV-1078、WV-1079、WV-1080、WV-1081、WV-1082、WV-1083、WV-1084、WV-1508、WV-1509、WV-2023、WV-2024、WV-2025、WV-2026、WV-2027、WV-2028、WV-2029、WV-2030、WV-2031、WV-2032、WV-2033、WV-2034、WV-2035、WV-2036、WV-2037、WV-2038、WV-2039、WV-2040、WV-2041、WV-2042、WV-2043、WV-2044、WV-2045、WV-2046、WV-2047、WV-2048、WV-2049、WV-2050、WV-2051、WV-2052、WV-2053、WV-2054、WV-2055、WV-2056、WV-2057、WV-2058、WV-2059、WV-2060、WV-2061、WV-2062、WV-2063、WV-2064、WV-2065、WV-2066、WV-2067、WV-2068、WV-2069、WV-2070、WV-2071、WV-2072、WV-2073、WV-2074、WV-2075、WV-2076、WV-2077、WV-2078、WV-2079、WV-2080、WV-2081、WV-2082、WV-2083、WV-2084、WV-2085、WV-2086、WV-2087、WV-2088、WV-2089和WV-2090。在一些實施方式中，寡核苷酸之鹼基序列包含任何該等寡核苷酸的至少10個連續鹼基，並且其包含SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs7685686，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向HTT SNP rs7685686，並且選自以下中的任一個：WV-1077、WV-1078、WV-1079、WV-1080、WV-1081、WV-1082、WV-1083、WV-1084、WV-1508、WV-1509、WV-2023、WV-2024、WV-2025、WV-2026、WV-2027、WV-2028、WV-2029、WV-2030、WV-2031、WV-2032、WV-2033、WV-2034、WV-2035、WV-2036、WV-2037、WV-2038、WV-2039、WV-2040、WV-2041、WV-2042、WV-2043、WV-2044、WV-2045、WV-2046、WV-2047、WV-2048、WV-2049、WV-2050、WV-2051、WV-2052、WV-2053、WV-2054、WV-2055、WV-2056、WV-2057、WV-2058、WV-2059、WV-2060、WV-2061、WV-2062、WV-2063、WV-2064、WV-2065、WV-2066、WV-2067、WV-2068、WV-2069、WV-2070、WV-2071、WV-2072、WV-2073、WV-2074、WV-2075、WV-2076、WV-2077、WV-2078、WV-2079、WV-2080、WV-2081、WV-2082、WV-2083、WV-2084、WV-2085、WV-2086、WV-2087、WV-2088、WV-2089、WV-2090、WV-2163、WV-2164、WV-2269、WV-2270、WV-2271、WV-2272、WV-2374、WV-2375、WV-2416、WV-2417、WV-2418、和WV-2419。在一些實施方式中，寡核苷酸具有以下鹼基序列：該鹼基序列包含該等寡核苷酸（或野生型等同物，其在SNP位置包含野生型核苷酸）中的任一個的至少10個連續鹼基或其互補序列，並且包含SNP。與該SNP的各種HTT寡核苷酸有關之序列、數據和其他資訊在本文以及WO 2017015555和WO 2017192664中給出。
在一些實施方式中，靶向的HTT SNP係內含子。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向作為內含子的SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸靶向內含子HTT SNP，並具有包含SNP之鹼基序列（或包含SNP之鹼基序列的互補序列）或具有包含對應於SNP的野生型鹼基之鹼基序列（或其互補序列）。
此類寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-10783、WV-10784、WV-10785、WV-10786、WV-10787、WV-10788、WV-10789、WV-10790、WV-10791、WV-10792、WV-10793、WV-10794、WV-10795、WV-10796、WV-10797、WV-10798、WV-10799、WV-10800、WV-10801、WV-10802、WV-10803、WV-10804、WV-10805、WV-10806、WV-10807、WV-10808、WV-10809、WV-10810、WV-10811、WV-10812、WV-10813、WV-10814、WV-10815、WV-10816、和WV-10817。
在一些實施方式中，與轉錄物例如HTT mRNA中的SNP位點的鹼基（SNP鹼基；與SNP鹼基進行鹼基配對的鹼基，SNP配對鹼基）進行鹼基配對的鹼基可以位於寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸的各個位置。在一些實施方式中，SNP配對鹼基位於寡核苷酸之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、19、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30（從5’端開始計數）。在一些實施方式中，位置1（從5’端開始計數）也被指定為P1；位置2（從5’端開始計數）也被指定為P2；等。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、19、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30處（從5’端開始計數）包含SNP配對鹼基。
在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P1（寡核苷酸之位置P1，其中該位置作為5’至3’的鹼基數而被計數）處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P2處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P3處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P4處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P5處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P6處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P7處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P8處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P9處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P10處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P11處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P12處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P13處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P14處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P15處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P16處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P17處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P18處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P19處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P20處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P21處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P22處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P23處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P24處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P25處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P26處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P27處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P28處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P29處包含SNP配對鹼基。在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，在位置P30處包含SNP配對鹼基。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P3（HTT寡核苷酸之位置P3，其中該位置作為5’至3’的鹼基數而被計數）處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2023、和WV-2057。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P4處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2024、WV-2025、WV-2058、和WV-2059。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P5處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2026、WV-2027、WV-2060、和WV-2061。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P6處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2028、WV-2029、WV-2062、和WV-2063。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P7處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2030、WV-2031、WV-2064、和WV-2065。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P8處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2032、WV-2033、WV-2066、和WV-2067。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P9處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2034、WV-2035、WV-2068、和WV-2069。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P10處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2036、WV-2037、WV-2038、WV-2070、WV-2071、和WV-2072。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P11處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2039、WV-2040、WV-2041、WV-2042、WV-2073、WV-2074、WV-2075、和WV-2076。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P12處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2043、WV-2044、WV-2045、WV-2046、WV-2077、WV-2078、WV-2079、和WV-2080。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P13處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2047、WV-2048、WV-2049、WV-2050、WV-2081、WV-2082、WV-2083、和WV-2084。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P14處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2051、WV-2052、WV-2053、WV-2085、和WV-2087。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P15處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2054、WV-2055、WV-2088、和WV-2089。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含能夠與HTT mRNA中之位置P16處的SNP鹼基配對的鹼基。此類寡核苷酸的非限制性實例包括但不限於：WV-2056、和WV-2090。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸包含BrdU。此類寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-1235、WV-1788、WV-1789、WV-1790、WV-2022、和WV-1234。
與靶向各種HTT SNP的各種HTT寡核苷酸的功效有關的數據在本文之實例以及WO 2017015555和WO 2017192664中示出。
與該等各種寡核苷酸（包括WV-905、WV-911、WV-917、WV-931、WV-937、WV-944、WV-945、WV-945、WV-1085、WV-1086、WV-1087、WV-1088、WV-1089、WV-1090、WV-1091、WV-1092、WV-1497、WV-2063、WV-2067、WV-2069、WV-2072、WV-2076、WV-2077、WV-2416、WV-2417、WV-2418、WV-2419、WV-2589、WV-2590、WV-2591、WV-2592、WV-2593、WV-2594、WV-2595、WV-2596、WV-2597、WV-2598、WV-2599、WV-2600、WV-2601、WV-2602、WV-2603、WV-2604、WV-2605、WV-2606、WV-2607、WV-2608、WV-2609、WV-2610、WV-2611、WV-2612、WV-2614、WV-2615、WV-2616、WV-2617、WV-2618、WV-2619、WV-2620、WV-2671、WV-2672、WV-2673和WV-2675）有關之序列、數據和其他資訊在本文中和例如在WO 2017015555和WO 2017192664中提供。
在一些實施方式中，本揭露涉及任何寡核苷酸，該寡核苷酸包含在本文或在WO 2017015555或WO 2017192664中揭露的任何寡核苷酸之序列或包含其10個或更多個連續鹼基之序列段，其中任何一個或多個鹼基被肌苷替換。
在一些實施方式中，本揭露涉及任何寡核苷酸，該寡核苷酸包含在本文或在以下各項中揭露的任何寡核苷酸之序列或包含其10個或更多個連續鹼基之序列段：WO 2017015555；WO 2017192664；W0 0201200366；WO 2011/034072；WO 2014/010718；WO 2015/108046；WO 2015/108047；WO2015/108048；WO 2011/005761；WO 2011/108682；WO 2012/039448；WO 2018/067973；WO 2005/028494；WO 2005/092909；WO 2010/064146；WO 2012/073857；WO 2013/012758；WO 2014/010250；WO 2014/012081；WO 2015/107425；WO 2017/015555；WO 2017/015575；WO 2017/062862；WO 2017/160741；WO 2017/192664；WO 2017/192679；WO 2017/210647；WO 2018/022473；或WO 2018/098264，其中任何一個或多個鹼基被肌苷替換。
分相 可以使用各種技術來確定特定的SNP等位基因是否與疾病相關序列（例如HTT的CAG重複擴增）在同一條染色體上。通常，如果SNP等位基因和CAG重複擴增在同一條染色體上，靶向SNP等位基因的HTT寡核苷酸也可以「靶向」與疾病相關之CAG重複擴增，從而降低具有與疾病相關之突變的HTT等位基因之表現、水平和/或活性。以這種方式，例如，HTT寡核苷酸可以用於治療與HTT相關之疾病，例如杭丁頓氏症。因此，靶向SNP的HTT寡核苷酸與野生型等位基因相比可以優先降低HTT突變等位基因之表現、水平和/或活性。
人和其他生物一樣係二倍體，對於分相技術，需要確定相同或不同染色體上基因座等位基因的連鎖。相應染色體上之序列稱為單倍型。確定哪些等位基因位於哪個染色體上的過程稱為分相，單體型分相或單倍型分型。分相資訊可用於患者分層、鑒證和其他與HTT相關之疾病和障礙（如杭丁頓氏症）的治療中。有關分相的其他一般資訊，請參見：Twehey 等人. 2011 Nat. Rev. Genet. [自然遺傳學綜述] 12: 215-223; 和Glusman 等人. 2014 Genome Med. [基因組與醫學] 6:73。
在針對杭丁頓氏症等疾病的等位基因特異性療法中，分相數據可能非常重要。在某些疾病中，已經鑒定出遺傳損傷，例如有害重複、缺失、插入、倒位或其他突變，例如突變（和與疾病相關之）HTT等位基因中的擴增的CAG重複擴增。在一些患者中，諸如HTT之基因的一個等位基因可以在遺傳基因座處包含與疾病相關之突變，而另一等位基因係正常的、野生型的或在其他方面與疾病無關的。在一些實施方式中，等位基因特異性療法可靶向包含疾病相關突變的HTT等位基因，但不靶向相應的野生型等位基因。在一些實施方式中，等位基因特異性療法可以靶向在特定基因座上包含疾病相關突變（例如CAG重複擴增（或擴增的CAG區段））的HTT等位基因，但不是藉由直接靶向該基因座，而是靶向突變等位基因上的不同基因座。作為非限制性實例，等位基因特異性療法可藉由靶向同一等位基因中的不同基因座，例如同一基因中的SNP（單核苷酸多態性），來靶向在基因座處包含疾病相關突變的等位基因。
作為非限制性實例，一些與疾病相關之遺傳損傷可能難以靶向或否則不易於靶向。作為非限制性實例，一些基因例如突變型HTT包含重複（例如，三核苷酸或四核苷酸重複）；在某些情況下，例如杭丁頓氏症，少量重複與疾病不相關，但異常大量重複或重複擴增與疾病相關。由於重複同時存在於野生型和突變型等位基因上，因此可能難以直接靶向與疾病相關之重複。但是，如果特定的SNP變體與疾病相關之重複擴增存在於相同的等位基因上，而不存在於野生型等位基因上，則該SNP變體可用於靶向以突變型等位基因而非野生型等位基因為靶點的等位基因特異性療法。
作為非限制性實例，個體的分相數據表明是否特定的SNP與損傷同相（例如，在同一染色體上）並且因此可以用治療性核酸靶向SNP。然後治療劑可以靶向突變型基因，而不靶向野生型等位基因。如果必須表現野生型等位基因，則獲取僅針對突變型等位基因的分相數據將特別有用。
作為另一個非限制性實例，如果已知個體在同一基因上具有兩個遺傳基因座的每個的野生型和突變型等位基因，則分相資訊係有用的。分相資訊將揭示基因的兩個拷貝是否各自具有一個突變型等位基因，或者是否基因的一個拷貝具有兩個突變，而另一個拷貝在兩個等位基因上均為野生型。
在一些實施方式中，本揭露尤其 提出了用於在核酸模板上對遺傳基因座進行分相的各種方法。作為非限制性實例，本揭露提出了在染色體上對遺傳基因座（例如遺傳損傷（例如倒位、融合、缺失、插入或其他突變））和另一遺傳基因座（例如SNP）進行分相之方法；這兩個遺傳基因座可以在同一基因中，也可以在不同基因中。
在非限制性實例中，實例患者可患有杭丁頓氏症，該杭丁頓氏症與亨廷頓基因（HTT）中的突變連鎖，該突變包含序列CAG的過量重複（例如，重複擴增）。在一些實施方式中，可以考慮用等位基因特異性治療劑（例如，反義寡核苷酸或RNAi劑）治療患者，該治療劑識別HTT基因中遺傳基因座的特定等位基因變體（在重複擴增之外），作為非限制性示例，SNP。如果分相揭示患者的同一條染色體既包含重複擴增又包含等位基因特異性治療劑識別的遺傳基因座（例如，SNP）的特定等位基因變體，則該患者符合用該等位基因特異性治療劑進行治療。
用於分相的各種方法係本領域已知的，包括但不限於以下方法中描述的那些：WO 2018/022473；和Berger 等人. 2015 Res. Comp. Mol. Biol. [化合物與分子生物學研究] 9029: 28-29; Castel 等人. 2015 Genome Biol. [基因組生物學] 16: 195; Castel 等人. 2016 phASER: Long range phasing and haplotypic expression from RNA sequencing [RNA定序的長距離分相和單倍型表現], doi: http://dx.doi.org/10.1101/039529; Delaneau 等人. 2012 Nat. Methods [自然方法] 9: 179-181; Garg 等人. 2016 Read-Based Phasing of Related Individuals [相關個人的基於讀段的分相]; Hickey 等人. 2011 Genet. Select. Evol. [遺傳選擇與進化] 43:12; Kuleshov 等人. 2014 Nat. Biotech. [自然生物技術] 32: 261-266; Laver 等人. 2016 Nature Scientific Reports[自然科學報導] | 6:21746 | DOI: 10.1038/srep21746; O’Connell 等人. 2014 PLoS ONE 10: e1004234; Regan 等人. 2015 PloS ONE 10: e0118270; Roach 等人. 2011 Am. J. Hum. Genet. [美國人類遺傳學雜誌] 89: 382-397; 和Yang 等人. 2013 Bioinformatics [生物資訊學] 29: 2245-2252。在一些實施方式中，定序，特別是可以產生長單讀段的定序，可以用於分相。
泛特異性HTT寡核苷酸 在一些實施方式中，HTT寡核苷酸降低突變型和野生型HTT等位基因或其產物之表現、水平和/或活性而沒有明顯的選擇性。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸不靶向包含SNP的區域；例如，HTT寡核苷酸與存在於所有、基本上所有或幾乎所有人中的HTT基因或mRNA中之序列完全互補。此類HTT可以被視為泛特異性HTT寡核苷酸，它無法區分HTT的野生型和突變型等位基因，但可用於充分降低突變型HTT等位基因之表現、水平和/或活性（同時至少在某些情況下會同時降低野生型HTT等位基因之表現、水平和/或活性）。在一些實施方式中，泛特異性HTT寡核苷酸能夠介導突變型HTT基因或其基因產物之表現、水平和/或活性的降低，其足以改善、預防或延遲杭丁頓氏症或其至少一種症狀的發作，同時泛特異性HTT寡核苷酸不會降低野生型基因或基因產物之表現、水平和/或活性到對受試者或患者造成有害影響的程度。
本文描述了由各種HTT寡核苷酸（其中一些係泛特異性的）介導的HTT目標基因或其基因產物之水平、活性和/或表現的降低之實例。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸不靶向SNP。在一些實施方式中，鹼基序列不包含SNP。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸具有不由已知SNP表徵之鹼基序列；在一些實施方式中，這樣之寡核苷酸能夠敲落野生型和突變型HTT，並且在一些實施方式中，這樣之寡核苷酸係泛特異性寡核苷酸。
泛特異性寡核苷酸的非限制性實例係HTT寡核苷酸，該HTT寡核苷酸之鹼基序列係或包含序列CTCAGTAACATTGACACCAC，或其序列段（例如10個連續的鹼基），並且在鹼基序列中不包含SNP。具有CTCAGTAACATTGACACCAC之鹼基序列之寡核苷酸的非限制性實例包括：WV-1789、WV-1790、和WV-9679。
具有與CTCAGTAACATTGACACCAC相同之鹼基序列的本領域中已知的另一種寡核苷酸係ISIS HuASO，5’-CTCAGtaacattgacACCAC- 3’，其大寫之核苷酸包含2’-O- (2-甲氧基)乙基修飾，而非大寫之核苷酸包含2’-去氧，如Kordasiewicz 等人. 2012 Neuron[神經元] 74(6): 1031-44所述。具有該鹼基序列之寡核苷酸也描述於Southwell 等人. 2018Science Translational Medicine[ 科學轉化醫學 ] 第 10卷, 第461期, eaar3959中。
具有CTCGACTAAAGCAGGATTTC、CCTGCATCAGCTTTATTTGT和TCTCTATTGCACATTCCAAG之鹼基序列的泛特異性HTT寡核苷酸報導於Southwell 等人. 2014 Mol. Ther. [分子療法]22: 2093-2106。在一些實施方式中，本揭露涉及具有以下鹼基序列的泛特異性HTT寡核苷酸，該鹼基序列係或包含CTCGACTAAAGCAGGATTTC、CCTGCATCAGCTTTATTTGT或TCTCTATTGCACATTCCAAG或其序列段（例如10個連續鹼基），並且不包含SNP。在本文描述的任何序列中，每個T可以獨立地被U取代，並且反之亦然。
在一些實施方式中，本揭露涉及包含多個寡核苷酸之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸係泛特異性HTT寡核苷酸，其包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯係手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯係S p手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，手性受控之核苷酸間鍵聯係R p手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，寡核苷酸包含至少一個S p手性受控的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯和至少一個R p手性受控之核苷酸間鍵聯。
寡核苷酸之代謝產物和縮短形式 在一些實施方式中，寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，對應於藉由較長之寡核苷酸，例如較長的HTT寡核苷酸的切割（例如，藉由核酸酶的酶促切割）產生的代謝產物。在一些實施方式中，本揭露涉及HTT寡核苷酸，其對應於藉由本文所述的HTT寡核苷酸的切割產生的代謝產物。在一些實施方式中，本揭露涉及對應於本文揭露的HTT寡核苷酸的一部分或片段的HTT寡核苷酸。
進行了若干實驗，其中在包含核酸酶的各種物質中的任何一種之存在下，在體外孵育寡核苷酸。在各種實驗中，此類物質包括來自斯普拉格-道利（Sprague-Dawley）大鼠或食蟹猴的腦勻漿、腦脊液或血漿。血漿被肝素化。將寡核苷酸孵育多個時間點（例如對於腦組織勻漿，0、1、2、3、4或5天以，其中預孵育時間係0、1或2天；對於腦脊液，0、1、2、4、8、16、24或48小時；或對於血漿，0、1、2、4、8、16或24小時）。預孵育表明在添加寡核苷酸之前，將勻漿在37攝氏度下孵育0、24或48小時以激活酶。寡核苷酸的最終濃度和體積係在200 μl中20 μM。藉由LC/MS分析藉由切割寡核苷酸產生的產物。
一個寡核苷酸之長度係20個鹼基，並在大鼠腦勻漿中進行了測試，產生了主要的代謝產物，該等代謝產物在5’端被截短4、10、11、12或13個鹼基，剩下的代謝產物代表了寡核苷酸之3’端並且分別長16、10、9、8或7個鹼基。該寡核苷酸還產生了代謝產物，該代謝產物係5’片段，長12個鹼基（在3’端被截短8個鹼基）。第二寡核苷酸之長度係20個鹼基，並在大鼠腦勻漿中進行了測試，產生了主要的代謝產物，該等代謝產物在3’端被截短4、8、9或10個鹼基，剩下的代謝產物代表了寡核苷酸之5’端並且分別長16、12、11或10個鹼基。所測試的兩個寡核苷酸包含核苷酸間鍵聯，其係磷酸二酯、R p組態的硫代磷酸酯和S p組態的硫代磷酸酯。通常，磷酸二酯比R p組態的硫代磷酸酯或S p組態的硫代磷酸酯更不穩定。在某些情況下，寡核苷酸的代謝產物代表在天然磷酸酯鍵聯處裂解的產物。
在一些實施方式中，本揭露涉及寡核苷酸，其對應於本文揭露之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸的代謝產物。在一些實施方式中，本揭露涉及比本文揭露之寡核苷酸短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基之寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露涉及具有以下鹼基序列之寡核苷酸，該鹼基序列比本文揭露之寡核苷酸之鹼基序列短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基。
在一些實施方式中，將代謝產物命名為3’-N-#或5’-N-#，其中#表示去除的鹼基數，並且3’或5’表示鹼基從分子的哪端去除。例如，3’-N-1表示片段或代謝產物，其中從3’端去除了1個鹼基。
在一些實施方式中，本揭露可能是對應於本文揭露之寡核苷酸的片段或代謝產物之寡核苷酸，其中該片段或代謝產物可以描述為對應於本文所述之寡核苷酸之3’-N-1、3’-N-2、3’-N-3、3’-N-4、3’-N-5、3’-N-6、3’-N-7、3’-N-8、3’-N-9、3’-N-10、3’-N-11、3’-N-12、5’-N-1、5’-N-2、5’-N-3、5’-N-4、5’-N-5、5’-N-6、5’-N-7、5’-N-8、5’-N-9、5’-N-10、5’-N-11或5’-N-12。
在一些實施方式中，本揭露涉及比本文揭露之寡核苷酸在5’端短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基之寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露涉及具有以下鹼基序列之寡核苷酸，該鹼基序列在5’端比本文揭露之寡核苷酸之鹼基序列短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基。在一些實施方式中，本揭露涉及比本文揭露之寡核苷酸在3’端短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基之寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露涉及具有以下鹼基序列之寡核苷酸，該鹼基序列在3’端比本文揭露之寡核苷酸之鹼基序列短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個鹼基。
在一些實施方式中，本揭露涉及對應於寡核苷酸的代謝產物的，其中該代謝產物相對於本文揭露之寡核苷酸在5’和/或3’端被截短。在一些實施方式中，本揭露涉及對應於寡核苷酸的代謝產物的，其中該代謝產物相對於本文揭露之寡核苷酸在5’和3’端均被截短。在一些實施方式中，本揭露涉及比本文揭露之寡核苷酸在5’端和/或3’端短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個總鹼基之寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露涉及具有以下鹼基序列之寡核苷酸，該鹼基序列在5’端和/或3’端比本文揭露之寡核苷酸之鹼基序列短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或更多個總鹼基。
在一些實施方式中，本揭露涉及寡核苷酸，該寡核苷酸將由本文揭露之寡核苷酸的裂解產物代表，其在磷酸二酯處裂解。在一些實施方式中，本揭露涉及寡核苷酸，該寡核苷酸將由本文揭露之寡核苷酸的裂解產物代表（如果這樣之寡核苷酸在R p組態的硫代磷酸酯處裂解）。在一些實施方式中，本揭露涉及寡核苷酸，該寡核苷酸將由本文揭露之寡核苷酸的裂解產物代表（如果這樣之寡核苷酸在R p組態的硫代磷酸酯處裂解）。
表徵與評估 在一些實施方式中，可以使用熟悉該項技術者可用的各種技術（例如生化測定法（例如RNase H測定法）、基於細胞的測定法、動物模型、臨床試驗等）來表徵和/或評估HTT寡核苷酸及其組成物的特性和/或活性。
在一些實施方式中，鑒定和/或表徵寡核苷酸組成物例如HTT寡核苷酸組成物之方法包括以下步驟： 提供至少一個包含多個寡核苷酸之組成物；並且 相對於參考組成物評估傳遞。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種鑒定和/或表徵寡核苷酸組成物例如HTT寡核苷酸組成物之方法，該方法包括以下步驟： 提供至少一個包含多個寡核苷酸之組成物；並且 相對於參考組成物評估細胞攝取。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種鑒定和/或表徵寡核苷酸組成物例如HTT寡核苷酸組成物之方法，該方法包括以下步驟： 提供至少一個包含多個寡核苷酸之組成物；並且 評估目標基因的轉錄物和/或由此編碼的產物相對於參考組成物的減少。
在一些實施方式中，將寡核苷酸例如HTT寡核苷酸及其組成物的特性和/或活性分別與參考寡核苷酸及其組成物進行比較。
在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物係立體隨機寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物係所有核苷酸間鍵聯均為硫代磷酸酯之寡核苷酸的立體隨機組成物。在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物係具有所有磷酸酯鍵聯的DNA寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物在其他方面與所提供的手性受控之寡核苷酸組成物相同，除了它不是手性受控的。在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物在其他方面與所提供的手性受控之寡核苷酸組成物相同，除了它具有不同的立體化學模式。在一些實施方式中，參考寡核苷酸組成物與所提供之寡核苷酸組成物相似，除了它具有對一個或多個糖、鹼基和/或核苷酸間鍵聯或修飾模式的不同修飾。在一些實施方式中，寡核苷酸組成物係立體隨機的，而參考寡核苷酸組成物也是立體隨機的，但是它們在糖和/或鹼基的一個或多個修飾或其模式方面有所不同。
在一些實施方式中，參考組成物係具有相同鹼基序列和相同化學修飾之寡核苷酸之組成物。在一些實施方式中，參考組成物係具有相同鹼基序列和相同化學修飾模式之寡核苷酸之組成物。在一些實施方式中，參考組成物係具有相同鹼基序列和化學修飾之寡核苷酸的非手性受控（或立體隨機）組成物。在一些實施方式中，參考組成物係具有相同構成的、與提供的手性受控之寡核苷酸組成物在其他方面相同之寡核苷酸的非手性受控的（或立體隨機的）組成物。
在一些實施方式中，後綴「r」被附加在立體隨機之寡核苷酸組成物的名稱上；例如，立體隨機的WV-2614也稱為WV-2614r。在一些實施方式中，後綴「p」被附加在手性受控的（或立體純的）寡核苷酸組成物的名稱上；例如，立體純的WV-2599也稱為WV-2599p。後綴「r」和「p」係視需要的。
在一些實施方式中，參考組成物係具有相同鹼基序列但不同化學修飾（包括但不限於本文所述之化學修飾）之寡核苷酸之組成物。在一些實施方式中，參考組成物係具有相同鹼基序列但不同核苷酸間鍵聯模式和/或核苷酸間鍵聯的立體化學和/或化學修飾之寡核苷酸之組成物。
各種方法係本技術領域中已知的用於檢測基因產物，該基因產物之表現、水平和/或活性可在引入施用提供之寡核苷酸之後改變。例如，可以使用qPCR檢測和定量轉錄物及其敲落，並可以藉由西方墨點法確定蛋白質水平。
在一些實施方式中，寡核苷酸功效的評估可以在生化測定中或在細胞中體外進行。在一些實施方式中，可以藉由熟悉該項技術者可用的各種方法將提供之寡核苷酸引入細胞，例如，裸式（gymnotic）遞送、轉染、脂轉染等。
在一些實施方式中，在HD之細胞或動物模型中測試了HTT寡核苷酸。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係包含野生型和/或突變型HTT基因之細胞。在一些實施方式中，包含野生型HTT基因之細胞模型或動物模型可以在涉及敲落相應細胞模型或動物模型中的突變型HTT基因的實驗中用作對照。在一些實施方式中，其中HTT寡核苷酸被設計為敲落野生型和突變型HTT等位基因（例如，泛特異性HTT寡核苷酸），包含野生型和/或突變型HTT等位基因之細胞模型和/或動物模型可用於評估HTT寡核苷酸敲落HTT之能力。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係iCell神經元或iPSC衍生的神經元。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係表現突變型亨廷頓基因的PC12細胞。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係HD患者成纖維細胞。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係PC6-3大鼠嗜鉻細胞瘤細胞，據報導其被CMV-人HTT（37Qs）和U6 siRNA髮夾質體共轉染。參見，例如：US 10072264。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係由Hdh Q111敲入小鼠建立的紋狀體細胞，其具有插入到小鼠亨廷頓基因座中的111個CAG重複。參見，例如：Trettel 等人. Human Mol. Genet. [人類分子遺傳學], 2000, 9, 2799-2809。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係具有野生型亨廷頓蛋白STHdhQ7/7 (Q7/7)和/或突變型亨廷頓蛋白STHdhQ111/111 (Q111/111) 的小鼠紋狀體細胞系。
在一些實施方式中，HD之細胞模型係具有野生型亨廷頓蛋白STHdhQ7/7 (Q7/7)和突變型亨廷頓蛋白STHdhQ111/111 (Q111/111) 的小鼠紋狀體細胞系。
在一些實施方式中，細胞模型包括：跨小鼠HTT的外顯子1-3的構建體，其含有79個CAG重複擴增，該小鼠等同於N171-82Q。
用於評估動物中寡核苷酸之活性和/或特性的許多技術係熟悉該項技術者已知和實踐的，並且可以根據本揭露使用。在一些實施方式中，寡核苷酸的評估可以在動物中進行。各種動物可用於評估所提供之寡核苷酸及其組成物的特性和活性。
HTT基因的鑒定已允許開發該疾病的動物模型，包括攜帶該基因的突變型人或小鼠形式的轉基因小鼠。模型包括攜帶人基因片段（通常是前一個或兩個外顯子）的小鼠，其除了不間斷的野生型內源小鼠基因外，還包含麩醯胺酸擴增（或野生型等效物）；攜帶全長人亨廷頓蛋白（具有擴增的麩醯胺酸重複區域），也具有內源性小鼠基因的小鼠；以及致病性CAG重複插入CAG重複區域中的小鼠。所有模型都具有至少一些與人疾病共用之特徵。該等小鼠已經允許使用多個終點來測試多種用於預防、改善和治療HD的治療劑（參見例如Hersch個Ferrante, 2004. NeuroRx.1：298-306）。據信該化合物藉由許多不同的機制起作用，包括轉錄抑制、半胱天冬酶抑制、組蛋白脫乙醯基酶抑制、抗氧化劑、亨廷頓蛋白抑制/抗氧化劑、生物能/抗氧化劑、抗興奮性毒性和抗凋亡作用。
在文獻中已經報導了HD的各種動物模型。作為非限制性實例，該等包括：Diaz-Hernandez 等人. 2005.J. Neurosci. [神經科學雜誌] 25:9773-81; Wang 等人. 2005.Nuerosci. Res. [神經科學研究] 53:241-9; Machida 等人. 2006.Biochem. Biophys. Res. Commun. [生物化學與生物物理學研究通訊] 343:190-7; Harper 等人. 2005.PNAS[美國國家科學院院刊] 102:5820-25; 或Rodrigues-Lebron 等人. 2005.Mol. Ther. [分子療法] 12:618-33; Mangiarini L. 等人., Cell. [細胞] 1996年11月; 87(3):493-506; 以及Southwell 等人. Science Translational Medicine [科學轉化醫學] 03 Oct 2018: 第10卷, 第461期, eaar3959; 或Meade 等人., J. Comp. Neurol. [比較神經學雜誌] 449:241-269, 2002。
對於與動物模型和其他與HTT相關之實驗程序的資訊，請參見本文或相關領域中提到的那些，包括例如：Hersch和Ferrante 2004 NeuroRx.1:298-306; Diaz-Hernandez 等人. 2005.J. Neurosci. [神經科學雜誌] 25:9773-81; Wang 等人. 2005.Nuerosci. Res. [神經科學研究] 53:241-9; Machida 等人. 2006.Biochem. Biophys. Res. Commun. [生物化學與生物物理學研究通訊]343:190-7;  Harper 等人. 2005.PNAS[美國國家科學院院刊] 102:5820-25;  Rodrigues-Lebron 等人. 2005.Mol. Ther. [分子療法] 12:618-33;  Nguyen 等人. 2005.PNAS [美國國家科學院院刊] 102:11840-45。
在一些實施方式中，HD的動物模型係小鼠，該小鼠攜帶全長人亨廷頓蛋白（具有擴增的麩醯胺酸重複區域），也具有內源性小鼠基因；以及致病性CAG重複插入CAG重複區域中的小鼠。在一些實施方式中，HD的動物模型係小鼠模型R6/2或R6/1。
在一些實施方式中，HD的動物模型係R6/2轉基因小鼠模型，據報導其已將人亨廷頓基因的1千鹼基（包括5’-UTR外顯子1和內含子1的前262個鹼基對）整合到其基因組中。參見，例如：Mangiarini L. 等人., Cell[細胞], 1996, 87, 493-506。據報導該轉基因具有144個CAG重複。據報導，該轉基因編碼亨廷頓蛋白N末端區的約3%，其表現係由人類亨廷頓蛋白啟動子驅動的。據報導，這種截短形式本的人類亨廷頓蛋白的表現水平約係內源小鼠亨廷頓蛋白水平的75%。據報導，R6/2轉基因小鼠表現出人杭丁頓氏症和腦功能障礙的症狀。
在一些實施方式中，HD的動物模型係YAC128轉基因小鼠，據報導其攜帶帶有完整亨廷頓蛋白基因（包括啟動子區和128個CAG重複）的酵母人工染色體（YAC）。參見，例如：Hodgson J. G. 等人., Human Mol. Genet. [人類分子遺傳學], 1998, 5, 1875。據報導，該YAC表現除人基因外顯子1外的所有基因。據報導，該等轉基因小鼠不表現內源性小鼠亨廷頓蛋白。
在一些實施方式中，HD的動物模型係Q111小鼠，據報導內源性小鼠亨廷頓蛋白基因具有插入該基因的外顯子1中的111個CAG重複。參見，例如：Wheeler V. C. 等人., Human Mol. Genet. [人類分子遺傳學], 8, 115-122)。
在一些實施方式中，HD的動物模型係Q150轉基因小鼠，其中據報導野生型小鼠亨廷頓蛋白基因的外顯子1中的CAG重複被150個CAG重複替換。參見，例如：Li C.H. 等人., Human Mol. Genet. [人類分子遺傳學], 2001, 10, 137。
在一些實施方式中，HD的動物模型係HD的四環素調節之小鼠模型。參見，例如：Yamamoto 等人., Cell [細胞], 101(1), 57-66 (2000)。
在一些實施方式中，HD的動物模型係以下中描述的任何轉基因和敲入小鼠模型：Bates 等人., Curr Opin Neurol [神經學新見] 16:465-470, 2003。
在一些實施方式中，HD的動物模型係HD小鼠模型，其中據報導將兩個另外的外顯子添加至轉基因中並限制經由朊病毒啟動子的表現導致HD小鼠模型顯示出重要的HD特徵，但侵襲性疾病進展較小。參見，例如：Schilling 等人., Hum Mol Genet [人類分子遺傳學] 8(3):397-407, 1999; 和Schilling 等人., Neurobiol Dis [疾病神經生物學] 8:405-418, 2001。
在一些實施方式中，HD的動物模型係小鼠敲入模型，其中據報導，Detloff及其同事創建了小鼠敲入模型，其中內源性小鼠CAG重複延伸至大約150個CAG。據報導，這種模型（CHL2系）比以前的小鼠敲入模型（包含少量重複）顯示出更具侵襲性的表型。據報導，可測量的神經學缺陷包括緊扣、步態異常、核內含物和星狀膠質增生。Lin 等人., Hum.Mol. Genet. [分子遺傳學], 10(2), 137-44 (2001)。
在一些實施方式中，細胞模型或動物模型（例如，小鼠模型）包括：跨小鼠HTT的外顯子1-3的構建體，其含有79個CAG重複擴增，該小鼠等同於N171-82Q。
在一些實施方式中，HD的動物模型係Borchelt小鼠模型（N171-82Q，系81）或Detloff敲入模型，CHL2系。
在一些實施方式中，HD的動物模型係Borchelt模型N171-82Q，據報導其具有高於野生型水平的RNA，但是相對於內源HTT具有減少量的突變型蛋白。據報導，N171-82Q小鼠在前1-2個月內顯示正常發育，隨後體重不增加、進行性不協調、運動減退和震顫。
在一些實施方式中，HD的動物模型係表現突變型外顯子1的小鼠杭丁頓氏症（HD）模型。參見，例如：WO 2018145009。
在一些實施方式中，HD的動物模型係大鼠。參見，例如：Jae K. Ryu 等人. Neurobiology of Disease [疾病神經生物學], 第16卷, 第1期, 2004年6月, 第68-77頁; O. Isacson, Neuroscience [神經科學], 第22卷, 第2期, 1987年8月, 第481-497頁; 和Stephan von Hörsten 等人., Human Molecular Genetics [人類分子遺傳學], 第12卷, 第6期, 2003年3月15日, 第617-624頁。
在一些實施方式中，HD的動物模型係猴。參見，例如：Kenya Sato和Erika Sasaki, Journal of Human Genetics [人類遺傳學雜誌], 第63卷, 第125-131頁 (2018); 和Kittiphong Putkhao, Cloning Transgenes. [選殖轉基因]2013; 2: 1000116。
與使用HD的動物模型有關的其他文件包括：Ian Fyfe Nature Reviews Neurology [自然神經學綜述] (2018); 和Kenya Sato 和Erika Sasaki, Journal of Human Genetics [人類遺傳學雜誌], 第63卷, 第125-131頁 (2018)。
在一些靶向特定SNP變體之寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸的實施方式中，可能需要在特定的測試動物中測試該寡核苷酸。但是，也可能是測試動物之基因組中可能沒有該SNP變體的互補序列。在這種情況下，可能希望構建與待測HTT寡核苷酸相同之寡核苷酸，除了它具有與測試動物中的SNP變體互補的SNP變體。這樣之寡核苷酸可以被稱為例如待測試的HTT寡核苷酸的替代物。在一些實施方式中，提供的HTT寡核苷酸與本文描述的任何HTT寡核苷酸或包含其至少10個連續鹼基的任何寡核苷酸相同，除了提供的HTT寡核苷酸包含與本文描述的不同的SNP變體。
在一些實施方式中，可以評估施用寡核苷酸例如HTT寡核苷酸的動物模型的安全性和/或功效。
在一些實施方式中，可以評估向動物施用寡核苷酸的一個或多個作用，包括對行為、炎症和毒性的任何作用。在一些實施方式中，在給藥後，可以觀察到動物的毒性跡象，包括煩擾的理毛行為、缺乏食物消耗以及嗜睡的任何其他跡象。在一些實施方式中，在杭丁頓氏症之小鼠模型中，在施用HTT寡核苷酸後，可以監測動物後爪緊扣表型發作的時間。
在一些實施方式中，在向動物施用HTT寡核苷酸之後，可以處死動物，並且可以進行組織或細胞的分析以確定突變型或野生型HTT之改變或其他生化或其他改變。在一些實施方式中，在屍檢之後，可以收集、固定並處理肝臟、心臟、肺、腎臟和脾臟以進行組織病理學評估（蘇木精和曙紅染色的組織玻片的標準光學顯微鏡檢查）。
在一些實施方式中，向動物施用寡核苷酸例如HTT寡核苷酸後，可以監測或評估行為變化。在一些實施方式中，可以使用加速的轉棒儀和曠場測試來執行這種評估。在一些實施方式中，可以使用聖地牙哥儀器™（San Diego Instruments™）（加利福尼亞州聖地牙哥）齧齒類動物轉棒儀來進行轉棒儀分析。在一些實施方式中，還可以例如使用Noldus Etho Vision視頻跟蹤系統來記錄和數位化小鼠移動（諾德士資訊技術公司（Noldus Information Technology），荷蘭），進行曠場行為的自動30分鐘評估。在一些實施方式中，可以使用軟體將小鼠移動分為持續的發作和進展段，並為它們計算其他參數，例如速度和加速度。在一些實施方式中，在施用HTT寡核苷酸之後，可以評估測試動物的轉棒儀（RR）表現或曠場參數，如行進的距離、最大速度、焦慮停止的次數（即避開場中心）。在一些實施方式中，測試動物可以用於評估HTT寡核苷酸的藥物動力學和藥效學。
在施用HTT寡核苷酸後，還可以在人受試者或患者中監測本文所述的動物中測試的各種作用。
另外，藉由在施用寡核苷酸後評估本領域已知的各種參數中的任何一種來測量HTT寡核苷酸在人患者中的功效，該等參數包括但不限於以下：運動總得分（TMS）；符號數字模態測試（SDMT）；Stroop單詞閱讀測試（SWRT）；總功能能力（TFC）得分；和/或《亨廷頓綜合疾病綜合評分量表》（Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale，cUHDRS）。
在一些實施方式中，在用寡核苷酸對人進行治療後，或在體外使細胞或組織與寡核苷酸接觸後，收集細胞和/或組織用於分析。
在一些實施方式中，在各種細胞和/或組織中，目標HTT核酸水平可以藉由本領域可用之方法（其中許多可以用市售套組（kit）和材料完成）定量。這樣之方法包括例如RNA印跡分析，競爭性聚合酶鏈反應（PCR），定量即時PCR等。可以對總細胞RNA或聚(A)+ mRNA進行RNA分析。探針和引物被設計為與待檢測之核酸雜交。設計即時PCR探針和引物之方法係本領域眾所周知的並且廣泛實踐的。例如，為了檢測和定量HTT RNA，一種示例方法包括從用寡核苷酸或組成物處理過之細胞或動物中分離總RNA（例如包括mRNA）並且使該RNA進行逆轉錄和/或即時定量PCR，例如本文中和Moon等人. 2012 Cell Metab. [細胞代謝] 15: 240-246中所描述。
在一些實施方式中，可以用本領域已知的各種方法評估或定量蛋白質水平，例如，酶聯免疫吸附測定（ELISA）、蛋白質印跡分析（免疫印跡）、免疫細胞化學、螢光激活細胞分選（FACS）、免疫組織化學、免疫沈澱法、蛋白活性測定（例如，半胱天冬酶活性測定）和定量蛋白測定。可用於檢測小鼠、大鼠、猴和人蛋白質的抗體可商購獲得，也可以在需要時產生。例如，各種HTT抗體係可商購的和/或已在例如可從以下可商購的那些中報導：生命跨度生物公司（LifeSpan BioSciences），華盛頓州西雅圖；西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich），密蘇里州聖路易斯；等。
用於檢測寡核苷酸或其他核酸之水平的各種技術係本領域可獲得的和/或已知的。當施用以評估例如遞送、細胞攝取、穩定性、分佈等時，此類技術可用於檢測HTT寡核苷酸。
在一些實施方式中，選擇標準用於評估由各種測定得到的數據，並用於選擇具有某些特性和活性的特定的理想之寡核苷酸，例如理想的HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，選擇標準包括小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM的IC50 。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第1天至少50%穩定性[寡核苷酸的至少50%仍係剩餘的和/或可檢測的]。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第2天至少50%穩定性。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第3天至少50%穩定性。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第4天至少50%穩定性。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第5天至少50%穩定性。在一些實施方式中，穩定性分析的選擇標準包括第5天至少80% [至少80%之寡核苷酸剩餘]。
在一些實施方式中，目標基因，例如HTT，係野生型基因。在一些實施方式中，目標基因包含一個或多個突變。在一些實施方式中，目標基因包含與障礙相關之突變。在一些實施方式中，突變係單核苷酸多態性（SNP）。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸之鹼基序列與包含與病症、障礙或疾病相關之突變或SNP的轉錄物中的目標序列互補。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及組成物相對於野生型轉錄物和/或與病症、障礙或疾病相關性較低的轉錄物和/或由此編碼的產物，選擇性降低包含與病症、障礙或疾病相關之突變或SNP和/或由此編碼的產物之水平。在許多實施方式中，所提供之寡核苷酸在突變或SNP位點處包含與病症、障礙或疾病相關之突變或SNP的轉錄物互補，而當它們與對應於突變或SNP的位點處的野生型或相關性較低的轉錄物雜交時具有錯配。在一些實施方式中，當包含突變或SNP的轉錄物與提供之寡核苷酸雜交時，突變或SNP位於來自R p或Op核苷酸間鍵聯的0、1、2、3或4個核苷酸間鍵聯上。
在一些實施方式中，藉由監測、測量或檢測與HTT相關之病症、障礙或疾病或生物學途徑的變化，直接或間接地評估HTT寡核苷酸的功效。
在某些實施方式中，藉由監測、測量或檢測與杭丁頓氏症（HD）相關之生化現象的變化，直接或間接地評估HTT寡核苷酸的功效，該等生化現象係例如以下中的任一個：不溶性蛋白質積累；亨廷頓蛋白聚集體積累；紋狀體中的神經元聚集體；神經元核內包涵體和HD其他標誌物的大小和數量之改變；DARPP-32表現調控之改變；紋狀體萎縮; 紋狀體和皮層神經退化；血糖和/或胰島素水平之改變；或神經元丟失和神經膠質增生，尤其是在皮層和紋狀體中。
在一些實施方式中，藉由監測、測量或檢測受HTT敲落影響的響應的變化來直接或間接評估HTT寡核苷酸的功效。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）可以藉由序列分析來分析，以確定哪些其他基因 [例如，不是目標基因（例如，HTT）之基因]具有與提供之寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）之鹼基序列互補或者與提供之寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）之鹼基序列具有0、1、2或更多個錯配之序列。可以確定藉由該等潛在脫靶之寡核苷酸進行之敲落（如果有的話），以評估寡核苷酸（例如，HTT寡核苷酸）的潛在脫靶作用。在一些實施方式中，脫靶效應也被稱為非預期效應和/或與旁觀者（非目標）序列或基因的雜交有關。
已經評估和測試了敲落HTT的功效之寡核苷酸具有多種用途，例如用於治療或預防HTT相關之病症、障礙或疾病或其症狀。
在一些實施方式中，已被評估和測試其提供特定生物學作用（例如，降低HTT目標基因或其基因產物之水平、表現和/或活性）之能力的HTT寡核苷酸可用於治療、改善和/或預防HTT相關病症、障礙或疾病。
與HTT相關之病症、障礙或疾病 在一些實施方式中，提供之寡核苷酸及其組成物能夠提供HTT目標基因或其基因產物的表現和/或水平之降低。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸或組成物靶向HTT基因，並且可用於治療HTT相關之病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，本揭露提供了用於預防和/或治療與HTT相關之病症、障礙或疾病之寡核苷酸及組成物。在一些實施方式中，本揭露提供了用於預防和/或治療與HTT相關之病症、障礙或疾病之方法，該方法包括向易患或患有該病症、障礙或疾病之受試者施用治療有效量的所提供的HTT寡核苷酸或其組成物。與HTT相關之病症、障礙或疾病在本領域中被廣泛描述。
在一些實施方式中，與HTT相關之病症、障礙或疾病係以下病症、障礙或疾病，該病症、障礙或疾病涉及與HTT基因或其基因產物的異常或過度活性、水平和/或表現、或異常的組織或細胞間或細胞內分佈，由其引起和/或與其相關。在一些實施方式中，如果HTT區域、HTT轉錄物和/或由此編碼的產物之存在、水平和/或形式與病症、障礙或疾病的發生率和/或易感性相關（例如在相關人群中），則與HTT相關之病症、障礙或疾病與HTT相關。在一些實施方式中，與HTT相關之病症、障礙或疾病係以下病症、障礙或疾病，其中HTT基因或其產物之水平、表現和/或活性的降低改善、預防和/或降低該病症、障礙或疾病的嚴重性。
與HTT相關之病症、障礙或疾病之實例包括杭丁頓氏症（HD），也稱為亨廷頓舞蹈症。在一些實施方式中，與HTT相關之病症、障礙或疾病係：青少年HD、強直或Westphal變體HD。
除其他事項外，本揭露提供了使用本文揭露之寡核苷酸之方法，該寡核苷酸能夠靶向HTT以治療與HTT相關之病症、障礙或疾病和/或製造與HTT相關之病症、障礙或疾病的療法。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸或單股RNAi劑之鹼基序列可以包含以下鹼基序列或由其組成：該鹼基序列與指定鹼基序列具有指定的最大錯配數（例如1、2、3個等）。
與HTT相關之病症、障礙或疾病的治療 在一些實施方式中，本揭露提供了靶向HTT的HTT寡核苷酸（例如，包含HTT目標序列或與HTT目標序列互補之序列的HTT寡核苷酸）。在一些實施方式中，本揭露提供了指導HTT的目標特異性敲落的HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，其指導由RNaseH和/或RNA干擾介導的HTT的目標特異性敲落。本文提供了能夠靶向HTT的各種寡核苷酸。在一些實施方式中，本揭露提供了使用提供的HTT寡核苷酸及其組成物預防和/或治療與HTT相關之病症、障礙或疾病之方法。在一些實施方式中，本揭露提供了寡核苷酸及其組成物，用作例如針對與HTT相關之病症、障礙或疾病的藥物。在一些實施方式中，本揭露提供了寡核苷酸及其組成物，用於治療與HTT相關之病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，本揭露提供了寡核苷酸及其組成物，用於製備用於治療與HTT相關之病症、障礙或疾病的藥物。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種在易患或患有與HTT相關之病症、障礙或疾病之受試者中預防、治療或改善該與HTT相關之病症、障礙或疾病之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其藥物組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種在患有與HTT相關之病症、障礙或疾病之受試者中治療或改善該與HTT相關之病症、障礙或疾病之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其藥物組成物。
在一些實施方式中，與HTT相關之病症、障礙或疾病係杭丁頓氏症（HD），也稱為亨廷頓舞蹈症。在一些實施方式中，與HTT相關之病症、障礙或疾病係：青少年HD、強直或Westphal變體HD。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於減少細胞中HTT基因表現之方法，該方法包括：使該細胞與HTT寡核苷酸或其組成物接觸。在一些實施方式中，本揭露提供了用於降低細胞中HTT轉錄物水平之方法，該方法包括：使該細胞與HTT寡核苷酸或其組成物接觸。在一些實施方式中，本揭露提供了用於降低細胞中HTT蛋白水平之方法，該方法包括：使該細胞與HTT寡核苷酸或其組成物接觸。在一些實施方式中，提供之方法選擇性地降低與病症、障礙或疾病相關之HTT轉錄物和/或由此編碼的產物之水平。
據報導，HTT在所有細胞中都有表現，在腦和睾丸中發現的濃度最高，在肝、心臟和肺中的含量中等。在各種實施方式中，細胞係在腦、睾丸、肝臟、心臟或肺中。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於在有需要的哺乳動物中降低HTT基因表現之方法，該方法包括向該哺乳動物施用包含所提供的HTT寡核苷酸或其組成物之核酸-脂質顆粒。
在一些實施方式中，本揭露提供了體內遞送HTT寡核苷酸之方法，該方法包括向哺乳動物施用HTT寡核苷酸或其組成物。
在一些實施方式中，哺乳動物係人。在一些實施方式中，哺乳動物罹患和/或患有與HTT相關之病症、障礙或疾病。
在一些實施方式中，可以由醫療保健專業人員鑒定或診斷適合於治療與HTT相關之病症、障礙或疾病（例如杭丁頓氏症（HD））之受試者或患者。例如，對於神經系統病症、障礙或疾病，可以在進行身體檢查之後進行徹底的神經檢查。在一些實施方式中，神經檢查可評估運動及感知技能、神經功能、聽覺及話語、視力、協調與平衡、精神狀態和/或情感或行為變化。神經系統病症、障礙或疾病（例如杭丁頓氏症（HD））的示例症狀包括手臂、腿、腳或腳踝無力；言語不清；腳前部及腳趾抬起困難；手部無力或笨拙；肌肉麻痹；肌肉僵硬；非自主性抖動或書寫動作(舞蹈症)；非自主性持續肌肉攣縮(肌張力障礙)；動作遲緩；自發運動喪失；姿勢及平衡減弱；缺少靈活性；身體部位麻刺；跟隨頭部動作出現的電擊感覺；手臂、肩部及舌頭抽搐；吞咽困難；呼吸困難；咀嚼困難；視力部分或完全喪失；複視；眼球運動緩慢或異常；震顫；步態不穩；疲勞；記憶喪失；眩暈；難以思考或注意集中；閱讀或書寫困難；空間關係誤判；迷失方向；抑鬱；焦慮；難以進行決定及判斷；衝動控制喪失；難以計畫及進行熟悉任務；攻擊性；煩躁；社交退縮；情緒波動；失智；睡眠習慣改變；神志恍惚；和/或食欲變化。
在某些實施方式中，杭丁頓氏症的症狀係以下任何一種：不溶性蛋白質積累；亨廷頓蛋白聚集體積累；紋狀體中的神經元聚集體；神經元核內包涵體和HD其他標誌物的大小和數量之改變；DARPP-32表現調控之改變；紋狀體萎縮; 紋狀體和皮層神經退化；血糖和/或胰島素水平之改變；或神經元丟失和神經膠質增生，尤其是在皮層和紋狀體中。
在某些實施方式中，杭丁頓氏症的症狀係以下任何一種：行為和神經病理學異常；在測試動物中，轉棒儀錶現改變；體重減輕降低；壽命之改變；行為障礙；情緒、運動和認知改變或障礙；抑鬱；煩躁；不自主運動（舞蹈）；舞蹈樣運動；協調能力受損；過度的自發運動，該等運動係不定時的、隨機分佈的和突然的；動作遲緩；肌張力障礙；癲癇發作；強直；眼運動功能障礙；震顫；精細運動不協調；感覺異常；吞咽困難；皮層下失智；進行性失智；或精神病學障礙。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸或其組成物預防、治療、改善或減緩與HTT相關之病症、障礙或疾病或與HTT相關病症、障礙或疾病的至少一種症狀的進展。
在一些實施方式中，本揭露之方法用於在受試者中治療杭丁頓氏症，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其藥物組成物。
