TW202029968A - 產生用於注射之漿料的系統及方法 - Google Patents

Abstract

提供產生用於注射之漿料的系統及方法。系統包含容器及裝置。該容器包含經由預定大小之注射針投與之溶液。該裝置能夠接收該溶液且產生具有能夠流動通過該注射針之冰粒的漿料。方法包含：選擇裝有該溶液之容器、將該溶液接收於該裝置中，及在該裝置中產生具有能夠流動通過該注射針之冰粒的該漿料。

Description

產生用於注射之漿料的系統及方法

本發明係關於產生用於注射之漿料的系統及方法。

皮下脂肪僅發現於皮膚之下，幫助儲存身體用之能量，且提供用於人類內臟之保護層。然而，異常或過量的脂肪積聚損害健康且導致超重或肥胖。超重或肥胖的人具有增加的死亡風險且遭受若干醫療美容問題。

一種治療具有與過量脂肪相關之醫療美容問題之人類的方法為消除過量脂肪。脂肪消除之習知手術方法，諸如吸脂，為創傷性的、疼痛的、耗時的，且需要手術並至健康護理機構隨訪就診。局部冷凍溶脂儀係指出於美感目的經置放於皮膚上以藉由在冷卻溫度下治療組織以選擇性地靶向脂肪細胞來消除皮下脂肪的裝置。然而，此等治療亦具有缺陷，包括比選擇性地靶向脂肪所需更長及更冷的治療時間、由於標準施加器使用而導致的有限治療區域、缺乏精密度，及可消除脂肪的深度及量有限。

因此，期望提供改良的冷凍溶脂系統及方法。

本發明提供產生用於投與至個體之漿料的系統及方法。本發明之漿料可用於選擇性注射冷凍溶脂法中，以用於脂肪消除、選擇性靶向非脂肪細胞、富含脂質之組織及結締組織重塑，同時避免對組織之非特異性高張性損傷。舉例而言，漿料可投與(例如，注射)至個體(諸如人類)以進行選擇性地移除脂肪細胞。本發明提供可定製漿料產生，其中基於患者及/或治療而產生具有某些特性之漿料。

本發明提供包含一或多種溶液成分之容器，該等溶液成分產生具有所需特性之漿料。在本發明之實施例中，一或多個容器包含溶液之一或多種成分。在本發明之其他實施例中，溶液之各成分具有單獨的容器。本發明允許健康護理提供者針對即將到來的應用來調適漿料。舉例而言，本發明考慮到健康護理提供者之易用性，因為健康護理提供者僅必須選擇包含溶液之容器，該溶液與特定針尺寸或特定治療區域相對應。

溶液用以產生具有某些所需特性之漿料，諸如待用於操作之所需針規格、漿料冰係數(定義為漿料中冰之百分比)、漿料通過遞送裝置(諸如針)之流動性、漿料之張力、漿料之溫度及治療所需之漿料體積。作為一實例，當具有較高冰係數之漿料經施加至靶向區域時可去除更多脂肪細胞。漿料中之冰粒度/形狀影響可使用之插管(諸如針)之大小。舉例而言，針必須足夠大以適合冰粒流動通過而無冰粒堵塞或阻塞針之情況。為實現具有高百分比之冰而且可經由較小針注射的漿料，期望產生呈合適冰係數的小球形冰晶體。

用於脂肪移除之漿料投與針對不同患者而不同，因為不同患者具有不同的需求。舉例而言，一個患者可超重且需要較大體積的漿料用於治療。患者亦可具有厚皮膚。此類患者可能需要使用比其他患者可能需要更大規格大小的注射針。舉例而言，具有後皮膚之超重患者可能需要規格大小為約12G的針以刺穿皮膚且將有效量之漿料遞送至所需組織。作為另一實例，患者可能對用於身體區域(諸如臉部)中之脂肪移除的漿料治療感興趣，在該區域中可需要較小規格的針。在此類實例中，大小為約21G之針可用於藉由注射遞送漿料。

本發明之某些態樣係關於產生漿料之方法，其中一或多種成分經引入至漿料產生器中且調節漿料產生器之參數，從而產生包含某些特性之漿料。在一些實施例中，參數經展示於顯示器上，該顯示器可為交互式顯示器，即為漿料產生器之一部分，或與漿料產生器相關聯。此類參數之非限制性實例為溫度、流動速率、冰之體積百分比及漿料產生時間。