在一些實施方式中，提供之方法減輕了杭丁頓氏症的至少一種症狀，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其藥物組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療杭丁頓氏症或將杭丁頓氏症嚴重程度降低至少一分或減少受試者非酒精性脂肪性肝炎的醫療後果之方法，該方法包括向受試者施用治療有效量HTT寡核苷酸或其藥物組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中治療和/或改善與HTT相關之病症、障礙或疾病相關之一種或多種症狀之方法，該方法包括向該哺乳動物施用治療有效量HTT寡核苷酸或其組成物。在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中降低對HTT相關之病症、障礙或疾病的易感性之方法，該方法包括：向該哺乳動物施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其組成物。在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中預防或延遲HTT相關之病症、障礙或疾病的發作之方法，該方法包括：向該哺乳動物施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其組成物。在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中治療和/或改善與HTT相關之病症、障礙或疾病相關之一種或多種症狀之方法，該方法包括：向該哺乳動物施用治療有效量的包含HTT寡核苷酸之核酸-脂質顆粒。在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中降低對HTT相關之病症、障礙或疾病的易感性之方法，該方法包括：向該哺乳動物施用治療有效量的包含HTT寡核苷酸之核酸-脂質顆粒。在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的哺乳動物中預防或延遲HTT相關之病症、障礙或疾病的發作之方法，該方法包括：向該哺乳動物施用治療有效量的包含HTT寡核苷酸之核酸-脂質顆粒。在一些實施方式中，哺乳動物係人。在一些實施方式中，哺乳動物罹患和/或患有與HTT相關之病症、障礙或疾病。
在一些實施方式中，向患者或受試者施用HTT寡核苷酸能夠介導以下任何一種或多種：減緩杭丁頓氏症的進展，延遲HD或其至少一種症狀的發作，改善HD的一個或多個指標和/或增加患者或受試者的生存時間或壽命。
在一些實施方式中，減緩疾病進展涉及預防或延遲患有HD的個體（例如本文所述的那些）的一個或多個臨床參數的臨床上不期望之改變。使用本文所述的一個或多個疾病評估測試，在患有HD的個體中鑒定疾病進展的減緩完全在醫師之能力之內。另外，應當理解，除了本文所述的那些以外，醫師還可以對個體進行診斷測試，以評估患有HD的個體的疾病進展速度。
在一些實施方式中，延遲HD或其症狀的發作涉及延遲對HD不利的一個或多個HD指標中的一種或多種不希望的變化。醫師可以使用HD家族史或與其他具有相似遺傳特徵（例如CAG重複次數）的HD患者進行比較，以確定HD發作至HD的預期大約年齡，以確定HD發作是否延遲。
在一些實施方式中，HD的指標包括醫學專業人員（例如醫師）用來診斷或測量HD進展的參數，並且包括但不限於基因測試、聽力、眼球運動、力量、協調性、舞蹈病（快速、抽動、非自發性運動）、感覺、反射、平衡、運動、精神狀態、失智、人格障礙、家族史、體重減輕和尾狀核退化。藉由腦成像技術（例如磁共振成像（MRI）或電腦斷層掃描（CT）掃描）評估尾狀核的變性。
在一些實施方式中，HD指標的改善涉及一個或多個HD指標方面不期望的變化的不存在或期望的變化之存在。在一個實施方式中，藉由一個或多個HD指標不存在可測量的變化來證明HD指標的改善。在另一實施方式中，藉由一個或多個HD指標的期望的變化來證明HD指標的改善。
在一些實施方式中，疾病進展的減緩可進一步包括患有HD的個體的存活時間增加。在一些實施方式中，存活時間的增加涉及相對於基於HD進展和/或HD家族史的近似存活時間，平均增加患有HD的個體的存活。醫師可以使用本文所述的一種或多種疾病評估測試來預測患有HD的個體的大約存活時間。醫師可以另外使用患有HD的個體的家族史或與具有相似遺傳特徵（例如，CAG重複次數）的其他HD患者的比較來預測預期的存活時間。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種抑制細胞中的HTT表現之方法，該方法包含：(a) 使該細胞與HTT寡核苷酸接觸；以及 (b) 將產生之細胞維持在步驟(a)中達足以獲得HTT基因的mRNA轉錄物降解的一段時間，從而抑制HTT基因於細胞中的表現。在一些實施方式中，HTT表現被抑制至少30%。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種治療由HTT表現介導的病症、障礙或疾病之方法，該方法包括向患有該病症、障礙或疾病的人施用治療有效量的HTT寡核苷酸或其組成物。在一些實施方式中，施用引起HTT轉錄物之表現、活性和/或水平降低。在一些實施方式中，施用與HTT轉錄物之表現、活性和/或水平之降低相關。在一些實施方式中，施用後是HTT轉錄物之表現、活性和/或水平降低。
在一些實施方式中，本揭露提供了HTT寡核苷酸，用於在受試者中使用以治療與HTT相關之病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，與HTT修改的病症，障礙或疾病選自杭丁頓氏症。
在一些實施方式中，向受試者施用寡核苷酸，例如HTT寡核苷酸，或其組成物，以及另外的試劑和/或方法，例如另外的治療劑和/或方法。在一些實施方式中，寡核苷酸或其組成物可以單獨施用或與一種或多種其他治療劑和/或治療組合施用。當組合施用時，每種組分可以同時或以任何順序在不同時間點依次施用。在一些實施方式中，可以分開地但在時間上足夠緊密地施用每種組分，以提供期望的治療效果。在一些實施方式中，同時提供所提供之寡核苷酸和其他治療成分。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸和另外的治療組分作為一個組成物施用。在一些實施方式中，在某個時間點，將被施用之受試者同時暴露於所提供之寡核苷酸和另外之組分。
在一些實施方式中，另外的治療劑或方法能夠預防、治療、改善或減緩神經病症、障礙或疾病的進展。在一些實施方式中，另外的治療劑或方法能夠預防、治療、改善或減緩與HTT相關之病症、障礙或疾病的進展。在一些實施方式中，另外的治療劑或方法可以例如藉由敲落可以增加HTT之表現、活性和/或水平之基因或基因產物來「間接」降低HTT之表現、活性和/或水平。
在一些實施方式中，將另外的治療劑與寡核苷酸例如HTT寡核苷酸物理軛合。在一些實施方式中，另外的試劑係HTT寡核苷酸。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸與作為HTT寡核苷酸的另外的試劑物理軛合。在一些實施方式中，另外的試劑寡核苷酸具有鹼基序列，糖，核鹼基，核苷酸間鍵聯，糖、核鹼基和/或核苷酸間鍵聯修飾的模式，骨架手性中心模式等，或其任何組合，如本揭露中所描述。在一些實施方式中，另外之寡核苷酸靶向HTT。在一些實施方式中，HTT寡核苷酸物理軛合至第二寡核苷酸，該第二寡核苷酸可以（直接或間接地）降低HTT之表現、活性和/或水平，或可用於治療與HTT相關之病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，第一HTT寡核苷酸以物理方式與第二HTT寡核苷酸軛合，該第二HTT寡核苷酸可與第一HTT寡核苷酸相同或不同，且可與第一HTT寡核苷酸靶向不同或相同或重疊之序列。
在一些實施方式中，HTT寡核苷酸可以與一種或多種針對HD的另外的（或第二）治療劑一起施用，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、金剛烷胺、抗巴金森氏病藥物、抗精神病藥、苯并二氮呯、米氮平（mirtazapine）、神經安定藥（neuroleptic）、瑞馬西胺（remacemide）、丙戊酸（valproic acid）、丁苯那嗪（Xenazine）、抗精神病藥、氟哌啶醇（Haldol）、氯丙嗪（chlorpromazine）、利培酮（risperidone）（維思通（Risperdal））、喹硫平（quetiapine）（思樂康（Seroquel））、可能有助於抑制舞蹈病的藥物、金剛烷胺、左乙拉西坦（levetiracetam）（開普蘭（clonazepam））、氯硝安定（Klonopin）、治療精神障礙的藥物、抗抑鬱藥、西酞普蘭（citalopram）（喜普妙（Celexa））、依他普侖（escitalopram）（來士普（Lexapro））、氟西汀（fluoxetine）（百憂解、Sarafem）、舍曲林（sertraline）（左洛複（Zoloft））、維思通（Risperdal）（利培酮（risperidone））、氟哌啶醇（Haldol）（氟哌丁苯（haloperidol））、可樂靜（Thorazine）（氯丙嗪（chlorpromazine））、抗精神病藥、喹硫平（quetiapine）（思樂康（Seroquel））、利培酮（risperidone）（維思通（Risperdal））、奧氮平（olanzapine）（再普樂（Zyprexa））、穩定情緒的藥物、抗驚厥藥、丙戊酸鹽（Depacon）、卡馬西平（Carbatrol、Epitol、Tegretol）、Klonopin（氯硝西泮（clonazepam））、Valium（苯甲二氮䓬）、Carbatrol（卡馬西平（carbamazepine））、SRX246、基因緘默療法、旨在減輕腦炎症的療法、VX15/2503、KD3010、VX15、貝沙羅汀（bexarotene）、拉喹莫德（laquinimod）、神經保護性療法、Huntexil（噻氯匹啶（prodopidine））、SBT-20、拉莫三𠯤（Lamictal）、心理療法、言語療法、物理療法和/或職業療法。
在一些實施方式中，在以下任一項中描述了另外的治療劑或方法：美國專利案號6,127,401；6,169,115; 6,174,909; 6,221,904; 6,258,353; 6,300,373; 6,319,944; 6,372,736; 6,372,768; 6,395,749; 6,455,536; 6,503,899; 6,517,859; 6,525,054; 6,534,651; 6,552,041; 6,565,875; 6,630,461; 6,642,227; 6,660,748; 6,706,711; 6,746,678; 6,819,956; 6,833,478; 6,884,804; 6,921,774; 6,953,796; 7,053,057; 7,111,346; 7,132,414; 7,183,307; 7,304,061; 7,304,071; 7,404,221; 7,728,018; 7,741,365; 7,803,752; 7,807,654; 7,935,718; 8,003,610; 8,222,279; 8,278,272; 8,362,066; 8,410,110; 8,481,086; 8,604,080; 8,669,248; 8,691,824; 8,778,947; 8,802,440; 8,835,171; 8,853,198; 8,853,241; 9,005,677; 9,006,205; 9,011,937; 9,181,544; 9,193,695; 9,193,969; 9,198,944; 9,212,205; 9,216,161; 9,220,778; 9,260,394; 9,278,963; 9,289,143; 9,308,182; 9,315,532; 9,326,956; 9,351,946; 9,358,293; 9,382,314; 9,393,409; 9,415,030; 9,422,234; 9,447,006; 9,475,747; 9,504,665; 9,523,093; 9,555,071; 9,585,878; 9,604,957; 9,617,210; 9,629,815; 9,700,587; 9,796,673; 9,808,448; 9,833,621; 9,861,594; 9,861,596; 9,872,865; 9,879,063; 9,889,143; 9,913,877; 9,919,129; 9,987,286; 10,004,722; 10,087,228; 10,123,969; 或10,124,166；或以下中的任一項：WO/2018/227142；WO/2018/226771；WO/2018/226622；WO/2018/220457；WO/2018/218185；WO/2018/218091；WO/2018/213766；WO/2018/208636；WO/2018/206798；WO/2018/204803；WO/2018/194736；WO/2018/189393；WO/2018/187503；WO/2018/185468；WO/2018/178665；WO/2018/174839；WO/2018/174838；WO/2018/172527；WO/2018/148220；WO/2018/145009；WO/2018/138088；WO/2018/138086；WO/2018/138085；WO/2018/136635；WO/2018/132845；WO/2018/127462；WO/2018/112672；WO/2018/107072；WO/2018/093957；WO/2018/084712；WO/2018/080636；WO/2018/078042；WO/2018/076245；WO/2018/075086；WO/2018/071521；WO/2018/071508；WO/2018/071452；WO/2018/057855；WO/2018/045217；WO/2018/044808；或WO/2018/039207。
在一些實施方式中，向受試者施用HTT寡核苷酸和另外的治療劑，其中該另外的治療劑係本文所述或本領域已知的試劑，其可用於治療與HTT相關之病症、障礙或疾病。
在一些實施方式中，在HTT寡核苷酸之前、與其同時或在其之後將第二或另外的治療劑施用於受試者。在一些實施方式中，第二或另外的治療劑多次施用於受試者，並且HTT寡核苷酸也多次施用於受試者，並且以任何順序施用。
在一些實施方式中，改善可以包括降低在疾病狀態下過高之基因或基因產物之表現、活性和/或水平；增加在疾病狀態下過低之基因或基因產物之表現、活性和/或水平；和/或降低基因或基因產物的突變型和/或疾病相關變體之表現、活性和/或水平。
在一些實施方式中，可藉由本文所述或本領域已知之任何方法（例如，對受試者）施用可用於治療、改善和/或預防與HTT相關之病症、障礙或疾病的HTT寡核苷酸。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸例如HTT寡核苷酸作為藥物組成物施用，例如用於治療、改善和/或預防與HTT相關之病症、障礙或疾病。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸組成物係手性受控的。
在一些實施方式中，另外的治療劑包括以下任何一種或多種或全部：皮質類固醇（例如地塞米松）；對乙醯胺基酚；H1阻滯劑（例如苯海拉明）；和/或H2阻滯劑（例如雷尼替丁）。在一些實施方式中，施用這種另外的治療劑以控制或減輕與寡核苷酸的施用修改的至少一種副作用或不良作用。
據報導，在某些情況下，患有杭丁頓氏症的患者可能進一步具有另外的、相關之障礙或疾病或併發症，例如肺炎、心臟病、自殺行為或思想、無法進食、體重減輕、身體傷害（例如由於跌倒）等。在一些實施方式中，施用另外的治療劑以治療HD的另外的、相關之障礙或疾病或併發症。
在某些情況下，已施用作為藥物之寡核苷酸的患者經歷了某些副作用或不良作用，包括：房室（AV）心臟傳導阻滯、下呼吸道感染、便秘、出牙、尿路感染、上呼吸道充血、耳部感染、腸胃氣脹、體重減輕、血小板減少症、凝血異常、腎毒性、注射部位毒性、皮疹、腎小球腎炎、肝毒性、低鈉血症、黃斑病變、皮膚病變、發熱、頭痛、嘔吐、腰椎穿刺後綜合症、鼻出血、背痛、感染、腦膜炎、腦積水、潮紅、噁心、腹痛、呼吸困難、高血壓、暈厥、關節痛、支氣管炎、消化不良、呼吸困難、紅斑、輸注相關反應、肌肉痙攣、眩暈、鼻咽炎、上呼吸道感染、呼吸道感染、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、病毒性上呼吸道感染、上呼吸道充血、關節痛或疼痛（包括背部、頸部、或肌肉骨骼疼痛）、潮紅（包括臉部紅斑或皮膚發熱）、噁心、腹痛、咳嗽、胸部不適或胸痛、頭痛、皮疹、發冷、頭暈、疲勞、心率或心悸增加、低血壓、高血壓、顏面水腫 、水腫、眼部不良反應、乾眼症、視力模糊、玻璃體飄浮物、外滲物、靜脈炎、血栓性靜脈炎、輸注或注射部位腫脹、皮炎（皮下炎症）、蜂窩組織炎、紅斑、注射部位發紅、灼熱感、注射部位疼痛、庫普弗細胞中嗜鹼性粒細胞的抵抗力、局部耐受力差、凝血時間延長、補體活化、血液毒性、免疫系統刺激、脾臟重量增加、多器官淋巴組織細胞浸潤、脾髓外造血、炎症作用和/或生殖毒性。
在一些實施方式中，可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與寡核苷酸施用修改的一種或多種副作用或不良作用。
在一些實施方式中，將寡核苷酸和一種或多種另外的治療劑施用給患者（以任何順序），其中可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與寡核苷酸施用相關之一種或多種副作用或不良作用。
在一些實施方式中，將寡核苷酸和一種或多種另外的治療劑施用給患者（以任何順序），其中可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與該寡核苷酸施用相關之一種或多種副作用或不良作用，並且其中該寡核苷酸靶向任何目標，包括但不限於：HTT、DMD、APOC3、PNPLA3、C9orf72或SMN2或任何其他基因目標。
在一些實施方式中，將寡核苷酸和一種或多種另外的治療劑施用給患者（以任何順序），其中可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與該寡核苷酸施用相關之一種或多種副作用或不良作用，並且其中該寡核苷酸藉由任何生化機制起作用，該生化機制包括但不限於：降低目標基因或其基因產物之水平、表現和/或活性，增加或降低目標基因mRNA中一個或多個外顯子的跳讀，RNaseH介導的機制，空間位阻介導的機制和/或RNA干擾介導的機制，其中寡核苷酸係單股或雙股的。
在一些實施方式中，將寡核苷酸和一種或多種另外的治療劑施用給患者（以任何順序），其中可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與該寡核苷酸施用相關之一種或多種副作用或不良作用，並且其中該寡核苷酸藉由任何生化機制起作用，該生化機制包括但不限於：降低目標基因或其基因產物之水平、表現和/或活性，增加或降低目標基因mRNA中一個或多個外顯子的跳讀，RNaseH介導的機制，空間位阻介導的機制和/或RNA干擾介導的機制，其中寡核苷酸係單股或雙股的，並且其中該寡核苷酸靶向任何目標，包括但不限於：HTT、DMD、APOC3、PNPLA3、C9orf72或SMN2或任何其他基因目標。
在一些實施方式中，將寡核苷酸組成物和一種或多種另外的治療劑施用給患者（以任何順序），其中可以向患者施用另外的治療劑，以控制或減輕與該寡核苷酸組成物施用相關之一種或多種副作用或不良作用，並且其中該寡核苷酸組成物係手性受控的或包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯（包括但不限於手性受控的硫代磷酸酯）。
寡核苷酸及其組成物之施用 根據本揭露，可以使用許多遞送方法、方案等來施用所提供之寡核苷酸及其組成物（通常是用於治療目的的藥物組成物），包括本領域已知的各種技術。
在一些實施方式中，寡核苷酸組成物，例如HTT寡核苷酸組成物，以比在其他方面可比較的參考寡核苷酸組成物的劑量和/或頻率低的劑量和/或頻率施用，並且具有可比或改善的效果。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物以比可比較的、在其他方面相同的立體隨機的參考寡核苷酸組成物的劑量和/或頻率更低的劑量和/或頻率施用，並且具有可比或改善的作用，例如在改善目標轉錄物之敲落方面。
在一些實施方式中，本揭露認識到可以藉由化學修飾和/或立體化學來調節和優化寡核苷酸及其組成物的特性和活性，例如敲落活性、穩定性、毒性等。在一些實施方式中，本揭露提供用於經由化學修飾和/或立體化學使寡核苷酸特性和/或活性優化之方法。在一些實施方式中，本揭露提供了具有改善的特性和/或活性之寡核苷酸及其組成物。不希望受到任何理論的束縛，例如由於其更好之活性、穩定性、遞送、分佈、毒性、藥物動力學 、藥效學和/或功效譜，申請人注意到，所提供之寡核苷酸及其組成物在一些實施方式中可以較低的劑量和/或降低的頻率施用以達到可比或更好的功效，並且在一些實施方式中可以更高的劑量和/或增加的頻率施用以提供增強的作用。
在一些實施方式中，本揭露提供了在施用包含多個共用共同之鹼基序列之寡核苷酸之寡核苷酸組成物之方法中的改善，該方法包括施用包含多個寡核苷酸之寡核苷酸，該寡核苷酸特徵在於相對於具有相同的共同鹼基序列的參考寡核苷酸組成物的改善的遞送。
在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸、組成物及方法提供改善的遞送。在一些實施方式中，所提供之寡核苷酸、組成物及方法提供改善之細胞質遞送。在一些實施方式中，改善的遞送係至細胞群中。在一些實施方式中，改善的遞送係至組織中。在一些實施方式中，改善的遞送係至器官中。在一些實施方式中，改善的遞送係至生物體（例如患者或受試者）中。提供改善的遞送之實例結構元件（例如，化學修飾、立體化學、其組合等）、寡核苷酸、組成物及方法詳述於本揭露中。
可以使用各種給藥方案來施用本發明之寡核苷酸及組成物。在一些實施方式中，間隔一定時間段施用多個單位劑量。在一些實施方式中，指定組成物具有推薦的給藥方案，其可涉及一次或多次給藥。在一些實施方式中，給藥方案包括多個劑量，每個劑量彼此分開相同長度的時間段；在一些實施方式中，給藥方案包括多次給藥以及間隔開個別給藥的至少兩個不同時段。在一些實施方式中，給藥方案內的所有劑量具有相同的單位劑量量。在一些實施方式中，給藥方案內的不同的劑量具有不同的量。在一些實施方式中，給藥方案包含以第一劑量量的第一劑量，然後是以不同於第一劑量量的第二劑量量的一個或多個另外的劑量。在一些實施方式中，給藥方案包含以第一給藥量第一次給藥，繼之以另一次或多次與第一次給藥（或另一先前給藥）量相同或不同的第二（或後續）給藥量給藥。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物根據一給藥方案施用，該給藥方案不同於用於相同序列的非手性受控（例如立體隨機）之寡核苷酸組成物的給藥方案和/或用於相同序列的不同手性受控之寡核苷酸組成物的給藥方案。在一些實施方式中，手性受控之寡核苷酸組成物根據一給藥方案施用，該給藥方案相比於相同序列的非手性受控（例如立體隨機）之寡核苷酸組成物的給藥方案減少，其在給定單位時間內達成較低水平的總暴露、涉及一個或多個較低單位劑量和/或在給定單位時間內包括較少數目次給藥。在一些實施方式中，非手性受控之寡核苷酸根據一給藥方案施用，該給藥方案與相同序列的非手性受控（例如立體隨機）之寡核苷酸組成物的給藥方案相比延長較長時間段。不希望受理論限制，申請人指出，在一些實施方式中，較短給藥方案和/或給藥之間的較長時間段可根據手性受控之寡核苷酸組成物的改善之穩定性、生物可用性和/或功效來定。在一些實施方式中，由於其改進的遞送（和其他特性），所提供之組成物能以較低劑量和/或較低頻率施用以實現生物學效應，例如臨床功效。
藥物組成物 在一些實施方式中，本揭露提供了藥物組成物，該藥物組成物包含所提供之化合物（例如寡核苷酸）或其藥學上可接受的鹽、以及藥物載體。在一些實施方式中，出於治療和臨床目的，本揭露之寡核苷酸作為藥物組成物提供。如熟悉該項技術者所理解的，可以以其酸、鹼或鹽形式提供本揭露之寡核苷酸。在一些實施方式中，寡核苷酸可以是酸形式，例如對於天然磷酸酯鍵，-OP(O)(OH)O-之形式；對於硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，-OP(O)(SH)O-之形式；等。在一些實施方式中，提供之寡核苷酸可以是鹽形式，例如對於天然磷酸酯鍵聯，以鈉鹽的-OP(O)(ONa)O-之形式；對於硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，以鈉鹽的-OP(O)(SNa)O-之形式；等。除非另有說明，否則本揭露之寡核苷酸可以以酸、鹼和/或鹽形式存在。
當用作治療劑時，HTT寡核苷酸或其寡核苷酸組成物通常作為藥物組成物施用。在一些實施方式中，藥物組成物適合於將寡核苷酸施用到受病症、障礙或疾病影響的身體區域。在一些實施方式中，藥物組成物包含治療有效量的所提供之寡核苷酸或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的非活性成分。在一些實施方式中，藥學上可接受的非活性成分選自藥學上可接受的稀釋劑、藥學上可接受的賦形劑和藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，藥學上可接受的非活性成分係藥學上可接受的載體。
在一些實施方式中，配製提供之寡核苷酸以施用於表現其目標的身體細胞和/或組織和/或與其接觸。例如，在一些實施方式中，配製提供的HTT寡核苷酸以施用於表現HTT的身體細胞和/或組織。在一些實施方式中，這樣的身體細胞和/或組織係中樞神經系統的神經元或細胞和/或組織。在一些實施方式中，寡核苷酸和組成物的廣泛分佈可以藉由實質內施用、鞘內施用或腦室內施用來實現。
在一些實施方式中，配製藥物組成物用於靜脈內注射、口服給藥、口腔給藥、吸入、鼻腔給藥、局部給藥、眼科給藥或耳用給藥。在一些實施方式中，藥物組成物係片劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧劑溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散體、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗液、滴眼液、或滴耳液。
在一些實施方式中，本揭露提供了藥物組成物，其包含與藥學上可接受的非活性成分（例如藥學上可接受的賦形劑，藥學上可接受的載體等）混合的手性受控之寡核苷酸或其組成物。熟悉該項技術者將認識到，藥物組成物包括所提供之寡核苷酸或組成物的藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，藥物組成物係手性受控之寡核苷酸組成物。在一些實施方式中，藥物組成物係立體純之寡核苷酸組成物。
在一些實施方式中，本揭露提供寡核苷酸的鹽及其藥物組成物。在一些實施方式中，鹽係藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，藥物組成物包含視需要以其鹽形式之寡核苷酸和鈉鹽。在一些實施方式中，藥物組成物包含視需要以其鹽形式之寡核苷酸和氯化鈉。在一些實施方式中，寡核苷酸的可以給至鹼的每個氫離子（例如，在水溶液、藥物組成物等的條件下）被非H+ 陽離子替換。例如，在一些實施方式中，寡核苷酸的藥學上可接受的鹽係全金屬離子鹽，其中每個核苷酸間鍵聯（例如天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯等）的每個氫離子（例如-OH、-SH等）被金屬離子替換。用於藥物組成物的各種合適的金屬鹽在本領域中是眾所周知的，並且可以根據本揭露使用。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鈉鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鎂鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鈣鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係鉀鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係銨鹽（陽離子N(R)4 + ）。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽包含一種且不超過一種類型的陽離子。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽包含兩種或更多種類型的陽離子。在一些實施方式中，陽離子係Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 或Ca2+ 。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係全鈉鹽。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹽係全鈉鹽，其中為天然磷酸酯鍵聯（酸形式-O-P(O)(OH)-O-）（如果存在的話）的每個核苷酸間鍵聯以其鈉鹽形式（-O-P(O)(ONa)-O-）存在，並且為硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯（酸形式-O-P(O)(SH)-O-）（如果存在的話）的每個核苷酸間鍵聯以其鈉鹽形式（O-P(O)(SNa)-O-）存在。
根據本揭露，可以利用本領域已知的用於遞送核酸和/或寡核苷酸的各種技術。例如，多種超分子奈米載體可用於遞送核酸。示例奈米載體包括但不限於脂質體、陽離子聚合物複合物、和各種聚合物。核酸與各種聚陽離子的複合係細胞內遞送的另一種方法；這包括使用聚乙二醇化的聚陽離子、聚乙烯胺（PEI）複合物、陽離子嵌段共聚物、和樹狀聚合物。若干種陽離子奈米載體（包括PEI和聚醯胺樹狀聚合物）有助於從內體釋放內容物。其他方法包括使用聚合奈米粒子、微球、脂質體、樹狀聚合物、生物可降解聚合物、軛合物（conjugate）、前驅藥、如硫或鐵的無機膠體、抗體、移植物、生物可降解移植物、生物可降解微球、滲透受控移植物、脂質奈米粒子、乳液、油性溶液、水溶液、生物可降解聚合物、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly(lactide-coglycolic acid)）、聚(乳酸)、液體儲存物、聚合物微胞、量子點以及脂複合物。在一些實施方式中，寡核苷酸與另一分子軛合。
在治療和/或診斷應用中，本揭露之化合物例如寡核苷酸可以配製用於多種施用方式，包括全身和局部（topical或localized）施用。技術和配製物通常可以在Remington, The Science and Practice of Pharmacy [藥物科學與實踐]（第20版2000年）中找到。
鹼性部分的藥學上可接受的鹽通常是熟悉該項技術者所熟知的，並且可以包括例如乙酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate）、苯磺酸鹽（besylate）、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、牛磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽（estolate）、酚磺乙胺（esylate）、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽（gluceptate）、葡糖酸鹽（gluconate）、麩胺酸鹽、乙醇醯胺基苯胂酸鹽（glycollylarsanilate）、己基間苯二酚鹽（hexylresorcinate）、海巴明（hydrabamine）、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate/embonate）、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽（subacetate）、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、或茶氯酸鹽（teoclate）。其他藥學上可接受的鹽可以例如在，Remington, The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐]，（第20版 2000）中找到。較佳的藥學上可接受的鹽包括，例如，乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate、embonate）、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸被配製在WO 2005/060697、WO 2011/076807或WO 2014/136086中描述的藥物組成物中。
取決於所治療的具體病症、障礙或疾病，可以將所提供的試劑例如寡核苷酸配製成液體或固體劑型並全身或局部給施用。如熟悉該項技術者已知的，可以例如以定時或持續低釋放形式遞送所提供之寡核苷酸。配製和施用之技術可以在Remington, The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐], (第20版2000) 中找到。合適的途徑可包括口服、口腔、藉由吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道、穿黏膜、鼻或腸施用；腸胃外遞送，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、關節內、胸骨內、滑膜內、肝內、病灶內、顱內、腹膜內、鼻內或眼內注射，或其他遞送方式。
對於注射，可以在水溶液中，例如在生理相容的緩衝液中，例如漢克氏溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩衝液中配製和稀釋所提供的試劑，例如寡核苷酸。對於這種穿黏膜施用，在配製物中使用適於障礙物滲透的滲透劑。這樣的滲透劑係本領域公知的，並且可以根據本揭露使用。
用於實施本揭露之藥學上可接受的載體用於將化合物（例如提供之寡核苷酸）配製成適合於各種施用方式的劑量的用途係本領域眾所周知的。藉由適當選擇載體和合適的製造方法，本揭露之組成物，例如配製成溶液之組成物，可以藉由各種途徑，例如腸胃外施用，例如藉由靜脈內注射。
在一些實施方式中，包含寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之組成物還包含以下任一種或全部：二水合氯化鈣、六水合氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、無水磷酸氫二鈉、磷酸鈉、單鹼二水合物和/或注射用水。在一些實施方式中，組成物還包含以下任一種或全部：二水合氯化鈣（0.21 mg）USP、六水合氯化鎂（0.16 mg）USP、氯化鉀（0.22 mg）USP、氯化鈉（8.77 mg）USP、無水磷酸氫二鈉（0.10 mg）USP、二水合磷酸二氫鈉（0.05 mg）USP和注射用水USP。
在一些實施方式中，包含寡核苷酸之組成物還包含以下任一種或全部：膽固醇、(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七-6,9,28,31-四烯基-19-基-4-(二甲基胺基)丁酸酯（DLin-MC3-DMA）、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼（DSPC）、α-(3’-{[1,2-二(肉豆蔻基氧基)丙氧基]羰基胺基}丙基)-ω-甲氧基、聚氧乙烯（PEG2000-C-DMG）、無水磷酸二氫鉀NF、氯化鈉、七水合磷酸氫二鈉和注射用水。在一些實施方式中，包含寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之組成物的pH係約7.0。在一些實施方式中，包含寡核苷酸之組成物還包含以下任一種或全部：在約1 mL的總體積中，6.2 mg 膽固醇USP、13.0 mg (6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七-6,9,28,31-四烯基-19-基-4-(二甲基胺基)丁酸酯（DLin-MC3-DMA）、3.3 mg 1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼（DSPC）、1.6 mg α-(3’-{[1,2-二(肉豆蔻基氧基)丙氧基]羰基胺基}丙基)-ω-甲氧基、聚氧乙烯（PEG2000-C-DMG）、0.2 mg無水磷酸二氫鉀NF、8.8 mg氯化鈉USP、2.3 mg七水合磷酸氫二鈉USP和注射用水USP。
可以使用本領域熟知的藥學上可接受的載體將所提供之化合物（例如寡核苷酸）容易地配製成適於口服施用的劑量。在一些實施方式中，此類載體使得提供之寡核苷酸能夠配製成片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，用於例如被待治療之受試者（例如患者）口服攝取。
對於鼻或吸入遞送，可以藉由熟悉該項技術者已知之方法配製提供之化合物，例如寡核苷酸，並且可以包括例如增溶、稀釋或分散物質（如，鹽水、防腐劑（如苯甲醇）、吸收促進劑和碳氟化合物）之實例。
在某些實施方式中，寡核苷酸和組成物遞送至CNS。在某些實施方式中，寡核苷酸和組成物遞送至腦脊液。在某些實施方式中，寡核苷酸和組成物施用至腦實質。在某些實施方式中，寡核苷酸和組成物藉由鞘內施用或腦室內施用而遞送至動物/受試者。寡核苷酸和組成物的廣泛分佈可以藉由本文所述和/或本領域已知的施用方法來實現。
在某些實施方式中，腸胃外施用藉由注射進行，例如藉由針筒、泵等進行。在某些實施方式中，注射係推注。在某些實施方式中，注射直接施用至組織或部位，如紋狀體、尾狀核、皮層、海馬體、和/或小腦。
在某些實施方式中，特異性定位提供之化合物（例如寡核苷酸）之方法（例如藉由推注）可使中值有效濃度（EC50）降低20、25、30、35、40、45或50倍。在某些實施方式中，靶向的組織係腦組織。在某些實施方式中，靶向的組織係紋狀體組織。在某些實施方式中，降低EC50係所希望的，因為它減少了在有此需要的患者中實現藥理學結果所需的劑量。
在某些實施方式中，將提供之寡核苷酸藉由注射或輸注每月、每兩個月、每90天、每3個月、每6個月、每年兩次或每年一次遞送。
適用於本揭露之藥物組成物包括組成物，其中包含有效量之活性成分例如寡核苷酸以實現其預期目的。有效量的確定完全在熟悉該項技術者之能力之內，尤其是根據於此提供的具體揭露。
除活性成分外，藥物組成物可以含有合適的藥學上可接受的載體（包含賦形劑和助劑），該等載體有助於將活性化合物加工成可藥用的製劑。用於口服施用而配製的製劑可以呈片劑、糖衣丸、膠囊或溶液之形式。
在一些實施方式中，用於口服使用的藥物組成物可藉由以下方法獲得：將活性化合物與固體賦形劑組合，視需要研磨所得混合物，並加工該顆粒混合物（如果希望的話，在添加合適的助劑之後），以獲得片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑尤其是填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC）、和/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP：聚維酮（povidone））。如果需要，可添加崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。
在一些實施方式中，糖衣丸芯提供有合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，該等糖溶液可以視需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠、聚乙二醇（PEG）、和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料添加到片劑或糖衣片包衣中，以用於標識或表徵活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的插接式膠囊（push-fit capsule）以及由明膠與增塑劑（如甘油或山梨醇）製成的密封式軟膠囊。插接式膠囊可以包含與填充劑（如乳糖）、黏合劑（如澱粉）和/或潤滑劑（如滑石或硬脂酸鎂）以及視需要穩定劑混合之活性成分，例如寡核苷酸。在軟膠囊中，活性化合物例如寡核苷酸可以溶解或懸浮在合適的液體，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇（PEG）中。此外，還可以添加穩定劑。
在一些實施方式中，提供之組成物包含脂質。在一些實施方式中，脂質與活性化合物，例如寡核苷酸軛合。在一些實施方式中，脂質不與活性化合物軛合。在一些實施方式中，脂質包含C10 -C40 直鏈飽和或部分不飽和脂鏈。在一些實施方式中，脂質包含視需要經一個或多個C1-4 脂肪族基取代的C10 -C40 直鏈飽和或部分不飽和脂肪族鏈。在一些實施方式中，脂質選自由以下項組成之群組：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十二碳六烯酸（順-DHA）、喇叭藻酸和二亞油醇。在一些實施方式中，活性化合物係提供之寡核苷酸。在一些實施方式中，組成物包含脂質和活性化合物，並且還包含另一種組分，其係另一種脂質或靶向性化合物或部分。在一些實施方式中，脂質係胺基脂質；兩親脂質；陰離子脂質；載脂蛋白；陽離子脂質；低分子量陽離子脂質；如CLinDMA和DLinDMA的陽離子脂質；可電離陽離子脂質；掩蔽組分；輔助脂質；脂肽；中性脂質；中性兩性離子脂質；疏水性小分子；疏水性維生素；PEG-脂質；被一個或多個親水性聚合物修飾的不帶電脂質；磷脂；如1,2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的磷脂；隱形脂質；固醇；膽固醇；靶向性脂質；或本文所述或本領域報導的另一種適合於藥物用途的脂質。在一些實施方式中，組成物包含脂質和能夠介導另一種脂質的至少一種功能的另一種脂質的一部分。在一些實施方式中，靶向性化合物或部分能夠使化合物（例如寡核苷酸）靶向特定細胞或組織或者細胞或組織的亞組。在一些實施方式中，靶向性部分被設計成用於利用特定目標、受體、蛋白質或另一種亞細胞組分之細胞特異性或組織特異性表現。在一些實施方式中，靶向部分係將組成物靶向細胞或組織和/或結合至目標、受體、蛋白質或另一種亞細胞組分之配位基（例如，小分子、抗體、肽、蛋白質、碳水化合物、適體等）。
用於遞送活性化合物例如寡核苷酸的某些示例脂質允許（例如不防止或不干擾）活性化合物的功能。在一些實施方式中，脂質係月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十二碳六烯酸（順-DHA）、喇叭藻酸或二亞油醇。
如本揭露中所述，脂質軛合（如與脂肪酸軛合）可改善寡核苷酸的一個或多個特性。
在一些實施方式中，用於遞送活性化合物例如寡核苷酸之組成物能夠將活性化合物根據需要靶向特定細胞或組織。在一些實施方式中，用於遞送活性化合物之組成物能夠將活性化合物靶向肌肉細胞或組織。在一些實施方式中，本揭露提供與活性化合物的遞送相關之組成物和方法，其中組成物包含活性化合物和脂質。在肌肉細胞或組織的各種實施方式中，脂質選自月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、二十二碳六烯酸（順-DHA）、喇叭藻酸和二亞油醇。
在一些實施方式中，將包含寡核苷酸之組成物凍乾。在一些實施方式中，將包含寡核苷酸之組成物凍乾，並將凍乾之寡核苷酸置於小瓶中。在一些實施方式中，小瓶回充氮氣。在一些實施方式中，凍乾之寡核苷酸組成物在施用前被重構。在一些實施方式中，凍乾之寡核苷酸組成物在施用前用氯化鈉溶液重構。在一些實施方式中，凍乾之寡核苷酸組成物在施用前用0.9%氯化鈉溶液重構。在一些實施方式中，在用於施用的臨床網站進行重構。在一些實施方式中，在凍乾之組成物中，寡核苷酸組成物係手性受控的或包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯和/或寡核苷酸靶向任何目標，包括但不限於：HTT、DMD、APOC3、PNPLA3、C9orf72或SMN2或任何其他基因目標。
變數之某些實施方式 在一些實施方式中，本揭露使用式、模式等中的變數。以下描述了此類變數的某些示例性實例。如熟悉該項技術者所理解的，以下或本揭露中其他地方描述的每個變數的實施方式可以獨立地並且視需要與下文或本揭露中其他地方描述的相同式、模式等中的其他變數的實施方式組合。
在一些實施方式中，R5s -Ls -係-CH2 OH。在一些實施方式中，R5s -Ls -係-C(R5s )2 -OH，其中R5s 如本揭露中所述。在一些實施方式中，R5s -Ls -係-CH(R5s )-OH，其中R5s 如本揭露中所述。
在一些實施方式中，BA係選自以下的視需要經取代的基團：C3-30 環脂肪族基、C6-30 芳基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C5-30 雜芳基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C3-30 雜環基、天然核鹼基部分及修飾之核鹼基部分。在一些實施方式中，BA係選自以下的視需要經取代的基團：具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C5-30 雜芳基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷好和矽的雜原子之C3-30 雜環基、天然核鹼基部分、以及修飾之核鹼基部分。在一些實施方式中，BA係選自以下的視需要經取代的基團：具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C5-30 雜芳基、天然核鹼基部分及修飾之核鹼基部分。在一些實施方式中，BA係具有1-10個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之視需要經取代的C5-30 雜芳基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的天然核鹼基及其互變異構物。在一些實施方式中，BA係受保護的天然核鹼基及其互變異構物。用於寡核苷酸合成的各種核鹼基保護基團係已知的，且可根據本揭露使用。在一些實施方式中，BA係選自腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶的視需要經取代之核鹼基及其互變異構物。在一些實施方式中，BA係選自腺嘌呤、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶的視需要受保護之核鹼基及其互變異構物。
在一些實施方式中，BA係視需要經取代的C3-30 環脂肪族基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的C6-30 芳基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的C3-30 雜環基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的C5-30 雜芳基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的天然鹼基部分。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的修飾的鹼基部分。BA係選自以下的視需要經取代的基團：C3-30 環脂肪族基、C6-30 芳基、C3-30 雜環基及C5-30 雜芳基。在一些實施方式中，BA係選自以下的視需要經取代的基團：C3-30 環脂肪族基、C6-30 芳基、C3-30 雜環基、C5-30 雜芳基及天然核鹼基部分。
在一些實施方式中，BA經由芳環連接。在一些實施方式中，BA經由雜原子連接。在一些實施方式中，BA經由芳環的環雜原子連接。在一些實施方式中，BA經由芳環的環氮原子連接。
在一些實施方式中，BA係天然核鹼基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的天然核鹼基。在一些實施方式中，BA係經取代的天然核鹼基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的A、T、C、U或G或A、T、C、U或G的視需要經取代的互變異構物。在一些實施方式中，BA係天然核鹼基A、T、C、U或G。在一些實施方式中，BA係選自天然核鹼基A、T、C、U和G的視需要經取代的基團。
在一些實施方式中，BA係視需要經取代的嘌呤鹼基殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的嘌呤鹼基殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的腺嘌呤殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的腺嘌呤殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的鳥嘌呤殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的鳥嘌呤殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的胸腺嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的胸腺嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的尿嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的尿嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係視需要經取代的5-甲基胞嘧啶殘基。在一些實施方式中，BA係受保護的5-甲基胞嘧啶殘基。
在一些實施方式中，BA係如用於寡核苷酸製備中的受保護鹼基殘基。在一些實施方式中，BA係如本揭露中描述之核鹼基。
在一些實施方式中，各Rs 獨立地是如本揭露中所描述之-H、鹵素、-CN、-N3 、-NO、-NO2 、-Ls -R’、-Ls -Si(R)3 、-Ls -OR’、-Ls -SR’、-Ls -N(R’)2 、-O-Ls -R’、-O-Ls -Si(R)3 、-O-Ls -OR’、-O-Ls -SR’或-O-Ls -N(R’)2 。
在一些實施方式中，Rs 係R’，其中R如本揭露中所描述。在一些實施方式中，Rs 係R，其中R如本揭露中所描述。在一些實施方式中，Rs 係視需要經取代的C1-30 雜脂肪族基。在一些實施方式中，Rs 包含一個或多個矽原子。在一些實施方式中，Rs係-CH2 Si(Ph)2 CH3 。
在一些實施方式中，Rs 係-Ls -R’。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -R’，其中-Ls -係視需要經取代的二價C1-30 雜脂肪族基。在一些實施方式中，Rs係-CH2 Si(Ph)2 CH3 。
在一些實施方式中，Rs 係-F。在一些實施方式中，Rs 係-Cl。在一些實施方式中，Rs 係-Br。在一些實施方式中，Rs 係-I。在一些實施方式中，Rs 係-CN。在一些實施方式中，Rs 係-N3 。在一些實施方式中，Rs 係-NO。在一些實施方式中，Rs 係-NO2 。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -Si(R)3 。在一些實施方式中，Rs 係-Si(R)3 。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -R’。在一些實施方式中，Rs 係-R’。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -OR’。在一些實施方式中，Rs 係-OR’。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -SR’。在一些實施方式中，Rs 係-SR’。在一些實施方式中，Rs 係-Ls -N(R’)2 。在一些實施方式中，Rs 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，Rs 係-O-Ls -R’。在一些實施方式中，Rs 係-O-Ls -Si(R)3 。在一些實施方式中，Rs 係-O-Ls -OR’。在一些實施方式中，Rs 係-O-Ls -SR’。在一些實施方式中，Rs 係-O-Ls -N(R’)2 。在一些實施方式中，Rs 係如本揭露中所描述之2’-修飾。在一些實施方式中，Rs 係-OR，其中R如本揭露中所描述。在一些實施方式中，Rs 係-OR，其中R係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rs 係-OMe。在一些實施方式中，Rs 係-OCH2 CH2 OMe。
在一些實施方式中，s係0-20。在一些實施方式中，s係1-20。在一些實施方式中，s係1-5。在一些實施方式中，s係1。在一些實施方式中，s係2。在一些實施方式中，s係3。在一些實施方式中，s係4。在一些實施方式中，s係5。在一些實施方式中，s係6。在一些實施方式中，s係7。在一些實施方式中，s係8。在一些實施方式中，s係9。在一些實施方式中，s係10。在一些實施方式中，s係11。在一些實施方式中，s係12。在一些實施方式中，s係13。在一些實施方式中，s係14。在一些實施方式中，s係15。在一些實施方式中，s係16。在一些實施方式中，s係17。在一些實施方式中，s係18。在一些實施方式中，s係19。在一些實施方式中，s係20。
在一些實施方式中，Ls 係L，其中L如本揭露中所描述。在一些實施方式中，L係視需要經取代的二價亞甲基基團。在一些實施方式中，Ls 係-CH2 -。在一些實施方式中，Ls 係-C(R’)2 -。在一些實施方式中，Ls 係-CH(R’)-。在一些實施方式中，Ls 係-CHR-。在一些實施方式中，每個Ls 獨立地是共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-30 脂肪族基及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、C≡C-、具有1-5個獨立選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價C1 -C6 雜脂肪族基團、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。
在一些實施方式中，Ls 係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-30 脂肪族基及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、具有1-5個獨立選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價C1-6 雜脂肪族基團、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，Ls 係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價C1-30 脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、具有1-5個獨立選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價C1-6 雜脂肪族基團、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，Ls 係共價鍵或二價的視需要經取代的直鏈或支鏈的具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、具有1-5個獨立選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價C1 -C6 雜脂肪族基團、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，Ls 係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-30 脂肪族基及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、具有1-5個獨立選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價C1-6 雜脂肪族基團、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，Ls 係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-10 脂肪族基及具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-10 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S--及-C(O)O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，Ls 係共價鍵，或係選自具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-10脂肪族基團和C1-10雜脂肪族基團的二價視需要取代的直鏈或支鏈基團，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被選自以下的視需要經取代的基團替換：-C(R’)2 -、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-和-C(O)O-。
在一些實施方式中，Ls 係共價鍵。在一些實施方式中，Ls 係視需要經取代的二價C1-30 脂肪族基。在一些實施方式中，Ls 係具有1-10個獨立地選自　、氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的二價C1-30 雜脂肪族基。
在一些實施方式中，脂肪族部分（例如Ls 、R等的雜脂肪族部分）係單價或二價或多價的，且（在任何視需要的取代之前）可含有其範圍內的任何數目的碳原子，例如C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 、C18 、C19 、C20 、C21 、C22 、C23 、C24 、C25 、C26 、C27 、C28 、C29 、C30 等。在一些實施方式中，雜脂肪族部分（例如Ls 、R等的雜脂肪族部分）為單價或二價或多價的，且（在任何視需要的取代之前）可含有其範圍內的任何數目的碳原子，例如C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 、C18 、C19 、C20 、C21 、C22 、C23 、C24 、C25 、C26 、C27 、C28 、C29 、C30 等。
在一些實施方式中，亞甲基單元被-Cy-替換，其中-Cy-如本揭露中所述。在一些實施方式中，一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-或-P(S)(OR’)-取代。在一些實施方式中，亞甲基單元被-O-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-N(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-C(O)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S(O)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S(O)2 -替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(OR’)[B(R’)3 ]-替換。在一些實施方式中，一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-或-P(S)(OR’)-取代。在一些實施方式中，亞甲基單元被-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-替換，其各自可獨立地是核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，Ls 例如在連接至Rs 時係-CH2 -。在一些實施方式中，Ls 係-C(R)2 -，其中至少一個R不是氫。在一些實施方式中，Ls 係-CHR-。在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中 ，Ls 係-CHR-，其中R不是氫。在一些實施方式中，-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，Ls 係-(R )-CHR-，其中-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，Ls 係-(S )-CHR-，其中-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-5 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-5 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-4 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-4 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-3 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-3 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C2 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的甲基。在一些實施方式中，R係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-6 烷基。在一些實施方式中，R係C1-5 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-5 烷基。在一些實施方式中，R係C1-4 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-4 烷基。在一些實施方式中，R係C1-3 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-3 烷基。在一些實施方式中，R係C2 脂肪族基。在一些實施方式中，R係甲基。在一些實施方式中，R係C1-6 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-6 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-5 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-5 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-4 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-4 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-3 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-3 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C2 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係被一個或多個鹵素取代的甲基。在一些實施方式中，R係-CF3 。在一些實施方式中，Ls 係視需要經取代的-CH=CH-。在一些實施方式中，Ls 係視需要經取代的(E )-CH=CH-。在一些實施方式中，Ls 係視需要經取代的(Z )-CH=CH-。在一些實施方式中，Ls 係-C≡C-。
在一些實施方式中，Ls 包含至少一個磷原子。在一些實施方式中，Ls 的至少一個亞甲基單元被-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-替換。
在一些實施方式中，Ls 係-Cy-。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-5個雜原子的視需要經取代的單環或雙環3-20員雜環基環。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-5個雜原子的視需要經取代的單環或雙環5-20員雜環基環，其中至少一個雜原子係氧。在一些實施方式中，-Cy-係視需要經取代的二價四氫呋喃環。在一些實施方式中，-Cy-係視需要經取代的呋喃糖部分。
如本文所述，每個L獨立地是共價鍵，或係選自具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷、硼和矽的雜原子之C1-30 脂肪族基團和C1-30 雜脂肪族基團的二價視需要經取代直鏈或支鏈基團，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被以下替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-；並且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。
在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-30 脂肪族基及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價C1-30 脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，L係共價鍵，或係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價視需要經取代直鏈或支鏈C1-30 脂肪族基團，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-，並且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-30 脂肪族基及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、
Figure 02_image258
、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要經取代的直鏈或支鏈二價基團，該二價基團選自C1-10 脂肪族基及具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-10 雜脂肪族基，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地經選自以下的視需要經取代的基團替換：C1-6 伸烷基、C1-6 伸烯基、-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-及-C(O)O-，且一個或多個碳原子視需要且獨立地被CyL 替換。在一些實施方式中，L係共價鍵，或係選自具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-10脂肪族基團和C1-10雜脂肪族基團的二價視需要取代的直鏈或支鏈基團，其中一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被選自以下的視需要經取代的基團替換：-C(R’)2 -、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R’)-、-C(O)S-和-C(O)O-。
在一些實施方式中，L係共價鍵。在一些實施方式中，L係視需要經取代的二價C1-30 脂肪族基。在一些實施方式中，L係具有1-10個獨立地選自　、氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的二價C1-30 雜脂肪族基。
在一些實施方式中，脂肪族部分（例如L、R等的脂肪族部分）為單價或二價或多價的，且（在任何視需要的取代之前）可含有其範圍內的任何數目的碳原子，例如C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 、C18 、C19 、C20 、C21 、C22 、C23 、C24 、C25 、C26 、C27 、C28 、C29 、C30 等。在一些實施方式中，雜脂肪族部分（例如L、R等的雜脂肪族部分）為單價或二價或多價的，且（在任何視需要的取代之前）可含有其範圍內的任何數目的碳原子，例如C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 、C18 、C19 、C20 、C21 、C22 、C23 、C24 、C25 、C26 、C27 、C28 、C29 、C30 等。
在一些實施方式中，一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-或-P(S)(OR’)-取代。在一些實施方式中，亞甲基單元被-O-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-N(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-C(O)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S(O)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-S(O)2 -替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(O)(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(S)(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(R’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(OR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(SR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(NR’)-替換。在一些實施方式中，亞甲基單元被-P(OR’)[B(R’)3 ]-替換。在一些實施方式中，一個或多個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-或-P(S)(OR’)-取代。在一些實施方式中，亞甲基單元被-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-替換，其各自可獨立地是核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，L例如在連接至R時係-CH2 -。在一些實施方式中，L-C(R)2 -，其中至少一個R不是氫。在一些實施方式中，L係-CHR-。在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，L係-CHR-，其中R不是氫。在一些實施方式中，-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，L係-(R )-CHR-，其中-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，L係-(S )-CHR-，其中-CHR-的C係手性的。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-5 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-5 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-4 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-4 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-3 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-3 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C2 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的甲基。在一些實施方式中，R係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-6 烷基。在一些實施方式中，R係C1-5 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-5 烷基。在一些實施方式中，R係C1-4 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-4 烷基。在一些實施方式中，R係C1-3 脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-3 烷基。在一些實施方式中，R係C2 脂肪族基。在一些實施方式中，R係甲基。在一些實施方式中，R係C1-6 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-6 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-5 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-5 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-4 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-4 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C1-3 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係C1-3 鹵烷基。在一些實施方式中，R係C2 鹵脂肪族基。在一些實施方式中，R係被一個或多個鹵素取代的甲基。在一些實施方式中，R係-CF3 。在一些實施方式中，L係視需要經取代的-CH=CH-。在一些實施方式中，L係視需要經取代的(E )-CH=CH-。在一些實施方式中，L係視需要經取代的(Z )-CH=CH-。在一些實施方式中，L係-C≡C-。
在一些實施方式中，L包含至少一個磷原子。在一些實施方式中，L的至少一個亞甲基單元被以下替換：-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3 ]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、或-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-。
在一些實施方式中，CyL 係選自以下的視需要經取代的四價基團：C3-20 環脂肪族基、C6-20 芳環、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之5員至20員雜芳環及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷、硼及矽的雜原子之3員至20員雜環。
在一些實施方式中，CyL 係單環的。在一些實施方式中，CyL 係雙環的。在一些實施方式中，CyL 係多環的。
在一些實施方式中，CyL 係飽和的。在一些實施方式中，CyL 係部分不飽和的。在一些實施方式中，CyL 係芳族的。在一些實施方式中，CyL 係或包含飽和環部分。在一些實施方式中，CyL 係或包含部分不飽和環部分。在一些實施方式中，CyL 係或包含芳環部分。
在一些實施方式中，CyL 係如本揭露中所描述之視需要經取代的C3-20 環脂肪族環（例如，針對R所描述但是四價的那些環脂肪族環）。在一些實施方式中，環係視需要經取代的飽和C3-20 環脂肪族環。在一些實施方式中，環係視需要經取代之部分不飽和C3-20 環脂肪族環。環脂肪族環可具有如本揭露中所述的各種大小。在一些實施方式中，環係3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員的。在一些實施方式中，環係3員的。在一些實施方式中，環係4員的。在一些實施方式中，環係5員的。在一些實施方式中，環係6員的。在一些實施方式中，環係7員的。在一些實施方式中，環係8員的。在一些實施方式中，環係9員的。在一些實施方式中，環係10員的。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環丙基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環丁基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環戊基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環己基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環庚基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的環辛基部分。在一些實施方式中，環脂肪族環係環烷基環。在一些實施方式中，環脂肪族環係單環的。在一些實施方式中，環脂肪族環係雙環的。在一些實施方式中，環脂肪族環係多環的。在一些實施方式中，環係如本揭露中針對R所述的具有更高價的環脂肪族部分。
在一些實施方式中，CyL 係視需要經取代的6員至20員芳環。在一些實施方式中，環係視需要經取代的四價苯基部分。在一些實施方式中，環係四價苯基部分。在一些實施方式中，環係視需要經取代的萘部分。環可具有如本揭露中所述的不同大小。在一些實施方式中，芳基環係6員的。在一些實施方式中，芳基環係10員的。在一些實施方式中，芳基環係14員的。在一些實施方式中，芳基環係單環的。在一些實施方式中，芳基環係雙環的。在一些實施方式中，芳基環係多環的。在一些實施方式中，環係如本揭露中針對R所述的具有更高價的芳基部分。
在一些實施方式中，CyL 係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的5員至20員雜芳環。在一些實施方式中，CyL 係具有1-10個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之視需要經取代的5員至20員雜芳環。在一些實施方式中，如本揭露中所述，雜芳基環可具有各種大小且含有各種數目和/或類型的雜原子。在一些實施方式中，雜芳基環含有不超過一個雜原子。在一些實施方式中，雜芳基環含有超過一個雜原子。在一些實施方式中，雜芳基環含有不超過一種類型的雜原子。在一些實施方式中，雜芳基環含有超過一種類型的雜原子。在一些實施方式中，雜芳基環係5員的。在一些實施方式中，雜芳基環係6員的。在一些實施方式中，雜芳基環係8員的。在一些實施方式中，雜芳基環係9員的。在一些實施方式中，雜芳基環係10員的。在一些實施方式中，雜芳基環係單環的。在一些實施方式中，雜芳基環係雙環的。在一些實施方式中，雜芳基環係多環的。在一些實施方式中，雜芳基環係核鹼基部分，例如A、T、C、G、U等。在一些實施方式中，環係如本揭露中針對R所述的具有更高價的雜芳基部分。
在一些實施方式中，CyL 係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之3員至20員雜環。在一些實施方式中，CyL 係具有1-10個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之3員至20員雜環。在一些實施方式中，雜環基環係飽和的。在一些實施方式中，雜環基環係部分不飽和的。雜環基環可具有如本揭露中所述的各種大小。在一些實施方式中，環係3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員的。在一些實施方式中，環係3員的。在一些實施方式中，環係4員的。在一些實施方式中，環係5員的。在一些實施方式中，環係6員的。在一些實施方式中，環係7員的。在一些實施方式中，環係8員的。在一些實施方式中，環係9員的。在一些實施方式中，環係10員的。雜環基環可含有各種數目和/或類型的雜原子。在一些實施方式中，雜環基環含有不超過一個雜原子。在一些實施方式中，雜環基環含有超過一個雜原子。在一些實施方式中，雜環基環含有不超過一種類型的雜原子。在一些實施方式中，雜環基環含有超過一種類型的雜原子。在一些實施方式中，雜環基環係單環的。在一些實施方式中，雜環基環係雙環的。在一些實施方式中，雜環基環係多環的。在一些實施方式中，環係如本揭露中針對R所述的具有更高價的雜環基部分。
如熟悉該項技術者容易理解的，許多合適的環部分在本揭露中被廣泛地描述並且可以根據本揭露來使用，例如針對R所描述之那些環部分（其可以具有更高價的CyL ）。
在一些實施方式中，CyL 係核酸中的糖部分。在一些實施方式中，CyL 係視需要經取代的呋喃糖部分。在一些實施方式中，CyL 係哌喃糖部分。在一些實施方式中，CyL 係DNA中存在的視需要經取代的呋喃糖部分。在一些實施方式中，CyL 係RNA中存在的視需要經取代的呋喃糖部分。在一些實施方式中，CyL 係視需要經取代的2’-去氧呋喃核糖部分。在一些實施方式中，CyL 係視需要經取代的呋喃核糖部分。在一些實施方式中，取代提供如本揭露中所述的糖修飾。在一些實施方式中，視需要經取代的2’-去氧呋喃核糖部分和/或視需要經取代的呋喃核糖部分包含2’位處的取代。在一些實施方式中，2’位係如本揭露中所述的2’-修飾。在一些實施方式中，2’-修飾係-F。在一些實施方式中，2’-修飾係-OR，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，R不是氫。在一些實施方式中，CyL 係修飾的糖部分，諸如LNA、α-L-LNA或GNA中的糖部分。在一些實施方式中，CyL 係修飾的糖部分，諸如ENA中的糖部分。在一些實施方式中，CyL 係寡核苷酸的末端糖部分，其連接核苷酸間鍵聯與核鹼基。在一些實施方式中，CyL 係寡核苷酸的末端糖部分，例如當該末端視需要經由連接子連接至固體支持物時。在一些實施方式中，CyL 係連接兩個核苷酸間鍵聯與核鹼基的糖部分。本揭露中廣泛描述了示例糖和糖部分。
在一些實施方式中，CyL 係核鹼基部分。在一些實施方式中，核鹼基係天然核鹼基，如A、T、C、G、U等。在一些實施方式中，核鹼基係修飾之核鹼基。在一些實施方式中，CyL 係選自A、T、C、G、U及5mC的視需要經取代之核鹼基部分。本揭露中廣泛描述了示例核鹼基和核鹼基部分。
在一些實施方式中，兩個CyL 部分彼此結合，其中一個CyL 係糖部分且另一者係核鹼基部分。在一些實施方式中，這樣的糖部分和核鹼基部分形成核苷部分。在一些實施方式中，核苷部分係天然的。在一些實施方式中，核苷部分係修飾的。在一些實施方式中，CyL 係選自以下的視需要經取代的天然核苷部分：腺苷、5-甲基尿苷、胞苷、鳥苷、尿苷、5-甲基胞苷、2’-去氧腺苷、胸苷、2’-去氧胞苷、2’-去氧鳥苷、2’-去氧尿苷及5-甲基-2’-去氧胞苷。本揭露中廣泛描述了示例核苷和核苷部分。
在一些實施方式中，例如在Ls中，CyL 係結合至核苷酸間鍵聯的視需要經取代的核苷部分，例如-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、-OP(OR’)[B(R’)3 ]O-等，其可形成視需要經取代之核苷酸單元。本揭露中廣泛描述了示例核苷酸和核苷部分。在一些實施方式中，-Cy-係視需要經取代的二價3-30員伸碳環基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要經取代的二價6-30員伸芳基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之視需要經取代的二價5-30員雜伸芳基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的二價3-30員雜伸環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-5個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之視需要經取代的二價5-30員雜伸芳基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的二價3-30員雜伸環基。
在一些實施方式中，每個環As 獨立地是具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-20員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，環As 係視需要經取代的環，該環如本揭露中所述。在一些實施方式中，環As 係視需要經取代的
Figure 02_image262
。在一些實施方式中，環As 係
Figure 02_image262
。在一些實施方式中，環As 係視需要經取代的
Figure 02_image264
。在一些實施方式中，環As 係
Figure 02_image264
。在一些實施方式中，環As 係雙環，例如雙環糖中的雙環。在一些實施方式中，環As 係多環。
在一些實施方式中，
Figure 02_image266
具有結構
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image302
、
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、
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、
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、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
或
Figure 02_image314
，其中每個Lb 獨立地是L，且各其他變數獨立地如本揭露中所述。示例實施方式包括針對糖所述的那些。在一些實施方式中，一個Lb 係-O-、-S-或-N(R’)-。在一些實施方式中，連接至2’碳的Lb 為-O-、-S-或-N(R’)-。在一些實施方式中，Lb 係-C(R)2 -。在一些實施方式中，連接至4’碳的Lb 係-C(R)2 -。在一些實施方式中，-C(R)2 係-CHR-。在一些實施方式中，兩個Lb 獨立地是-C(R)2 -。
在一些實施方式中，R1s 、R2s 、R3s 、R4s 及R5s 各自獨立地是Rs ，其中Rs 如本揭露中所描述。
在一些實施方式中，R1s 係Rs ，其中Rs 如本揭露中所述。在一些實施方式中，R1s 在1’位處（BA在1’位處）。在一些實施方式中，R1s 係-H。在一些實施方式中，R1s 係-F。在一些實施方式中，R1s 係-Cl。在一些實施方式中，R1s 係-Br。在一些實施方式中，R1s 係-I。在一些實施方式中，R1s 係-CN。在一些實施方式中，R1s 係-N3 。在一些實施方式中，R1s 係-NO。在一些實施方式中，R1s 係-NO2 。在一些實施方式中，R1s 係-L-R’。在一些實施方式中，R1s 係-R’。在一些實施方式中，R1s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R1s 係-OR’。在一些實施方式中，R1s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R1s 係-SR’。在一些實施方式中，R1s 係L-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R1s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R1s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R1s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R1s 係-OMe。在一些實施方式中，R1s 係-MOE。在一些實施方式中，R1s 係氫。在一些實施方式中，一個1’位處的Rs 係氫，且另一1’位處的Rs 不是氫，如本文中所描述。在一些實施方式中，兩個1’位處的Rs 都是氫。在一些實施方式中，一個1’位處的Rs 係氫，且另一1’位連接至核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，R1s 係-F。在一些實施方式中，R1s 係-Cl。在一些實施方式中，R1s 係-Br。在一些實施方式中，R1s 係-I。在一些實施方式中，R1s 係-CN。在一些實施方式中，R1s 係-N3 。在一些實施方式中，R1s 係-NO。在一些實施方式中，R1s 係-NO2 。在一些實施方式中，R1s 係-L-R’。在一些實施方式中，R1s 係-R’。在一些實施方式中，R1s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R1s 係-OR’。在一些實施方式中，R1s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R1s 係-SR’。在一些實施方式中，R1s 係-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R1s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R1s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R1s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R1s 係-OH。在一些實施方式中，R1s 係-OMe。在一些實施方式中，R1s 係-MOE。在一些實施方式中，R1s 係氫。在一些實施方式中，在1’位處的一個R1s 係氫，且在另一1’位處的另一R1s 不是氫，如本文所述。在一些實施方式中，兩個1’位處的R1s 都是氫。在一些實施方式中，R1s 係-O-Ls -OR’。在一些實施方式中，R1s 係-O-Ls -OR’，其中Ls 係視需要經取代的C1-6 伸烷基，且R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R1s 係-O-(視需要經取代的C1-6 伸烷基)-OR’。在一些實施方式中，R1s 係-O-(視需要經取代的C1-6 伸烷基)-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R1s 係-OCH2 CH2 OMe。
在一些實施方式中，R2s 係Rs ，其中Rs 如本揭露中所描述。在一些實施方式中，若2’位處存在兩個R2s ，則一個R2s 係-H且另一者不是-H。在一些實施方式中，R2s 在2’位處（BA在1’位處）。在一些實施方式中，R2s 係-H。在一些實施方式中，R2s係-F。在一些實施方式中，R2s係-Cl。在一些實施方式中，R2s 係-Br。在一些實施方式中，R2s 係-I。在一些實施方式中，R2s 係-CN。在一些實施方式中，R2s 係-N3 。在一些實施方式中，R2s 係-NO。在一些實施方式中，R2s 係-NO2 。在一些實施方式中，R2s 係-L-R’。在一些實施方式中，R2s 係-R’。在一些實施方式中，R2s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R2s 係-OR’。在一些實施方式中，R2s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R2s 係-SR’。在一些實施方式中，R2s 係L-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R2s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R2s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R2s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R2s 係-OMe。在一些實施方式中，R2s 係-MOE。在一些實施方式中，R2s 係氫。在一些實施方式中，一個2’位處的Rs 係氫，且另一2’位處的Rs 不是氫，如本文中所描述。在一些實施方式中，兩個2’位處的Rs 都是氫。在一些實施方式中，一個2’位處的Rs 係氫，且另一2’位連接至核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，R2s 係-F。在一些實施方式中，R2s 係-Cl。在一些實施方式中，R2s 係-Br。在一些實施方式中，R2s 係-I。在一些實施方式中，R2s 係-CN。在一些實施方式中，R2s 係-N3 。在一些實施方式中，R2s 係-NO。在一些實施方式中，R2s 係-NO2 。在一些實施方式中，R2s 係-L-R’。在一些實施方式中，R2s 係-R’。在一些實施方式中，R2s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R2s 係-OR’。在一些實施方式中，R2s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R2s 係-SR’。在一些實施方式中，R2s 係-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R2s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R2s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R2s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R2s 係-OH。在一些實施方式中，R2s 係-OMe。在一些實施方式中，R2s 係-MOE。在一些實施方式中，R2s 係氫。在一些實施方式中，在2’位處的一個R2s 係氫，且在在另一2’位處的另一R2s 不是氫，如本文所述。在一些實施方式中，兩個2’位處的R2s 都是氫。在一些實施方式中，R2s 係-O-Ls -OR’。在一些實施方式中，R2s 係-O-Ls -OR’，其中Ls 係視需要經取代的C1-6 伸烷基，且R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R2s 係-O-(視需要經取代的C1-6 伸烷基)-OR’。在一些實施方式中，R2s 係-O-(視需要經取代的C1-6 伸烷基)-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R2s 係-OCH2 CH2 OMe。
在一些實施方式中，R3s 係Rs ，其中Rs 如本揭露中所描述。在一些實施方式中，R3s 在3’位處（BA在1’位處）。在一些實施方式中，R3s 係-H。在一些實施方式中，R3s 係-F。在一些實施方式中，R3s 係-Cl。在一些實施方式中，R3s 係-Br。在一些實施方式中，R3s 係-I。在一些實施方式中，R3s 係-CN。在一些實施方式中，R3s 係-N3 。在一些實施方式中，R3s 係-NO。在一些實施方式中，R3s 係-NO2 。在一些實施方式中，R3s 係-L-R’。在一些實施方式中，R3s 係-R’。在一些實施方式中，R3s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R3s 係-OR’。在一些實施方式中，R3s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R3s 係-SR’。在一些實施方式中，R3s 係-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R3s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R3s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R3s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R3s 係-OMe。在一些實施方式中，R3s 係-MOE。在一些實施方式中，R3s 係氫。在一些實施方式中，一個3’位處的Rs 係氫，且另一3’位處的Rs 不是氫，如本文中所描述。在一些實施方式中，兩個3’位處的Rs 都是氫。在一些實施方式中，一個3’位處的Rs 係氫，且另一3’位連接至核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，R3s 係-F。在一些實施方式中，R3s 係-Cl。在一些實施方式中，R3s 係-Br。在一些實施方式中，R3s 係-I。在一些實施方式中，R3s 係-CN。在一些實施方式中，R3s 係-N3 。在一些實施方式中，R3s 係-NO。在一些實施方式中，R3s 係-NO2 。在一些實施方式中，R3s 係-L-R’。在一些實施方式中，R3s 係-R’。在一些實施方式中，R3s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R3s 係-OR’。在一些實施方式中，R3s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R3s 係-SR’。在一些實施方式中，R3s 係L-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R3s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R3s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R3s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R3s 係-OH。在一些實施方式中，R3s 係-OMe。在一些實施方式中，R3s 係-MOE。在一些實施方式中，R3s 係氫。
在一些實施方式中，R4s 係Rs ，其中Rs 如本揭露中所述。在一些實施方式中，R4s 在4’位處（BA在1’位處）。在一些實施方式中，R4s 係-H。在一些實施方式中，R4s 係-F。在一些實施方式中，R4s 係-Cl。在一些實施方式中，R4s 係-Br。在一些實施方式中，R4s 係-I。在一些實施方式中，R4s 係-CN。在一些實施方式中，R4s 係-N3 。在一些實施方式中，R4s 係-NO。在一些實施方式中，R4s 係-NO2 。在一些實施方式中，R4s 係-L-R’。在一些實施方式中，R4s 係-R’。在一些實施方式中，R4s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R4s 係-OR’。在一些實施方式中，R4s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R4s 係-SR’。在一些實施方式中，R4s 係-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R4s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R4s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R4s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R4s 係-OMe。在一些實施方式中，R4s 係-MOE。在一些實施方式中，R4s 係氫。在一些實施方式中，一個4’位處的Rs 係氫，且另一4’位處的Rs 不是氫，如本文中所描述。在一些實施方式中，兩個4’位處的Rs 都是氫。在一些實施方式中，一個4’位處的Rs 係氫，且另一4’位連接至核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，R4s 係-F。在一些實施方式中，R4s 係-Cl。在一些實施方式中，R4s 係-Br。在一些實施方式中，R4s 係-I。在一些實施方式中，R4s 係-CN。在一些實施方式中，R4s 係-N3 。在一些實施方式中，R4s 係-NO。在一些實施方式中，R4s 係-NO2 。在一些實施方式中，R4s 係-L-R’。在一些實施方式中，R4s 係-R’。在一些實施方式中，R4s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R4s 係-OR’。在一些實施方式中，R4s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R4s 係-SR’。在一些實施方式中，R4s 係L-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R4s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R4s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R4s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R4s 係-OH。在一些實施方式中，R4s 係-OMe。在一些實施方式中，R4s 係-MOE。在一些實施方式中，R4s 係氫。
在一些實施方式中，R5s 係Rs ，其中Rs 如本揭露中所描述。在一些實施方式中，R5s 係R’，其中R’如本揭露中所描述。在一些實施方式中，R5s 係-H。在一些實施方式中，兩個或更多個R5s 連接至同一碳原子，且至少一者不是-H。在一些實施方式中，R5s 不是-H。在一些實施方式中，R5s 係-F。在一些實施方式中，R5s 係-Cl。在一些實施方式中，R5s 係-Br。在一些實施方式中，R5s 係-I。在一些實施方式中，R5s 係-CN。在一些實施方式中，R5s 係-N3 。在一些實施方式中，R5s 係-NO。在一些實施方式中，R5s 係-NO2 。在一些實施方式中，R5s 係-L-R’。在一些實施方式中，R5s 係-R’。在一些實施方式中，R5s 係-L-OR’。在一些實施方式中，R5s 係-OR’。在一些實施方式中，R5s 係-L-SR’。在一些實施方式中，R5s 係-SR’。在一些實施方式中，R5s 係L-L-N(R’)2 。在一些實施方式中，R5s 係-N(R’)2 。在一些實施方式中，R5s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R5s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R5s 係-OH。在一些實施方式中，R5s 係-OMe。在一些實施方式中，R5s 係-MOE。在一些實施方式中，R5s 係氫。
在一些實施方式中，R5s 係如本揭露中所描述之視需要經取代的C1-6 脂肪族基，例如針對R或其他變數所描述之C1-6 脂肪族基實施方式。在一些實施方式中，R5s 係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R5s 係甲基。在一些實施方式中，R5s 係乙基。
在一些實施方式中，R5s 係適用於寡核苷酸合成的受保護羥基。在一些實施方式中，R5s 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R5s 係DMTrO-。用於根據本揭露使用的示例保護基團係廣泛已知的。對於其他實例，參見Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第2版；Wiley [威利出版社]: 紐約, 1991，和WO 2011/005761、WO 2013/012758、WO 2014/012081、WO 2015/107425、WO 2010/064146、WO 2014/010250、WO 2011/108682、WO 2012/039448和WO 2012/073857。
在一些實施方式中，R1s 、R2s 、R3s 、R4s 及R5s 中的兩者或多於兩者係R，且可與一個或多個插入原子一起形成如本揭露中所描述之環。在一些實施方式中，R2s 及R4s 係一起形成環的R，且糖部分可係雙環糖部分，例如LNA糖部分。
在一些實施方式中，Ls 係-C(R5s )2 -，其中各R5s 獨立地如本揭露中所描述。在一些實施方式中，R5s 中的一者係H且另一者不是H。在一些實施方式中，R5s 中無一者係H。在一些實施方式中，Ls 係-CHR5s -，其中各R5s 獨立地如本揭露中所描述。在一些實施方式中，-C(R5s )2 -係糖部分的視需要經取代之5’-C。在一些實施方式中，-C(R5s )2 -的C具有R 組態。在一些實施方式中，-C(R5s )2 -的C具有S 組態。如本揭露中所描述，在一些實施方式中，R5s 係視需要經取代的C1-6 脂肪族基；在一些實施方式中，R5s 係甲基。
在一些實施方式中，所提供之化合物包含一個或多個視需要經取代的二價或多價環，例如環As 、環AL 、CyL 、-Cy-、由兩個或更多個R基團（R及可係R的變數（的組合））一起形成的環等等。在一些實施方式中，環係如針對R所描述但是二價或多價的環脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環基。如熟悉該項技術者所理解的，如果滿足其他變數（例如雜原子數、化合價等）的要求，則針對一個變數（例如環A）描述的環部分也可以適用於其他變數（例如CyL ）。本揭露中廣泛描述了示例環。
在一些實施方式中，視需要經取代的環係具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-20員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，環可具有其範圍內的任何大小，例如3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員、16員、17員、18員、19員或20員。
在一些實施方式中，環係單環的。在一些實施方式中，環係飽和且單環的。在一些實施方式中，環係單環且部分飽和的。在一些實施方式中，環係單環且芳族的。
在一些實施方式中，環係雙環的。在一些實施方式中，環係多環的。在一些實施方式中，雙環或多環包含兩個或更多個單環部分，該單環部分各自可以是飽和、部分飽和或芳族的，且該單環部分各自可以不含有雜原子或含有1-10個雜原子。在一些實施方式中，雙環或多環包含飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含不含雜原子的飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含含有一個或多個雜原子的飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含部分飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含不含雜原子之部分飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含含有一個或多個雜原子之部分飽和單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含芳族單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含不含雜原子的芳族單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含含有一個或多個雜原子的芳族單環。在一些實施方式中，雙環或多環包含飽和環和部分飽和環，其各自獨立地含有一個或多個雜原子。在一些實施方式中，雙環包含飽和環和部分飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，雙環包含芳環和部分飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，多環包含飽和環和部分飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，多環包含芳環和部分飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，多環包含芳環和飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，多環包含芳環、飽和環和部分飽和環，其各自獨立地不包含雜原子或包含一個或多個雜原子。在一些實施方式中，環包含至少一個雜原子。在一些實施方式中，環包含至少一個氮原子。在一些實施方式中，環包含至少一個氧原子。在一些實施方式中，環包含至少一個硫原子。
如熟悉該項技術者根據本揭露所理解的，環通常是視需要被取代的。在一些實施方式中，環係未經取代的。在一些實施方式中，環係經取代的。在一些實施方式中，環在其碳原子中的一個或多個上係經取代的。在一些實施方式中，環在其雜原子中的一個或多個上係經取代的。在一些實施方式中，環在其碳原子中的一個或多個上和其雜原子中的一個或多個上係經取代的。在一些實施方式中，兩個或更多個取代基可位於同一環原子上。在一些實施方式中，所有可用環原子係經取代的。在一些實施方式中，並非所有可用環原子係經取代的。在一些實施方式中，在所提供之結構中，其中環被指示為連接至其他結構（例如，在
Figure 02_image316
中的環A），「視需要經取代的」係指除了已經連接的那些結構之外，其餘的可取代的環位置（如果有的話）也是視需要經取代的。
在一些實施方式中，環係二價或多價C3-30 環脂肪族環。在一些實施方式中，環係二價或多價C3-20 環脂肪族環。在一些實施方式中，環係二價或多價C3-10 環脂肪族環。在一些實施方式中，環係二價或多價的3-30員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的3員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的4員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的5員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，環係二價或多價的環己基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的環戊基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的環丁基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的環丙基環。
在一些實施方式中，環係二價或多價的C6-30 芳基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的苯環。
在一些實施方式中，環係二價或多價的8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的8-10員雙環飽和環。在一些實施方式中，環係二價或多價的8-10員雙環部分不飽和環。在一些實施方式中，環係二價或多價的8-10員雙環芳基環。在一些實施方式中，環係二價或多價的萘基環。
在一些實施方式中，環係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價或多價5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之二價或多價5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價或多價5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之二價或多價5-30員雜芳基環。
在一些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子之二價或多價5-6員單環雜芳基環。
在一些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之二價或多價5員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價6員單環雜芳基環。
在某些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價8-10員雙環雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5,6-稠合雜芳基環。在某些實施方式中，環係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價6,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，環係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之二價或多價3-30員雜環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價3-7員飽和或部分不飽和的雜環。在某些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5-7員部分不飽和單環。在某些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5-6員部分不飽和單環。在某些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5員部分不飽和單環。在某些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價6員部分不飽和單環。在某些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價7員部分不飽和單環。在一些實施方式中，環係具有一個選自氮、氧或硫的雜原子之二價或多價3員雜環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價4員雜環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5員雜環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價6員雜環。在一些實施方式中，環係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價7員雜環。
在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價7-10員雙環飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價8-10員雙環雜芳基環。
在一些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價5,6-稠合雜芳基環。在某些實施方式中，環係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之二價或多價6,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環（通常是視需要經取代的）係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的單環飽和5-7員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的單環飽和5員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的單環飽和6員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的單環飽和7員環。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之雙環、飽和環、部分不飽環或芳基5-30員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外具有0-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之雙環、飽和環、部分不飽環或芳基5-30員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的雙環及飽和8-10員雙環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的雙環及飽和8員雙環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的雙環及飽和9員雙環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外不具有其他雜原子的雙環及飽和10員雙環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係雙環的，且包含與5員環稠合的5員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係雙環的，且包含與6員環稠合的5員環。在一些實施方式中，5員環包含一個或多個作為環原子的插入氮原子、磷原子和氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環包含具有如下骨架結構的環系統：
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image320
、或
Figure 02_image322
。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之多環、飽和環、部分不飽環或芳基3-30員環。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係除插入雜原子（如果存在的話）之外具有0-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之多環、飽和環、部分不飽環或芳基3-30員環。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5-10員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5-9員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5-8員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5-7員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5-6員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含6員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含7員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含8員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含9員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含10員單環，其環原子包含一個或多個插入氮原子、磷原子和/或氧原子。
在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含5員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含6員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含7員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含8員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含9員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。在一些實施方式中，由兩個或更多個基團一起形成的環係單環、雙環或多環的且包含10員環，其環原子由碳原子以及插入氮原子、磷原子和氧原子組成。
在一些實施方式中，本文所述的環係未取代的。在一些實施方式中，本文所述的環係經取代的。在一些實施方式中，取代基係選自本揭露中所提供的示例化合物中描述的那些取代基。
如本文所述，每個LP 獨立地是如本揭露中所述之核苷酸間鍵聯，例如天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸二酯鍵聯、修飾之核苷酸間鍵聯、手性核苷酸間鍵聯、非負電荷核苷酸間鍵聯等。在一些實施方式中，各LP 獨立地是具有式I之結構之鍵聯。在一些實施方式中，一個或多個LP 獨立地具有式I、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1或II-d-2之結構或其鹽形式。在一些實施方式中，至少一個LP 係非負電荷核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，至少一個LP 係中性核苷酸間鍵聯。在一些實施方式中，一個或多個LP 獨立地具有式I-n-1、I-n-2、I-n-3、I-n-4、II、II-a-1、II-a-2、II-b-1、II-b-2、II-c-1、II-c-2、II-d-1或II-d-2之結構或其鹽形式。
在一些實施方式中，L3E 係-Ls -或-Ls -Ls -。在一些實施方式中，L3E 係-Ls -。在一些實施方式中，L3E 係-Ls -Ls -。在一些實施方式中，L3E 係共價鍵。在一些實施方式中，L3E 係用於寡核苷酸合成之連接子。在一些實施方式中，L3E 係用於固相寡核苷酸合成之連接子。已知各種類型之連接子且可根據本揭露使用。在一些實施方式中，連接子係琥珀酸根連接子(-O-C(O)-CH2 -CH2 -C(O)-)。在一些實施方式中，連接子係乙二醯基連接子(-O-C(O)-C(O)-)。在一些實施方式中，L3E 係琥珀醯基-哌啶連接子(SP)。在一些實施方式中，L3E 係琥珀醯基連接子。在一些實施方式中，L3E 係Q-連接子。
在一些實施方式中，R3E 係-R’、-Ls -R’、-OR’或固體支持物。在一些實施方式中，R3E 係-R’。在一些實施方式中，R3E 係-Ls -R’。在一些實施方式中，R3E 係-OR’。在一些實施方式中，R3E 係寡核苷酸合成之支持物。在一些實施方式中，R3E 係固體支持物。在一些實施方式中，固體支持物係CPG支持物。在一些實施方式中，固體支持物係聚苯乙烯支持物。在一些實施方式中，R3E 為-H。在一些實施方式中，-L3 -R3E 為-H。在一些實施方式中，R3E 係-OH。在一些實施方式中，-L3 -R3E 係-OH。在一些實施方式中，R3E 係視需要經取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R3E 係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R3E 係-OR’。在一些實施方式中，R3E 係-OH。在一些實施方式中，R3E 係-OR’，其中R’不是氫。在一些實施方式中，R3E 係-OR’，其中R’係視需要經取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R3E 係3’-端帽（例如，RNAi技術中使用的那些端帽）。
在一些實施方式中，R3E 係固體支持物。在一些實施方式中，R3E 係用於寡核苷酸合成的固體支持物。已知各種類型的固體支持物且可根據本揭露使用。在一些實施方式中，固體支持物係HCP。在一些實施方式中，固體支持物係CPG。
在一些實施方式中，R’係-R、-C(O)R、-C(O)OR、或-S(O)2 R，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，R’係R，其中R如揭露開中所述。在一些實施方式中，R’係-C(O)R，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，R’係-C(O)OR，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，R’係-S(O)2 R，其中R如本揭露中所述。在一些實施方式中，R’係氫。在一些實施方式中，R’不是氫。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的C1-20 脂肪族基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的C1-20 雜脂肪族基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的C6-20 芳基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的C6-20 芳基脂肪族基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的C6-20 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的5-20員雜芳基。在一些實施方式中，R’係R，其中R係如本揭露中所描述之視需要經取代的3-20員雜環基。在一些實施方式中，兩個或更多個R’係R，且視需要且獨立地一起形成如本揭露中所描述之視需要經取代的環。
在一些實施方式中，每個R獨立地是-H，或係選自以下的視需要經取代的基團：C1-30 脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族，C6-30 芳基，C6-30 芳基脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C6-30 芳基雜脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之5-30員雜芳基，以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-30員雜環基，或 兩個R基團視需要且獨立地一起形成共價鍵，或 同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環；或 兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，每個R獨立地是-H，或係選自以下的視需要經取代的基團：C1-30 脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族，C6-30 芳基，C6-30 芳基脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C6-30 芳基雜脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之5-30員雜芳基，以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-30員雜環基，或 兩個R基團視需要且獨立地一起形成共價鍵，或 同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環； 兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，每個R獨立地是-H，或係選自以下的視需要經取代的基團：C1-20 脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-20 雜脂肪族，C6-20 芳基，C6-20 芳基脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C6-20 芳基雜脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之5-20員雜芳基，以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-20員雜環基，或 兩個R基團視需要且獨立地一起形成共價鍵，或 同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-20員單環、雙環或多環； 兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-20員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，每個R獨立地是-H，或係選自以下的視需要經取代的基團：C1-30 脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族，C6-30 芳基，C6-30 芳基脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C6-30 芳基雜脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之5-30員雜芳基，以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-30員雜環基。
在一些實施方式中，每個R獨立地是-H，或係選自以下的視需要經取代的基團：C1-20 脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C1-20 雜脂肪族，C6-20 芳基，C6-20 芳基脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之C6-20 芳基雜脂肪族，具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之5-20員雜芳基，以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-20員雜環基。
在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，R不是氫。在一些實施方式中，R係選自以下的視需要經取代的基團：C1-30 脂肪族基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之C1-30 雜脂肪族基、C6-30 芳基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之5員至30員雜芳環以及具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之3員至30員雜環。
在一些實施方式中，R係氫或選自以下的視需要經取代的基團：C1-20 脂肪族基；苯基；3員至7員飽和或部分不飽和碳環；8員至10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子之5員至6員單環雜芳環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子之4員至7員飽和或部分不飽和雜環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子之7員至10員雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子之8員至10員雙環雜芳環。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-30 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-20 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-15 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-10 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 烷基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的己基、戊基、丁基、丙基、乙基或甲基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的己基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的戊基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的丁基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的丙基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的乙基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的甲基。在一些實施方式中，R係己基。在一些實施方式中，R係戊基。在一些實施方式中，R係丁基。在一些實施方式中，R係丙基。在一些實施方式中，R係乙基。在一些實施方式中，R係甲基。在一些實施方式中，R係異丙基。在一些實施方式中，R係正丙基。在一些實施方式中，R係三級丁基。在一些實施方式中，R係二級丁基。在一些實施方式中，R係正丁基。在一些實施方式中，R係-(CH2 )2 CN。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的C3-30 環脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C3-20 環脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C3-10 環脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環己基。在一些實施方式中，R係環己基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環戊基。在一些實施方式中，R係環戊基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環丁基。在一些實施方式中，R係環丁基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環丙基。在一些實施方式中，R係環丙基。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的3-30員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的3員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的4員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的5員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環庚基。在一些實施方式中，R係環庚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環己基。在一些實施方式中，R係環己基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環戊基。在一些實施方式中，R係環戊基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環丁基。在一些實施方式中，R係環丁基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的環丙基。在一些實施方式中，R係環丙基。
在一些實施方式中，當R係或包含環結構（例如環脂肪族團、環雜脂肪族、芳基、雜芳基等）時，該環結構可以是單環、雙環或多環的。在一些實施方式中，R係或包含單環結構。在一些實施方式中，R係或包含雙環結構。在一些實施方式中，R係或包含多環結構。
在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的C1-30 雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-10個雜原子的視需要經取代的C1-20 雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-10獨立地選自氧、氮、硫、磷或矽的雜原子之視需要經取代的C1-20 雜脂肪族基，其視需要包括氮、硫、磷或硒的一種或多種經氧化形式。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C1-30 雜脂肪族，其包含獨立地選自以下的1-10個基團：
Figure 02_image324
、-N=、≡N、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-O-、=O、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
和
Figure 02_image330
。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的C6-30 芳基。在一些實施方式中，R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，R係苯基。在一些實施方式中，R係經取代的苯基。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的8-10員雙環飽和環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的8-10員雙環部分不飽和環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的8-10員雙環芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的萘基。
在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之視需要經取代的5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的5-30員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之視需要經取代的5-30員雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之經取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之未取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子之視需要經取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之經取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子之未取代的5-6員單環雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之視需要經取代的5員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員單環雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有一個選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員單環雜芳基環。在一些實施方式中，R選自視需要經取代的吡咯基、呋喃基或噻吩基。
在一些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員雜芳基環。在某些實施方式中，R係具有一個氮原子以及選自硫或氧的另一雜原子的視需要經取代的5員雜芳基環。示例R基團包括但不限於視需要經取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基或異㗁唑基。
在一些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員雜芳基環。示例R基團包括但不限於視需要經取代的三唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在一些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員雜芳基環。示例R基團包括但不限於視需要經取代的四唑基、㗁三唑基和噻三唑基。
在一些實施方式中，R係具有1-4個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在其他實施方式中，R係具有1-2個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有四個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有三個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有兩個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。在某些實施方式中，R係具有一個氮原子的視需要經取代的6員雜芳基環。示例R基團包括但不限於視需要經取代的吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基或四𠯤基。
在某些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的8-10員雙環雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在其他實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在某些實施方式中，R係具有1個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的氮雜雙環[3.2.1]辛基。在某些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的氮雜吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并咪唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并噻唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并㗁唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲唑基。在某些實施方式中，R係具有3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有五個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。
在某些實施方式中，R係具有一個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并呋喃基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并[b]噻吩基。在某些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的氮雜吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并咪唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并噻唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并㗁唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲唑基。在某些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的㗁唑並吡啶基、噻唑并吡啶基或咪唑并吡啶基。在某些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的嘌呤基、㗁唑並嘧啶基、噻唑并嘧啶基、㗁唑並吡𠯤基、噻唑并吡𠯤基、咪唑并吡𠯤基、㗁唑並嗒𠯤基、噻唑并嗒𠯤基或咪唑并嗒𠯤基。在某些實施方式中，R係具有五個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、呋喃并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、1H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、吡咯并[2,1-b]㗁唑基或吡咯并[2,1-b]噻唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的二氫吡咯并咪唑基、1H -呋喃并咪唑基、1H -噻吩并咪唑基、呋喃并㗁唑基、呋喃并異㗁唑基、4H -吡咯并㗁唑基、4H -吡咯并異㗁唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并異㗁唑基、4H -吡咯并噻唑基、呋喃并噻唑基、噻吩并噻唑基、1H -咪唑并咪唑基、咪唑并㗁唑基或咪唑并[5,1-b]噻唑基。
在某些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在其他實施方式中，R係具有1個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的喹啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的異喹啉基。在一些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的喹唑啉或喹㗁啉。
在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-30員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之3-30員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之3-30員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子之3-30員雜環。
在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之經取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之未取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環。在某些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5-7員部分不飽和單環。在某些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5-6員部分不飽和單環。在某些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員部分不飽和單環。在某些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員部分不飽和單環。在某些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的7員部分不飽和單環。在一些實施方式中，R係具有一個選自氮、氧或硫的雜原子之視需要經取代的3員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員雜環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的7員雜環。
在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的3員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的7員飽和或部分不飽和的雜環。
在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氮。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氧。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係硫。在一些實施方式中，R係具有2個氧原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個氮原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氮。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氧。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係硫。在一些實施方式中，R係具有2個氧原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個氮原子的視需要經取代的4員部分不飽和的雜環。
在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氮。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氧。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係硫。在一些實施方式中，R係具有2個氧原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個氮原子的視需要經取代的5員部分不飽和的雜環。
在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氮。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係氧。在一些實施方式中，R係具有不超過1個雜原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環，其中該雜原子係硫。在一些實施方式中，R係具有2個氧原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係具有2個氮原子的視需要經取代的6員部分不飽和的雜環。
在某些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之3-7員飽和或部分不飽和的雜環。在某些實施方式中，R係視需要經取代的環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環庚烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、硫雜環丙烷基、硫雜環丁烷基、四氫苯硫基、四氫硫代哌喃基、硫雜環庚烷基、二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基、㗁唑啶基、咪唑啶基、四氫噻唑基、二硫雜環戊烷基、二氧雜環己烷基、𠰌啉基、氧硫雜環己烷基、哌𠯤基、硫代𠰌啉基、二噻𠮿基、二氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、氧硫雜環庚基、二硫雜環庚基、二氮雜環庚基、二氫呋喃酮基、四氫哌喃酮基、氧雜環庚酮基、吡咯啶酮基、哌啶酮基、氮雜環庚酮基、二氫噻吩酮基、四氫硫代哌喃酮基、硫雜環庚酮基、㗁唑啶酮基、氧氮雜環己酮基、氧氮雜環庚酮基、二氧雜環戊酮基、二氧雜環己酮基、二氧雜環庚酮基、氧硫雜環戊酮基、氧雜噻喃酮基、氧硫雜環庚酮基、四氫噻唑酮基、噻𠯤酮基、硫氮雜環庚酮基、咪唑啶酮基、四氫嘧啶酮基、二氮雜環庚酮基、咪唑啶二酮基、㗁唑啶二酮基、四氫噻唑二酮基、二氧雜環戊烷二酮基、氧硫雜環戊烷二酮基、哌𠯤二酮基、𠰌啉二酮基、硫代𠰌啉二酮基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫苯硫基或四氫硫代哌喃基。
在某些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5-6員部分不飽和單環。在某些實施方式中，R係視需要經取代的四氫吡啶基、二氫噻唑基、二氫㗁唑基或㗁唑啉基基團。
在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的7-10員雙環飽和或部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲哚啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的異吲哚啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的1,2,3,4-四氫喹啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的1,2,3,4-四氫異喹啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的氮雜雙環[3.2.1]辛基。
在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的8-10員雙環雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的1,4-二氫吡咯并[3,2-b ]吡咯基、4H- 呋喃并[3,2-b ]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b ]吡咯基、呋喃并[3,2-b ]呋喃基、噻吩并[3,2-b ]呋喃基、噻吩并[3,2-b ]噻吩基、1H-吡咯并[1,2-a ]咪唑基、吡咯并[2,1-b]㗁唑基或吡咯并[2,1-b]噻唑基。在一些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的二氫吡咯并咪唑基、1H -呋喃并咪唑基、1H -噻吩并咪唑基、呋喃并㗁唑基、呋喃并異㗁唑基、4H -吡咯并㗁唑基、4H -吡咯并異㗁唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并異㗁唑基、4H -吡咯并噻唑基、呋喃并噻唑基、噻吩并噻唑基、1H -咪唑并咪唑基、咪唑并㗁唑基或咪唑并[5,1-b]噻唑基。在一些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有五個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在其他實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在某些實施方式中，R係具有一個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并呋喃基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并[b]噻吩基。在某些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的氮雜吲哚基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并咪唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并噻唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的苯并㗁唑基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吲唑基。在某些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的㗁唑並吡啶基、噻唑并吡啶基或咪唑并吡啶基。在某些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的嘌呤基、㗁唑並嘧啶基、噻唑并嘧啶基、㗁唑並吡𠯤基、噻唑并吡𠯤基、咪唑并吡𠯤基、㗁唑並嗒𠯤基、噻唑并嗒𠯤基或咪唑并嗒𠯤基。在某些實施方式中，R係具有五個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的5,6-稠合雜芳基環。
在某些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在其他實施方式中，R係具有一個選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的喹啉基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的異喹啉基。在一些實施方式中，R係具有兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的喹唑啉基、酞𠯤基、喹㗁啉基或口奈啶基。在一些實施方式中，R係具有三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吡啶并嘧啶基、吡啶并嗒𠯤基、吡啶并吡𠯤基或苯并三𠯤基。在一些實施方式中，R係具有四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。在一些實施方式中，R係視需要經取代的吡啶并三𠯤基、喋啶基、吡𠯤并吡𠯤基、吡𠯤并嗒𠯤基、嗒𠯤並嗒𠯤基、嘧啶并嗒𠯤基或嘧啶并嘧啶基。在一些實施方式中，R係具有五個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子之視需要經取代的6,6-稠合雜芳基環。
在一些實施方式中，R係視需要經取代的C6-30 芳基脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C6-20 芳基脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要經取代的C6-10 芳基脂肪族基。在一些實施方式中，芳基脂肪族的芳基部分具有6、10或14個芳基碳原子。在一些實施方式中，芳基脂肪族的芳基部分具有6個芳基碳原子。在一些實施方式中，芳基脂肪族的芳基部分具有10個芳基碳原子。在一些實施方式中，芳基脂肪族的芳基部分具有14個芳基碳原子。在一些實施方式中，芳基部分係視需要經取代的苯基。
在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的C6-30 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之視需要經取代的C6-30 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的C6-20 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-10個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之視需要經取代的C6-20 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之視需要經取代的C6-10 芳基雜脂肪族基。在一些實施方式中，R係具有1-5個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之視需要經取代的C6-10 芳基雜脂肪族基。
在一些實施方式中，兩個R基團視需要且獨立地一起形成共價鍵。在一些實施方式中，形成-C=O。在一些實施方式中，形成-C=C-。在一些實施方式中，形成
Figure 02_image258
。
在一些實施方式中，同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-20員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-10員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-3個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-6員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，同一原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與該原子一起形成除該原子外具有0-3個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-5員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-30員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-20員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-10員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-5個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-10員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-3個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-6員單環、雙環或多環。在一些實施方式中，兩個或更多個原子上的兩個或更多個R基團視需要且獨立地與插入原子一起形成除插入原子外具有0-3個獨立地選自氧、氮、硫、磷和矽的雜原子之視需要經取代的3-5員單環、雙環或多環。
在一些實施方式中，R基團中或由兩個或更多個R基團一起形成之結構中的雜原子選自氧、氮和硫。在一些實施方式中，所形成的環係3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員、16員、17員、18員、19員或20員的。在一些實施方式中，所形成的環係飽和的。在一些實施方式中，所形成的環係部分飽和的。在一些實施方式中，所形成的環系芳族的。在一些實施方式中，所形成的環包含飽和環部分、部分飽和環部分或芳環部分。在一些實施方式中，所形成的環包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個芳環原子。在一些實施方式中，所形成的環含有不超過5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個芳環原子。在一些實施方式中，芳環原子選自碳、氮、氧和硫。
在一些實施方式中，由兩個或更多個R基團（或選自R及可係R的變數的兩個或多於兩個基團）一起形成的環係C3-30 環脂肪族基、C6-30 芳基、具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之5員至30員雜芳基或具有1-10個獨立地選自氧、氮、硫、磷及矽的雜原子之3員至30員雜環基，環如針對R所描述但是二價或多價的。
在一些實施方式中，PL 係P(=W)。在一些實施方式中，PL 係P。在一些實施方式中，PL 係P→B(R’)3 。在一些實施方式中，PL 的P係手性的。在一些實施方式中，PL 的P係R p  在一些實施方式中，PL 的P係S p  在一些實施方式中，式I之鍵聯係磷酸酯鍵聯或其鹽形式。在一些實施方式中，式I之鍵聯係硫代磷酸酯鍵聯或其鹽形式。在一些實施方式中，PL 係P*(=W)，其中P*係手性鍵聯磷。在一些實施方式中，PL 係P*(=O)，其中P*係手性鍵聯磷。
在一些實施方式中，W係O。在一些實施方式中，W係S。在一些實施方式中，W係Se。
在一些實施方式中，X係-O-。在一些實施方式中，X係-S-。在一些實施方式中，Y係-O-。在一些實施方式中，Z係-O-。在一些實施方式中，W係-O-，Y係-O-，Z係-O-，且X係-O-或-S-。在一些實施方式中，W係-S-，Y係-O-，Z係-O-，且X係-O-。
在一些實施方式中，R1 係如在本揭露中所述的R。在一些實施方式中，R1 係-H。在一些實施方式中，R1 不是-H。
在一些實施方式中，-X-L-R1 包含或係手性輔助劑/試劑的視需要經取代之部分{例如，H-X-L-R1 係視需要經取代的[例如，加帽（例如，使用-C(O)R’在氮處加帽）]手性助劑/試劑}，例如如用於手性受控之寡核苷酸合成中，例如在以下中描述的那些：US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647或WO 2018/098264，其各自的手性助劑/試劑藉由引用獨立地併入本文。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image333
或
Figure 02_image335
。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image240
或
Figure 02_image242
。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image337
或
Figure 02_image339
。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image244
或
Figure 02_image246
。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image341
或
Figure 02_image343
。在一些實施方式中，H-X-L-R1 係
Figure 02_image248
或
Figure 02_image250
。在一些實施方式中，R’係-C(O)R。在一些實施方式中，R’係-C(O)CH3 。
在一些實施方式中，提供之寡核苷酸組成物，例如手性受控之寡核苷酸組成物，HTT寡核苷酸組成物等，包含多個寡核苷酸，其中每個寡核苷酸係具有式O-I之寡核苷酸或其鹽。在一些實施方式中，具有式O-I之寡核苷酸包含化學修飾（例如，糖修飾、鹼基修飾、修飾之核苷酸間鍵聯等，及其模式），立體化學（例如，手性鍵聯磷等，及其模式），鹼基序列等，如本揭露中所述的。在一些實施方式中，具有式O-I之寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物係選自表1等之寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物，其中該寡核苷酸包含至少一個手性受控之核苷酸間鍵聯。
在一些實施方式中，z係1-1000。在一些實施方式中， z + 1係如本揭露中所描述之寡核苷酸長度。在一些實施方式中，z不小於4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19。在一些實施方式中，z不小於4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。在一些實施方式中，z不大於50、60、70、80、90、100、150或200。在一些實施方式中，z係5-50、10-50、14-50、14-45、14-40、14-35、14-30、14-25、14-100、14-150、14-200、14-250、14-300、15-50、15-45、15-40、15-35、15-30、15-25、15-100、15-150、15-200、15-250、15-300、16-50、16-45、16-40、16-35、16-30、16-25、16-100、16-150、16-200、16-250、16-300、17-50、17-45、17-40、17-35、17-30、17-25、17-100、17-150、17-200、17-250、17-300、18-50、18-45、18-40、18-35、18-30、18-25、18-100、18-150、18-200、18-250、18-300、19-50、19-45、19-40、19-35、19-30、19-25、19-100、19-150、19-200、19-250或19-300。在一些實施方式中，z係10。在一些實施方式中，z係11。在一些實施方式中，z係12。在一些實施方式中，z係13。在一些實施方式中，z係14。在一些實施方式中，z係15。在一些實施方式中，z係16。在一些實施方式中，z係17。在一些實施方式中，z係18。在一些實施方式中，z係19。在一些實施方式中，z係20。在一些實施方式中，z係21。在一些實施方式中，z係22。在一些實施方式中，z係23。在一些實施方式中，z係24。在一些實施方式中，z係25。在一些實施方式中，z係26。在一些實施方式中，z係27。在一些實施方式中，z係28。在一些實施方式中，z係29。在一些實施方式中，z係30。在一些實施方式中，z係31。在一些實施方式中，z係32。在一些實施方式中，z係33。在一些實施方式中，z係34。
在一些實施方式中，環AL 係二價的。在一些實施方式中，環AL 係多價的。在一些實施方式中，環AL 係二價的且是-Cy-。在一些實施方式中，環AL 係視需要經取代的二價三唑環。在一些實施方式中，環AL 係三價的且是CyL 。 在一些實施方式中，環AL 係四價的且是CyL 。 在一些實施方式中，環AL 係視需要經取代的
Figure 02_image345
。
在一些實施方式中，-X-L-R1 係視需要經取代的炔基。在一些實施方式中，-X-L-R1 係-C≡C-。在一些實施方式中，炔基，例如-C≡C-，可以藉由各種反應與多種試劑進行反應以提供進一步的修飾。例如，在一些實施方式中，炔基基團可藉由點擊化學與疊氮化物反應。在一些實施方式中，疊氮化物具有R1 -N3 之結構。
在一些實施方式中，g係0-20。在一些實施方式中，g係1-20。在一些實施方式中，g係1-5。在一些實施方式中，g係1。在一些實施方式中，g係2。在一些實施方式中，g係3。在一些實施方式中，g係4。在一些實施方式中，g為5。在一些實施方式中，g係6。在一些實施方式中，g係7。在一些實施方式中，g係8。在一些實施方式中，g係9。在一些實施方式中，g係10。在一些實施方式中，g係11。在一些實施方式中，g係12。在一些實施方式中，g係13。在一些實施方式中，g係14。在一些實施方式中，g係15。在一些實施方式中，g係16。在一些實施方式中，g係17。在一些實施方式中，g係18。在一些實施方式中，g係19。在一些實施方式中，g係20。
在一些實施方式中，
Figure 02_image347
係
Figure 02_image349
。在一些實施方式中，
Figure 02_image347
係
Figure 02_image351
。在一些實施方式中，
Figure 02_image347
係
Figure 02_image353
。
在一些實施方式中，t係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。在一些實施方式中，t係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，t係1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25或10 -30。在一些實施方式中，t係1-3、1-4、1-5、1-10、2-3、2-5、2-6或2-10。在一些實施方式中，t係1。在一些實施方式中，t係2。在一些實施方式中，t係3。在一些實施方式中，t係4。在一些實施方式中，t係5。在一些實施方式中，t係6。在一些實施方式中，t係7。在一些實施方式中，t係8。在一些實施方式中，t係9。在一些實施方式中，t係10。在一些實施方式中，t係11。在一些實施方式中，t係12。在一些實施方式中，t係13。在一些實施方式中，t係14。在一些實施方式中，t係15。在一些實施方式中，t係16。在一些實施方式中，t係17。在一些實施方式中，t係18。在一些實施方式中，t係19。在一些實施方式中，t係20。
在一些實施方式中，m係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。在一些實施方式中，m係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，m係1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25或10 -30。在一些實施方式中，m係1-3、1-4、1-5、1-10、2-3、2-5、2-6或2-10。在一些實施方式中，m係1。在一些實施方式中，m係2。在一些實施方式中，m係3。在一些實施方式中，m係4。在一些實施方式中，m係5。在一些實施方式中，m係6。在一些實施方式中，m係7。在一些實施方式中，m係8。在一些實施方式中，m係9。在一些實施方式中，m係10。在一些實施方式中，m係11。在一些實施方式中，m係12。在一些實施方式中，m係13。在一些實施方式中，m係14。在一些實施方式中，m係15。在一些實施方式中，m係16。在一些實施方式中，m係17。在一些實施方式中，m係18。在一些實施方式中，m係19。在一些實施方式中，m係20。
在一些實施方式中，t ＝ m。在一些實施方式中，t ＞ m。在一些實施方式中，t ＜ m。在一些實施方式中，n係1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25或10 -30。在一些實施方式中，n係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。在一些實施方式中，n係1。在一些實施方式中，n係2。在一些實施方式中，n係3。在一些實施方式中，n係4。在一些實施方式中，n係5。在一些實施方式中，n係6。在一些實施方式中，n係7。在一些實施方式中，n係8。在一些實施方式中，n係9。在一些實施方式中，n係10。在一些實施方式中，n係11。在一些實施方式中，n係12。在一些實施方式中，n係13。在一些實施方式中，n係14。在一些實施方式中，n係15。在一些實施方式中，n係16。在一些實施方式中，n係17。在一些實施方式中，n係18。在一些實施方式中，n係19。在一些實施方式中，n係20。
在一些實施方式中，x係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。在一些實施方式中，x係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，x係1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25或10 -30。在一些實施方式中，x係1-3、1-4、1-5、1-10、2-3、2-5、2-6或2-10。在一些實施方式中，x係1。在一些實施方式中，x係2。在一些實施方式中，x係3。在一些實施方式中，x係4。在一些實施方式中，x係5。在一些實施方式中，x係6。在一些實施方式中，x係7。在一些實施方式中，x係8。在一些實施方式中，x係9。在一些實施方式中，x係10。在一些實施方式中，x係11。在一些實施方式中，x係12。在一些實施方式中，x係13。在一些實施方式中，x係14。在一些實施方式中，x係15。在一些實施方式中，x係16。在一些實施方式中，x係17。在一些實施方式中，x係18。在一些實施方式中，x係19。在一些實施方式中，x係20。
在一些實施方式中，y係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。在一些實施方式中，y係1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些實施方式中，y係1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、2-10、2-15、2-20、2-25、2-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、8-10、8-15、8-20、8-25、8-30、10-15、10-20、10-25或10 -30。在一些實施方式中，y係1-3、1-4、1-5、1-10、2-3、2-5、2-6或2-10。在一些實施方式中，y係1。在一些實施方式中，y係2。在一些實施方式中，y係3。在一些實施方式中，y係4。在一些實施方式中，y係5。在一些實施方式中，y係6。在一些實施方式中，y係7。在一些實施方式中，y係8。在一些實施方式中，y係9。在一些實施方式中，y係10。在一些實施方式中，y係11。在一些實施方式中，y係12。在一些實施方式中，y係13。在一些實施方式中，y係14。在一些實施方式中，y係15。在一些實施方式中，y係16。在一些實施方式中，y係17。在一些實施方式中，y係18。在一些實施方式中，y係19。在一些實施方式中，y係20。
在一些實施方式中，寡核苷酸名稱後的數字表示批次。例如，在一些實施方式中，WV-#####-01指示寡核苷酸WV-#####的批次01。
實例 本文呈現了所提供之技術（化合物（寡核苷酸、試劑等）、組成物、方法（製備方法、使用方法、評估方法等）等）的某些實例。
實例1. 寡核苷酸合成 用於製備寡核苷酸和寡核苷酸組成物（立體隨機和手性受控的）的各種技術係已知的且可根據本揭露使用，該等技術包括例如US 9982257、US 20170037399、US 20180216108、US 20180216107、US 9598458、WO 2017/062862、WO 2018/067973、WO 2017/160741、WO 2017/192679、WO 2017/210647、WO 2018/098264、WO 2018/223056或WO 2018/237194中的那些，將該等文獻每一者中之方法和試劑藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，使用合適的手性助劑例如DPSE手性助劑製備寡核苷酸。下面描述一種示例性寡核苷酸製備。可以根據本揭露類似地製備各種寡核苷酸，例如表1中的那些，及其組成物。如熟悉該項技術者所理解的，可以改變條件（例如試劑、溶劑、反應時間等），以實現各種步驟和/或各種寡核苷酸的整體合成的所需產率和/或純度。
在一個示例性之寡核苷酸製備中，使用CPG支持物（負載75 umol/g），使用直徑3.5 cm不銹鋼柱反應器以873 µmol規模，在ÄKTA OP100合成儀（通用醫療集團（GE Healthcare））上進行合成。熟悉該項技術者將理解，其他合成器、柱和支持物也可能是合適的。通常，使用五步循環（脫三苯甲基、偶合、加帽1、氧化/硫醇化和加帽2）。
脫三苯甲基通常在酸性條件下進行，例如，使用3% DCA的甲苯溶液和監測系統，例如將UV監測指令設置為436 nm。脫三苯甲基後，將脫三苯甲基試劑和溶液中釋放的產物洗掉。例如，在某些情況下，使用至少4個柱體積（CV）的ACN洗去脫三苯甲基試劑。
為了偶合，將亞磷醯胺和活化劑（例如CMIMT和ETT）溶解在合適的溶劑中，然後在合成之前，將溶液製備和乾燥（例如用3Å分子篩）足夠的時間（例如至少4小時）。亞磷醯胺的偶合在合適的亞醯胺和活化劑濃度下進行。在一個示例性運行中，使用0.2 M的亞醯胺溶液和0.6 M的CMIMT進行DPSE亞醯胺偶合。除了通常將dC-L和dC-D亞醯胺溶解在異丁腈（IBN）中外，所有的亞醯胺都溶解在合適的溶劑，例如ACN中。DPSE MOE亞醯胺通常被溶解在 20% IBN/ACN v/v中。CMIMT通常溶解在ACN中。在某些情況下，使用適當的量，例如2.5當量，藉由在添加到柱之前串聯混合33%（體積）的相應的亞醯胺溶液與67%的CMIMT活化劑來進行偶合。通常將偶合混合物再循環一段時間，例如最少6分鐘，以使偶合效率最大化。在一些實施方式中，PSM亞醯胺可用於偶合，其中PSM手性助劑可隨後例如在鹼性條件下視需要除去。在一些實施方式中，疊氮基咪唑啉鎓鹽（例如2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽）可用於修飾以製備中性核苷酸間鍵聯（例如，n001）。
通常使用ACN中的0.2 M亞醯胺溶液和0.6 M ETT進行標準CED亞醯胺偶合。MOE-T亞醯胺通常溶解在20% IBN/ACN v/v中。在某些情況下，使用適當的量，例如2.5當量，藉由在添加到柱之前順序混合40%（體積）的相應的亞醯胺溶液與60%的ETT活化劑來進行偶合。通常將偶合混合物再循環一段時間，例如最少8分鐘，以使偶合效率最大化。
偶合後，用適量的適當溶劑，例如用2 CV的ACN洗滌該柱。
對於DPSE偶合，然後用合適量的合適的加帽溶液處理柱足夠長的時間，例如在4分鐘內加帽1溶液（加帽A：乙酸酐/二甲基吡啶/ACN 10/10/80 v/v/v）混合物1 CV以對手性助劑胺加帽（例如，乙醯化）。在該步驟之後，用合適的溶劑以合適的體積例如ACN洗滌該柱至少2 CV。然後在合適的條件（例如對於硫醇化，吡啶/ACN（1 : 1）中的0.1 M黃原酸氫化物，接觸時間6分鐘（1.2 CV））下用合適的試劑進行修飾（例如硫醇化）。硫醇化後，用足量的合適溶劑例如2 CV CAN洗滌柱。如下進行加帽2：使用合適的條件，例如0.4 CV的加帽A和加帽B（ACN中16% n-甲基咪唑）試劑（串聯（1 : 1）混合適當時間（例如0.8 min）），隨後用足夠量的合適溶劑進行洗滌（例如2 CV ACN洗滌）。
對於標準的CED偶合循環，通常沒有加帽1步驟。在合適的條件下進行氧化，例如使用在/吡啶/H2 O（9 : 1）中的50 mM碘進行1.5 min和3.5當量。洗滌後，例如，用2 CV ACN洗滌，如下進行加帽2：使用合適的條件，例如0.4 CV的加帽A和加帽B試劑（串聯（1 : 1）混合0.8 min），隨後用足夠量的合適溶劑進行洗滌（例如2 CV ACN洗滌）。
進行多個循環以獲得所需之寡核苷酸序列。
切割和脫保護：可以利用多種技術去除立體隨機核苷酸間鍵聯中的氰乙基（CNET）基團，例如，在一種製劑中，將它們藉由用20% DEA在柱上處理15分鐘超過5 CV而去除。然後通常在穩定的惰性氣體流例如氮氣下將支持物乾燥一段時間（例如15分鐘）。乾燥後，將柱拆開包裝，並將支持物轉移到合適的容器中，例如800 mL壓力瓶中。然後在合適的條件下去除DPSE基團，例如，用1M TEA-HF溶液處理寡核苷酸結合的固體支持物，該溶液藉由以下製備：以39 : 8 : 1 : 2.5的v/v比例混合DMSO、水、TEA和TEA-3HF，以製備每mmol寡核苷酸100 mL溶液。然後將混合物在培養搖床中於25°C下振盪一段時間，例如6小時。將混合物冷卻（冰浴），然後添加適量的鹼，例如每mmol寡核苷酸200 mL氨水。然後將混合物在合適的溫度例如45°C下振盪合適的時間例如16小時。然後將混合物過濾（0.2-1.2 µm過濾器），濾餅用水沖洗。獲得濾液並藉由UPLC進行分析，獲得純度為45%的FLP-其中，本揭露之技術可以高產率和/或粗純度遞送手性受控之寡核苷酸。可以使用多種技術，例如HPLC，LCMS，HRMS等來表徵和定量產物寡核苷酸。可以利用本領域中可用的多種技術進行定量。在一種製備中，使用NanoDrop一種分光光度計（賽默飛世爾科學公司）進行定量。例如，在製備中獲得了80,000 OD的產率。
純化和脫鹽：可以利用許多技術來對寡核苷酸純化和/或脫鹽。在一種方法中，將粗製寡核苷酸載入到裝有TSKgel 15Q（大松生物科學公司（TOSOH Biosciences））的安捷倫Load＆Lock柱（2.5 cm X 30 cm）上。使用20 mM NaOH和2.5 M NaCl作為洗脫液，在ÄKTA150 Pure（通用醫療集團）上進行純化。分析級分併合並，以獲得純度 ≥ 85% FLP的物質。然後將純化的物質在2K再生纖維素膜上脫鹽，然後凍乾，獲得呈白色粉末之寡核苷酸。該物質可用於多種目的，包括與另外的化學部分軛合，例如，與下述的Mod001和Mod083加成。
實例2. 提供之寡核苷酸可以有效降低其目標之水平 可以利用各種技術來評估所提供之寡核苷酸及其組成物的特性和/或活性。本實例中介紹了一些此類技術。熟悉該項技術者意識到，可以容易地利用許多其他技術。如本文所證明，提供之寡核苷酸及組成物尤其在例如降低其目標HTT核酸水平方面具有高活性。
設計和構建了各種HTT寡核苷酸，包括一組人/NHP（非人靈長類）HTT序列（其子集與相應的小鼠HTT序列有0或1個錯配），以及一組小鼠/大鼠HTT序列（其子集與相應的人/NHP序列有1個錯配）。測試了許多HTT寡核苷酸，包括在體外以一種或一系列濃度測試在細胞中的HTT敲落和IC50 。
使用之細胞包括人和小鼠細胞。在某些情況下，使用了iPSC神經元。在某些情況下，使用Neuro2a細胞或其他細胞。
體外測定HTT寡核苷酸活性和IC50 值的示例方案：為了測定HTT寡核苷酸活性，按照製造商的建議，使用Lipofectamine 2000（英傑公司（Invitrogen）），使用96孔盤以大約15,000個細胞/孔將不同濃度之寡核苷酸轉染到人或小鼠細胞中。處理24或48小時後，使用SV96總RNA分離套組（普洛麥格公司（Promega））提取總RNA。按照製造商的說明，使用高容量cDNA反轉錄套組（賽默飛世爾公司）從RNA樣品中產生cDNA，並使用iQ Multiplex Powermix（伯樂公司（Bio-Rad））在CFX系統中進行qPCR分析。將mRNA敲落水平計算為相對於模擬處理的%剩餘mRNA（ΔΔCt），並藉由寡核苷酸濃度相比於%剩餘mRNA的三參數曲線擬合確定IC50值。
在一些實驗中，寡核苷酸使用脂質轉染胺遞送或裸式遞送（例如，藉由自由攝取）。在各種篩選測定中，寡核苷酸以10 uM的濃度進行測試並裸式遞送。在一些實驗中，相對於標準測試了剩餘HTT mRNA水平（在寡核苷酸遞送後），該標準係HTT以外之基因的表現水平。對於某些實驗，顯示了重複的結果。
在一些實驗中，測試之寡核苷酸具有翼-核心-翼形式。在一些實驗中，測試之寡核苷酸具有對稱或不對稱形式（例如，其中5’和3’翼分別具有相同或不同的糖修飾和其模式）。
各種HTT寡核苷酸的詳細資訊在本文表1中提供。
在細胞中以5 nM的濃度體外測試HTT寡核苷酸，持續24小時（例如，用寡核苷酸處理細胞後24小時確定HTT mRNA水平）。數字表示相對於hSFRS9標準，剩餘的hHTT（人HTT）mRNA的相對量。在某些表中：100.0將表示剩餘100% hHTT mRNA（敲落0.0%）；而0.0將代表剩餘0.0% hHTT mRNA（敲落100.0%）。
在一些實驗中，如WO 2017015555和WO 2017192664中詳述的，在雙重螢光素酶測定中測試了各種HTT寡核苷酸的選擇性（mu HTT相比於wt HTT）。簡而言之，其中一些實驗使用以下方案：在Cos7細胞中將mu或wt載體（psiCHECK2）（包含250核苷酸片段，該片段包括SNP的mu或wt同種型）HTT寡核苷酸共轉染；暴露時間：24或48小時；使用雙重螢光素酶測定法（普洛麥格公司，麥迪森，威斯康辛州）測量海腎/螢火蟲的發光；HTT寡核苷酸的R/F標準化至-ve對照的R/F。
神經元活性測定 •   使用安捷倫Bravo液體處理平臺（安捷倫公司，聖克拉拉市，加利福尼亞州，美國）將人iPSC衍生的神經元接種在Matrigel® （康寧公司，康寧市，紐約州，美國）包衣的384孔盤上。 •   接種後24小時，用含有固定濃度ASO的新鮮培養基替換培養基，並在裸式（自由攝取）條件下將細胞與ASO一起孵育7天。 •   處理後第7天，裂解細胞，並使用QuantiGeneTM Singleplex分支DNA測定（賽默飛世爾公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州，美國）定量mRNA。 •   定量人HTT mRNA，並使用人微管蛋白將水平標準化。數據表示為相對於非靶向性對照的倍數變化。
選擇性報導基因測定 •   將含有目的SNP的人HTT 基因（NM_002111）的片段選殖到psiCHECKTM -2載體系統（普洛麥格公司，麥迪森，威斯康辛州，美國）的海腎（renilla luciferase）螢光素酶（hRluc）之3’-非轉譯區（UTR）中。 •   將含有突變型或野生型SNP的載體與ASO一起在96孔盤中以0.03 nM‒50 nM的濃度共轉染到猴腎衍生的COS-7細胞中。 •   轉染後48小時，用Dual-Glo® 螢光素酶測定系統（普洛麥格公司）處理平板；根據海腎螢光素酶相比於內部對照螢火蟲螢光素酶的相對水平確定ASO的選擇性。 在一些體外實驗中，在HEK293細胞中測試了各種HTT寡核苷酸。 在一些體外實驗中，使用了不靶向HTT的對照寡核苷酸（有時稱為cASO）。在一些體外實驗中，陰性對照寡核苷酸係WV-9491，它不靶向HTT。
還在小鼠（例如，C57BL6野生型小鼠或其他小鼠）中測試了一些HTT寡核苷酸。
HTT寡核苷酸活性的體內測定：所有動物程序均按照Biomere公司（伍斯特市，麻塞諸塞州）的IACUC指南進行。在第1天藉由皮下施用至肩胛間區域，以所需之寡核苷酸濃度以10mL/kg向雄性6-8週齡的C57BL/6小鼠給藥。藉由CO2 窒息對動物進行安樂死（例如第8天），然後用鹽水進行心臟灌注，收集肝臟樣品並在乾冰中速凍。如在體外寡核苷酸活性測定中所述進行總RNA提取、cDNA產生和qPCR測量。
體內研究 •   將表現具有擴增的CAG重複的全長人mHTT 基因的HD小鼠用2個50-μg的ASO劑量腦室內（ICV）處理，並在最後一個劑量後7天實施安樂死。使用QuantiGeneTM Singleplex分支DNA測定（賽默飛世爾公司）對HTT 水平進行定量，並針對小鼠微管蛋白進行標準化。數據表示為相對於非靶向性對照的倍數變化。 使用了各種對照寡核苷酸（包括未顯示的數據），包括：
寡核苷酸 序列 立體化學 注釋
WV-1061 mG * mU * mA * mG * mG * A * G * T * A * G * T * G * A * A * A * mG * mG * mC * mC * mA XXXXXXXXXX XXXXXXXXX psiCHECK2的+ve 螢光素酶對照
WV-1062 mGmUmAmGmG * A * G * T * A * G * T * G * A * A * A * mGmGmCmCmA OOOOXXXXXX XXXXXOOOO psiCHECK2的+ve 螢光素酶對照
WV-1063 mG * mU * mA * mG * mG * A * G * T * A * G * T * G * A * A * A * G * G * C * C * A XXXXXXXXXX XXXXXXXXX psiCHECK2的+ve 螢光素酶對照
WV-1064 mC * mU * mC * mU * mU * A * C * T * G * T * G * C * T * G * T * mG * mG * mA * mC * mA XXXXXXXXXX XXXXXXXXX psiCHECK2的螢光素酶陰性對照
WV-1065 mCmUmCmUmU * A * C * T * G * T * G * C * T * G * T * mGmGmAmCmA OOOOXXXXXX XXXXXOOOO psiCHECK2的螢光素酶陰性對照
WV-1066 mC * mU * mC * mU * mU * A * C * T * G * T * G * C * T * G * T * G * G * A * C * A XXXXXXXXXX XXXXXXXXX psiCHECK2的螢光素酶陰性對照
另外的陰性對照寡核苷酸包括：
寡核苷酸 序列 立體化學
WV-2376 mC * mCmUmUmC * C * C * T * G * A * A * G * G * T * T * mCmCmUmC * mC XOOOXXXXXX XXXXXOOOX
WV-2431 mC * SmCmUmUmC * SC * SC * ST * SG * SA * SA * SG * RG * ST * ST * SmCmCmUmC * SmC SOOOSSSSSS SRSSSOOOS
測試了各種HTT寡核苷酸敲落野生型和/或突變型HTT mRNA或蛋白質之活性、水平和/或表現之能力。
[表2].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了在位置11處包含SNP的HTT寡核苷酸敲落對應於該SNP的野生型（wt）和突變型（m）HTT之能力。寡核苷酸在化學和立體化學（或其模式）上不同。在30 nM、3 nM或0.3 nM下測試寡核苷酸，數字代表寡核苷酸處理後剩餘的HTT百分比（wt或m），表示為與對照相比的海腎/螢火蟲比例。顯示了重復數據的結果。數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
30 nM
寡核苷酸 突變型 野生型
ONT-437 0.98 1.01 1.00 1.02 0.96 1.00
ONT-211 1.00 0.98 1.03 0.99 1.00 1.02
WV-918 0.05 0.04 0.04 0.14 0.16 0.14
WV-922 0.10 0.10 0.10 0.12 0.11 0.12
WV-938 0.77 0.81 0.83 0.97 0.91 0.96
3 nM
寡核苷酸 突變體 野生型
ONT-437 1.09 1.00 0.97 0.96 1.00 1.19
ONT-211 0.96 1.00 1.01 0.93 1.00 1.00
WV-918 0.43 0.41 0.41 0.72 0.73 0.74
WV-922 0.35 0.33 0.33 0.43 0.43 0.48
WV-938 1.05 1.02 1.02 1.03 1.02 1.12
0.3 nM
寡核苷酸 突變體 野生型
ONT-437 1.16 0.90 1.00 0.91 1.00 1.09
ONT-211 1.24 0.99 1.00 0.97 1.00 1.18
WV-918 1.09 1.03 1.10 1.03 1.09 1.16
WV-922 1.17 1.02 1.00 0.95 1.07 1.13
WV-938 1.15 0.99 1.00 0.96 0.89 1.11
[表3].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了包含在不同位置（從5’端開始計數的P08至P13）的SNP，以及不同的立體化學模式和/或不同的2’-修飾（或其模式）的各種HTT寡核苷酸之敲落對應於該SNP的野生型（wt）和突變體（m）HTT之能力。 結果如下所示。用寡核苷酸以3.3 nM、10 nM或30 nM的濃度處理細胞。數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的muHTT或wtHTT mRNA的%；數字係重複實驗的平均值，並且是近似值。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。 P08
3.3 nM    10 nM
WV-909 78 muHTT WV-909 69 muHTT
80 wtHTT 81 wtHTT
WV-915 72 muHTT WV-915 42 muHTT
86 wtHTT 60 wtHTT
WV-921 81 muHTT WV-921 62 muHTT
84 wtHTT 55 wtHTT
WV-925 78 muHTT WV-925 55 muHTT
76 wtHTT 42 wtHTT
WV-929 78 muHTT WV-929 59 muHTT
86 wtHTT 63 wtHTT
WV-935 80 muHTT WV-935 72 muHTT
86 wtHTT 89 wtHTT
WV-941 82 muHTT WV-941 84 muHTT
89 wtHTT 83 wtHTT
30 nM
WV-909 43 muHTT
72 wtHTT
WV-915 23 muHTT
46 wtHTT
WV-921 28 muHTT
40 wtHTT
WV-925 23 muHTT
28 wtHTT
WV-929 33 muHTT
42 wtHTT
WV-935 52 muHTT
70 wtHTT
WV-941 68 muHTT
77 wtHTT
P09
3.3 nM    10 nM
WV-908 92 muHTT WV-908 64 muHTT
100 wtHTT 89 wtHTT
WV-920 60 muHTT WV-920 36 muHTT
119 wtHTT 72 wtHTT
WV-924 66 muHTT WV-924 34 muHTT
97 wtHTT 45 wtHTT
WV-928 104 muHTT WV-928 51 muHTT
102 wtHTT 74 wtHTT
WV-934 116 muHTT WV-934 52 muHTT
115 wtHTT 89 wtHTT
WV-940 111 muHTT WV-940 88 muHTT
120+ wtHTT 103 wtHTT
30 nM
WV-908 24 muHTT
67 wtHTT
WV-920 15 muHTT
35 wtHTT
WV-924 17 muHTT
23 wtHTT
WV-928 18 muHTT
40 wtHTT
WV-934 22 muHTT
52 wtHTT
WV-940 49 muHTT
66 wtHTT
P10
3.3 nM    10 nM
WV-907 70 muHTT WV-907 42 muHTT
112 wtHTT 70 wtHTT
WV-913 69 muHTT WV-913 29 muHTT
97 wtHTT 45 wtHTT
WV-919 54 muHTT WV-919 20 muHTT
80 wtHTT 40 wtHTT
WV-923 89 muHTT WV-923 64 muHTT
85 wtHTT 60 wtHTT
WV-927 70 muHTT WV-927 38 muHTT
92 wtHTT 50 wtHTT
WV-933 70 muHTT WV-933 41 muHTT
117 wtHTT 62 wtHTT
WV-939 113 muHTT WV-939 74 muHTT
99 wtHTT 92 wtHTT
30 nM
WV-907 16 muHTT
62 wtHTT
WV-913 8 muHTT
25 wtHTT
WV-919 9 muHTT
15 wtHTT
WV-923 29 muHTT
37 wtHTT
WV-927 24 muHTT
27 wtHTT
WV-933 17 muHTT
37 wtHTT
WV-939 60 muHTT
94 wtHTT
P11
3.3 nM    10 nM
WV-906 94 muHTT    WV-906 60 muHTT
99 wtHTT    98 wtHTT
WV-918 68 muHTT    WV-918 37 muHTT
99 wtHTT    71 wtHTT
WV-922 70 muHTT    WV-922 48 muHTT
72 wtHTT    57 wtHTT
WV-926 89 muHTT    WV-926 60 muHTT
88 wtHTT    85 wtHTT
WV-932 78 muHTT    WV-932 47 muHTT
80 wtHTT    72 wtHTT
WV-938 92 muHTT    WV-938 91 muHTT
96 wtHTT    94 wtHTT
30 nM
WV-906 35 muHTT
64 wtHTT
WV-918 15 muHTT
31 wtHTT
WV-922 21 muHTT
29 wtHTT
WV-926 23 muHTT
47 wtHTT
WV-932 21 muHTT
44 wtHTT
WV-938 49 muHTT
90 wtHTT
P12
3.3 nM    10 nM
WV-905 90 muHTT    WV-905 72 muHTT
92 wtHTT    77 wtHTT
WV-911 91 muHTT    WV-911 46 muHTT
97 wtHTT    59 wtHTT
WV-917 87 muHTT    WV-917 51 muHTT
102 wtHTT    71 wtHTT
WV-931 93 muHTT    WV-931 69 muHTT
94 wtHTT    101 wtHTT
WV-937 88 muHTT    WV-937 75 muHTT
89 wtHTT    92 wtHTT
30 nM
WV-905 53 muHTT
98 wtHTT
WV-911 22 muHTT
38 wtHTT
WV-917 26 muHTT
54 wtHTT
WV-931 60 muHTT
77 wtHTT
WV-937 92 muHTT
93 wtHTT
P13
3.3 nM    10 nM
WV-904 88 muHTT WV-904 46 muHTT
101 wtHTT 74 wtHTT
WV-910 73 muHTT WV-910 29 muHTT
80 wtHTT 48 wtHTT
WV-916 71 muHTT WV-916 32 muHTT
88 wtHTT 47 wtHTT
WV-930 60 muHTT WV-930 34 muHTT
72 wtHTT 48 wtHTT
WV-936 111 muHTT WV-936 67 muHTT
98 wtHTT 80 wtHTT
30 nM
WV-904    19 muHTT
44 wtHTT
WV-910    10 muHTT
18 wtHTT
WV-916    30 muHTT
37 wtHTT
WV-930    43 muHTT
44 wtHTT
WV-936 40 muHTT
67 wtHTT
[表4].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸降低muHTT或wtHTT蛋白水平之能力。 在該實驗中將HTT寡核苷酸WV-917與不靶向HTT的對照寡核苷酸進行了比較。以30 nM或3 nM測試寡核苷酸。數字代表相對於GAPDH的HTT蛋白（wt或m）表現的量化。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
突變型HTT wt HTT
對照30 nM 1.06 0.94 0.96 1.04
WV-917 30 nM 0.18 0.19 0.71 0.75
對照3 nM 0.78 1.22 0.96 1.04
WV-917 3 nM 0.25 0.17 1.14 1.08
[表5].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了分別為立體隨機或立體純的HTT寡核苷酸WV-1510和WV-1511敲落對應於SNP的野生型（wt）和突變型（m）HTT之能力。 結果如下所示。用濃度為0.9 nM、1.8 nM、3.8 nM、7.5 nM、15 nM或30 nM之寡核苷酸處理細胞。數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的muHTT或wtHTT mRNA的%（相對於對照）；數字係重複實驗的平均值。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
WV-1510 mt HTT wt HTT
30 nM 0.05 0.01 0.03 0.03 0.51 0.11 0.37 0.26
15 nM 0.09 0.09 0.05 0.09 0.89 0.84 0.46 0.86
7.5 nM 0.03 0.01 0.21 0.23 0.30 0.18 1.57 1.57
3.8 nM 0.51 0.47 0.52 0.41 1.26 1.47 1.84 1.27
1.8 nM 0.31 0.47 0.72 0.12 2.46 1.21 1.76 0.40
0.9 nM 0.80 0.65 0.76 1.42 1.27 1.33 0.66
WV-1511 mt HTT wt HTT
30 nM 0.15 0.17 0.12 1.41 1.35 0.93 2.16
15 nM 0.16 0.42 2.50 1.24 2.82 2.07
7.5 nM 0.39 0.64 0.60 0.76 0.65 2.45 2.30 2.39
3.8 nM 1.04 1.41 1.39 1.51 0.28 2.50 2.64
1.8 nM 1.76 0.26 1.44 0.29 2.55 1.80 2.11 1.96
0.9 nM 0.20 0.61 0.29 1.19 1.20 0.68 0.40 1.76
[表6].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了包含在不同位置的SNP，和/或不同的立體化學模式和/或不同的2’-修飾（或其模式）的各種HTT寡核苷酸之敲落對應於該SNP的野生型（wt）和突變型（m）HTT之能力。 結果如下所示。用寡核苷酸以10 nM或30 nM的濃度處理細胞。數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的muHTT或wtHTT mRNA的%（相對於對照）；數字係重複實驗的平均值。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。測試進行了48小時。Δ，係在特定濃度的特定寡核苷酸下，MU和WT之敲落之間的差異。
48小時篩選 30 nM 10 nM
寡核苷酸 MU HTT WT HTT Δ MU HTT WT HTT Δ
WV-993 (對照) 1.00 1.01 0.00 1.00 1.00 0.00
WV-1077 0.91 1.07 0.17 0.98 1.08 0.10
WV-1078 0.32 0.47 0.15 0.69 0.83 0.15
WV-1079 0.78 0.77 -0.01 0.87 0.88 0.01
WV-1080 0.67 0.63 -0.04 0.82 0.93 0.11
WV-1081 0.81 0.72 -0.09 0.83 0.97 0.13
WV-1082 0.80 1.00 0.20 0.91 1.06 0.15
WV-1083 0.65 0.93 0.29 0.88 1.04 0.16
WV-1084 0.69 0.90 0.21 0.96 0.95 -0.01
WV-1508 0.66 0.88 0.23 0.86 0.96 0.10
WV-1509 0.31 0.83 0.52 0.63 0.98 0.35
WV-2023 0.38 0.91 0.53 0.66 0.90 0.24
WV-2024 0.59 1.18 0.60 0.90 1.10 0.20
WV-2025 0.65 0.99 0.34 0.83 1.02 0.19
WV-2026 0.41 0.74 0.32 0.79 1.06 0.27
WV-2027 0.50 0.90 0.39 0.80 1.01 0.20
WV-2028 0.45 0.79 0.34 0.79 0.87 0.09
WV-2029 0.56 0.77 0.21 0.87 0.97 0.10
WV-2030 0.28 0.66 0.38 0.71 0.80 0.09
WV-2031 0.30 0.58 0.28 0.58 0.80 0.22
WV-2032 0.28 0.53 0.26 0.58 0.70 0.12
WV-2033 0.31 0.58 0.27 0.69 0.76 0.07
WV-2034 0.31 0.51 0.19 0.68 0.97 0.29
WV-2035 0.22 0.52 0.30 0.54 0.82 0.28
WV-2036 0.31 0.48 0.17 0.62 0.73 0.12
WV-2037 0.23 0.48 0.25 0.55 0.69 0.14
WV-2038 0.23 0.61 0.38 0.49 0.81 0.32
WV-2039 0.36 0.60 0.24 0.71 0.84 0.13
WV-2040 0.30 0.51 0.21 0.60 0.76 0.17
WV-2041 0.26 0.63 0.36 0.63 0.82 0.19
WV-2042 0.27 0.53 0.26 0.66 0.86 0.21
WV-2043 0.53 0.64 0.12 0.91 0.90 -0.01
WV-2044 0.47 0.61 0.14 0.81 0.88 0.07
WV-2045 0.47 0.78 0.30 0.76 0.89 0.14
WV-2046 0.60 0.91 0.31 0.80 0.87 0.07
WV-2047 0.50 0.57 0.07 0.81 0.77 -0.04
WV-2048 0.58 0.63 0.05 0.79 0.78 -0.02
WV-2049 0.55 0.69 0.13 0.87 0.86 -0.01
WV-2050 0.62 0.77 0.15 0.98 0.98 0.01
WV-2051 0.50 0.49 0.00 0.80 0.72 -0.08
WV-2052 0.47 0.55 0.08 0.79 0.71 -0.09
WV-2053 0.55 0.59 0.03 0.85 0.79 -0.06
WV-2054 0.49 0.56 0.07 0.75 0.78 0.03
WV-2055 0.54 0.63 0.09 0.90 0.96 0.06
WV-2056 0.50 0.64 0.14 0.75 0.71 -0.04
WV-2057 0.51 0.81 0.30 0.71 0.95 0.24
WV-2058 0.71 0.89 0.18 1.03 1.10 0.07
WV-2059 0.68 1.01 0.33 0.91 1.00 0.08
WV-2060 0.43 0.81 0.38 0.72 0.94 0.22
WV-2061 0.46 0.96 0.50 0.79 1.04 0.25
WV-2062 0.53 0.83 0.30 0.82 1.03 0.21
WV-2063 0.61 0.92 0.30 0.85 0.99 0.14
WV-2064 0.33 0.77 0.44 0.67 0.99 0.32
WV-2065 0.30 0.65 0.35 0.64 0.92 0.28
WV-2066 0.25 0.56 0.31 0.69 0.79 0.10
WV-2067 0.25 0.59 0.34 0.56 0.91 0.35
WV-2068 0.22 0.52 0.31 0.52 0.78 0.26
WV-2069 0.12 0.33 0.22 0.36 0.69 0.33
WV-2070 0.20 0.52 0.32 0.58 0.84 0.26
WV-2071 0.18 0.35 0.17 0.40 0.65 0.25
WV-2072 0.17 0.46 0.29 0.35 0.73 0.38
WV-2073 0.36 0.66 0.30 0.69 0.95 0.26
WV-2074 0.20 0.46 0.26 0.60 0.78 0.18
WV-2075 0.18 0.51 0.33 0.46 0.85 0.39
WV-2076 0.18 0.69 0.50 0.51 0.84 0.32
WV-2077 0.85 1.04 0.19 1.07 1.20 0.13
WV-2078 0.71 1.00 0.29 1.02 1.14 0.12
WV-2079 0.62 1.01 0.39 0.83 1.15 0.32
WV-2080 0.59 1.04 0.45 0.95 1.09 0.15
WV-2081 0.81 0.91 0.10 0.99 1.11 0.12
WV-2082 0.83 0.95 0.11 0.96 0.92 -0.04
WV-2083 0.76 1.03 0.27 0.98 1.13 0.15
WV-2084 0.86 1.13 0.28 1.03 1.01 -0.01
WV-2085 0.69 0.70 0.01 0.89 1.03 0.14
WV-2087 0.78 0.87 0.10 1.00 1.07 0.08
WV-2088 0.98 1.02 0.03 1.11 1.15 0.04
WV-2089 0.91 1.06 0.15 1.10 1.14 0.03
WV-2090 0.73 0.72 -0.01 0.93 0.89 -0.04
表7A-7CB某些寡核苷酸之活性。
一項實驗在食蟹猴中測試了單劑量後WV-2022和兩次雙周鞘內劑量後WV-1092的生物分佈。
[表7A].此實驗設置為：
組# 動物# 測試物品 劑量水平（mg/動物） 雄性動物數量 劑量 Sac日期
1 12, 24 WVE-2022 4 2 D1 D4
2 6,8 媒劑（PBS） 0 2 D1，D15 D29
Sac，犧牲。 劑量體積 = 0.5 ml/動物a 組5的第二劑量係6mg #2和#4從組1交換為#12和#24 沒有顯示另外的數據。
[表7B].猴血漿中WV-2022之水平如下所示，其中數字表示血漿中WV-2022之水平（ng/ml）。
PBS WV-2022
第1天給藥前 0 0 0 0
6 0 0 0 799 433
24 0 0 0 94 121
96 0 0 0 0 0
[表8].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了針對SNP rs7685686的各種HTT寡核苷酸對SNP位置鹼基的選擇性：C（wt）或T（mu）。數據如下所示。 在體外測試了HTT寡核苷酸WV-2269、WV-2270、WV-2271、WV-2272、WV-2374和WV-2375敲落對應於SNP rs7685686的野生型（-WT）和突變型（-MU）HTT之能力。寡核苷酸在化學和立體化學（或其模式）上不同。以該濃度測試寡核苷酸，並且數字代表寡核苷酸處理後剩餘的HTT百分比（wt或m）。顯示了重復數據的結果。數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。濃度以nM作為exp10提供。SD，標準差。N，重複次數。
濃度 WV-2269-MU WV-2269-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 56.8 13.0 2 66.3 5.2 2
1.477 62.9 11.2 2 66.0 0.6 2
1.176 84.0 4.4 2 85.5 6.6 2
0.875 117.5 2.0 2 90.9 2.6 2
0.574 100.1 3.3 2 99.6 0.3 2
0.273 124.7 0.9 2 99.8 10.2 2
-0.028 113.0 20.4 2 96.8 8.3 2
-0.329 83.7 18.2 2 102.0 18.7 2
WV-2270-MU WV-2270-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 46.2 3.1 2 72.9 0.7 2
1.477 61.1 11.1 2 76.7 4.4 2
1.176 82.9 10.8 2 98.4 7.4 2
0.875 93.3 2.4 2 101.4 4.5 2
0.574 104.2 5.4 2 105.6 0.8 2
0.273 112.9 4.8 2 96.7 2.0 2
-0.028 112.5 1.5 2 95.4 3.8 2
-0.329 103.3 2.0 2 99.2 9.6 2
WV-2271-MU WV-2271-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 40.4 12.8 2 77.1 9.0 2
1.477 47.4 9.8 2 86.5 8.7 2
1.176 67.5 2.5 2 89.6 1.9 2
0.875 76.5 0.5 2 95.0 3.0 2
0.574 90.3 1.9 2 108.3 10.6 2
0.273 112.0 10.9 2 99.0 5.2 2
-0.028 110.1 0.5 2 98.4 4.2 2
-0.329 99.2 0.4 2 98.5 1.2 2
WV-2272-MU WV-2272-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 59.5 2.4 2 87.1 5.3 2
1.477 65.9 15.9 2 91.2 7.1 2
1.176 83.0 4.2 2 99.5 11.5 2
0.875 100.8 0.1 2 93.8 2.1 2
0.574 111.6 5.8 2 102.5 1.9 2
0.273 116.6 8.6 2 98.9 4.9 2
-0.028 123.9 0.4 2 107.0 11.9 2
-0.329 94.5 13.3 2 108.1 7.7 2
WV-2374-MU WV-2374-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 36.6 4.9 2 69.5 8.0 2
1.477 56.9 6.9 2 74.1 11.3 2
1.176 80.3 9.7 2 92.8 6.9 2
0.875 92.3 10.8 2 96.9 2.1 2
0.574 103.0 7.7 2 110.9 0.5 2
0.273 110.2 1.2 2 97.3 10.7 2
-0.028 110.4 7.6 2 94.5 6.2 2
-0.329 102.7 4.6 2 96.9 5.1 2
WV-2375-MU WV-2375-WT
濃度 平均值 SD N 平均值 SD N
1.699 54.2 1.6 2 83.4 9.1 2
1.477 67.9 16.7 2 88.0 11.2 2
1.176 78.8 2.3 2 94.9 4.8 2
0.875 105.6 6.1 2 96.9 2.4 2
0.574 93.1 4.8 2 101.9 7.1 2
0.273 106.5 8.8 2 97.1 3.9 2
-0.028 101.8 5.4 2 90.8 3.5 2
-0.329 87.3 7.1 2 109.2 4.5 2
[表9].某些寡核苷酸之活性。 還測試了HTT寡核苷酸WV-3857敲落wt型和突變型HTT之能力。濃度以nM作為exp10提供。 結果如下所示。數字代表相對於對照的HTT（wt或mu）水平，其中1.0代表100.0% HTT水平（敲落0%），0.0代表0% HTT水平（敲落100%）。
濃度 WT HTT Mu HTT
1.39794 0.645 0.605 0.585 0.271 0.211 0.180
1.09691 0.676 0.819 0.755 0.427 0.375 0.440
0.787106 0.769 0.801 0.852 0.553 0.560 0.679
0.49485 0.874 0.869 0.827 0.608 0.763 0.696
0.19382 0.861 1.048 0.973 0.724 0.770 0.737
-0.10721 0.845 0.969 0.934 0.808 1.035 0.989
-0.40824 1.013 1.084 1.178 0.773 0.679 0.922
-0.70927 0.980 1.330 1.069 0.930 0.757 1.087
[表10].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸敲落wt型和突變型HTT之能力。濃度以nM作為exp10提供。 各種HTT寡核苷酸靶向rs2530595：WV-2589、WV-2590、WV-2591、WV-2592、WV-2593、WV-2594、WV-2595、WV-2596、WV-2605、WV-2606、WV-2607、WV-2608、WV-2609、WV-2610、WV-2611、WV-2612。 各種HTT寡核苷酸靶向rs362331：WV-2597、WV-2598、WV-2598、WV-2599、WV-2600、WV-2600、WV-2601、WV-2601、WV-2602、WV-2603、WV-2604、WV-2613、WV-2614、WV-2615、WV-2615、WV-2616、WV-2616、WV-2617、WV-2618、WV-2619、WV-2620。 已這對以下對細胞進行了評估：SNP rs362331 (331)、rs2530595 (595)、和rs113407847 (847): TriSNP 331: T 595: T 847: G 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。100.0代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。
WV-2589 WV-2614
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 60.56 59.99 73.13 73.13 1.699 29.61 30.21 68.22 66.48
1.477 84.59 75.72 76.43 97.70 1.477 37.74 32.36 78.00 76.24
1.176 104.51 102.05 82.63 90.81 1.176 57.70 50.67 75.94 99.88
0.875 106.90 97.63 83.43 115.51 0.875 89.55 71.98 86.04 76.70
0.574 116.45 109.91 102.60 115.75 0.574 88.07 92.17 101.53 82.68
0.273 104.83 104.19 106.96 89.78 0.273 96.83 80.80 88.74 103.41
-0.028 76.39 98.88 110.51 87.01 -0.028 97.15 95.68 103.65 87.47
-0.329 103.02 98.52 99.91 91.42 -0.329 98.82 94.29 96.63 89.41
WV-2605 WV-2599
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 76.21 75.49 102.01 120.60 1.699 48.99 46.90 85.01 96.26
1.477 109.11 84.23 100.76 104.90 1.477 63.67 55.92 92.54 107.39
1.176 95.17 101.40 86.21 91.18 1.176 72.10 70.59 121.06 96.16
0.875 103.09 111.48 88.48 102.57 0.875 78.65 73.28 94.01 92.46
0.574 101.36 94.18 105.97 92.48 0.574 88.04 96.90 106.27 108.41
0.273 96.35 90.17 106.74 101.16 0.273 92.37 78.57 103.69 93.02
-0.028 92.36 96.42 111.91 90.02 -0.028 90.84 92.38 95.92 116.47
-0.329 90.06 92.04 106.05 104.61 -0.329 93.64 105.04 101.18 104.15
WV-2590 WV-2615
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 56.81 48.92 69.59 69.59 1.699 38.37 32.70 62.45 74.37
1.477 79.06 68.62 72.88 80.95 1.477 33.80 28.14 69.96 75.71
1.176 95.51 100.01 84.90 86.38 1.176 31.82 33.22 86.23 68.08
0.875 85.78 96.42 97.38 119.00 0.875 50.64 42.96 80.20 80.35
0.574 97.20 105.62 117.26 103.56 0.574 64.74 69.82 95.61 101.13
0.273 106.54 102.42 104.77 92.00 0.273 81.21 73.64 96.84 87.40
-0.028 87.26 90.98 115.59 115.34 -0.028 84.66 85.23 105.03 104.22
-0.329 85.36 86.55 109.06 99.29 -0.329 90.15 86.99 102.54 105.95
WV-2606 WV-2600
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 60.56 59.99 73.13 73.13 1.699 45.55 38.85 69.41 77.04
1.477 84.59 75.72 76.43 97.70 1.477 52.56 45.58 82.18 92.46
1.176 104.51 102.05 82.63 90.81 1.176 69.40 63.85 106.85 85.90
0.875 106.90 97.63 83.43 115.51 0.875 83.92 60.75 95.24 97.62
0.574 116.45 109.91 102.60 115.75 0.574 89.75 83.36 89.90 96.00
0.273 104.83 104.19 106.96 89.78 0.273 89.44 78.32 94.69 86.53
-0.028 76.39 98.88 110.51 87.01 -0.028 94.51 89.22 95.23 104.24
-0.329 103.02 98.52 99.91 91.42 -0.329 87.39 93.62 93.46 107.66
WV-2591 WV-2616
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 61.29 52.18 74.59 74.59 1.699 13.21 12.74 35.53 34.76
1.477 73.17 67.19 77.04 74.37 1.477 15.55 12.90 40.87 43.14
1.176 92.25 77.15 74.94 96.19 1.176 24.38 22.49 68.20 54.00
0.875 83.18 89.29 93.37 111.81 0.875 43.08 35.88 74.25 87.86
0.574 94.98 95.11 110.53 92.41 0.574 61.18 64.53 90.47 93.71
0.273 93.49 98.46 115.82 111.46 0.273 83.68 62.88 97.02 86.72
-0.028 87.44 91.42 108.07 97.49 -0.028 90.85 80.56 97.30 104.95
-0.329 93.91 89.80 109.29 96.15 -0.329 83.31 92.60 104.41 102.71
WV-2607 WV-2601
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 50.89 43.34 78.77 75.20 1.699 34.00 34.55 85.74 89.57
1.477 67.55 68.91 84.48 84.48 1.477 43.98 30.94 88.05 102.32
1.176 88.89 82.88 82.91 91.91 1.176 58.81 41.52 93.01 90.59
0.875 87.54 84.13 88.23 104.07 0.875 58.64 50.11 90.45 103.00
0.574 82.06 86.50 104.34 119.11 0.574 68.58 67.67 72.86 106.45
0.273 97.43 93.86 111.33 124.91 0.273 84.80 81.87 96.72 111.30
-0.028 89.06 90.45 110.25 89.83 -0.028 86.59 83.35 101.14 97.79
-0.329 100.90 92.67 95.72 146.11 -0.329 92.40 91.95 107.80 104.50
WV-2592 WV-2617
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 44.51 36.30 56.48 56.48 1.699 10.10 11.21 27.20 34.81
1.477 60.09 60.65 71.51 78.01 1.477 8.66 9.22 33.51 39.87
1.176 87.30 81.29 73.44 105.91 1.176 13.76 14.25 55.48 55.42
0.875 91.29 86.41 97.44 106.35 0.875 26.60 21.64 68.51 68.76
0.574 88.15 86.44 97.40 99.54 0.574 30.07 36.31 70.72 83.75
0.273 88.41 88.73 102.75 80.53 0.273 50.23 65.22 87.57 90.34
-0.028 82.26 90.69 108.84 84.08 -0.028 64.69 63.27 105.89 104.40
-0.329 99.81 92.76 100.74 95.08 -0.329 67.17 66.15 102.31 97.77
WV-2608 WV-2602
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 55.18 55.70 77.97 77.97 1.699 39.21 37.73 95.85 115.93
1.477 72.53 73.26 89.00 78.37 1.477 33.57 34.08 97.00 97.48
1.176 97.42 83.57 89.61 81.92 1.176 44.51 42.51 113.00 108.53
0.875 87.82 85.78 92.52 95.22 0.875 57.54 58.61 97.96 103.49
0.574 91.86 88.07 104.86 98.64 0.574 75.51 84.44 93.08 99.80
0.273 99.14 87.70 111.19 121.03 0.273 83.25 105.30 98.52 106.48
-0.028 103.30 95.09 112.63 83.34 -0.028 87.46 83.72 102.60 103.89
-0.329 101.77 93.71 93.50 114.82 -0.329 94.42 82.39 112.36 92.34
WV-2593 WV-2618
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 59.90 51.49 67.35 69.80 1.699 34.00 34.55 85.74 89.57
1.477 69.11 60.53 90.63 90.74 1.477 43.98 30.94 88.05 102.32
1.176 94.30 82.20 76.32 113.94 1.176 58.81 41.52 93.01 90.59
0.875 83.40 72.28 98.13 104.51 0.875 58.64 50.11 90.45 103.00
0.574 76.72 82.39 107.29 119.32 0.574 68.58 67.67 72.86 106.45
0.273 99.77 84.51 103.30 114.64 0.273 84.80 81.87 96.72 111.30
-0.028 90.82 81.20 104.86 104.53 -0.028 86.59 83.35 101.14 97.79
-0.329 89.82 106.14 103.22 102.25 -0.329 92.40 91.95 107.80 104.50
WV-2609 WV-2603
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 41.18 36.39 83.24 81.23 1.699 7.82 8.30 79.44 90.25
1.477 49.08 54.91 100.39 103.27 1.477 10.59 12.05 77.75 91.12
1.176 70.48 71.94 84.64 109.62 1.176 20.99 19.76 96.91 99.41
0.875 87.46 86.62 105.04 110.44 0.875 34.92 36.01 95.25 99.75
0.574 81.77 90.92 102.49 118.53 0.574 47.81 51.36 83.10 105.34
0.273 88.78 93.03 98.52 113.30 0.273 60.78 77.76 97.23 102.94
-0.028 93.91 93.51 106.84 104.27 -0.028 74.20 61.96 97.13 106.41
-0.329 93.09 100.58 93.69 94.10 -0.329 76.10 80.38 112.13 100.07
WV-2594 WV-2619
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 36.68 42.41 68.79 70.94 1.699 7.95 7.94 52.37 59.82
1.477 53.17 56.17 92.07 81.30 1.477 13.51 15.08 60.09 70.38
1.176 71.57 67.29 78.70 108.31 1.176 25.38 25.75 85.54 79.89
0.875 82.03 84.98 91.93 99.56 0.875 39.80 43.01 81.18 89.62
0.574 80.78 91.18 106.80 120.13 0.574 42.84 59.52 79.40 94.91
0.273 85.25 96.09 109.01 108.69 0.273 61.65 74.72 96.87 88.17
-0.028 94.03 97.14 114.05 108.20 -0.028 79.32 59.57 93.85 104.46
-0.329 87.26 99.36 97.12 94.69 -0.329 84.73 87.90 101.07 101.08
WV-2610 WV-2604
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 59.90 51.49 67.35 69.80 1.699 53.99 55.77 86.56 96.69
1.477 69.11 60.53 90.63 90.74 1.477 60.35 70.59 85.90 99.37
1.176 94.30 82.20 76.32 113.94 1.176 66.00 75.22 98.36 102.85
0.875 83.40 72.28 98.13 104.51 0.875 76.26 79.46 104.05 100.25
0.574 76.72 82.39 107.29 119.32 0.574 84.45 94.61 87.16 98.54
0.273 99.77 84.51 103.30 114.64 0.273 88.76 102.45 105.80 98.23
-0.028 90.82 81.20 104.86 104.53 -0.028 86.38 92.63 98.06 101.54
-0.329 89.82 106.14 103.22 102.25 -0.329 92.53 98.71 115.03 103.91
WV-2595 WV-2620
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 48.63 55.00 108.23 94.01 1.699 14.72 12.77 29.52 36.45
1.477 56.15 60.99 108.71 102.72 1.477 13.29 12.38 39.69 39.27
1.176 59.74 63.60 88.07 113.94 1.176 14.82 13.71 50.34 48.69
0.875 69.96 70.36 94.91 99.53 0.875 30.43 29.47 72.48 69.50
0.574 77.27 87.30 93.34 96.69 0.574 42.09 49.31 74.67 79.53
0.273 82.53 92.33 93.38 105.64 0.273 57.10 62.24 91.08 91.55
-0.028 86.03 88.27 97.01 105.04 -0.028 85.77 84.91 101.04 100.37
-0.329 86.78 109.44 96.60 98.33 -0.329 92.90 85.26 98.27 94.08
WV-2611 WV-2598
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 9.53 12.17 16.24 19.22 1.699 39.34 34.94 70.81 83.66
1.477 16.93 19.15 24.19 27.85 1.477 41.96 39.88 78.59 93.32
1.176 28.74 28.40 32.35 43.92 1.176 64.02 57.60 105.86 90.84
0.875 52.36 48.97 72.01 61.71 0.875 82.66 69.60 99.33 89.31
0.574 62.13 68.97 75.22 85.90 0.574 81.63 97.86 101.36 112.32
0.273 73.42 80.56 92.76 97.03 0.273 95.10 76.28 98.98 92.96
-0.028 81.74 90.76 99.53 93.82 -0.028 87.89 91.96 103.25 106.63
-0.329 82.47 95.95 96.76 96.52 -0.329 97.88 95.16 89.31 100.06
WV-2596 WV-2600
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 59.84 74.70 70.94 76.29 1.699 45.55 38.85 69.41 77.04
1.477 84.66 75.20 79.80 81.33 1.477 52.56 45.58 82.18 92.46
1.176 89.32 78.25 83.24 103.68 1.176 69.40 63.85 106.85 85.90
0.875 91.58 97.35 104.68 92.25 0.875 83.92 60.75 95.24 97.62
0.574 91.47 96.52 96.40 104.49 0.574 89.75 83.36 89.90 96.00
0.273 89.55 92.16 96.23 107.24 0.273 89.44 78.32 94.69 86.53
-0.028 91.77 95.93 90.13 101.39 -0.028 94.51 89.22 95.23 104.24
-0.329 79.68 110.06 102.78 92.17 -0.329 87.39 93.62 93.46 107.66
WV-2612 WV-2615
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 10.94 10.86 12.82 16.33 1.699 38.37 32.70 62.45 74.37
1.477 17.06 17.76 21.63 23.24 1.477 33.80 28.14 69.96 75.71
1.176 32.61 35.17 33.77 43.61 1.176 31.82 33.22 86.23 68.08
0.875 51.64 54.88 64.00 65.67 0.875 50.64 42.96 80.20 80.35
0.574 69.62 77.36 75.46 82.10 0.574 64.74 69.82 95.61 101.13
0.273 74.50 84.34 89.20 95.70 0.273 81.21 73.64 96.84 87.40
-0.028 83.05 92.02 94.17 95.84 -0.028 84.66 85.23 105.03 104.22
-0.329 88.60 98.41 95.14 94.00 -0.329 90.15 86.99 102.54 105.95
WV-2597 WV-2616
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 29.61 30.21 66.48 68.22 1.699 13.21 12.74 35.53 34.76
1.477 37.74 32.36 76.24 78.00 1.477 15.55 12.90 40.87 43.14
1.176 57.70 50.67 99.88 75.94 1.176 24.38 22.49 68.20 54.00
0.875 89.55 71.98 76.70 86.04 0.875 43.08 35.88 74.25 87.86
0.574 88.07 92.17 82.68 101.53 0.574 61.18 64.53 90.47 93.71
0.273 96.83 80.80 103.41 88.74 0.273 83.68 62.88 97.02 86.72
-0.028 97.15 95.68 87.47 103.65 -0.028 90.85 80.56 97.30 104.95
-0.329 98.82 94.29 89.41 96.63 -0.329 83.31 92.60 104.41 102.71
WV-2613 WV-2601
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 28.11 24.04 42.67 48.74 1.699 34.00 34.55 85.74 89.57
1.477 28.67 25.07 45.16 53.34 1.477 43.98 30.94 88.05 102.32
1.176 40.17 35.85 68.59 55.75 1.176 58.81 41.52 93.01 90.59
0.875 60.41 48.93 79.53 73.94 0.875 58.64 50.11 90.45 103.00
0.574 78.22 82.17 78.28 103.33 0.574 68.58 67.67 72.86 106.45
0.273 90.92 72.02 96.62 79.34 0.273 84.80 81.87 96.72 111.30
-0.028 84.94 98.26 98.81 111.40 -0.028 86.59 83.35 101.14 97.79
-0.329 98.48 89.94 89.55 92.90 -0.329 92.40 91.95 107.80 104.50
WV-2598
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 39.34 34.94 70.81 83.66
1.477 41.96 39.88 78.59 93.32
1.176 64.02 57.60 105.86 90.84
0.875 82.66 69.60 99.33 89.31
0.574 81.63 97.86 101.36 112.32
0.273 95.10 76.28 98.98 92.96
-0.028 87.89 91.96 103.25 106.63
-0.329 97.88 95.16 89.31 100.06
WV-2671 WV-2674
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 49.62 51.71 106.50 82.29 1.699 54.66 55.27 61.39 52.31
1.477 46.61 53.08 83.01 81.23 1.477 54.48 55.82 67.66 63.47
1.176 70.37 57.12 96.83 101.03 1.176 70.20 61.27 80.70 83.14
0.875 70.81 77.25 98.87 96.44 0.875 69.15 78.41 85.98 87.31
0.574 92.54 108.12 89.48 103.29 0.574 90.30 105.17 85.06 86.20
0.273 89.54 108.00 100.91 98.91 0.273 85.35 96.28 98.56 91.76
-0.028 89.68 99.98 95.94 89.76 -0.028 86.98 98.99 89.18 97.60
-0.329 101.96 105.05 92.16 94.46 -0.329 100.95 111.21 85.39 95.54
WV-2672 WV-2675
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 50.57 62.40 64.71 71.10 1.699 79.48 80.19 109.27 101.57
1.477 54.62 58.74 67.04 63.64 1.477 79.64 102.82 113.63 116.68
1.176 68.45 69.50 81.41 83.29 1.176 102.89 84.65 91.85 111.81
0.875 71.05 81.78 91.61 94.06 0.875 77.95 91.55 95.08 94.81
0.574 88.41 114.02 91.71 79.34 0.574 103.46 99.30 90.31 95.32
0.273 85.37 112.41 97.78 97.11 0.273 84.48 93.60 97.34 96.16
-0.028 95.56 101.84 97.08 78.91 -0.028 95.72 104.65 94.76 96.77
-0.329 99.60 117.61 88.58 87.73 -0.329 107.30 117.95 94.83 93.27
WV-2673
TriSNP 331: T 595: T 847: G TriSNP 331: C 595: C 847: A
1.699 70.63 59.47 90.32 85.01
1.477 57.99 87.49 93.47 82.31
1.176 84.00 78.30 104.86 96.15
0.875 67.75 87.55 88.28 96.45
0.574 96.14 107.16 79.89 95.96
0.273 83.56 95.11 94.48 90.48
-0.028 102.34 101.72 84.57 105.47
-0.329 96.35 101.60 86.24 88.06
[表11].某些寡核苷酸之活性。 篩選另外的HTT寡核苷酸敲落突變型和野生型HTT之能力。 基於初始定序和分相數據，選擇了兩種原代成纖維細胞系，在本文中命名為ND33947（有時稱為ND33947）和GM01169（有時稱為GM01147）；該等對於rs362307和rs362331 SNP都是雜合的。用對照和靶向rs362307或rs362331 SNP的測試寡核苷酸對細胞進行電穿孔。使用的濃度為：2.5 μM和10 μM；48小時後收集樣品，並藉由Taqman評估HTT敲落。NGS（下一代定序）用於確定等位基因特異性。 一些測試過的HTT寡核苷酸（例如WV-4241、WV-4242、WV-4243和WV-4244）代表其他HTT寡核苷酸的縮短版本；該等縮短之寡核苷酸也代表較長寡核苷酸的代謝產物。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。數據標準化為對照；100.0代表100% wt型或突變型HTT水平（敲落0%）；並且0.0將代表0.0% HTT水平（敲落100.0%）。 wt C或突變型T表示rs362307的同種型。 ND33947細胞，測試rs362307 SNP 2.5 uM，標準化的
wt C mut T
PBS 125.1 86.5 88.4 131.6 89.2 99.4
WV-993 71.3 68.9 82.1 75.9 78.3 90.2
WV-1510 59.7 67.8 75.7 55.8 67.2 83.1
WV-2603 61.7 68.6 104.8 59.3 64.7 102.7
WV-4241 66.5 66.4 64.6 72.3 68.4 68.8
WV-4242 84.7 103.6 118.6 90.1 111.4 121.0
WV-4243 62.2 75.2 88.6 66.8 76.0 88.6
WV-4244 130.1 142.5 94.5 138.5 151.6 93.6
WV-8706 138.5 148.9 199.0 80.0 83.7 99.5
WV-8707 79.7 121.0 105.3 33.2 56.0 52.6
WV-8708 51.6 77.1 95.9 26.7 42.4 56.7
WV-8709 33.3 60.8 24.3 16.5 30.6 11.9
WV-8710 46.3 61.6 48.2 23.3 27.5 21.9
WV-8711 62.6 68.0 56.3 30.6 28.9 27.7
WV-8712 50.2 53.2 48.4 31.0 30.2 24.6
WV-8713 32.5 41.1 34.2 20.6 22.4 21.3
ND33947 rs362307 SNP 10 uM，標準化的
wt C 突變型T
PBS 83.5 93.1 123.4 95.9 90.4 131.3
WV-993 24.0 90.9 67.5 27.2 94.7 70.4
WV-1510 33.3 81.7 61.6 23.0 82.5 47.4
WV-2603 64.6 87.3 78.1 41.7 85.6 65.7
WV-4241 65.4 89.9 52.4 54.5 86.4 51.4
WV-4242 114.6 103.6 54.4 123.2 109.1 57.9
WV-4243 39.1 78.9 69.0 36.6 85.8 71.1
WV-4244 28.2 46.8 59.3 31.7 52.6 62.4
WV-8706 86.9 83.8 93.8 16.8 14.5 17.2
WV-8707 53.9 64.8 64.8 8.0 12.4 7.6
WV-8708 29.7 35.5 24.9 8.3 6.6 7.2
WV-8709 22.0 21.7 19.7 6.3 5.9 6.8
WV-8710 24.9 30.9 20.7 4.7 6.5 3.4
WV-8711 28.6 27.9 23.4 6.1 9.6 7.0
WV-8712 12.7 17.3 13.5 3.0 3.7 4.7
WV-8713 17.9 18.3 11.1 5.2 6.5 5.0
GM01169 rs362331 SNP 2.5 uM，標準化的
wt C 突變型T
PBS 98.9 123.5 100.4 92.0 113.6 94.4
WV-993 69.8 89.6 82.6 67.7 87.8 78.5
WV-1510 61.3 60.8 68.2 60.7 51.1 60.7
WV-2603 71.5 78.8 83.1 64.4 68.6 70.7
WV-4241 92.3 87.6 106.4 88.6 82.3 101.0
WV-4242 50.4 99.7 100.9 48.9 94.7 94.8
WV-4243 47.4 57.2 72.5 45.0 53.7 68.1
WV-4244 28.7 62.4 62.6 25.6 59.9 55.0
WV-8706 106.4 96.6 124.9 71.3 65.7 79.9
WV-8707 87.6 123.5 106.7 50.8 77.8 59.7
WV-8708 60.8 79.5 99.1 38.3 51.7 64.4
WV-8709 59.6 91.0 87.9 38.2 56.4 55.4
WV-8710 67.5 77.3 83.6 36.4 35.6 41.8
WV-8711 85.0 91.4 95.6 47.6 46.6 50.7
WV-8712 47.4 43.1 65.2 28.5 24.1 30.6
WV-8713 47.5 47.9 46.7 32.3 32.5 30.4
GM01169 rs362331 SNP 10 uM，標準化的
wt C 突變型T
PBS 90.9 100.0 131.6 90.0 85.0 125.1
WV-993 25.5 92.6 70.6 26.1 94.5 68.4
WV-1510 36.8 85.7 61.7 19.9 79.7 48.1
WV-2603 67.8 88.9 81.9 39.3 85.3 63.0
WV-4241 65.6 91.1 57.8 55.1 86.5 46.8
WV-4242 124.2 104.6 56.0 115.5 109.8 57.2
WV-4243 39.7 82.6 71.0 36.6 83.4 70.3
WV-4244 30.6 51.3 64.2 29.7 48.8 58.4
WV-8706 84.2 79.2 91.7 20.2 19.8 20.2
WV-8707 52.4 65.3 61.8 10.0 12.4 11.1
WV-8708 28.0 32.4 24.7 10.3 10.1 7.7
WV-8709 17.8 19.8 18.2 10.7 8.1 8.5
WV-8710 25.2 31.6 20.4 4.5 6.0 3.9
WV-8711 28.4 30.2 24.5 6.5 7.6 6.1
WV-8712 14.0 16.7 15.1 1.8 4.5 3.2
WV-8713 18.0 19.2 12.8 5.4 5.8 3.4
[表12].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸之穩定性。 測試寡核苷酸在腦勻漿中0、2或5天之穩定性。由於樣品污染，某些第5天的時間點被消除了。100將代表存在初始量之寡核苷酸（例如100%），而0.0將代表沒有剩餘之寡核苷酸（剩餘0.0%）。
時間（天） 0 2 5
WV-1497 100 40.6 15.6
100 46.0 25.0
100 53.2
WV-2688 100 44.7 16.0
100 43.1 16.0
100 56.2 22.4
WV-8706 100 79.1
100 63.0
100 82.8 76.1
WV-8707 100 89.5 79.7
100 103.5 79.2
100 85.1 78.6
WV-8708 100 90.5
100 74.6 67.2
100 91.8 80.3
WV-8709 100 76.2 62.6
100 77.7 63.1
100 91.1 76.6
WV-1092 100 17.6 6.4
100 19.8 6.8
100 19.7 11.4
[表13].某些寡核苷酸之活性。 構建了包含SNP的野生型同種型的HTT寡核苷酸；該等可以作為包含SNP的突變同種型的相應HTT寡核苷酸的替代物。使用裸式攝取測試替代物HTT寡核苷酸敲落野生型神經元（不包含突變型HTT等位基因）中野生型HTT之能力。 數字表示使用裸式遞送在寡核苷酸濃度為10 uM時剩餘的HTT（相對於對照）的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
WV-9692 118.9 107.5 102.9
WV-9693 99.9 107.9 110.3
WV-9679 65.3 61.9 63.5
WV-9660 92.6 86.3 94.4
WV-9661 99.2 78.2 99.3
WV-9662 84.6 89.7 92.2
WV-9663 94.7 83.8 91.2
WV-9664 109.2 109 103.3
WV-9665 102.1 100.1 102.7
WV-9666 106.6 99.6 90.1
WV-9667 90.4 100.4 95.2
WV-9668 93.5 93.3 89.6
WV-9669 100 95.1 106.7
WV-9491（陰性對照） 106.2 87.8 95.9
未處理 88.9 95.8 110
[表14].某些寡核苷酸之活性。 構建了各種靶向SNP rs362307的ssRNAi試劑HTT寡核苷酸，並體外測試功效。在這種雙重螢光素酶測定中，寡核苷酸與表現野生型或突變型人HTT的質體共轉染到COS7細胞中。 使用之寡核苷酸濃度係：3 nM、1 nM或0.33 nM。 H2 O用作陰性對照。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。 野生型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
H2 O 1.10 1.04 1.00 0.96 1.01 1.04
WV-1497 0.90 0.92 0.96 0.99 1.10 0.96
WV-2477 1.01 0.99 1.05 0.95 0.96 1.04
WV-10107 0.55 0.53 0.66 0.62 0.84 0.85
WV-10108 0.66 0.62 0.67 0.69 0.94 0.91
WV-10109 0.75 0.73 0.72 0.76 0.86 0.94
WV-10110 0.82 0.78 0.91 0.83 0.95 1.01
WV-10111 0.92 0.76 0.84 0.80 1.01 0.98
WV-10112 0.72 0.78 0.79 0.87 0.94 1.13
WV-10113 0.56 0.56 0.61 0.66 0.80 0.98
WV-10114 0.69 0.67 0.73 0.76 0.95 1.15
WV-10115 0.32 0.39 0.45 0.48 0.68 0.80
WV-10116 0.52 0.58 0.68 0.68 0.86 0.91
WV-10117 0.64 0.71 0.77 0.79 0.96 1.15
WV-10118 0.79 0.76 0.75 0.79 1.00 1.15
WV-10119 0.88 0.88 0.86 0.93 1.05 1.12
突變型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
H2 O 1.16 1.07 1.09 1.07 1.13 1.02
WV-1497 0.64 0.58 0.92 0.94 0.99 0.97
WV-2477 1.02 0.98 1.00 1.00 1.00 1.00
WV-10107 0.42 0.41 0.59 0.55 0.79 0.78
WV-10108 0.52 0.52 0.69 0.69 0.86 0.88
WV-10109 0.53 0.61 0.66 0.72 0.84 0.90
WV-10110 0.78 0.77 0.87 0.83 0.91 0.89
WV-10111 0.77 0.75 0.95 1.00 1.06 0.98
WV-10112 0.73 0.74 0.92 0.84 0.96 0.96
WV-10113 0.53 0.55 0.71 0.74 0.84 0.86
WV-10114 0.67 0.64 0.85 0.84 0.86 0.95
WV-10115 0.31 0.33 0.49 0.43 0.68 0.73
WV-10116 0.55 0.59 0.77 0.76 0.93 0.98
WV-10117 0.67 0.63 0.80 0.79 1.00 1.02
WV-10118 0.72 0.67 0.91 0.87 1.02 1.09
WV-10119 0.84 0.86 0.96 0.95 1.05 1.08
野生型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
H2 O 0.98 0.97 1.01 1.06 1.02 0.97
WV-1497 0.84 0.82 1.04 0.93 1.03 0.96
WV-2477 1.07 0.93 1.03 0.97 1.00 1.00
WV-10120 0.68 0.70 0.85 0.90 0.96 0.68
WV-10121 0.71 0.74 0.91 0.83 0.87 0.94
WV-10122 0.67 0.61 0.82 0.91 0.96 0.90
WV-10123 0.60 0.64 0.79 0.84 0.88 0.90
WV-10124 0.69 0.74 0.83 0.88 1.04 1.04
WV-10125 0.84 0.85 0.97 0.98 1.01 1.14
WV-10126 0.78 0.80 1.01 0.99 0.96 0.95
WV-10127 0.46 0.41 0.65 0.62 0.81 0.92
WV-10128 0.75 0.76 1.03 0.97 1.10 1.08
WV-10129 0.81 0.86 0.95 1.03 0.96 1.09
WV-10130 0.85 0.87 1.03 1.01 1.04 1.15
WV-10131 0.74 0.77 0.96 1.00 1.10 1.19
WV-10132 0.65 0.64 0.92 0.86 1.08 1.03
突變型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
H2 O 1.20 0.96 0.99 0.93 1.03 0.97
WV-1497 0.66 0.60 0.88 0.85 0.95 0.97
WV-2477 0.97 1.03 1.04 0.96 1.01 0.99
WV-10120 0.81 0.71 0.86 0.77 0.93 0.99
WV-10121 0.91 0.80 0.92 0.87 0.96 0.96
WV-10122 0.76 0.74 0.78 0.79 0.94 0.88
WV-10123 0.69 0.64 0.81 0.79 0.92 0.86
WV-10124 0.70 0.72 0.79 0.81 0.88 0.88
WV-10125 0.82 0.85 0.95 0.90 0.91 1.09
WV-10126 0.93 0.95 1.00 1.00 0.96 1.15
WV-10127 0.39 0.39 0.50 0.46 0.71 0.79
WV-10128 0.67 0.63 0.74 0.79 0.95 1.15
WV-10129 0.85 0.86 0.91 0.87 0.89 1.07
WV-10130 0.73 0.77 0.78 0.84 0.99 1.07
WV-10131 0.73 0.68 0.81 0.85 0.91 1.03
WV-10132 0.53 0.61 0.66 0.82 0.95 1.08
野生型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
WV-1497 0.61 0.60 0.64 0.60 0.75 0.76
WV-2477 0.99 1.01 1.01 0.99 1.00 1.00
WV-10133 1.13 1.07 0.98 0.97 0.95 0.99
WV-10134 0.88 0.85 0.87 0.89 1.02 0.93
WV-10135 0.54 0.58 0.66 0.68 0.79 0.77
WV-10136 0.74 0.76 0.79 0.77 0.93 0.93
WV-10137 0.77 0.68 0.74 0.71 0.81 0.84
WV-10138 1.04 1.03 0.94 0.90 0.99 0.99
WV-10139 1.01 1.02 0.80 0.95 0.93 0.96
WV-10140 0.90 0.91 0.85 0.88 1.00 1.03
WV-10141 0.97 1.01 0.88 0.88 1.02 0.99
WV-10142 0.86 0.83 0.80 0.82 0.88 1.04
WV-10143 0.78 0.73 0.79 0.70 0.89 1.15
WV-10144 0.68 0.70 0.73 0.63 0.90 0.99
WV-10145 1.12 0.97 0.92 0.90 0.93 0.99
WV-10146 1.20 1.14 1.00 1.10 1.10 1.14
突變型HTT之敲落
3 nM 1 nM 0.33 nM
WV-1497 0.99 0.97 0.79 0.77 0.92 0.93
WV-2477 1.08 0.92 0.96 1.04 0.97 1.03
WV-10133 1.87 1.65 1.26 1.36 1.20 1.18
WV-10134 1.09 1.05 0.92 0.91 0.92 0.95
WV-10135 0.70 0.65 0.56 0.65 0.79 0.76
WV-10136 0.99 0.84 0.72 0.80 0.93 0.88
WV-10137 0.83 0.87 0.63 0.68 0.79 0.73
WV-10138 1.18 1.20 0.92 1.01 1.02 0.97
WV-10139 1.66 1.44 1.16 1.18 1.16 1.22
WV-10140 1.51 1.40 1.12 1.08 1.08 1.13
WV-10141 1.68 1.57 1.46 1.13 1.19 1.17
WV-10142 1.21 1.19 0.95 0.90 1.03 0.94
WV-10143 1.20 1.06 0.99 0.96 1.19 1.08
WV-10144 1.15 1.09 0.83 0.80 0.93 0.98
WV-10145 1.69 1.51 1.23 1.17 1.13 1.10
WV-10146 1.74 1.65 1.21 1.12 1.13 1.13
[表15].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了包含不同的立體化學模式和/或不同的2’-修飾（或其模式）的各種HTT寡核苷酸之敲落對應於該SNP的野生型（wt）和突變型（m）HTT之能力。 結果如下所示。用寡核苷酸以3 nM或30 nM的濃度處理細胞。 產生了與本文揭露的各種其他HTT寡核苷酸相關之另外的數據。 如IC50 所測定，在體外確定了靶向SNP rs362307的各種HTT寡核苷酸的效力。還提供了mu HTT mRNA的減少百分比。0.0%表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而100.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。該表和下一個表代表了來自多個實驗的綜合數據。
   WV-12544 WV-11972 WV-13628
10 μM時總敲落% 48% 61% 71%
IC50 9.8 μM 8 μM 3.3 μM
           
還體外測試了各種HTT寡核苷酸對rs362273的效力。
   WV-9679 WV-12282 WV-12283 WV-12284
10 μM時總敲落% 75% 51% 0% 49%
IC50 3.2 μM 3848 nM ＞ 10 uM 4016 nM
選擇性：WT HTT減少%    在20 nM時8% 在20 nM時0%   
選擇性：MU HTT減少%    在20 nM時82% 在20 nM時48%   
在10 μM處總敲落%表示人iPSC衍生神經元中總HTT的減少量，其中HTT的兩個等位基因均為野生型。 還確定了人iPSC衍生的神經元中的IC50 。 在本文所述的報導基因測定中體外測試選擇性。
[表16].某些寡核苷酸之活性。 進行了一項實驗，以測試1 x 100 μg ICV施用後1週和2週（wk）的BacHD小鼠中各種HTT寡核苷酸之活性。 一個目標係確認敲落並探索在BACHD小鼠中用各種HTT寡核苷酸在單次ICV注射後人HTT轉錄物的時程。基於它們在體外測定（iCell神經元）中的穩健活性，選擇了若干種HTT寡核苷酸；WV-9679用作陽性對照。所測試的HTT寡核苷酸具有不同的立體化學模式，並且一些包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。在海馬、皮層和紋狀體中測試了HTT之基因敲落。 所使用的動物：BACHD小鼠，8-12週齡，6組，36隻小鼠；方法：ICV插管；第1天在清醒動物中經ICV注射PBS或HTT寡核苷酸；給藥後1和2週屍體剖檢。對於屍體剖檢：全身灌注PBS；沖洗脊髓（PK和PD分析）；將一個半腦（皮層、海馬、紋狀體）解剖成2ml Eppendorf管，快速冷凍（PK和PD分析）；並且第二半腦也被解剖並快速冷凍用於PK和PD。 動物組：
組 測試物品 劑量 給藥方案 劑量體積 小鼠數目
1 PBS NA ICV，第1天 2.5 ml 6
2 WV-9679 1 x 100 mg ICV，第1天 2.5 ml 6
3 WV-15080 1 x 100 mg ICV，第1天 2.5 ml 6
4 WV-14914 1 x 100 mg ICV，第1天 2.5 ml 6
5 WV-12282 1 x 100 mg ICV，第1天 2.5 ml 6
6 WV-12284 1 x 100 mg ICV，第1天 2.5 ml 6
所有動物均為8-12週齡（週）的BacHD小鼠。所有組均在第8天和第15天進行屍體剖檢。 結果如下所示。 皮層，2 x 50 μg。數字表示相對於PBS的hHTT（人HTT或hHD）/TUBB3。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
PBS WV-9679 WV-15080 WV-14914 WV-12282 WV-12284
0.763 0.638 0.925 0.705 1.124
1.199 0.314 0.589 0.493 1.179 0.775
1.174 0.776 0.629 1.083
0.856 0.481 0.496 0.665 1.139 0.863
0.919 0.647 0.802 1.113 0.769
0.415 0.891 1.043 1.155
海馬，2 x 50 μg。數字表示相對於PBS的hHTT（人HTT）/TUBB3。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
PBS WV-9679 WV-15080 WV-14914 WV-12282 WV-12284
1.069 0.759 1.059 0.657 2.129
1.095 0.613 1.649 0.594 0.753 2
1.108 0.743 0.958 0.996
0.732 0.643 1.018 0.638 0.886 1.327
1.094 0.689 0.733 1.106 1.394
0.362 0.911 1.014 1.184
紋狀體，2 x 50 μg。數字表示相對於PBS的hHTT（人HTT）/TUBB3。1.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
PBS WV-9679 WV-15080 WV-14914 WV-12282 WV-12284
0.905 0.788 1.072 0.609 1.156
1.093 0.437 0.794 0.56 1.244 0.945
1.227 1.087 0.705 0.965
0.786 0.674 0.905 0.71 1.261 0.739
0.755 0.594 1.005 1.028 0.91
0.52 1.049 1.171 1.082
[表17].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100或患者1279 [也分別稱為Pt100（或Pt 100）或Pt01279（或Pt 1279）]的iNeurons中，測試了針對若干種HTT SNP中任意一種的各種寡核苷酸的HTT敲落。寡核苷酸以10 uM進行裸式遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中微管蛋白係神經細胞的管家基因，並且微管蛋白的顯著減少可能暗示著寡核苷酸介導的毒性。如果使用了兩種細胞類型，則TUBB平均值代表各細胞類型的平均值。進行重複，並且在各種情況下，數字代表各個重複的結果或重複的平均值。HTT/微管蛋白比可以從本文提供的數據計算。在各種實驗中（包括未顯示的數據），使用了HTT寡核苷酸和陰性對照寡核苷酸，包括：WV-975、WV-975、WV-993、WV-993、WV-1061、WV-1061、WV-1062、WV-1062、WV-1063、WV-1063、WV-1064、WV-1064、WV-1065、WV-1065、WV-1066、WV-1066，其中各自也描述於WO2017/192664中。 在來自患者100或患者1279（其在該SNP處對於WT HTT都是純合的）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362331的各種寡核苷酸對WT HTT之敲落。未靶向HTT的WV-993被用作陰性對照。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。HTT/微管蛋白的比例可以從給出的數據中計算出來。
寡核苷酸 剩餘的HTT%（Pt 100） 剩餘的HTT%（Pt 1279） 剩餘的HTT%（Pt 1279） TUBB平均值
WV-993 89.00 101.0
WV-8710 121 103.4 102.5 81.9
WV-8711 80 107.2 108.1 100.6
WV-8712 98.00 97.00 97.10 97.2
WV-8713 112 100.4 85.9 83.7
[表18].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100或患者1279（其在該SNP處對於WT HTT係純合的）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362307的各種寡核苷酸對WT HTT之敲落。WV-993係陰性對照。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。還顯示了HTT/微管蛋白的比例。WV-9679係陽性對照。
寡核苷酸 剩餘的HTT%（Pt 100） 剩餘的HTT%（Pt 100） 剩餘的HTT%（Pt 1279） 剩餘的HTT%（Pt 1279） TUBB平均值
WV-9660 84.00 86.6 85.30 111.2
WV-9661 78.00 86.8 84.10 114.2
WV-9662 75.00 86.7 82.10 122.3
WV-9663 99.00 89.9 142.60 94.8
WV-9664 88.00 92.6 78.60 115.3
WV-9665 88.00 74.9 69.80 123.8
WV-9666 80.00 73.8 75.00 76.10 110.9
WV-9667 88.00 77.5 79.60 103.6
WV-9668 79.00 83.50 105.5
WV-9669 92.00 85.00 102.1
WV-9679 31.00 26.00 26.00 24.00 106.0
WV-9692 93.8   
WV-9693 90.2   
WV-10767 117 101.4 90.8
WV-10768 113 101.4 87.2
WV-10769 103 88.2 72.667 111.4
WV-10770 112 109 97.2
WV-10771 116 81.7 103.2
WV-10772 101 84.1 88 97.9
WV-10773 90 70.2 84.333 83.8
WV-10774 95 88.4 93.333 111.6
WV-10775 106 89.7 102.67 99.9
WV-10776 103 92.6 75 106.7
[表19].某些寡核苷酸之活性。 在來自Pt 100的iNeurons中，測試了靶向內含子位點的各種HTT寡核苷酸的WT HTT敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-10783 82.10 81.0
WV-10784 87.17 86.0
WV-10785 77.53 87.0
WV-10786 53.38 87.0
WV-10787 36.87 87.0
WV-10788 56.58 82.0
WV-10789 63.06 83.0
WV-10790 30.97 145.0
WV-10791 36.41 87.0
WV-10792 76.81 84.0
WV-10793 79.19 84.0
WV-10794 73.39 82.0
WV-10795 62.56 75.0
WV-10796 81.88 80.0
WV-10797 87.05 78.0
WV-10798 102.25 183.0
WV-10799 88.71 72.0
WV-10800 73.03 73.0
WV-10801 77.69 72.0
WV-10802 86.23 72.0
WV-10803 90.21 68.0
WV-10804 81.70 68.0
WV-10805 82.73 68.0
WV-10806 47.05 153.0
WV-10807 94.38 59.0
WV-10808 72.58 61.0
WV-10809 88.83 58.0
WV-10810 52.76 57.0
WV-10811 45.59 62.0
WV-10812 78.79 62.0
WV-10813 80.48 55.0
WV-10814 107.64 67.0
WV-10815 58.19 84.0
WV-10816 73.74 96.0
WV-10817 97.23 86.0
[表20].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100（其在該SNP處係雜合mu/WT HTT）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362099的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-10889 96.59 103.68 92.0
WV-10890 94.85 84.14 92.5
WV-10891 79.60 78.04 91.0
WV-10892 83.30 115.62 79.5
WV-10893 83.27 90.19 95.5
WV-10894 98.27 81.01 91.0
WV-10895 86.38 85.12 93.5
WV-10896 103.00 108.97 106.0
WV-10897 102.60 93.0
WV-10898 100.80 120.0
WV-10899 100.80 97.0
WV-10900 112.50 87.00 95.0
WV-10901 106.60 86.67 98.0
WV-10902 106.90 94.67 92.0
WV-10903 112.70 87.00 86.0
WV-10904 77.50
WV-10905 106.37 85.50 79.591 67.0
WV-10906 106.33 76.00 89.22 71.0
WV-10907 103.23 90.00 89.914 71.0
WV-10908 97.70 86.33 85.346 72.0
WV-10909 95.65 38.00 60.565 71.0
WV-10910 107.11 58.67 65.181 62.0
WV-10911 87.51 62.67 61.746 71.0
WV-10912 104.08 50.33 55.179 69.0
WV-10913 89.75 67.00 52.708 99.0
WV-10914 102.61 65.00 73.359 90.0
WV-10915 102.22 68.33 85.568 90.0
WV-10916 77.67 79.987   
WV-10917 53.00 65.398   
WV-10918 52.67 63.903   
WV-10919 63.00 41.534   
WV-10920 71.00 57.478   
WV-10921 77.00   
WV-10922 82.33   
WV-10923 66.00   
WV-10924 78.33   
WV-10925 81.67   
WV-10926 76.33   
WV-10927 69.67   
WV-10928 64.00   
WV-10929 72.33   
WV-10930 72.67   
WV-10931 68.00   
WV-10932 71.00   
WV-10933 63.33   
WV-10934 79.67   
WV-10935 80.00   
WV-10936 83.33   
WV-10937 76.33   
WV-10938 71.33   
[表21].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100（其在該SNP處係雜合mu/WT HTT）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs262273的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-10939 79   
WV-10940 85.667   
WV-10941 87.667   
WV-10942 85.667   
WV-10943 83   
WV-10944 87.667   
WV-10945 103.33   
WV-10946 85.667   
WV-10947 89   
WV-10948 100   
WV-10949 87.33   
WV-10950 89.33   
WV-10951 85.67   
WV-10952 87.00   
WV-10953 98.33   
WV-10954 84.00   
WV-10955 89.67   
WV-10956 91.33   
WV-10957 95.33   
WV-10958 99.00   
WV-10959 85.67   
WV-10960 86.67   
WV-10961 89.45 94.67 101.0
WV-10962 75.34 84.33 112.0
WV-10963 75.24 74.00 99.0
WV-10964 68.61 93.33 113.0
WV-10965 88.78 88.00 107.0
WV-10966 85.53 72.67 99.0
WV-10967 86.10 75.00 97.0
WV-10968 100.20 102.67 130.0
WV-10969 84.94 85.67 111.0
WV-10970 74.07 86.67 115.0
WV-10971 102.20 94.67 105.0
WV-10972 92.82 84.33 104.0
WV-10973 95.42 98.00 106.0
WV-10974 85.78 86.33 111.0
WV-10975 92.04 92.33 107.0
WV-10976 95.37 90.00 149.0
WV-10977 76.34 90.33 111.0
WV-10978 80.07 83.00 112.0
WV-10979 81.21 113.0
WV-10980 82.57 108.0
WV-10981 89.97 110.0
WV-10982 86.80 108.0
WV-10983 83.88 111.0
WV-10984 88.13 152.0
WV-10985 92.10 103.0
WV-10986 90.18 101.0
WV-10987 85.91 99.0
WV-10988 93.68 97.0
[表22].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100（其在該SNP處係雜合mu/WT HTT）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362272的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-10989 92.61 94.0
WV-10990 92.96 100.0
WV-10991 99.68 95.0
WV-10992 106.20 133.0
WV-10993 88.87 104.0
WV-10994 92.11 106.0
WV-10995 91.35 114.0
WV-10996 92.87 106.0
WV-10997 91.57 109.0
WV-10998 100.90 100.0
WV-10999 101.60 97.0
WV-11000 105.70 151.0
WV-11001 85.16 111.0
WV-11002 82.54 110.0
WV-11003 95.20 99.0
WV-11004 123.70 81.0
WV-11005 98.35 100.0
WV-11006 97.02 99.0
WV-11007 97.35 101.0
WV-11008 109.10 148.0
WV-11009 90.89 109.0
WV-11010 81.30 110.0
WV-11011 87.92 101.0
WV-11012 84.15 104.0
WV-11013 95.77 100.0
WV-11014 90.80 103.0
WV-11015 94.09 100.0
WV-11016 111.30 139.0
WV-11017 98.77 103.0
WV-11018 85.58 110.0
WV-11019 95.30 106.0
WV-11020 93.13 79.0
WV-11021 92.19 103.0
WV-11022 94.71 99.0
WV-11023 94.61 95.0
WV-11024 102.00 136.0
WV-11025 104.80 99.0
WV-11026 100.80 106.0
WV-11027 104.00 97.0
WV-11028 96.19 99.0
WV-11029 96.26 103.0
WV-11030 92.74 96.0
WV-11031 99.19 98.0
WV-11032 107.70 125.0
WV-11033 103.60 103.0
WV-11034 101.20 103.0
WV-11035 104.40 100.0
WV-11036 101.00 91.0
WV-11037 99.55 100.0
WV-11038 96.60 93.0
[表23].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者1279（其在該SNP處係純合WT HTT）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362307的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-11534 85.7 109.19 114.6
WV-11535 89.6 86.905 105.3
WV-11536 80.9 70.49 115.2
WV-11537 77.2 74.396 120.9
WV-11538 75.1 75.667 121.5
WV-11539 80.6 77.643 132.2
WV-11540 74.3 74.064 135.6
WV-11541 65.3 80.982 114.4
WV-11542 65.1 96.223 114.5
WV-11543 70.8 96.887 116.2
[表24].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者1279（其在該SNP處係純合WT HTT）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs362331的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-11548 87.8 108.4
WV-11549 73.2 118.9
WV-11550 96.0 131.9
WV-11551 84.3 140.6
WV-11552 70.2 92.6
WV-11553 77.2 101.0
WV-11554 78.4 90.1
WV-11555 121.1 74.4
WV-11556 72.7 116.5
WV-11557 79.2 134.9
WV-11558 102.7 115.2
WV-11559 77.2 112.9
WV-11560 95.3 100.9
WV-11561 91.8 105.5
WV-11562 70.1 114.5
WV-11563 78.3 83.0
WV-11564 93.8 109.6
WV-11565 87.1 124.1
WV-11566 91.1 125.8
[表25].某些寡核苷酸之活性。 在iNeurons（來自Pt 100或Pt 1279）（其在兩種細胞類型中在該SNP處係純合WT HTT）中，測試了針對HTT SNP rs362307的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT%（Pt 100） 剩餘的HTT%（Pt 1279） TUBB平均值
WV-11968 74.1 80.2 100.1
WV-11969 67.4 61.6 118.0
WV-11970 61.0 57.4 116.9
WV-11971 52.1 54.9 123.9
WV-11972 49.2 45.6 123.3
WV-11973 55.9 55.7 110.3
WV-11974 60.2 58.2 108.4
WV-11975 74.6 67.5 91.2
WV-11976 50.5 53.5 106.3
WV-11977 60.8 57.6 117.7
WV-11988 72.2 75.7 105.2
WV-11989 66.9 58.5 96.1
WV-11990 61.6 59.8 121.3
WV-11991 70.3 66.6 109.6
WV-11992 59.8 67.1 109.6
WV-11993 63.1 55.3 93.2
WV-11994 58.6 71.3 92.5
WV-11995 63.5 69.9 88.4
WV-11996 54.3 73.8
WV-11997 59.4 73.1 88.4
WV-11998 75.7 86.6 90.2
WV-11999 79.9 70.9 90.1
WV-12000 69.4 68.9 116.7
WV-12001 69.0 65.4 95.5
WV-12002 58.6 沒有數據 80.5
WV-12003 69.3 沒有數據 84.8
WV-12004 71.1 沒有數據 93.6
WV-12005 68.4 沒有數據 87.3
WV-12006 56.9 沒有數據 86.7
WV-12007 73.5 沒有數據 81.4
[表26].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者1279（其對於突變型rs262273係純合的）的iNeurons中，測試了針對HTT SNP rs262273的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。
寡核苷酸 剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-12425 108.8 86.4
WV-12426 91.0 108.9
WV-12427 86.4 106.8
WV-12428 87.0 101.5
WV-12429 93.4 110.6
WV-12430 91.3 118.6
WV-12431 86.7 113.4
WV-12432 104.1 89.1
WV-12433 104.7 76.2
WV-12434 115.2 100.7
WV-12435 101.5 122.5
WV-12436 91.6 115.1
WV-12437 86.4 121.9
WV-12438 89.5 124.2
WV-12258 86.7 105.6
WV-12259 66.3 99.9
WV-12260 74.9 76.4
WV-12261 57.3 111.2
WV-12262 67.3 93.0
WV-12263 93.0 93.2
WV-12264 63.0 104.1
WV-12265 52.9 97.7
WV-12266 88.9 99.2
WV-12267 108.5 92.4
WV-12278 89.6 100.70 78.9
WV-12279 59.9 89.50 70.1
WV-12280 74.2 96.50 68.9
WV-12281 45.3 60.20 81.8
WV-12282 48.5 66.70 64.1
WV-12283 104.6 112.30 44.5
WV-12284 51.4 46.90 102.6
WV-12285 58.6 86.60 70.8
WV-12286 71.5 103.80 55.2
WV-12287 89.9 103.30 83.4
[表27].某些寡核苷酸之活性。 在來自患者100（其在該SNP處係純合WT HTT）的]yh’=8]9中，測試了針對HTT SNP rs362307的各種寡核苷酸對HTT之敲落。寡核苷酸以10 uM進行遞送，並在第7天測試細胞。數字代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。還確定了微管蛋白的百分比（TUBB平均值），其中100.0表示剩餘100.0%的微管蛋白，0.0%表示剩餘0.0%的微管蛋白。陰性對照：WV-12889; WV-12890; WV-12891; 和WV-12892，它們不靶向此SNP。還使用了靶向HTT SNP rs362331的WV-12543。
   剩餘的HTT% TUBB平均值
WV-12288 101.6 125.0
WV-12289 74.7 127.0
WV-12290 84.1 130.1
WV-12291 90.0 125.6
WV-12292 89.5 129.1
WV-12293 102.1 120.6
WV-12294 83.4 114.2
WV-12295 108.8 113.9
WV-12296 93.5 131.8
WV-12297 89.2 133.8
WV-12298 109.6 135.0
WV-12299 105.3 136.7
WV-12300 94.3 132.5
WV-12301 98.3 125.3
WV-12302 91.6 127.5
WV-12889 92.4 141.2
WV-12891 93.6 137.8
WV-12892 93.4 135.5
WV-12543 84.2 78.6 64.9 91.8
WV-12544 60.3 56.9 46.9 105.6
WV-13625 60.5 56.1 110.7
WV-13626 42.7 33.9 109.6
WV-13627 36.8 25.4 108.6
WV-13628 34.9 22.8 103.0
WV-13629 43.1 36.4 106.6
WV-13630 49.8 59.2 89.2
WV-13631 42.0 33.5 102.9
WV-13632 69.6 55.3 84.5
WV-13633 56.0 43.1 120.2
WV-13634 64.1 50.6 103.2
WV-13635 67.9 52.5 100.1
WV-13646 63.1 50.5 87.2
WV-13647 63.0 48.0 93.5
WV-13648 52.1 44.2 93.6
WV-13649 48.4 34.2 97.4
WV-13650 49.6 48.7 105.9
WV-13651 55.3 49.8 111.4
WV-13652 55.9 40.4 94.3
WV-13653 64.9 55.6 86.6
WV-13654 62.7 61.6 87.6
WV-13655 67.8 54.9 90.0
WV-13656 65.3 64.2 83.8
WV-13667 73.7 61.9 87.8
WV-11972 35.6 33.9 95.2
[表28].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸，它們靶向SNP rs362273，但具有不同的立體化學模式（例如，R p組態的硫代磷酸酯之位置不同，側接核心中的S p組態的硫代磷酸酯）。 效力測試係在iCell神經元中進行的，該神經元對SNP係純合的。 數字表示在寡核苷酸濃度為10 uM時剩餘的HTT的%。100.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
寡核苷酸 在10uM的剩餘% 平均值
WV-12278 101 90 96
WV-12279 89 60 75
WV-12280 97 74 86
WV-12281 60 45 53
WV-12282 67 48 58
WV-12283 112 105 109
WV-12284 47 51 49
WV-12285 87 59 73
WV-12286 104 72 88
WV-12287 103 90 97
WV-12258    87   
WV-12259    66   
WV-12260    75   
WV-12261    57   
WV-12262    67   
WV-12263    93   
WV-12264    63   
WV-12265    53   
WV-12266    89   
WV-12267    98   
WV-15077 約63 約47 約55
[表29].某些寡核苷酸之活性。 使用雙重螢光素酶測定法測試了HTT寡核苷酸在COS7細胞中的選擇性。 所用寡核苷酸的濃度以M作為exp10顯示。WV-12282顯示出約17倍的選擇性（與wt HTT相比，mu HTT被優先敲落），並且WV-12284顯示出約3倍的選擇性。「wt」表示wt HTT等位基因之敲落，「mt」表示突變型HTT等位基因之敲落。數字係相對於對照的。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
濃度 WV-12282 wt
-7.69897 0.674 0.725 0.713 0.814
-8 0.803 0.852 0.902 0.983
-8.30103 0.800 0.889 0.905 0.966
-8.60206 0.950 0.959 0.981 0.851
-8.90309 0.923 0.979 1.045 0.967
-9.20412 0.998 1.001 0.998 0.973
-9.50515 1.030 0.985 1.031 0.999
-9.80618 0.868 1.008 0.864 1.178
-10.1072 0.835 1.036 0.898 1.069
濃度 WV-12282 mt
-7.69897 0.083 0.093 0.093 0.080
-8 0.234 0.189 0.262 0.205
-8.30103 0.418 0.357 0.496 0.353
-8.60206 0.647 0.501 0.675 0.521
-8.90309 0.744 0.671 0.811 0.654
-9.20412 0.839 0.801 0.955 0.722
-9.50515 0.902 0.839 0.918 0.861
-9.80618 0.879 0.953 1.005 0.912
-10.1072 0.940 1.188 0.981 0.998
濃度 WV-12284 wt
-7.69897 0.374 0.357 0.406 0.361
-8 0.695 0.615 0.716 0.728
-8.30103 0.928 0.863 0.921 0.972
-8.60206 1.071 1.019 0.879 0.932
-8.90309 0.976 0.957 1.002 1.039
-9.20412 1.058 1.068 0.971 0.998
-9.50515 1.131 1.027 0.986 1.142
-9.80618 1.028 1.123 0.931 1.250
-10.1072 1.016 1.050 0.948 1.012
濃度 WV-12284 mt
-7.69897 0.093 0.102 0.092 0.088
-8 0.271 0.228 0.298 0.286
-8.30103 0.523 0.451 0.470 0.483
-8.60206 0.678 0.642 0.711 0.665
-8.90309 0.829 0.783 0.993 0.729
-9.20412 0.855 0.909 0.926 0.897
-9.50515 0.930 0.919 0.933 0.918
-9.80618 0.921 0.950 1.108 0.987
-10.1072 0.978 1.023 1.003 0.999
[表30].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸的HTT敲落。 各種寡核苷酸靶向SNP rs362273，但在5’和3’翼中包含不同的2’-糖修飾（其中一些具有不對稱形式），並且在核心區具有不同的立體化學模式。 效力測試係在iCell神經元中進行的，該神經元對SNP係純合的。 數字表示在寡核苷酸濃度為10 uM時剩餘的HTT的%（相對於對照）。100.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
寡核苷酸 10 10 uM時剩餘的HTT%
WV-14092 68
WV-14093 76
WV-14094 82
WV-14095 75
WV-14096 61
WV-14097 73
WV-14098 59
WV-14099 59
WV-14100 55
WV-14101 54
WV-12425 109
WV-12426 91
WV-12427 86
WV-12428 87
WV-12429 93
WV-12430 91
WV-12431 87
WV-12432 104
WV-12433 105
WV-12434 115
WV-12435 102
WV-12436 92
WV-12437 86
WV-12438 90
WV-12282 67/48，平均58%
[表31].某些寡核苷酸之活性。 測試了包含一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯的各種HTT寡核苷酸。在iCell神經元中執行此確定IC50的測試，該神經元對SNP係純合的。
寡核苷酸 IC50 nM
WV-17776 474 nM
WV-17777 3301 nM
WV-17778 1186 nM
WV-17779 1317 nM
WV-17780 1504 nM
WV-17781 992 nM
WV-17782 467 nM
WV-14914 861 nM
WV-14915 3970 nM
WV-15079 4042 nM
WV-15080 696 nM
WV-17783 IC50 ＞ 10 uM
WV-17784 IC50 ＞ 10 uM
WV-17785 IC50 ＞ 10 uM
WV-17786 IC50 ＞ 10 uM
WV-17787 IC50 ＞ 10 uM
WV-17788 IC50 ＞ 10 uM
WV-17789 IC50 ＞ 10 uM
WV-17790 IC50 ＞ 10 uM
WV-17791 IC50 ＞ 10 uM
WV-17792 IC50 ＞ 10 uM
WV-17793 IC50 ＞ 10 uM
WV-17794 IC50 ＞ 10 uM
WV-17795 IC50 ＞ 10 uM
WV-17796 IC50 ＞ 10 uM
WV-17797 IC50 ＞ 10 uM
WV-17798 IC50 ＞ 10 uM
WV-17799 IC50 ＞ 10 uM
WV-17780 IC50 ＞ 10 uM
[表32].某些寡核苷酸之活性。 在雙重螢光素酶測定中測試了各種HTT寡核苷酸的選擇性。 用報告質體和ASO（從20 nM開始以11個點的2倍稀釋系列）轉染細胞。2天後收集數據。IC50來自下一張幻燈片的曲線擬合。分子通常彼此非常相似，在WV-17782中具有最高的倍數變化，在5 nM時突變體的 ＞ 75% KD，wt的僅25% KD。 在此表中：數字表示在寡核苷酸濃度為5 nM時HTT敲落的%（相對於對照）。0.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而100.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
IC50 %KD 5 nM
wt IC50 mt IC50 倍數變化 wt mt
WV-17776 1.029E-08 1.952E-09 5.3 31 74
WV-17777 1.13E-08 1.49E-09 7.6 31 84
WV-17778 1.033E-08 1.71E-09 6 30 83
WV-17779 1.018E-08 1.549E-09 6.6 28 85
WV-17780 9.634E-09 1.139E-09 8.5 36 88
WV-17781 1.13E-08 1.53E-09 7.4 26 85
WV-17782 1.141E-08 1.311E-09 8.7 25 82
WV-15078 1.562E-09 9.127E-10 1.7 82 89
WV-14914 3.72e-8 3.27e-9 11.5      
[表33].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸，其中SNP遍歷寡核苷酸序列中的各個位置。 數字表示在寡核苷酸濃度為10 uM時剩餘的HTT的%（相對於對照）。數字為近似值。100.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
ASO 在10 uM時剩餘的HTT%
WV-14059 85
WV-14060 93
WV-14061 85
WV-14062 78
WV-14063 94
WV-14064 92
WV-14065 84
WV-14066 90
WV-14067 95
WV-14068 89
WV-14069 76
WV-14070 98
WV-14071 97
WV-14072 86
WV-14080 90
WV-14081 84
WV-14082 79
WV-14083 74
WV-14084 101
WV-14085 88
WV-14086 87
[表34].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種寡核苷酸的體外活性。 數字表示在指示濃度之寡核苷酸時剩餘的HTT的%（相對於對照）。所用寡核苷酸的濃度以M作為exp10表示。1.000表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
濃度 WV-14914 wt
-7.69897 0.707 0.787 0.611 0.693
-8 0.936 0.872 0.879 0.874
-8.30103 0.968 1.033 0.959 0.634
-8.60206 1.057 0.962 1.033 0.772
-8.90309 0.907 0.946 1.105 0.886
-9.20412 0.966 0.897 1.085 0.854
-9.50515 0.916 0.839 1.103 1.056
-9.80618 0.900 0.954 1.040 0.916
-10.1072 0.941 1.047 0.998 1.058
濃度 WV-17776 wt
-7.69897 0.270 0.299 0.317 0.322
-8 0.545 0.564 0.535 0.546
-8.30103 0.633 0.658 0.738 0.712
-8.60206 0.805 0.741 0.743 0.861
-8.90309 0.887 0.849 0.797 0.868
-9.20412 0.972 1.041 0.957 0.901
-9.50515 0.896 0.905 0.898 1.000
-9.80618 1.074 0.946 1.067 0.861
-10.1072 0.968 0.985 0.959 0.936
-10.4082 1.043 1.044 0.977 0.991
-10.7093 1.154 1.004 1.007 0.983
濃度 WV-17777 wt
-7.69897 0.227 0.241 0.299 0.325
-8 0.554 0.537 0.543 0.610
-8.30103 0.643 0.627 0.753 0.740
-8.60206 0.827 0.789 0.873 0.880
-8.90309 0.932 0.977 0.951 0.965
-9.20412 1.051 1.028 0.884 0.930
-9.50515 0.925 0.920 0.908 0.966
-9.80618 0.983 1.015 0.999 0.879
-10.1072 0.894 1.061 0.955 0.883
-10.4082 0.928 0.970 0.914 0.939
-10.7093 1.041 1.025 1.010 0.999
濃度 WV-17778 wt
-7.69897 0.223 0.251 0.255 0.309
-8 0.467 0.508 0.560 0.533
-8.30103 0.688 0.661 0.704 0.747
-8.60206 0.830 0.875 0.880 0.912
-8.90309 0.962 0.907 0.890 1.015
-9.20412 1.092 1.047 1.020 0.911
-9.50515 0.934 0.950 0.973 0.982
-9.80618 1.078 1.012 0.898 0.963
-10.1072 0.901 0.909 0.952 0.854
-10.4082 1.035 0.990 0.988 0.920
-10.7093 1.058 1.031 1.010 1.078
濃度 WV-17779 wt
-7.69897 0.236 0.288 0.266 0.297
-8 0.467 0.547 0.538 0.626
-8.30103 0.710 0.683 0.764 0.728
-8.60206 0.829 0.890 0.797 0.862
-8.90309 0.941 0.808 0.936 0.918
-9.20412 1.013 1.042 0.875 0.890
-9.50515 0.972 0.829 0.978 1.013
-9.80618 0.959 1.020 0.959 0.890
-10.1072 1.090 0.977 0.982 0.969
-10.4082 1.030 1.048 1.041 1.075
-10.7093 1.078 1.032 1.215 0.940
濃度 WV-17780 wt
-7.69897 0.268 0.276 0.256 0.303
-8 0.492 0.457 0.524 0.563
-8.30103 0.527 0.600 0.720 0.726
-8.60206 0.760 0.816 0.723 0.791
-8.90309 0.885 0.863 0.959 0.946
-9.20412 0.931 0.920 0.927 0.937
-9.50515 0.771 0.876 0.908 0.982
-9.80618 0.954 0.896 0.948 1.020
-10.1072 0.923 0.855 0.906 0.984
-10.4082 1.020 0.923 0.928 0.935
-10.7093 1.165 1.045 0.988 1.105
濃度 WV-17781 wt
-7.69897 0.245 0.297 0.275 0.304
-8 0.527 0.488 0.529 0.625
-8.30103 0.663 0.737 0.807 0.748
-8.60206 0.896 0.816 0.864 0.893
-8.90309 0.997 0.974 0.945 0.845
-9.20412 1.004 0.939 0.964 0.953
-9.50515 0.888 0.996 0.907 1.021
-9.80618 1.023 0.973 1.042 0.890
-10.1072 0.948 1.005 1.001 0.974
-10.4082 1.071 0.977 0.882 0.996
-10.7093 1.074 0.965 1.055 0.940
濃度 WV-17782 wt
-7.69897 0.378 0.280 0.346 0.327
-8 0.473 0.608 0.552 0.599
-8.30103 0.861 0.637 0.784 0.717
-8.60206 0.667 0.777 0.884 0.820
-8.90309 0.815 0.945 0.989 0.832
-9.20412 0.944 0.932 0.776 0.929
-9.50515 0.937 1.112 0.811 0.938
-9.80618 1.039 0.925 0.931 1.056
-10.1072 0.854 1.042 1.020 1.017
-10.4082 1.309 0.988 0.889 1.053
-10.7093 0.990 1.087 1.060 1.023
濃度 WV-15078（+對照）wt
-7.69897 0.035 0.032 0.035 0.040
-8 0.072 0.082 0.076 0.083
-8.30103 0.173 0.145 0.213 0.200
-8.60206 0.328 0.385 0.434 0.333
-8.90309 0.567 0.540 0.535 0.564
-9.20412 0.741 0.729 0.773 0.760
-9.50515 0.948 0.772 0.894 0.796
-9.80618 0.854 0.815 0.815 0.874
-10.1072 0.972 0.915 0.984 0.877
-10.4082 0.921 0.874 0.830 0.915
-10.7093 1.084 0.875 1.046 0.889
濃度 WV-14914 mt
-7.69897 0.098 0.107 0.096 0.101
-8 0.204 0.219 0.233 0.187
-8.30103 0.348 0.386 0.382 0.413
-8.60206 0.637 0.504 0.613 0.551
-8.90309 0.657 0.675 0.774 0.716
-9.20412 0.874 0.812 0.878 0.755
-9.50515 0.815 0.805 0.970 0.875
-9.80618 0.852 0.889 0.922 1.066
-10.1072 0.898 0.997 0.993 1.034
濃度 WV-17776突變體
-7.69897 0.026 0.032 0.036 0.032
-8 0.087 0.112 0.086 0.157
-8.30103 0.234 0.220 0.278 0.291
-8.60206 0.484 0.375 0.358 0.392
-8.90309 0.738 0.687 0.645 0.654
-9.20412 0.969 0.774 0.734 0.709
-9.50515 0.846 0.866 0.982 0.801
-9.80618 0.887 0.968 0.906 0.962
-10.1072 0.952 0.881 0.905 0.898
-10.4082 1.126 0.953 0.992 0.799
-10.7093 1.063 0.918 0.982 0.971
濃度 WV-17777突變體
-7.69897 0.018 0.018 0.030 0.038
-8 0.040 0.049 0.050 0.062
-8.30103 0.135 0.149 0.174 0.170
-8.60206 0.369 0.325 0.326 0.337
-8.90309 0.620 0.613 0.534 0.603
-9.20412 0.816 0.658 0.625 0.746
-9.50515 0.827 0.691 0.832 0.751
-9.80618 0.864 0.954 0.782 0.794
-10.1072 0.890 0.862 0.853 0.890
-10.4082 1.026 0.888 0.789 0.923
-10.7093 1.057 0.891 0.944 0.908
濃度 WV-17778突變體
-7.69897 0.026 0.024 0.034 0.030
-8 0.059 0.054 0.057 0.057
-8.30103 0.159 0.147 0.189 0.181
-8.60206 0.400 0.337 0.307 0.337
-8.90309 0.596 0.585 0.550 0.660
-9.20412 0.933 0.728 0.610 0.727
-9.50515 0.689 0.756 0.790 0.827
-9.80618 0.924 0.818 0.803 0.950
-10.1072 0.851 0.762 0.784 0.847
-10.4082 0.920 0.857 0.785 0.763
-10.7093 1.003 0.971 0.784 0.998
濃度 WV-17779突變體
-7.69897 0.018 0.017 0.019 0.018
-8 0.037 0.053 0.038 0.049
-8.30103 0.120 0.159 0.151 0.175
-8.60206 0.322 0.362 0.324 0.346
-8.90309 0.626 0.637 0.479 0.565
-9.20412 0.942 0.662 0.728 0.704
-9.50515 0.694 0.785 0.777 0.739
-9.80618 0.840 0.773 0.875 0.949
-10.1072 0.854 0.872 0.848 0.824
-10.4082 0.916 0.893 0.828 0.809
-10.7093 0.930 0.874 0.988 1.008
濃度 WV-17780突變體
-7.69897 0.015 0.015 0.024 0.018
-8 0.040 0.031 0.043 0.050
-8.30103 0.093 0.134 0.100 0.149
-8.60206 0.253 0.299 0.245 0.303
-8.90309 0.503 0.570 0.426 0.559
-9.20412 0.722 0.648 0.675 0.756
-9.50515 0.703 0.726 0.813 0.731
-9.80618 0.888 0.812 0.922 0.980
-10.1072 0.806 0.896 0.943 0.920
-10.4082 0.959 0.951 0.806 0.864
-10.7093 1.147 0.909 0.919 1.001
濃度 WV-17781突變體
-7.69897 0.026 0.025 0.031 0.041
-8 0.055 0.040 0.056 0.076
-8.30103 0.111 0.125 0.198 0.176
-8.60206 0.329 0.396 0.330 0.383
-8.90309 0.675 0.683 0.525 0.541
-9.20412 0.822 0.702 0.821 0.754
-9.50515 0.798 0.816 0.759 0.827
-9.80618 0.948 0.809 0.851 0.958
-10.1072 0.755 0.913 0.810 1.016
-10.4082 1.104 0.908 0.854 0.834
-10.7093 0.993 0.968 1.086 0.988
濃度 WV-17782突變體
-7.69897 0.014 0.019 0.021 0.022
-8 0.064 0.068 0.079 0.078
-8.30103 0.162 0.206 0.184 0.189
-8.60206 0.411 0.361 0.332 0.311
-8.90309 0.477 0.569 0.582 0.622
-9.20412 0.821 0.877 0.743 0.692
-9.50515 0.966 0.844 0.728 0.797
-9.80618 0.972 0.912 0.927 0.912
-10.1072 0.939 1.241 0.842 1.047
-10.4082 1.053 1.065 0.921 0.986
-10.7093 1.160 1.008 0.984 0.990
濃度 WV-15078（+對照）突變體
-7.69897 0.012 0.024 0.023 0.020
-8 0.046 0.045 0.043 0.060
-8.30103 0.096 0.112 0.120 0.130
-8.60206 0.237 0.292 0.245 0.238
-8.90309 0.465 0.410 0.534 0.497
-9.20412 0.621 0.586 0.601 0.667
-9.50515 0.722 0.733 0.787 0.742
-9.80618 0.826 0.822 0.760 0.864
-10.1072 0.872 0.978 0.912 0.822
-10.4082 0.944 1.042 0.889 0.896
-10.7093 1.179 0.963 0.924 1.091
[表35].某些寡核苷酸之活性。 測試了多種HTT寡核苷酸，該等寡核苷酸在核心中包含各種骨架立體化學模式，以及一個或多個非負電荷核苷酸間鍵聯。在iCell神經元中執行此確定IC50的測試，該神經元對SNP係純合的。
ASO IC50 nM
WV-17776 474 nM
WV-17777 3301 nM
WV-17778 1186 nM
WV-17779 1317 nM
WV-17780 1504 nM
WV-17781 992 nM
WV-17782 467 nM
WV-17783 IC50 ＞ 10 uM
WV-17784 IC50 ＞ 10 uM
WV-17785 IC50 ＞ 10 uM
WV-17786 IC50 ＞ 10 uM
WV-17787 IC50 ＞ 10 uM
WV-17788 IC50 ＞ 10 uM
WV-17789 IC50 ＞ 10 uM
WV-17790 IC50 ＞ 10 uM
WV-17791 IC50 ＞ 10 uM
WV-17792 IC50 ＞ 10 uM
WV-17793 IC50 ＞ 10 uM
WV-17794 IC50 ＞ 10 uM
WV-17795 IC50 ＞ 10 uM
WV-17796 IC50 ＞ 10 uM
WV-17797 IC50 ＞ 10 uM
WV-17798 IC50 ＞ 10 uM
WV-17799 IC50 ＞ 10 uM
WV-17780 IC50 ＞ 10 uM
[表36].某些寡核苷酸之活性。 在動物體內測試了各種HTT寡核苷酸之敲落。此處存在的數字表示HTT（hHTT/mHPRT1/PBS處理的）的相對水平。數字係使用174 Taq探針確定的海馬中之水平。 數字表示剩餘的HTT的%（相對於對照）。數字為近似值。100.0表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。數據來自重複並顯示平均值。
PBS Wk 1 100
PBS Wk 2 100
WV-9679 Wk1 85
WV-9679 Wk 2 50
WV-15080 Wk 1 60
WV-15080 Wk 2 92
WV-14914 Wk 1 80
WV-14914 Wk 2 60
WV-12282 Wk 1 90
WV-12281 WK 2 96
WV-12284 Wk 1 84
WV-12284 Wk 2 82
[表37].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸。 數字表示在該SNP雜合的神經元中，在寡核苷酸濃度為10 uM時剩餘的HTT的%（相對於對照）。1.00表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。
      寡核苷酸
WV-15078 WV-12282 WV-12283 WV-14914 WV-15080
選擇性 A等位基因 0.22 0.41 0.52 0.23 0.28
G等位基因 0.59 1.29 0.72 0.82 0.34
[表38].某些寡核苷酸之活性。 在體外測定了各種寡核苷酸的IC50。 效力測試在iCell神經元中進行。下面以nM表示IC50。
寡核苷酸 IC50 （nM） 寡核苷酸 IC50 （nM）
WV-9679 5481 WV-17781 1030
WV-15078 4534 WV-19820 2455
WV-12282 4068 WV-19821 1701
WV-12284 4016 WV-19822 4120
WV-14914 861 WV-19823 2030
WV-14915 3970 WV-19824 970
WV-15079 4043 WV-19825 1490
WV-15080 666 WV-19838 1410
WV-15077 3902 WV-19839 2390
WV-17782 830 WV-19840 1190
WV-16214 4831 WV-19856 2570
WV-16215 2027 WV-19857 20000
WV-16216 1885 WV-19858 3815
WV-16217 6470 WV-19859 4720
WV-16218 12345 WV-19860 8788
WV-17777 8830 WV-19861 2098
WV-17778 3420 WV-19862 20000
WV-17779 1440 WV-19863 5859
WV-17780 2090      
[表39].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸。 使用之細胞係純合的HD患者細胞系：ND40536-1（MSN或中等有棘神經元），對於rs362273係純合的，對於rs362307係雜合的/分相的；CAG重複與SNP1 rs362307位於同一染色體股上（同相）。 由BrainXell產生中等有棘神經元，根據方案進行解凍，並在解凍後7天進行處理。處理後1d添加另外的培養基；處理後7d提取RNA。 藉由qPCR評估，作為ND40536-1神經元優化分析的一部分。 WV-14914靶向HTT SNP rs362273。WV-9679靶向HTT，但不靶向此SNP。WV-12890靶向LUC（螢光素酶）。數字代表HTT mRNA表現（敲落後），標準化至媒劑，藉由qPCR在ND40536-1 MSN中測量，使用48孔盤，在第7天處理7天。
在表39至表41中：1.00表示剩餘100.0%的HTT（敲落0.0%），而0.0表示剩餘0.0%的HTT（敲落100.0%）。
濃度 （Log 10 M） WV-9679 WV-14914 WV-12890
-6.505 0.786 0.949 0.837 0.787 0.684 0.740
-6.204 0.827 0.855 0.775 0.784 0.948 1.173
-5.903 0.781 0.619 0.902 0.804 0.847 1.162
-5.602 0.767 0.665 0.371 0.690 0.933 0.953
-5.301 0.729 0.866 0.275 0.396 1.170 0.775
-5.000 0.401 0.604 0.146 0.113 0.992 0.916
表40A和40B某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸。
在表40A和41A中：使用MiSeq/Taqman總MRNA測定和來自患者1的iCell神經元測試了等位基因特異性敲落。使用7天的處理。數字代表剩餘的個體等位基因（G或A），已標準化至NTC。
在表40B和41B中：使用Taqman基因分型/總mRNA測定和來自患者1的iCell神經元測試了等位基因特異性敲落。使用7天的處理。數字代表剩餘的個體等位基因（G或A），已標準化至NTC。
WV-12282、WV-12283、WV-14914、WV-15078和WV-15080都靶向HTT SNP rs362273。
NTC，非靶向性對照。
[表40A].
野生型（G） 突變型（A）   
NTC 10 uM 0.542 1.429 1.028 1.153 1.096 0.751   
  
0.1 uM 1.326 1.253 0.973 0.635 0.618 0.616 WV-12282
1 uM 1.396 1.474 1.370 0.560 0.472 0.513
10 uM 2.414 0.964 1.461 0.322 0.140 0.300
  
0.1 uM 0.679 1.281 1.221 0.415 0.699 0.357 WV-12283
1 uM 1.897 1.238 1.211 0.573 0.620 0.581
10 uM 1.135 1.288 1.432 0.308 0.191 0.167
  
0.1 uM 0.792 0.974 1.776 0.544 0.364 0.646 WV-14914
1 uM 1.254 1.063 1.021 0.451 0.410 0.254
10 uM 1.126 0.883 1.500 0.074 0.066 0.030
  
0.1 uM 1.106 1.464 1.479 0.563 0.688 0.636 WV-15078
1 uM 1.830 1.000 1.781 0.511 0.342 0.335
10 uM 1.100 0.815 1.056 0.015 0.043 0.017
  
0.1 uM 1.184 1.064 1.563 0.711 0.819 0.607 WV-15080
1 uM 1.013 1.113 1.814 0.412 0.372 0.555
10 uM 0.951 0.695 0.576 0.039 0.179 0.003
[表40B].某些寡核苷酸之活性。
野生型（G） 突變型（A）   
NTC 10 uM 0.877 1.216 0.908 0.980 1.208 0.812   
  
0.1 uM 1.097 0.995 0.804 0.747 0.747 0.703 WV-12282
1 uM 1.127 1.124 1.065 0.692 0.645 0.664
10 uM 2.038 0.554 1.273 0.486 0.351 0.379
  
0.1 uM 0.524 0.998 0.599 0.496 0.844 0.685 WV-12283
1 uM 1.211 0.975 0.987 0.926 0.754 0.693
10 uM 0.736 0.503 0.907 0.513 0.605 0.432
  
0.1 uM 0.743 0.638 1.313 0.565 0.537 0.879 WV-14914
1 uM 1.213 0.961 0.607 0.457 0.453 0.468
10 uM 0.823 0.565 1.062 0.220 0.225 0.243
  
0.1 uM 0.864 1.154 1.086 0.686 0.844 0.836 WV-15078
1 uM 1.718 0.886 1.378 0.545 0.391 0.528
10 uM 0.674 0.474 0.635 0.229 0.217 0.229
  
0.1 uM 1.000 1.157 1.165 0.803 0.761 0.809 WV-15080
1 uM 0.926 0.939 1.639 0.448 0.453 0.625
10 uM 0.413 0.418 0.191 0.319 0.322 0.205
表41A和41B某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸。 WV-12282、WV-12283、WV-14914、WV-15078和WV-15080都靶向HTT SNP rs362273。
[表41A].
野生型（G） 突變型（A）   
NTC 10 uM 0.187 0.492 0.354 0.756 0.719 0.493   
  
0.1 uM 0.456 0.431 0.335 0.417 0.405 0.404 WV-12282
1 uM 0.480 0.507 0.471 0.367 0.309 0.337
10 uM 0.830 0.331 0.502 0.211 0.092 0.197
  
0.1 uM 0.233 0.440 0.420 0.272 0.459 0.234 WV-12283
1 uM 0.652 0.426 0.416 0.376 0.407 0.381
10 uM 0.390 0.443 0.492 0.202 0.125 0.109
  
0.1 uM 0.272 0.335 0.611 0.357 0.239 0.424 WV-14914
1 uM 0.431 0.365 0.351 0.296 0.269 0.166
10 uM 0.387 0.304 0.516 0.049 0.043 0.020
  
0.1 uM 0.380 0.503 0.509 0.369 0.451 0.417 WV-15078
1 uM 0.629 0.344 0.612 0.335 0.224 0.220
10 uM 0.378 0.280 0.363 0.010 0.028 0.011
  
0.1 uM 0.407 0.366 0.538 0.466 0.537 0.398 WV-15080
1 uM 0.348 0.383 0.624 0.270 0.244 0.364
10 uM 0.327 0.239 0.198 0.026 0.117 0.002
[表41B].
野生型（G） 突變型（A）   
NTC 10 uM 0.314 0.435 0.325 0.629 0.776 0.521   
  
0.1 uM 0.392 0.356 0.288 0.480 0.480 0.451 WV-12282
1 uM 0.403 0.402 0.381 0.444 0.414 0.427
10 uM 0.729 0.198 0.456 0.312 0.225 0.243
  
0.1 uM 0.187 0.357 0.214 0.318 0.542 0.440 WV-12283
1 uM 0.433 0.349 0.353 0.595 0.484 0.445
10 uM 0.263 0.180 0.325 0.329 0.388 0.277
  
0.1 uM 0.266 0.228 0.470 0.363 0.345 0.565 WV-14914
1 uM 0.434 0.344 0.217 0.294 0.291 0.301
10 uM 0.295 0.202 0.380 0.141 0.145 0.156
  
0.1 uM 0.309 0.413 0.389 0.441 0.542 0.537 WV-15078
1 uM 0.615 0.317 0.493 0.350 0.251 0.339
10 uM 0.241 0.170 0.227 0.147 0.139 0.147
  
0.1 uM 0.358 0.414 0.417 0.516 0.489 0.519 WV-15080
1 uM 0.331 0.336 0.587 0.288 0.291 0.402
10 uM 0.148 0.150 0.068 0.205 0.207 0.132
[表42].某些寡核苷酸之活性。 針對敲落突變型和野生型HTT之能力來篩選各種HTT寡核苷酸。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。數據標準化為對照；100.0代表100% wt型或突變型HTT水平（敲落0%）；並且0.0將代表0.0% HTT水平（敲落100.0%）。
[表42A]. 神經元源自GM21756患者衍生的成纖維細胞（對於靶向的SNP雜合），並在裸式條件下用6.6 uM所示寡核苷酸處理7天。定量RNA並標準化為對照基因。顯示了剩餘wt HTT（野生型HTT，WT）和m HTT（突變型HTT或MU）mRNA的百分比。還測試了陰性對照（PBS）和參考寡核苷酸WV-9679（數據未顯示）。
WV-21405 WV-21412
WT MU WT MU
82 50 86 46
[表42B]. 神經元源自GM21756患者衍生的成纖維細胞（對於靶向的SNP雜合），並在裸式條件下用6.6 uM或20 uM所示寡核苷酸處理7天。定量RNA並標準化為TUBB3 。顯示了剩餘wt HTT（野生型HTT，WT）和m HTT（突變型HTT或MU）mRNA的百分比。還測試了陰性對照（PBS）和參考寡核苷酸WV-9679（數據未顯示）。
WV-21405 (6.6 uM) WV-21412 (6.6 uM)
WT MU WT MU
80 46 90 41
WV-21405 (20 uM) WV-21412 (20 uM)
WT MU WT MU
82 50 86 46
[表43A].某些寡核苷酸之活性。 在表43A和43B中： 測試了各種HTT寡核苷酸在體外在處理7天的神經元中敲落HTT之能力。 所用寡核苷酸的濃度以uM作為exp10表示。在此表和各種表中，定量HTT RNA並標準化為TUBB3 。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的muHTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。 各種寡核苷酸，包括WV-14914和具有相同鹼基序列之寡核苷酸，均靶向SNP rs362273，與序列之位置10對齊；被測細胞對該SNP係純合的。 在各個表中，可能沒有完全顯示出進行陽性和陰性對照的結果。在該表和各個表中，顯示了重複實驗的結果。在該表和各個其他表中，使用寡核苷酸的濃度（Conc.）。在該表和各個其他表中，ASO = 寡核苷酸。
ASO [uM] WV-21403 WV-21404
1.301 5.1 18.8 17.3 18.0 2.3 7.1 12.9
0.824 8.9 30.6 27.0 31.3 7.4 18.3 8.6 21.1
0.347 11.7 72.4 51.3 77.3 23.3 51.2 32.8 53.5
-0.130 84.5 90.0 85.5 70.5 46.6 67.3 57.6 50.6
-0.607 70.7 98.1 85.9 103.4 67.3 110.4 64.0 78.0
-1.085 82.1 99.2 100.1 87.5 87.6 101.7 104.0 85.7
-1.562 78.1 70.8 118.7 91.8 62.6 79.7 129.8 101.1
ASO [uM] WV-21406 WV-21405
1.301 9.3 0.9 13.2 7.2 5.7 16.2 11.5 11.0
0.824 13.9 7.6 23.5 23.4 17.2 23.9 28.5 21.5
0.347 31.2 20.8 43.5 34.1 44.3 51.1 47.2 42.5
-0.130 71.7 49.2 47.1 63.6 48.9 71.0 66.0 67.6
-0.607 75.9 68.6 82.8 93.9 80.0 94.8 89.3 84.6
-1.085 90.6 111.5 81.5 63.3 83.9 88.2 72.3 89.4
-1.562 94.5 66.9 89.8 91.1 92.2 104.4 105.6 81.6
ASO [uM] WV-21407 WV-21408
1.301 55.8 65.7 95.7 69.0 13.6 22.2 20.4 10.9
0.824 77.0 105.1 82.9 66.8 28.0 44.2 30.4 33.2
0.347 69.9 131.3 96.7 115.2 47.6 55.5 58.1 57.3
-0.130 83.5 128.3 79.8 90.3 93.1 84.6 91.8 69.6
-0.607 94.1 87.8 89.9 111.7 74.3 84.4 113.8 86.0
-1.085 106.2 109.0 98.1 89.8 91.0 114.7 101.2 81.5
-1.562 114.1 106.5 95.8 107.8 114.7 124.5 111.7 88.5
ASO [uM] WV-21409          WV-21410         
1.301 19.4 19.4 19.4 19.4 21.0 17.7 23.3 15.5
0.824 27.5 27.5 27.5 27.5 26.1 37.3 39.3 39.7
0.347 45.3 45.3 45.3 45.3 28.7 68.4 51.1 55.3
-0.130 81.7 81.7 81.7 81.7 70.8 76.3 81.2 70.1
-0.607 96.0 96.0 96.0 96.0 81.2 107.5 81.5 86.2
-1.085 105.9 105.9 105.9 105.9 89.4 97.9 95.4 92.8
-1.562 100.0 100.0 100.0 100.0 108.9 106.6 103.2 86.9
ASO [uM] WV-14914          WV-9679         
1.301 9.4 28.3 13.1 18.9 21.5 42.9 33.0 40.1
0.824 18.6 27.4 26.9 27.3 40.6 66.1 60.0 69.2
0.347 41.2 40.9 37.3 37.1 55.0 90.4 96.1 61.0
-0.130 53.5 76.2 64.3 34.6 87.9 66.9 75.0 81.5
-0.607 100.8 83.1 97.3 75.3 93.9 114.7 111.3 91.1
-1.085 117.0 90.6 81.5 85.9 128.8 109.0 94.6 96.3
-1.562 95.6 117.4 119.1 108.4 109.1 108.0 75.7 65.6
[表43B].某些寡核苷酸之活性。
ASO [uM] WV-21411 WV-21412
1.301 53.1 81.1 87.8 58.6 9.1 10.8 13.9 8.5
0.824 48.4 123.3 106.6 124.5 15.0 25.6 24.9 13.7
0.347 122.5 78.9 80.4 77.5 25.1 49.0 26.7 36.2
-0.130 85.2 130.9 76.5 111.6 49.2 56.1 68.9 67.1
-0.607 84.1 99.2 94.2 103.5 99.5 65.9 69.1 85.3
-1.085 88.2 100.5 82.7 87.0 91.1 99.2 61.5 95.9
-1.562 91.8 82.8 91.3 104.4 83.6 111.6 83.9 92.0
ASO [uM] WV-21447         
1.301 7.5 12.7 14.4 10.6
0.824 18.8 39.3 31.1 19.9
0.347 34.4 68.3 53.2 96.9
-0.130 95.8 58.5 85.3 69.5
-0.607 79.6 121.4 99.4 104.5
-1.085 113.5 95.9 86.8 62.1
-1.562 104.9 77.0 87.5 90.1
ASO [uM] WV-21448          WV-14914         
1.301 48.8 68.1 84.3 69.9 7.6 15.7 11.0 17.6
0.824 67.3 107.7 64.3 86.2 12.1 32.6 18.6 24.2
0.347 75.2 112.9 97.9 79.5 23.7 33.9 28.5 40.8
-0.130 89.3 102.4 90.9 109.6 62.1 93.1 75.2 79.4
-0.607 98.7 121.0 85.8 112.7 85.2 88.2 72.6 89.2
-1.085 93.5 86.1 86.4 105.5 79.5 95.3 77.4 76.2
-1.562 83.6 105.7 81.6 81.6 115.7 90.2 88.5 84.6
[表44].某些寡核苷酸之活性。 該表總結了確定以uM的IC50的三個獨立實驗（n = 1、2或3）。
IC50 , uM
n = 1 n = 2 n = 3
WV-21403 2.31 2.8 1.66
WV-21404 1.16 0.65 0.68
WV-21405 1.23 0.38 0.75
WV-21406 1.68 1.14 1.36
WV-21408 1.5
WV-21409 2.25 ~2-3
WV-21410 2.06 1.07
WV-21412 1.12 0.63
WV-21447 3.29 1.8 1.99
WV-21448 7.27
WV-19824 1.07 0.74
WV-14914 0.6 0.95 1.05
WV-9679 9.09 2.41 7.88
[表45].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸在體外在神經元中在7天的處理情況下對HTT之敲落。神經元對於各種測試寡核苷酸靶向的SNP係雜合的。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。 NTC：非靶向性對照
寡核苷酸 濃度 野生型（G） 突變型（A）
NTC 10 uM 0.406 0.430 0.544 0.509 0.494 0.617
WV-14914 0.1 uM 0.278 0.202 0.273 0.339 0.243 0.358
1 uM 0.277 0.386 0.268 0.176 0.173 0.119
10 uM 0.303 0.144 0.260 0.032 0.022 0.010
WV-21404 0.1 uM 0.208 0.184 0.267 0.192 0.213 0.274
1 uM 0.219 0.200 0.201 0.101 0.100 0.132
10 uM 0.265 0.146 0.225 0.014 0.033 0.024
WV-21405 0.1 uM 0.317 0.224 0.209 0.267 0.314 0.238
1 uM 0.308 0.315 0.225 0.149 0.134 0.105
10 uM 0.265 0.159 0.231 0.034 0.031 0.015
WV-21406 0.1 uM 0.344 0.117 0.199 0.308 0.171 0.218
1 uM 0.137 0.237 0.357 0.095 0.148 0.186
10 uM 0.246 0.151 0.290 0.025 0.027 0.018
WV-21412 0.1 uM 0.242 0.237 0.211 0.194 0.217 0.200
1 uM 0.202 0.327 0.148 0.109 0.132 0.107
10 uM 0.285 0.164 0.222 0.010 0.028 0.014
[表46].某些寡核苷酸之活性。 在指定濃度下，測試了各種HTT寡核苷酸以指示的濃度在體外在GM21756-2 NPC中對HTT之敲落。實驗涉及5天的處理。 在此表和各個其他表中，使用之細胞之特徵如下：
系 CAG重複 rs362307 (C/T) rs362331 (C/T) rs362273 (G/A) rs363099 (T/C) rs362272 (A/G)
ND40536 66/? C/T T/T A/A C/C G/G
GM21756 (P6) 69/15 C/C C/T G/A T/C A/G
數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%，標準化為NTC。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。WV-12890係非靶向性對照（NTC）。
   野生型（G） 突變型（A）
水 0.869 1.073 1.057 0.960 1.072 0.969
WV-12890 0.1 uM 0.988 1.128 1.097 1.212 1.240 1.235
1 uM 1.029 1.138 0.962 1.178 1.102 1.045
10 uM 1.001 0.802 1.005 1.186 1.092 1.206
WV-14914 0.1 uM 0.863 0.903 0.952 1.074 0.894 0.788
1 uM 1.009 0.969 1.019 1.021 0.878 0.920
10 uM 0.978 1.069 1.021 0.516 0.562 0.613
WV-22937 0.1 uM 1.088 1.064 1.266 1.224 1.264 0.861
1 uM 1.129 1.001 0.885 1.160 1.205 0.960
10 uM 1.329 0.908 1.268 1.489 1.015 1.561
WV-22955 0.1 uM 0.933 1.003 1.125 1.024 0.961 1.197
1 uM 0.883 0.873 0.778 0.858 0.990 0.825
10 uM 0.974 0.981 0.981 0.968 1.056 0.899
WV-9679 0.1 uM 0.976 1.031 1.084 1.065 1.094 1.174
1 uM 0.829 0.820 0.941 0.877 0.891 0.989
10 uM 0.621 0.657 0.655 0.519 0.688 0.618
[表47].某些寡核苷酸之活性。 在體外以10 uM的濃度測試了各種HTT寡核苷酸（包括泛特異性HTT寡核苷酸）在wt小鼠神經元中的對HTT之敲落。 數字表示剩餘的HTT的%（相對於對照）。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。
WV-21182 WV-21183 WV-21184 WV-21185 WV-21186 WV-21187 WV-21188 WV-21189 WV-21190
0.307 0.054 0.014 0.065 0.075 0.341 0.408 0.137 0.729
0.27 0.142 0.018 0.148 0.076 0.505 0.252 0.167 0.694
WV-21191 WV-21192 WV-21193 WV-21194 WV-21195 WV-21196 WV-21197 WV-21198 WV-21199
0.382 0.494 0.607 0.999 0.553 0.759 0.617 0.696 0.313
0.588 0.721 1.1 0.918 0.675 0.882 0.589 0.682 0.434
WV-21200 WV-21201 WV-21202 WV-21203 WV-21204 WV-21205 WV-8587 NTC WV-9491 NTC
0.375 0.493 0.234 0.665 0.469 0.641 1.223 0.85
0.467 0.524 0.454 0.492 0.497 0.739 0.837 1.076
[表48].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在GM21756患者衍生的神經元中對HTT之敲落。實驗涉及30天分化和7天處理。測試之細胞對於寡核苷酸靶向的SNP係雜合的。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。
寡核苷酸 濃度 野生型（G） 突變型（A）
WV-9679 0.009 uM 0.560 0.529 0.503 0.368 0.370 0.365
0.027 uM 0.499 0.463 0.444 0.374 0.365 0.320
0.082 uM 0.480 0.485 0.481 0.349 0.319 0.355
0.246 uM 0.394 0.369 0.464 0.275 0.291 0.346
0.740 uM 0.426 0.413 0.393 0.293 0.264 0.340
2.222 uM 0.364 0.376 0.384 0.268 0.269 0.274
6.666 uM 0.297 0.338 0.293 0.251 0.196 0.257
20 uM 0.266 0.237 0.203 0.238 0.202 0.154
WV-14914 0.009 uM 0.576 0.598 0.616 0.400 0.403 0.413
0.027 uM 0.548 0.532 0.476 0.395 0.339 0.339
0.082 uM 0.537 0.587 0.548 0.341 0.386 0.367
0.246 uM 0.541 0.550 0.490 0.354 0.252 0.314
0.740 uM 0.508 0.511 0.547 0.324 0.304 0.266
2.222 uM 0.486 0.478 0.396 0.286 0.262 0.131
6.666 uM 0.628 0.499 0.593 0.180 0.220 0.248
20 uM 0.573 0.538 0.656 0.236 0.234 0.255
WV-21404 0.009 uM 0.508 0.599 0.500 0.435 0.337 0.317
0.027 uM 0.562 0.536 0.595 0.358 0.332 0.365
0.082 uM 0.539 0.587 0.512 0.297 0.337 0.347
0.246 uM 0.528 0.563 0.479 0.293 0.303 0.295
0.740 uM 0.481 0.555 0.557 0.218 0.272 0.285
2.222 uM 0.555 0.573 0.540 0.232 0.246 0.224
6.666 uM 0.580 0.518 0.544 0.221 0.221 0.218
20 uM 0.578 0.586 0.528 0.193 0.216 0.176
WV-21405 0.009 uM 0.551 0.637 0.516 0.368 0.377 0.312
0.027 uM 0.505 0.494 0.478 0.332 0.354 0.299
0.082 uM 0.458 0.621 0.538 0.345 0.379 0.330
0.246 uM 0.449 0.511 0.554 0.291 0.304 0.353
0.740 uM 0.463 0.471 0.543 0.277 0.258 0.280
2.222 uM 0.517 0.462 0.450 0.224 0.215 0.224
6.666 uM 0.478 0.500 0.536 0.218 0.198 0.229
20 uM 0.469 0.493 0.518 0.185 0.176 0.225
WV-21406 0.009 uM 0.488 0.657 0.665 0.310 0.358 0.416
0.027 uM 0.437 0.563 0.564 0.276 0.337 0.329
0.082 uM 0.501 0.508 0.566 0.337 0.379 0.370
0.246 uM 0.450 0.503 0.482 0.295 0.324 0.317
0.740 uM 0.436 0.474 0.515 0.282 0.275 0.270
2.222 uM 0.421 0.498 0.443 0.257 0.252 0.238
6.666 uM 0.490 0.564 0.536 0.218 0.280 0.209
20 uM 0.507 0.670 0.704 0.221 0.169 0.146
WV-21412 0.009 uM 0.569 0.629 0.650 0.397 0.418 0.371
0.027 uM 0.499 0.529 0.531 0.303 0.310 0.342
0.082 uM 0.657 0.486 0.549 0.354 0.324 0.338
0.246 uM 0.634 0.527 0.497 0.323 0.300 0.283
0.740 uM 0.566 0.538 0.510 0.275 0.277 0.279
2.222 uM 0.562 0.544 0.513 0.242 0.281 0.240
6.666 uM 0.561 0.520 0.513 0.192 0.218 0.185
20 uM 0.622 0.530 0.512 0.094 0.228 0.206
WV-12892 0.009 uM 0.544 0.652 0.653 0.418 0.435 0.425
0.027 uM 0.514 0.501 0.572 0.375 0.401 0.391
0.082 uM 0.548 0.527 0.537 0.421 0.365 0.343
0.246 uM 0.517 0.471 0.664 0.382 0.407 0.475
0.740 uM 0.499 0.563 0.490 0.374 0.335 0.347
2.222 uM 0.466 0.507 0.428 0.399 0.376 0.362
6.666 uM 0.477 0.502 0.484 0.301 0.314 0.399
20 uM 0.557 0.510 0.518 0.361 0.405 0.386
PBS    0.544 0.652 0.653 0.418 0.435 0.425
[表49].某些寡核苷酸之活性。 在30天分化和7天處理的條件下，測試了各種HTT寡核苷酸在體外在GM21756-2細胞中的對HTT之敲落。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。
寡核苷酸 濃度 野生型（G） 突變型（A）
WV-9679 0.009 uM 0.560 0.529 0.503 0.368 0.370 0.365
0.027 uM 0.499 0.463 0.444 0.374 0.365 0.320
0.082 uM 0.480 0.485 0.481 0.349 0.319 0.355
0.246 uM 0.394 0.369 0.464 0.275 0.291 0.346
0.740 uM 0.426 0.413 0.393 0.293 0.264 0.340
2.222 uM 0.364 0.376 0.384 0.268 0.269 0.274
6.666 uM 0.297 0.338 0.293 0.251 0.196 0.257
20 uM 0.266 0.237 0.203 0.238 0.202 0.154
WV-14914 0.009 uM 0.576 0.598 0.616 0.400 0.403 0.413
0.027 uM 0.548 0.532 0.476 0.395 0.339 0.339
0.082 uM 0.537 0.587 0.548 0.341 0.386 0.367
0.246 uM 0.541 0.550 0.490 0.354 0.252 0.314
0.740 uM 0.508 0.511 0.547 0.324 0.304 0.266
2.222 uM 0.486 0.478 0.396 0.286 0.262 0.131
6.666 uM 0.628 0.499 0.593 0.180 0.220 0.248
20 uM 0.573 0.538 0.656 0.236 0.234 0.255
WV-21404 0.009 uM 0.508 0.599 0.500 0.435 0.337 0.317
0.027 uM 0.562 0.536 0.595 0.358 0.332 0.365
0.082 uM 0.539 0.587 0.512 0.297 0.337 0.347
0.246 uM 0.528 0.563 0.479 0.293 0.303 0.295
0.740 uM 0.481 0.555 0.557 0.218 0.272 0.285
2.222 uM 0.555 0.573 0.540 0.232 0.246 0.224
6.666 uM 0.580 0.518 0.544 0.221 0.221 0.218
20 uM 0.578 0.586 0.528 0.193 0.216 0.176
WV-21405 0.009 uM 0.551 0.637 0.516 0.368 0.377 0.312
0.027 uM 0.505 0.494 0.478 0.332 0.354 0.299
0.082 uM 0.458 0.621 0.538 0.345 0.379 0.330
0.246 uM 0.449 0.511 0.554 0.291 0.304 0.353
0.740 uM 0.463 0.471 0.543 0.277 0.258 0.280
2.222 uM 0.517 0.462 0.450 0.224 0.215 0.224
6.666 uM 0.478 0.500 0.536 0.218 0.198 0.229
20 uM 0.469 0.493 0.518 0.185 0.176 0.225
WV-21406 0.009 uM 0.488 0.657 0.665 0.310 0.358 0.416
0.027 uM 0.437 0.563 0.564 0.276 0.337 0.329
0.082 uM 0.501 0.508 0.566 0.337 0.379 0.370
0.246 uM 0.450 0.503 0.482 0.295 0.324 0.317
0.740 uM 0.436 0.474 0.515 0.282 0.275 0.270
2.222 uM 0.421 0.498 0.443 0.257 0.252 0.238
6.666 uM 0.490 0.564 0.536 0.218 0.280 0.209
20 uM 0.507 0.670 0.704 0.221 0.169 0.146
WV-21412 0.009 uM 0.569 0.629 0.650 0.397 0.418 0.371
0.027 uM 0.499 0.529 0.531 0.303 0.310 0.342
0.082 uM 0.657 0.486 0.549 0.354 0.324 0.338
0.246 uM 0.634 0.527 0.497 0.323 0.300 0.283
0.740 uM 0.566 0.538 0.510 0.275 0.277 0.279
2.222 uM 0.562 0.544 0.513 0.242 0.281 0.240
6.666 uM 0.561 0.520 0.513 0.192 0.218 0.185
20 uM 0.622 0.530 0.512 0.094 0.228 0.206
WV-12892 0.009 uM 0.544 0.652 0.653 0.418 0.435 0.425
0.027 uM 0.514 0.501 0.572 0.375 0.401 0.391
0.082 uM 0.548 0.527 0.537 0.421 0.365 0.343
0.246 uM 0.517 0.471 0.664 0.382 0.407 0.475
0.740 uM 0.499 0.563 0.490 0.374 0.335 0.347
2.222 uM 0.466 0.507 0.428 0.399 0.376 0.362
6.666 uM 0.477 0.502 0.484 0.301 0.314 0.399
20 uM 0.557 0.510 0.518 0.361 0.405 0.386
PBS    0.544328 0.652475 0.653357 0.418487 0.43539 0.425176
[表50].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在iNeurons中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以uM（[uM]）作為exp10表示。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。 在該表和各個表中，ASO = 寡核苷酸。
ASO [uM] WV-21404 WV-21405
1.301 2.3 7.1 12.9 0.9 13.2 7.2 5.7
0.824 7.4 18.3 8.6 21.1 7.6 23.5 23.4 17.2
0.347 23.3 51.2 32.8 53.5 20.8 43.5 34.1 44.3
-0.130 46.6 67.3 57.6 50.6 49.2 47.1 63.6 48.9
-0.607 67.3 110.4 64.0 78.0 68.6 82.8 93.9 80.0
-1.085 87.6 101.7 104.0 85.7 111.5 81.5 63.3 83.9
-1.562 62.6 79.7 129.8 101.1 66.9 89.8 91.1 92.2
ASO [uM] WV-21406 WV-21412
1.301 9.3 16.2 11.5 11.0 9.1 10.8 13.9 8.5
0.824 13.9 23.9 28.5 21.5 15.0 25.6 24.9 13.7
0.347 31.2 51.1 47.2 42.5 25.1 49.0 26.7 36.2
-0.130 71.7 71.0 66.0 67.6 49.2 56.1 68.9 67.1
-0.607 75.9 94.8 89.3 84.6 99.5 65.9 69.1 85.3
-1.085 90.6 88.2 72.3 89.4 91.1 99.2 61.5 95.9
-1.562 94.5 104.4 105.6 81.6 83.6 111.6 83.9 92.0
ASO [uM] WV-14914 WV-9679
1.301 7.6 15.7 11.0 17.6 21.5 42.9 33.0 40.1
0.824 12.1 32.6 18.6 24.2 40.6 66.1 60.0 69.2
0.347 23.7 33.9 28.5 40.8 55.0 90.4 96.1 61.0
-0.130 62.1 93.1 75.2 79.4 87.9 66.9 75.0 81.5
-0.607 85.2 88.2 72.6 89.2 93.9 114.7 111.3 91.1
-1.085 79.5 95.3 77.4 76.2 128.8 109.0 94.6 96.3
-1.562 115.7 90.2 88.5 84.6 109.1 108.0 75.7 65.6
[表51A].某些寡核苷酸之活性。 在表51A和51B中： 測試了各種HTT寡核苷酸在體外在GM21756-2細胞中在7天的處理情況下對HTT之敲落。在該表和各個其他表中，實驗涉及從NPC（神經祖細胞）分化2週，然後用寡核苷酸處理。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。在該表和各個表中，WV-9679和其他具有相同或重疊鹼基序列之寡核苷酸係泛特異性的。
   野生型（G） 突變型（A）
PBS    0.465 0.487 0.538 0.466 0.524 0.519
WV-12892 (NTC) 1 uM 0.436 0.361 0.395 0.504 0.503 0.474
3 uM 0.396 0.366 0.378 0.476 0.525 0.450
10  uM 0.406 0.440 0.399 0.416 0.406 0.436
25 uM 0.440 0.435 0.423 0.399 0.462 0.437
75 uM 0.455 0.569 0.597 0.571 0.653 0.625
WV-14914 1 uM 0.410 0.450 0.510 0.419 0.496 0.484
3 uM 0.385 0.487 0.529 0.327 0.497 0.361
10  uM 0.465 0.531 0.557 0.242 0.347 0.314
25 uM 0.414 0.526 0.656 0.155 0.338 0.205
75 uM 0.288 0.721 0.741 0.063 0.135 0.113
WV-9679 1 uM 0.384 0.428 0.436 0.512 0.441 0.434
3 uM 0.359 0.383 0.427 0.544 0.420 0.491
10  uM 0.283 0.344 0.387 0.440 0.346 0.346
25 uM 0.303 0.317 0.290 0.261 0.311 0.289
75 uM 0.171 0.274 0.189 0.206 0.235 0.180
[表51B].某些寡核苷酸之活性。
寡核苷酸 濃度 野生型（G） 突變型（A）
PBS    0.936 0.981 1.083 0.927 1.042 1.031
WV-12892 1 uM 0.877 0.726 0.796 1.002 0.999 0.942
3 uM 0.798 0.737 0.762 0.946 1.044 0.894
10  uM 0.818 0.885 0.802 0.827 0.807 0.866
25 uM 0.885 0.876 0.852 0.793 0.918 0.868
75 uM 0.915 1.144 1.201 1.135 1.298 1.242
WV-14914 1 uM 0.826 0.907 1.027 0.833 0.986 0.963
3 uM 0.776 0.980 1.065 0.649 0.987 0.718
10  uM 0.935 1.068 1.120 0.480 0.689 0.624
25 uM 0.834 1.058 1.320 0.309 0.671 0.408
75 uM 0.580 1.452 1.491 0.125 0.268 0.225
WV-9679 1 uM 0.773 0.861 0.877 1.019 0.877 0.863
3 uM 0.722 0.771 0.859 1.082 0.834 0.976
10  uM 0.570 0.692 0.778 0.875 0.688 0.688
25 uM 0.610 0.639 0.583 0.519 0.617 0.575
75 uM 0.345 0.551 0.381 0.410 0.467 0.357
[表52].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在ND40536細胞中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以uM（log）作為exp10表示。測試之細胞對於寡核苷酸靶向的SNP係純合的。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。
log WV-9679 WV-14914
-2.000 0.986 1.019 0.979 0.972 0.994 1.005
-1.569 0.862 0.961 0.851 0.958 0.887 0.846
-1.097 0.938 0.870 0.908 0.962 0.958 0.889
-0.620 0.856 0.767 0.820 0.809 0.892 0.769
-0.131 0.749 0.740 0.685 0.681 0.682 0.630
0.346 0.528 0.451 0.521 0.342 0.373 0.339
0.823 0.265 0.256 0.259 0.170 0.157 0.158
1.301 0.097 0.113 0.103 0.085 0.117 0.096
log WV-21404 WV-21405 WV-21406
-2.000 1.210 1.066 1.087 0.937 1.182 1.116 0.964 1.047 1.186
-1.569 1.150 1.029 0.838 1.009 0.970 1.003 1.008 0.904 0.919
-1.097 1.036 0.997 1.060 0.926 0.961 0.978 1.068 1.038 1.194
-0.620 0.792 0.625 0.787 0.627 0.856 0.759 0.876 0.949 0.838
-0.131 0.621 0.595 0.753 0.594 0.551 0.638 0.661 0.686 0.680
0.346 0.369 0.348 0.341 0.402 0.393 0.361 0.459 0.454 0.482
0.823 0.139 0.108 0.108 0.186 0.181 0.161 0.196 0.224 0.230
1.301 0.027 0.035 0.034 0.059 0.043 0.045 0.076 0.064 0.070
log WV-21412 WV-12892 PBS
-2.000 1.010 0.993 0.998          1.069 0.904 1.034
-1.569 0.904 0.996 1.071 0.829 0.842 0.831 1.186 0.843   
-1.097 0.869 0.938 0.949 1.077 0.921 0.970         
-0.620 0.781 0.783 0.860 1.066 0.970 0.935         
-0.131 0.544 0.573 0.556 0.903 0.936 0.874         
0.346 0.280 0.245 0.287 0.990 0.922 0.959         
0.823 0.104 0.089 0.083 0.942 0.978 0.969         
1.301 0.035 0.028 0.031 0.973 0.916 0.856         
[表53].某些寡核苷酸之活性。 在體外測試了各種HTT寡核苷酸（包括各種泛特異性HTT寡核苷酸）在人iCell神經元中的對HTT之敲落。 在表53和各個表54表中，所用寡核苷酸的濃度以uM表示。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
濃度 WV-10787 WV-10790
10 13.7 17.3 29.0 36.8 39.0 43.1 40.2 58.5
3 17.4 44.1 71.6 49.8 33.8 43.9 46.1 49.8
1 69.0 67.2 86.8 68.6 47.7 60.9 61.8
濃度 WV-21178 WV-21179 WV-9679
10 17.9 12.9 16.8 15.2 33.7 28.9 25.3 32.2 15.7    14.8 21.6
3 21.5 28.3 22.4 34.6 17.4 45.8 40.8 57.2 39.8 37.6 41.0 25.2
1 27.9 56.5 50.4 36.4 97.0    72.0 80.9 43.6    87.4 68.7
濃度 WV-21180 WV-21181 WV-9679
10 24.1 22.2 53.8 40.3    16.3 30.8 33.9 17.3 26.2 23.3 21.3
3 40.2 46.2 53.3 49.6 36.5 30.3 52.2 34.7 33.0 29.9 35.5 33.6
1 79.9 58.9 84.0 80.7 48.2 46.3 57.7 62.5 53.2 51.3 55.6 41.3
[表54A].某些寡核苷酸之活性。 在表54A、B和C中：在體外測試了各種HTT寡核苷酸（包括各種泛特異性小鼠靶向性HTT寡核苷酸）在人iCell神經元中的對HTT之敲落。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
濃度 WV-21182 WV-21183 WV-21184
10 86.4 94.7 85.6 93.4 90.4 75.7 99.8 76.2 52.9 71.5 93.7 91.6
3 99.3 86.0 95.6 79.5 84.8 104.2 105.3 102.1 76.5 91.6 114.5 102.3
1 90.4 90.9 105.9 82.5 108.5 85.9 105.7 74.4 119.7 111.4 116.6 79.7
濃度 WV-21185 WV-21186 WV-21187
10 55.9 79.9 84.1 79.2 76.8 107.4 97.6 112.9 80.7 87.5 95.8 80.1
3 90.2 85.5 81.7 72.2 89.8 84.1 104.5 71.8 77.3 88.1 85.5 81.4
1 81.3 80.0 109.1 66.3 94.8 69.1 84.4 68.6 79.6 87.6 113.0 79.5
濃度 WV-21188 WV-21189 WV-9679
10 60.3 92.1 108.7 105.4 78.4 86.1 83.7 102.2 17.3 26.2 23.3 21.3
3 86.9 103.0 93.2 83.6 78.6 111.7 100.1 90.7 33.0 29.9 35.5 33.6
1 97.0 69.8 113.8 69.2 87.1 107.8 87.5 97.9 53.2 51.3 55.6 41.3
[表54B].某些寡核苷酸之活性。
濃度 WV-21190 WV-21191 WV-21192
10 77.3 80.8 70.4 68.3 61.4 74.3 96.5 80.4 56.3 96.7 94.4 87.2
3 86.8 106.1 100.7 91.0 61.1 87.5 100.4 92.7 70.2 91.1 81.2 85.3
1 81.1 99.3 127.6 108.6 69.0 123.7 102.5 98.7 104.7 104.3 96.8 128.2
濃度 WV-21193 WV-21194 WV-21195
10 50.7 96.2 83.7 75.9 74.4 94.0 102.7 95.0 45.3 88.5 83.5 107.5
3 92.6 75.3 106.3 86.5 95.2 111.3 109.4 93.4 71.8 128.3 108.3 98.7
1 97.0 105.7 91.9 80.7 115.6 98.8 106.7 114.0 74.6 150.8 106.6 137.2
濃度 WV-21196 WV-21197 WV-9679
10 86.2 83.1 97.1 77.3 70.6 106.2 82.0 92.0 17.3 24.1 20.9 19.5
3 88.0 103.7 105.4 87.0 92.3 97.2 101.6 103.5 29.1 44.2 43.0 37.1
1 105.7 104.3 100.8 128.2 108.1 125.3 95.5 95.9 62.3 56.4 67.6 74.7
[表54C].某些寡核苷酸之活性。
濃度 WV-21198 WV-21199 WV-21200
10 108.6 92.9 109.2 111.0 80.6 117.5 98.1 91.9 93.4 82.4 126.7 99.1
3 91.9 104.7 137.5 104.6 95.2 90.6 88.5 96.8 93.9 94.3 95.0 84.7
1 130.0 102.6 91.6 99.8 119.4 96.3 97.5 82.6 118.5 126.2 85.9 99.9
濃度 WV-21201 WV-21202 WV-21203
10 77.6 87.5 101.4 99.8 87.8 101.5 103.7 110.0 82.5 96.8 118.4 111.7
3 82.1 104.7 101.1 109.1 105.9 103.2 105.6 101.8 111.8 111.1 97.0 115.7
1 94.2 98.2 91.3 87.1 101.6 100.6 82.8 91.3 98.0 146.9 91.9 85.7
濃度 WV-21204 WV-21205 WV-9679
10 79.8 105.9 91.9 117.1 102.9 104.9 101.7 100.9 28.7 24.3 28.4 34.7
3 100.6 132.6 103.4 110.9 94.0 101.9 92.2 105.8 47.6 42.0 50.8 47.7
1 114.8 97.3 107.2 117.7 94.7 98.6 120.5 112.8 55.2 56.6 59.7 59.5
[表56A].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在神經元中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以uM作為exp10表示。所用細胞對於寡核苷酸靶向的SNP係純合的。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
WV-9666 WV-9693
0.921 75.3 73 75.7 92.4 82.4 86.6
0.444 94.6 87 80.7 91.9 95.2 60.1
-0.034 85.7 74.6 77.9 39.3 87.6 94.4
-0.511 85.5 89.5 103.1 85.8 96.7 103
-0.988 90.5 103.5 98.6 111.6 102.6 105.4
-1.465 87.4 102.5 116.2 106.3 106.9 110.1
-1.942 108.7 107.8 115.6 111.6 110.8 116.8
WV-9679 WV-9491
0.921 24.3 30.1 23.7 106.3    81.4
0.444 42.6 52.6 41.2 89.5 106.1 97.5
-0.034 66 57.7 58.7 101.6    94.4
-0.511 89.1 81.7 84.9 103.6 82.7 88.7
-0.988 101.4 92.7 98.3 111.8 113.4 95.4
-1.465 94.5 104.7 110.1 112.8 102.9 110.7
-1.942 89.8 122.6 114.1 113.5 108.1 95
[表56B].某些寡核苷酸之活性。 在處理7天和分化7天情況下，測試了各種HTT寡核苷酸在體外在ND0536-1細胞中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以M作為exp10表示。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。WV-12890係NTC。
WV-9679 WV-14914 WV-12890
-6.505 0.786 0.949 0.837 0.787 0.684 0.740
-6.204 0.827 0.855 0.775 0.784 0.948 1.173
-5.903 0.781 0.619 0.902 0.804 0.847 1.162
-5.602 0.767 0.665 0.371 0.690 0.933 0.953
-5.301 0.729 0.866 0.275 0.396 1.170 0.775
-5.000 0.401 0.604 0.146 0.113 0.992 0.916
[表57].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在iNeurons中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以uM（Conc.）作為exp10表示。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
濃度 WV-21404 WV-21405
1.301 16.8 16.5 38.9 24.5 4.6 18.8 16.9 7.6
0.824 45.6 11.4 22.1 26.8 23.4 34.2 13.7 29.1
0.347 50.2 46.2 5.1 51.8 28.6 18.6 23.0 43.2
-0.130 47.0 48.9 49.6 47.1 50.6 44.0 49.3 56.0
-0.607 107.0 81.5 125.4 57.3 94.0 109.5 80.4 76.4
-1.085 104.1 83.2 133.4 110.7 80.5 96.1 103.3 82.2
-1.562 63.8 114.5 121.4 92.6 75.0 107.7 120.6
濃度 WV-21406 WV-21412
1.301 1.3 15.8 29.8 21.1 1.2 11.4 30.9 8.8
0.824 24.4 18.4 15.6 26.3 17.6 0.1 18.4 9.9
0.347 36.6 54.8 50.5 42.3 12.9 27.1 18.4 21.7
-0.130 77.2 55.5 73.7 54.5 45.4 38.3 30.0 49.7
-0.607 99.5 71.6 87.4 119.5 83.7 114.5 71.5
-1.085    93.5 110.4 79.2 110.1 101.9 95.3 76.3
-1.562 96.2 119.6 101.3 111.3 108.5 110.0 108.6 91.0
濃度 WV-23689 WV-23690
1.301 7.5    3.2 13.6 6.8 9.8 8.2 6.2
0.824 7.1 8.6 36.2 6.5 18.8 14.7 12.2 11.0
0.347 15.1 30.7 34.5 32.6 20.9 30.3 32.0 54.8
-0.130 38.9 51.1 55.3 52.5 53.6 51.8 38.5 79.7
-0.607 91.6 77.7 93.0 104.0 101.7 95.2 106.1 106.0
-1.085 87.7 128.1 100.2 87.7 95.8 94.8 79.1 91.9
-1.562 66.7 114.9 116.5 106.7 116.6    102.7 127.2
濃度 WV-23691 WV-23692
1.301 14.8 23.1 26.4 36.6 5.3 12.0 24.2 12.5
0.824 37.6 36.7 31.0 20.5 37.2 31.8 25.8 12.7
0.347 34.1 45.7    48.0 37.2 24.8 13.5 29.4
-0.130 54.6 86.9 63.7 75.2 51.7 40.0 58.5 75.8
-0.607 109.6 91.2 88.2 91.1 96.4 86.6 87.3 84.7
-1.085 104.4    90.5 79.8 104.3 84.1 79.4 84.8
-1.562 74.6 70.7 65.6 87.9 79.8 78.6 85.2 101.0
濃度 WV-14914 WV-9679
1.301 3.7 31.9 15.3 26.9 23.1 49.0 27.9 27.8
0.824 40.7 26.8 15.5 23.0 35.4 52.9 39.1 64.1
0.347 28.1 10.9 42.5 31.2 58.4 58.4 50.1 75.0
-0.130 29.9 51.5 55.9 54.3 96.6 91.7
-0.607 70.0 77.1 79.1 66.7 115.9    93.7 86.9
-1.085 70.7 85.8 68.6 86.0    72.4 102.2
-1.562 78.4 77.3 101.5 72.7 98.5 78.5 120.9 102.9
[表58].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在細胞中對HTT之敲落。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
WV-9491 100 WV-21300 108.5 WV-21278 78.2 WV-21323 109.2
WV-9679 60.6 WV-21301 111.7 WV-21279 60.2 WV-21324 52.4
WV-14914 27.4 WV-21302 53.8 WV-21280 75.9 WV-21325 113.8
WV-12282 57.4 WV-21303 97.1 WV-21281 81 WV-21326 88.3
WV-21260 56.5 WV-21304 66.2 WV-21282 104.8 WV-21327 110.7
WV-21261 61.2 WV-21305 103.1 WV-21283 90.5 WV-21328 92.4
WV-21262 81.6 WV-21306 71.2 WV-21284 108.4 WV-21329 98.2
WV-21264 79 WV-21307 112.5 WV-21285 107.4 WV-21330 66.4
WV-21265 76.2 WV-21308 63.7 WV-21286 87.5 WV-21331 103.9
WV-21266 79 WV-21309 102.3 WV-21287 107.4 WV-21332 103.9
WV-21267 29.6 WV-21310 69.6 WV-21288 94.4 WV-21333 109.4
WV-21268 39.1 WV-21312 80.4 WV-21289 111.4 WV-21334 104.6
WV-21269 60.5 WV-21313 123 WV-21290 93.8 WV-21335 117.7
WV-21270 54 WV-21314 85.3 WV-21291 94.8 WV-21336 86.2
WV-21271 34.6 WV-21315 101.2 WV-21292 93.7 WV-21337 88.2
WV-21272 56.5 WV-21316 101.9 WV-21293 90.5 WV-21338 70.3
WV-21273 53.5 WV-21317 102 WV-21294 117.7 WV-21339 112.5
WV-17782 29.3 WV-21318 40 WV-21295 110.7 WV-21340 110.2
WV-21274 28.4 WV-21319 100.6 WV-21296 106.9 WV-21341 113.2
WV-21275 39.9 WV-21320 44.1 WV-21297 100.2 WV-21342 95.7
WV-21276 45.6 WV-21321 100.4 WV-21298 92 WV-21343 99.5
WV-21277 65.1 WV-21322 57.5 WV-21299 96.5
[表59].某些寡核苷酸之活性。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在細胞中對HTT之敲落。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。
WV-12258 WV-12259 WV-12260 WV-12261 WV-12262 WV-12263 WV-12264 WV-12265 WV-12266 WV-12267 WV-12268
0.845 0.627 0.702 0.573 0.855 0.906 0.681 0.507 1.015 0.902 1.146
0.852 0.663 0.787 0.525 0.708 0.901 0.548 0.64 0.84 1.05 0.905
0.905 0.698 0.758 0.622 0.456 0.982 0.661 0.441 0.811 1.092
WV-12269 WV-12270 WV-12271 WV-12272 WV-12273 WV-12274 WV-12275 WV-12276 WV-12277 WV-12278 WV-12279
0.836 1.111 0.801 0.844 1.18 0.996 1.062 0.979 0.91 0.897 0.59
0.716 0.95 0.693 0.778 0.786 0.905 1.035 0.988 1.022 0.971 0.549
1.032 0.871 0.804 0.78 0.915 1.07 0.968 1.011 0.953 0.822 0.659
WV-12280 WV-12281 WV-12282 WV-12283 WV-12284 WV-12285 WV-12286 WV-12287 WV-9679
0.712 0.509 0.476 1.137 0.453 0.511 0.783 0.836 0.263
0.764 0.468 0.493 1.054 0.544 0.656 0.641 0.809 0.268
0.75 0.382 0.948 0.545 0.591 0.721 1.053 0.25
[表60].某些寡核苷酸之活性。 在體外以10 uM測試了各種HTT寡核苷酸（包括各種泛特異性HTT寡核苷酸）在iCell神經元中的對HTT之敲落。 數字代表用寡核苷酸處理後剩餘的HTT mRNA的%。100.0代表100%的HTT水平（敲落0%），0.0代表0%的HTT水平（敲落100%）。
WV-10783 WV-10784 WV-10785 WV-10786 WV-10787 WV-10788 WV-10789 WV-10790 WV-9679 WV-9491 WV-10791 WV-10792
99.3 95.6 85.7 53.3 32.5 48.3 66.3 17.8 104.9 41.1 77.1
73.6 83.4 72.1 51.2 37.1 54.3 59.1 26.9 30.4 97.4 33.7 72.2
73.4 82.5 74.8 55.6 41.1 67.2 63.8 35 25.4 97.6 34.4 81.1
WV-10793 WV-10794 WV-10795 WV-10796 WV-10797 WV-10798 WV-10799 WV-10800 WV-10801 WV-10802 WV-10803
76 70.7 62.6 79.9 92.6 100 73 64.6 69.8 82.8 95.8
78.7 81 60.5 83.3 87.9 107.2 99.4 72.8 77.8 87 86.1
82.9 68.4 64.6 82.5 80.6 99.6 93.7 81.7 85.4 88.9 88.7
WV-10804 WV-10805 WV-10806 WV-10807 WV-10808 WV-10809
89.3 91 46.5 87.7 69.3 81
78.2 78.8 43 89.8 74.7 86.8
77.6 78.4 51.6 105.6 73.7 98.6
WV-10810 WV-10811 WV-10812 WV-10813 WV-10814 WV-10815 WV-10816 WV-10817
47.4 44.3 72.9 79.6 107.2 58.7 73 110.5
51.5 47.9 78.2 71.7 108.1 57.2 77.6 87.3
59.4 44.7 85.3 90.2 58.6 70.6 93.8
[表61].某些寡核苷酸之活性。 表61A和61B： 體外測試了各種HTT寡核苷酸在iNeurons細胞中對HTT之敲落。 所用寡核苷酸的濃度以uM作為exp10表示。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）。
濃度 WV-14915 WV-15079 WV-14914
1.3 0.347 0.154 0.178 0.544 0.167 0.171 0.649 0.111 0.13
0.82 0.705 0.233 0.207 0.891 0.285 0.119 1.106 0.181 0.106
0.35 1.058 0.549 0.469 1.558 0.599 0.271 0.865 0.359 0.268
-0.13 0.795 0.641 0.71 0.838 0.927 0.594 0.689 0.781 0.714
-0.61 0.861 1.042 0.732 1.002 0.879 0.769 1.032 1.161 0.729
-1.08 0.95 1.252 0.77 1.297 1.275 0.818 1.273 1.262 0.702
-1.56 0.998 1.044 1.119 1.104 1.154 0.976 1.173 1.15 0.9
-2.04 0.872 0.965 0.961 1.015 0.958 0.88 0.947 0.954 1.046
濃度 WV-15080 WV-15077
1.3 0.381 0.161 0.106 0.373 0.321 0.293
0.82 0.517 0.259 -0.031 0.83 0.586 0.456
0.35 0.443 0.4 0.173 0.93 0.926 0.702
-0.13 0.641 0.713 0.46 1.089 1.115 0.581
-0.61 1.083 1.046 0.617 1.39 1.586 1.078
-1.08 1.205 1.164 0.699 1.445 1.547 1.026
-1.56 1.305 1.035 1.024 1.277 1.304 0.997
-2.04 0.994 0.887 0.915 0.967 1.175 0.877
濃度 WV-12282 WV-12283
1.3 0.369 0.301 0.307 0.751 0.682 0.662
0.82 0.628 0.641 0.403 0.992 0.972 0.867
0.35 0.878 0.876 0.731 1.538 1.357 1.022
-0.13 1.044 1.045 1.067 1.398 1.629 1.037
-0.61 1.257 1.281 0.982 1.478 1.162
-1.08 1.103 1.299 0.918 1.268 1.637 1.063
-1.56 1.486 1.412 1.192 1.482 1.095
-2.04 0.962 1.059 1.036 0.903 1.108 1.265
濃度 WV-12284 WV-15078 WV-9679
1.3 0.438 0.413 0.321 0.439 0.366 0.334 0.279 0.295 0.172
0.82 0.517 0.664 0.625 0.747 0.575 0.529 0.522 0.556 0.444
0.35 1.105 0.908 0.788 1.013 0.935 0.895 0.893 0.924 0.581
-0.13 1.307 0.796 0.932 1.406 1.08 1.031 1.268 1.209 0.821
-0.61 1.331 1.475 0.914 1.331 1.413 1.081 1.292 1.124 0.983
-1.08 1.367 1.549 1.141 1.316 1.464 1.127 1.343 1.241 1.119
-1.56 1.403 1.339 1.107 1.474 1.12 1.49 0.685 1.131
-2.04 1.089 1.004    1.052 0.997    1.161 1.079   
濃度 WV-12892 NTC
1 1.063 0.961 0.939
0.523 0.976 1.09 1.025
0.046 1.021 0.87 1.016
-0.431 0.871 1.079 1.07
-0.908 1.042 1.005 1.005
-1.386 0.965 0.954
-1.863 1.06 0.992
[表61B].某些寡核苷酸之活性。
WV-14915 WV-15079 WV-14914
1.3 0.221 0.186 0.145 0.183 0.183 0.172 0.107 0.112 0.087
0.82 0.279 0.301 0.349 0.236 0.292 0.299 0.137 0.141 0.122
0.35 0.431 0.503 0.59 0.436 0.479 0.554 0.263 0.23 0.288
-0.13 0.642 0.678 0.694 0.586 0.625 0.656 0.495 0.441 0.568
-0.61 0.811 0.892 0.828 0.807 0.801 0.799 0.721 0.622 0.769
-1.08 0.869 0.805 0.732 0.833 0.811 0.758 0.886 0.76 0.784
-1.56 0.918 0.87 0.811 1.036 0.915 0.849 0.943 0.787 0.858
-2.04 1.026 0.802 0.985 0.835 0.929 0.772
WV-15080 WV-15077 WV-12282
1.3 0.108 0.109 0.09 0.348 0.299 0.301 0.37 0.338 0.348
0.82 0.128 0.13 0.129 0.529 0.41 0.476 0.547 0.496 0.552
0.35 0.204 0.229 0.242 0.647 0.6 0.79 0.731 0.692 0.865
-0.13 0.521 0.413 0.478 0.841 0.783 0.868 0.878 0.789 1.017
-0.61 0.696 0.605 0.723 1.01 0.82 0.964 0.994 0.804 0.936
-1.08 0.84 0.702 0.742 0.931 0.965 0.984 0.943 0.742 1.001
-1.56 0.999 0.742 0.838 0.97 0.852 0.883 1.094 0.852 0.974
-2.04 0.988 0.747    0.924 0.775    0.924 0.703   
WV-12283 WV-12284 WV-15078 SR
1.3 0.727 0.8 0.718 0.417 0.266 0.41 0.34 0.332 0.366
0.82 0.883 0.773 0.829 0.607 0.521 0.592 0.55 0.49 0.573
0.35 0.904 0.754 1.043 0.719 0.73 0.83 0.695 0.601 0.8
-0.13 0.959 0.883 1.092 0.873 0.802 0.774 0.931 0.764 0.894
-0.61 1.027 0.79 1.098 0.964 0.78 0.389 0.964 0.741 1.003
-1.08 0.916 0.904 1.197 0.999 0.82 1.061 0.992 0.835 1.069
-1.56 1.003 0.837 1.017 1.076 0.818 1.036 1.083 0.852 0.958
-2.04 0.772 0.759    0.848 0.738    1.013 0.763   
WV-9679 WV-12892 NC 無Rx
1.3 0.214 0.18 0.234 0.96 0.711 0.952 0.989 0.89 1.025
0.82 0.493 0.501 0.504 1.006 0.829 1.024 1.104 0.781 1.013
0.35 0.665 0.583 0.659 0.965 0.813 1.005 0.992 0.74 1.006
-0.13 0.84 0.65 0.871 1.109 0.744 1.066 1.016 0.614 1.013
-0.61 1.004 0.717 0.953 1.102 0.872 1.086 1.09 0.714 0.963
-1.08 0.956 0.918 0.983 1.044 0.871 1.047 1.031 0.813 0.956
-1.56 1.077 0.744 1.037 1.147 1.148 1.09 1.169 0.772 1.068
-2.04 0.986 0.847    1.075 0.809            
[表62A].某些寡核苷酸之活性。 表62A、62B、62C、62D和62E： 體外測試了各種HTT寡核苷酸在神經元中對HTT之敲落。所用細胞對於寡核苷酸靶向的SNP係雜合的。 所用寡核苷酸的濃度以uM作為exp10表示。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了wt和mt HTT之敲落。
WV-12282 wt WV-12282 mt
-7.699 0.674 0.725 0.713 0.814 0.083 0.093 0.093 0.080
-8.000 0.803 0.852 0.902 0.983 0.234 0.189 0.262 0.205
-8.301 0.800 0.889 0.905 0.966 0.418 0.357 0.496 0.353
-8.602 0.950 0.959 0.981 0.851 0.647 0.501 0.675 0.521
-8.903 0.923 0.979 1.045 0.967 0.744 0.671 0.811 0.654
-9.204 0.998 1.001 0.998 0.973 0.839 0.801 0.955 0.722
-9.505 1.030 0.985 1.031 0.999 0.902 0.839 0.918 0.861
-9.806 0.868 1.008 0.864 1.178 0.879 0.953 1.005 0.912
-10.107 0.835 1.036 0.898 1.069 0.940 1.188 0.981 0.998
[表62B].某些寡核苷酸之活性。
WV-14914 wt WV-14914 mt
-7.69897 0.707 0.787 0.611 0.693 0.098 0.107 0.096 0.101
-8.000 0.936 0.872 0.879 0.874 0.204 0.219 0.233 0.187
-8.301 0.968 1.033 0.959 0.634 0.348 0.386 0.382 0.413
-8.602 1.057 0.962 1.033 0.772 0.637 0.504 0.613 0.551
-8.903 0.907 0.946 1.105 0.886 0.657 0.675 0.774 0.716
-9.204 0.966 0.897 1.085 0.854 0.874 0.812 0.878 0.755
-9.505 0.916 0.839 1.103 1.056 0.815 0.805 0.970 0.875
-9.806 0.900 0.954 1.040 0.916 0.852 0.889 0.922 1.066
-10.107 0.941 1.047 0.998 1.058 0.898 0.997 0.993 1.034
[表62C].某些寡核苷酸之活性。
WV-15080 wt WV-15080 mt
-7.699 0.387 0.434 0.390 0.343 0.091 0.109 0.085 0.098
-8.000 0.687 0.703 0.646 0.576 0.181 0.200 0.172 0.179
-8.301 1.125 0.970 0.913 0.770 0.445 0.443 0.345 0.452
-8.602 1.124 0.889 1.133 0.822 0.603 0.682 0.537 0.633
-8.903 1.021 1.046 1.106 0.769 0.761 0.751 0.571 0.779
-9.204 0.952 1.020 1.034 0.891 0.929 0.792 0.869 0.800
-9.505 0.909 1.260 0.926 0.974 0.910 0.880 0.858 0.853
-9.806 0.949 1.107 0.988 0.976 0.918 0.961 0.997 0.934
-10.107 0.927 1.054 0.978 0.979 1.199 1.111 0.934 1.028
[表62D].某些寡核苷酸之活性。
WV-15078 wt WV-15078 mt
-7.699 0.090 0.098 0.096 0.084 0.050 0.056 0.049 0.058
-8.000 0.190 0.195 0.200 0.192 0.095 0.098 0.104 0.112
-8.301 0.531 0.425 0.395 0.418 0.278 0.263 0.274 0.257
-8.602 0.609 0.590 0.640 0.563 0.434 0.446 0.475 0.455
-8.903 0.693 0.789 0.816 0.679 0.648 0.598 0.635 0.647
-9.204 0.736 0.835 0.856 0.748 0.828 0.708 0.770 0.726
-9.505 0.910 1.092 0.978 0.815 0.891 0.793 0.899 0.822
-9.806 0.882 1.135 0.982 0.934 1.016 0.866 0.951 0.960
-10.107 1.015 1.065 0.984 0.928 1.253 1.079 1.118 1.026
[表63].某些寡核苷酸之活性。 測試了各種HTT寡核苷酸在體外在iCell神經元中在7天的處理情況下對HTT之敲落。 數字表示在指定之寡核苷酸濃度下剩餘的HTT（相對於對照）的%。1.00代表剩餘100% HTT mRNA（敲落0.0%）；並且0.0將代表剩餘0.0% HTT mRNA（敲落100.0%）；顯示了野生型HTT和突變型HTT之敲落。
寡核苷酸 濃度 野生型（G） 突變型（A）
NTC 10 uM 0.877 1.216 0.908 0.980 1.208 0.812
WV-12282 0.1 uM 1.097 0.995 0.804 0.747 0.747 0.703
1 uM 1.127 1.124 1.065 0.692 0.645 0.664
10 uM 2.038 0.554 1.273 0.486 0.351 0.379
WV-12283 0.1 uM 0.524 0.998 0.599 0.496 0.844 0.685
1 uM 1.211 0.975 0.987 0.926 0.754 0.693
10 uM 0.736 0.503 0.907 0.513 0.605 0.432
WV-14914 0.1 uM 0.743 0.638 1.313 0.565 0.537 0.879
1 uM 1.213 0.961 0.607 0.457 0.453 0.468
10 uM 0.823 0.565 1.062 0.220 0.225 0.243
WV-15078 0.1 uM 0.864 1.154 1.086 0.686 0.844 0.836
1 uM 1.718 0.886 1.378 0.545 0.391 0.528
10 uM 0.674 0.474 0.635 0.229 0.217 0.229
WV-15080 0.1 uM 1.000 1.157 1.165 0.803 0.761 0.809
1 uM 0.926 0.939 1.639 0.448 0.453 0.625
10 uM 0.413 0.418 0.191 0.319 0.322 0.205
除了該等實驗外，還證實了WV-10787、WV-10790、WV-21178、WV-21179、WV-21180和WV-21181均能降低muHTT的表現量，而對wt HTT表現沒有、有很少或顯著少得多的影響（數據未顯示）；因此，它們都被證明介導等位基因特異性敲落。
[表64].某些寡核苷酸之活性。 該表提供了一些實驗的數據彙編，其中在體外在神經元中測試了各種HTT寡核苷酸的功效。 體外測試了各種HTT寡核苷酸在神經元中對HTT之敲落。寡核苷酸以指定的濃度遞送。數字（% HTT）代表剩餘的HTT%，其中100.0將代表剩餘100.0% HTT（敲落0.0%），而0.0%將代表剩餘0.0% HTT（敲落100.0%）。 顯示了各個實驗的重複。並非所有對照都必須顯示。
寡核苷酸 濃度（uM） % HTT 寡核苷酸 濃度（uM） % HTT 寡核苷酸 濃度（uM） % HTT
WV-22946 20 30.1 WV-30115 20 62.8         
WV-12890 20 128.8 WV-22948 20 34.4 WV-30116 20 70.0
WV-12891 20 126.4 WV-22949 20 24.1 WV-30117 20 86.8
WV-12892 20 125.7 WV-22950 20 56.9 WV-30118 20 84.6
WV-14914 20 14.4 WV-22951 20 43.5 WV-30119 20 87.0
WV-22920 20 118.8 WV-22952 20 29.4 WV-30120 20 103.3
WV-22921 20 108.0 WV-22953 20 44.0 WV-30121 20 91.2
WV-22922 20 97.3 WV-22954 20 71.4 WV-30122 20 103.4
WV-22923 20 79.2 WV-22955 20 44.4 WV-30123 20 98.6
WV-22924 20 91.3 WV-22956 20 60.6 WV-30124 20 91.6
WV-22925 20 99.3 WV-22958 20 56.1 WV-30125 20 117.4
WV-22926 20 75.1 WV-22959 20 38.1 WV-30126 20 103.0
WV-22927 20 87.9 WV-22960 20 52.7 WV-30127 20 105.7
WV-22928 20 78.8 WV-22961 20 51.6 WV-30128 20 119.4
WV-22929 20 70.1 WV-22962 20 36.0 WV-30129 20 120.8
WV-22930 20 75.0 WV-22963 20 35.8 WV-30130 20 112.5
WV-22931 20 60.3 WV-22964 20 37.6 WV-30131 20 118.2
WV-22932 20 100.8 WV-22965 20 52.3 WV-30132 20 91.7
WV-22933 20 110.7 WV-22966 20 50.6 WV-9679 20 70.4
WV-22934 20 84.4 WV-22967 20 51.8 模擬 0 100.0
WV-22935 20 125.9 WV-22968 20 69.1 WV-12890 20 112.3
WV-22936 20 116.1 WV-22969 20 63.0 WV-14914 20 63.1
WV-22937 20 97.6 WV-22970 20 35.9 WV-30133 20 104.2
WV-22938 20 110.5 WV-22971 20 71.6 WV-30134 20 101.0
WV-22939 20 113.5 WV-22972 20 58.1 WV-30135 20 101.9
WV-22940 20 106.3 WV-22973 20 52.9 WV-30136 20 100.5
WV-22941 20 72.3 WV-9679 20 12.1 WV-30137 20 114.1
WV-22942 20 89.1 模擬 0 100.0 WV-30138 20 108.2
WV-22943 20 104.9 WV-12890 20 84.4 WV-30139 20 97.2
WV-22944 20 60.0 WV-12891 20 109.2 WV-30140 20 101.1
WV-22945 20 80.7 WV-12892 20 42.2 WV-30141 20 96.6
WV-22946 20 90.7 WV-14914 20 10.6 WV-30142 20 75.6
WV-22947 20 89.8 WV-22974 20 102.5 WV-30143 20 101.6
WV-22948 20 96.1 WV-22975 20 87.8 WV-30144 20 104.0
WV-22949 20 88.9 WV-22976 20 86.9 WV-30145 20 110.4
WV-22950 20 123.1 WV-22977 20 64.2 WV-30146 20 115.6
WV-22951 20 115.1 WV-22978 20 83.1 WV-30147 20 96.3
WV-22952 20 79.5 WV-22979 20 80.6 WV-30148 20 88.9
WV-22953 20 124.5 WV-22980 20 74.8 WV-30149 20 90.9
WV-22954 20 103.4 WV-22981 20 97.1 WV-30150 20 104.0
WV-22955 20 86.0 WV-22982 20 59.7 WV-30151 20 100.1
WV-22956 20 102.6 WV-22983 20 62.9 WV-30152 20 113.2
WV-22957 20 102.0 WV-22984 20 71.3 WV-30153 20 105.6
WV-22958 20 101.7 WV-22985 20 59.3 WV-30154 20 103.7
WV-22959 20 85.5 WV-22986 20 70.4 WV-30155 20 94.9
WV-22960 20 95.3 WV-22987 20 89.2 WV-30156 20 88.5
WV-22961 20 95.0 WV-22988 20 55.3 WV-30157 20 89.4
WV-22962 20 58.8 WV-22989 20 122.8 WV-30158 20 113.1
WV-22963 20 79.1 WV-22990 20 112.7 WV-30159 20 104.6
WV-22964 20 72.5 WV-22991 20 94.7 WV-30160 20 99.0
WV-22965 20 65.3 WV-22992 20 88.2 WV-30161 20 119.5
WV-22966 20 76.2 WV-22993 20 89.1 WV-30162 20 87.1
WV-22967 20 60.8 WV-22994 20 78.5 WV-30163 20 66.3
WV-22968 20 101.1 WV-22995 20 54.2 WV-30164 20 77.4
WV-22969 20 116.2 WV-22996 20 74.9 WV-30165 20 66.1
WV-22970 20 81.8 WV-22997 20 77.4 WV-30166 20 74.6
WV-22971 20 105.2 WV-22998 20 52.7 WV-30167 20 95.8
WV-22972 20 81.4 WV-22999 20 56.4 WV-30168 20 51.1
WV-22973 20 101.8 WV-23000 20 57.3 WV-30169 20 61.2
WV-9679 20 23.6 WV-23001 20 75.6 WV-30170 20 89.6
模擬 0 100.0 WV-23002 20 78.7 WV-30171 20 65.2
WV-12890 20 102.3 WV-23003 20 88.8 WV-30172 20 76.4
WV-12891 20 92.2 WV-23004 20 74.5 WV-30173 20 103.5
WV-12892 20 98.7 WV-23005 20 97.0 WV-30174 20 91.1
WV-14914 20 10.9 WV-23006 20 49.1 WV-30175 20 78.6
WV-22974 20 105.1 WV-23007 20 76.0 WV-30176 20 96.6
WV-22975 20 82.9 WV-23008 20 81.4 WV-30177 20 79.3
WV-22976 20 91.1 WV-23009 20 71.5 WV-30178 20 86.1
WV-22977 20 72.2 WV-23010 20 94.9 WV-30179 20 107.3
WV-22978 20 71.5 WV-23011 20 75.3 WV-30180 20 93.8
WV-22979 20 72.4 WV-23012 20 87.6 WV-30181 20 87.7
WV-22980 20 59.2 WV-23013 20 77.7 WV-30182 20 96.9
WV-22981 0 75.6 WV-23014 20 74.5 WV-30183 20 84.9
WV-22982 20 70.5 WV-23015 20 73.3 WV-30184 20 77.7
WV-22983 20 57.5 WV-23016 20 34.8 WV-30185 20 86.5
WV-22984 20 64.9 WV-23017 20 59.6 WV-30186 20 77.1
WV-22985 20 64.0 WV-23018 20 39.7 WV-30187 20 86.3
WV-22986 20 66.2 WV-23019 20 46.7 WV-30188 20 97.2
WV-22987 20 77.0 WV-23020 20 71.0 WV-30189 20 77.9
WV-22988 20 65.3 WV-23021 20 40.1 WV-30190 20 90.5
WV-22989 20 83.6 WV-23022 20 72.9 WV-30191 20 94.2
WV-22990 20 97.0 WV-23023 20 68.3 WV-30192 20 70.6
WV-22991 20 75.2 WV-23024 20 66.7 WV-30193 20 77.2
WV-22992 20 88.1 WV-23025 0 136.9 WV-30194 20 103.5
WV-22993 20 83.7 WV-23026 20 73.0 WV-30195 20 71.9
WV-22994 20 68.8 WV-23027 20 72.0 WV-30196 20 82.4
WV-22995 20 52.1 WV-23028 20 71.2 WV-30197 20 84.9
WV-22996 20 78.9 WV-23029 20 69.4 WV-30198 20 70.1
WV-22997 20 77.6 WV-23030 20 94.5 WV-30199 20 55.7
WV-22998 20 56.5 WV-23031 20 41.2 WV-30200 20 71.2
WV-22999 20 67.0 WV-23032 20 55.3 WV-30201 20 86.3
WV-23000 20 66.2 WV-23033 20 42.9 WV-30202 20 92.7
WV-23001 20 56.2 WV-23034 20 13.3 WV-30203 20 98.4
WV-23002 20 65.5 WV-23035 20 33.3 WV-9679 20 72.9
WV-23003 20 41.3 WV-23036 20 37.2 模擬 0 100.0
WV-23004 20 57.3 WV-23037 20 72.8 WV-12890 20 111.5
WV-23005 20 57.0 WV-23038 20 89.4 WV-12892 20 133.4
WV-23006 20 57.4 WV-23039 20 75.4 WV-14914 20 21.5
WV-23007 20 79.1 WV-23040 20 83.9 WV-22956 20 100.4
WV-23008 20 64.2 WV-23041 20 76.3 WV-22957 20 97.2
WV-23009 20 65.6 WV-23042 20 33.5 WV-22958 20 63.5
WV-23010 20 74.1 WV-23043 20 66.5 WV-22960 20 64.0
WV-23011 20 65.0 WV-23044 20 60.9 WV-22962 20 52.7
WV-23012 20 61.3 WV-23045 20 48.5 WV-22963 20 64.3
WV-23013 20 50.7 WV-9679 20 14.4 WV-22964 20 52.5
WV-23014 20 59.1 模擬 0 100.0 WV-31627 20 65.9
WV-23015 20 69.3 WV-12890 20 111.2 WV-31628 20 85.5
WV-23016 20 40.0 WV-14914 20 49.8 WV-31629 20 80.5
WV-23017 20 58.1 WV-30057 20 111.8 WV-31814 20 101.7
WV-23018 20 53.9 WV-30058 20 67.1 WV-31815 20 86.1
WV-23019 20 72.9 WV-30059 20 79.6 WV-31816 20 101.4
WV-23020 20 79.4 WV-30060 20 85.0 WV-31817 20 77.2
WV-23021 20 69.8 WV-30061 20 91.7 WV-31818 20 87.3
WV-23022 20 80.2 WV-30062 20 105.3 WV-31819 20 98.2
WV-23023 20 84.9 WV-30063 20 90.4 WV-31820 20 46.7
WV-23024 20 69.8 WV-30064 20 92.7 WV-31821 20 67.2
WV-23025 20 70.3 WV-30065 20 102.0 WV-31822 20 68.2
WV-23026 20 80.0 WV-30066 20 99.6 WV-31823 20 74.7
WV-23027 20 55.3 WV-30067 20 83.7 WV-31824 20 69.9
WV-23028 20 86.2 WV-30068 20 98.4 WV-31825 20 71.4
WV-23029 20 106.9 WV-30069 20 97.7 WV-31826 20 94.8
WV-23030 20 111.0 WV-30070 20 92.5 WV-31827 20 68.3
WV-23031 20 108.4 WV-30071 20 94.1 WV-31828 20 40.0
WV-23032 20 111.7 WV-30072 20 83.0 WV-31829 20 78.1
WV-23033 20 92.7 WV-30073 20 99.0 WV-31830 20 101.6
WV-23034 20 91.9 WV-30074 20 105.6 WV-31831 20 110.5
WV-23035 20 75.7 WV-30075 20 86.3 WV-31832 20 94.3
WV-23036 20 82.3 WV-30076 20 86.0 WV-31833 20 82.1
WV-23037 20 87.9 WV-30077 20 90.0 WV-31834 20 93.9
WV-23038 20 104.2 WV-30078 20 73.8 WV-31835 20 87.6
WV-23039 20 88.1 WV-30079 20 52.3 WV-31836 20 98.9
WV-23040 20 73.8 WV-30080 20 81.0 WV-31837 20 85.4
WV-23041 20 105.4 WV-30081 20 71.0 WV-31838 20 86.8
WV-23042 20 92.4 WV-30082 20 62.2 WV-31839 20 71.4
WV-23043 20 104.5 WV-30083 20 77.9 WV-31840 20 57.7
WV-23044 20 93.6 WV-30084 20 59.8 WV-31841 20 74.1
WV-23045 20 85.1 WV-30085 20 60.0 WV-31842 20 75.0
WV-9679 20 17.0 WV-30086 20 83.8 WV-31843 20 70.0
模擬 0 100.0 WV-30087 0 60.2 WV-31844 20 81.9
WV-12890 20 93.8 WV-30088 20 76.4 WV-31845 20 63.5
WV-12891 20 96.9 WV-30089 20 87.2 WV-31846 20 74.5
WV-12892 20 88.8 WV-30090 20 73.1 WV-31847 20 94.9
WV-14914 20 11.4 WV-30091 20 74.5 WV-31848 20 95.0
WV-22920 20 95.9 WV-30092 20 69.9 WV-31849 20 95.3
WV-22921 20 68.7 WV-30093 20 78.6 WV-31850 20 113.5
WV-22922 20 82.2 WV-30094 20 73.5 WV-31851 20 68.9
WV-22923 20 79.4 WV-30095 20 82.4 WV-31852 20 85.9
WV-22924 20 81.8 WV-30096 20 87.2 WV-31853 20 93.0
WV-22925 20 86.8 WV-30097 20 83.3 WV-31854 20 89.4
WV-22926 20 33.9 WV-30098 20 91.1 WV-31855 20 112.2
WV-22927 20 49.5 WV-30099 20 61.5 WV-31856 20 103.4
WV-22928 20 54.9 WV-30100 20 77.8 WV-31857 20 79.8
WV-22929 20 51.4 WV-30101 20 101.1 WV-31858 20 99.2
WV-22930 20 53.6 WV-30102 20 76.4 WV-31859 20 75.2
WV-22931 20 53.6 WV-30103 20 90.7 WV-31860 20 99.3
WV-22932 20 45.6 WV-30104 20 98.0 WV-31861 20 97.9
WV-22933 20 36.6 WV-30105 20 86.7 WV-31862 20 75.3
WV-22934 20 29.8 WV-30106 20 90.2 WV-31863 20 89.7
WV-22935 20 45.5 WV-30107 20 96.8 WV-31864 20 112.1
WV-22936 20 46.5 WV-30108 20 77.9 WV-31865 20 68.3
WV-22937 20 27.5 WV-30109 20 109.6 WV-31866 20 74.7
WV-22941 20 46.9 WV-30110 20 87.2 WV-31867 20 31.8
WV-22942 20 65.4 WV-30111 20 75.9 WV-31868 20 36.0
WV-22943 20 76.9 WV-30112 20 73.2 WV-31869 20 58.5
WV-22944 20 28.3 WV-30113 20 85.2 WV-9679 20 52.6
WV-22945 20 25.2 WV-30114 20 71.1 模擬 0 100.0
雖然本文中已描述且說明各種實施方式，但熟悉該項技術者將容易想到，用於執行本揭露中所描述之功能和/或獲得本揭露中所描述之結果和/或一個或多個優勢的各種其他方法和/或結構、以及此類變化形式和/或修改中的每一者均被視為包括在內。更一般而言，熟悉該項技術者將容易理解，本文所述的所有參數、尺寸、材料和組態意指實例，並且實際參數、尺寸、材料和/或組態將取決於使用本揭露之教導的一個或多個特定應用。熟悉該項技術者將認知到、或不使用過度常規實驗就能夠確定本揭露之實施方式的許多等效實例。因此，應理解，上述實施方式僅藉由實例方式呈現，且在所附申請專利範圍及其等效物的範圍內，可以與具體描述和要求的不同的方式實踐所要求之技術。另外，如果特徵、系統、物品、材料、套組和/或方法不是相互不相容的，則在本揭露之範圍內包括兩個或更多個此類特徵、系統、物品、材料、套組和/或方法的任何組合。
實施方式：
1.     一種寡核苷酸，其中： (a) 該寡核苷酸靶向SNP rs362273，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GTTGATCTGTAGCAGCAGCT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (b) 該寡核苷酸靶向SNP rs362272，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (c) 該寡核苷酸靶向SNP rs362273，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (d) 該寡核苷酸靶向SNP rs362307，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT或GGCACAAGGGCACAGACTT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (e) 該寡核苷酸靶向SNP rs362331，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GTGCACACAGTAGATGAGGG的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換；或 (f) 該寡核苷酸靶向SNP rs363099，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換；並且 其中該寡核苷酸包含一個或多個手性核苷酸間鍵聯。
2.     如實施方式1所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列包含或係： (a) GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U替換； (b) ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T可以獨立地被U替換； (c) AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U替換； (d) GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT或GGCACAAGGGCACAGACTT，其中每個T可以獨立地被U替換； (e) GTGCACACAGTAGATGAGGG，其中每個T可以獨立地被U替換；或 (f) AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U替換。
3.     如實施方式1或2所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸的每個核苷酸間鍵聯獨立地是天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯或
Figure 02_image001
（n001）鍵聯。
4.     如實施方式1或2所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含一個或多個天然磷酸酯鍵聯，一個或多個S p硫代磷酸酯鍵聯和一個或多個R p n001鍵聯。
5.     如實施方式1-4中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含以下或由以下組成：5’翼和3’翼，其各自獨立地包含一個或多個修飾的糖；以及在該5’翼和該3’翼之間的核心。
6.     如實施方式5所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含5’翼和3’翼，該5’翼包含5個連續的2’-OMe修飾的糖，該3’翼包含5個連續的2’-OMe修飾的糖。
7.     如實施方式5-6中任一項所述之寡核苷酸，其中該核心包含一個或多個未修飾的天然DNA糖。
8.     一種寡核苷酸，其中該寡核苷酸係WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21412、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-19840、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21403、WV-21409、WV-21410、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167或WV-28168。
9.     如前述實施方式中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
10.   如前述實施方式中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係鈉鹽形式。
11.   如前述實施方式中任一項所述之寡核苷酸，該寡核苷酸係至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%非鏡像異構純。
12.   一種如實施方式1-10中任一項所述之寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物。
13.   如實施方式11所述之組成物，其中該組成物中至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%之寡核苷酸或該組成物中的與該寡核苷酸共用相同鹼基序列之寡核苷酸各自獨立地是如實施方式1-10中任一項所述之寡核苷酸。
14.   一種藥物組成物，其包含治療有效量之寡核苷酸和藥學上可接受的非活性成分，其中該寡核苷酸係如實施方式1-11中任一項所述之寡核苷酸。
15.   如實施方式14所述之組成物，其中該組成物中至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%之寡核苷酸或該組成物中的與該寡核苷酸共用相同鹼基序列之寡核苷酸各自獨立地是如實施方式1-10中任一項所述之寡核苷酸。
16.   如實施方式12-15中任一項所述之組成物，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
17.   如實施方式12-15中任一項所述之組成物，其中該寡核苷酸係鈉鹽形式。
18.   一種組成物，其包含選自以下之寡核苷酸：WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21412、WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21409、WV-21410、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168和WV-9679。
19.   如實施方式18所述之組成物，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
20.   一種治療杭丁頓氏症、預防杭丁頓氏症，延遲杭丁頓氏症發作和/或減輕杭丁頓氏症的至少一種症狀的嚴重程度之方法，其中該方法包括向患有杭丁頓氏症或易患杭丁頓氏症之受試者施用有效量的如前述實施方式中任一項所述之寡核苷酸或組成物。
21.   如實施方式20所述之方法，其中該受試者具有HTT等位基因，該HTT等位基因包含擴增的CAG重複區，並且與該寡核苷酸之鹼基序列完全互補。
22.   本申請中描述之寡核苷酸、組成物或方法。
無
[圖1]. 圖1顯示了可全部或部分使用之寡核苷酸例如HTT寡核苷酸之各種形式。
無

Claims (22)

  1. 一種寡核苷酸，其中： (a) 該寡核苷酸靶向SNP rs362273，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GTTGATCTGTAGCAGCAGCT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (b) 該寡核苷酸靶向SNP rs362272，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (c) 該寡核苷酸靶向SNP rs362273，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (d) 該寡核苷酸靶向SNP rs362307，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT或GGCACAAGGGCACAGACTT的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換； (e) 該寡核苷酸靶向SNP rs362331，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列GTGCACACAGTAGATGAGGG的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換；或 (f) 該寡核苷酸靶向SNP rs363099，並且該寡核苷酸之鹼基序列包含鹼基序列AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA的至少15個連續鹼基，該至少15個連續鹼基包括SNP位置，其中每個T可以獨立地被U替換；並且 其中該寡核苷酸包含一個或多個手性核苷酸間鍵聯。
  2. 如請求項1所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸之鹼基序列包含或係： (a) GTTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U替換； (b) ACATAGAGGACGCCGTGCAG、AGAGGACGCCGTGCAGGGCT、ATAGAGGACGCCGTGCAGGG、CACATAGAGGACGCCGTGCA、CATAGAGGACGCCGTGCAGG、GCACATAGAGGACGCCGTGC或TAGAGGACGCCGTGCAGGGC，其中每個T可以獨立地被U替換； (c) AGCTGCTGCTACAGATCAAC、AGCTGCTGCTGCAGATCAAC、GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT、GTTGATCTGTAGCAGCAGCT或TTGATCTGTAGCAGCAGCT，其中每個T可以獨立地被U替換； (d) GGCACAAGGGCACAGAC、GGCACAAGGGCACAGACT或GGCACAAGGGCACAGACTT，其中每個T可以獨立地被U替換； (e) GTGCACACAGTAGATGAGGG，其中每個T可以獨立地被U替換；或 (f) AAGGCTGAGCGGAGAAACCC、AGGCTGAGCGGAGAAACCCT、CAAGGCTGAGCGGAGAAACC、CTGAGCGGAGAAACCCTCCA、GCTGAGCGGAGAAACCCTCC、GGCTGAGCGGAGAAACCCTC或TGAGCGGAGAAACCCTCCAA，其中每個T可以獨立地被U替換。
  3. 如請求項1或2所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸的每個核苷酸間鍵聯獨立地是天然磷酸酯鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯或
    Figure 03_image001
    （n001）鍵聯。
  4. 如請求項1或2所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含一個或多個天然磷酸酯鍵聯、一個或多個S p硫代磷酸酯鍵聯和一個或多個R p n001鍵聯。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含以下或由以下組成：5’翼和3’翼，其各自獨立地包含一個或多個修飾的糖；以及在該5’翼和該3’翼之間的核心。
  6. 如請求項5所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含5’翼和3’翼，該5’翼包含5個連續的2’-OMe修飾的糖，該3’翼包含5個連續的2’-OMe修飾的糖。
  7. 如請求項5-6中任一項所述之寡核苷酸，其中該核心包含一個或多個未修飾的天然DNA糖。
  8. 一種寡核苷酸，其中該寡核苷酸係WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21412、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-19840、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21403、WV-21409、WV-21410、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167或WV-28168。
  9. 如前述請求項中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
  10. 如前述請求項中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係鈉鹽形式。
  11. 如前述請求項中任一項所述之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%非鏡像異構純。
  12. 一種如請求項1-10中任一項所述之寡核苷酸的手性受控之寡核苷酸組成物。
  13. 如請求項11項所述之組成物，其中該組成物中至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%之寡核苷酸或該組成物中的與該寡核苷酸共用相同鹼基序列之寡核苷酸各自獨立地是如請求項1-10中任一項所述之寡核苷酸。
  14. 一種藥物組成物，其包含治療有效量之寡核苷酸和藥學上可接受的非活性成分，其中該寡核苷酸係如請求項1-11中任一項所述之寡核苷酸。
  15. 如請求項14所述之組成物，其中該組成物中至少約10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%之寡核苷酸或該組成物中的與該寡核苷酸共用相同鹼基序列之寡核苷酸各自獨立地是如請求項1-10中任一項所述之寡核苷酸。
  16. 如請求項12-15中任一項所述之組成物，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
  17. 如請求項12-15中任一項所述之組成物，其中該寡核苷酸係鈉鹽形式。
  18. 一種組成物，其包含選自以下之寡核苷酸：WV-21404、WV-21405、WV-21406、WV-21412、WV-10786、WV-10787、WV-10790、WV-10791、WV-10806、WV-10810、WV-10811、WV-12282、WV-12283、WV-12284、WV-14914、WV-15078、WV-15080、WV-17782、WV-19824、WV-19825、WV-19840、WV-19841、WV-21178、WV-21179、WV-21180、WV-21181、WV-21267、WV-21271、WV-21274、WV-21403、WV-21409、WV-21410、WV-21447、WV-21448、WV-23689、WV-23690、WV-23691、WV-23692、WV-28152、WV-28153、WV-28154、WV-28155、WV-28156、WV-28157、WV-28158、WV-28159、WV-28160、WV-28161、WV-28162、WV-28163、WV-28164、WV-28165、WV-28166、WV-28167、WV-28168和WV-9679。
  19. 如請求項18所述之組成物，其中該寡核苷酸係藥學上可接受的鹽之形式。
  20. 一種治療杭丁頓氏症、預防杭丁頓氏症、延遲杭丁頓氏症發作和/或減輕杭丁頓氏症的至少一種症狀的嚴重程度之方法，其中該方法包括向患有杭丁頓氏症或易患杭丁頓氏症之受試者施用有效量的如前述請求項中任一項所述之寡核苷酸或組成物。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該受試者具有HTT等位基因，該HTT等位基因包含擴增的CAG重複區，並且與該寡核苷酸之鹼基序列完全互補。
  22. 本申請中描述之寡核苷酸、組成物或方法。
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