本發明之某些態樣係關於產生漿料之系統，其中該系統包含一或多個各自包含一或多種成分之容器，及漿料產生器。在任一情況下，漿料經組態以引入至患者中。一或多個容器經插入至漿料產生器中。在一些情況下，一或多種溶液成分中之每一者在單獨的容器中。在一些實施例中，各單獨容器與漿料產生器流體連通。可採用各種產生漿料之系統及方法。舉例而言，可使用連續流動系統、攪動式系統或雜合系統(連續流動及攪動兩者)來產生漿料。在連續流動或雜合系統中，應選擇漿料流動通過漿料產生器之流動速率以維持流動且產生始終貫穿漿料之冰粒。

漿料藉由調節提供至漿料產生器之一或多種溶液成分來產生。溶液成分包含液態水及一或多種添加劑。在一些實施例中，一或多種添加劑為影響漿料之流動性及/或張力之添加劑。任何適合之添加劑可添加至溶液中，包括FDA GRAS清單上之任何物質。

因此，本發明之實施例係關於一種提供能夠產生漿料之溶液的穩定可重複方法，該漿料具有某些特性，例如，冰粒具有能夠流動通過具有預定大小之手術針的粒度。

本發明係關於使用可定製、穩定及可重複的方法產生漿料之系統及方法。本發明之系統及方法用來產生一定體積的具有一或多種所需特性之漿料，例如冰粒度/形狀能夠流動通過插管。在一些情況下，插管為針，諸如具有預定大小之手術針。漿料可經由利用插管或針之注射來投與至個體，諸如人類。

圖1展示本發明之實施例。本發明之系統藉由將溶液引入至漿料產生器130來產生漿料。視情況，溶液110可提供於料筒或卡匣120中。漿料產生器130之輸出包含漿料150。產生具有某些所需特徵或特性之漿料150，諸如經大小設定/塑形以流動通過所需針規格161的冰粒、冰係數163、流動性165、體積167、張力169及溫度171。

改變或調節進入漿料產生器之輸入來實現所需漿料輸出。藉由調節漿料產生器之溶液輸入，本發明考慮到用於各種應用之定製漿料。舉例而言，溶液成分及其各別量(體積及/或濃度)可經選擇且添加至產生器中以產生具有某些所需特性(例如，特定冰係數)之漿料。

不同患者及/或治療區域可需要具有某些特性之漿料。舉例而言，具有厚皮膚及大量多餘脂肪之患者可需要較高體積之漿料及較大的針尺寸以便該針刺穿皮膚且將漿料注射至所需組織。規格大小為約12G之針可用於此類患者。相對而言，幾乎無多餘脂肪之患者可能需要較小的針號。此外，較小的針號降低疤痕形成之風險及與使用較大針相關之焦慮。規格大小為約21G之針可用於此類患者。作為另一實例，可能需要使用較小的針及/或較小體積之漿料以用於較小治療區域，諸如下頜，而可能需要較大的針及/或較大體積之漿料來治療腹部。當選擇較大的規格大小時，可在漿料中產生較大的冰粒。

輸入 系統之輸入可包括溶液、溶液成分、料筒120及漿料產生器之使用者輸入。

溶液 / 溶液成分 藉由調節漿料產生器之溶液輸入，本發明考慮到用於各種應用之定製漿料。在某些實施例中，一種用於製造漿料之溶液包含液體水及一或多種影響漿料之各種特性的添加劑。舉例而言，影響黏度之試劑可影響漿料之流動性(與能夠流動通過插管之冰粒相關)。此外，影響張力之添加劑可減輕注射部位之不利炎症及其他效應。任何可接受的或合適的體積及/或濃度之水及一或多種添加劑可用於本發明中且可基於患者及/或治療可依據之所需結果來選擇。溶液組合物描述於以全文引用之方式併入本文中的國際PCT申請序列號PCT/US19/54828中。

影響黏度之試劑的實例包括纖維素(亦即羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、黃原膠、聚乙二醇、瓜爾豆膠(guar gum)、刺槐豆膠、鹿角菜膠、褐藻酸、明膠、阿拉伯膠及卡波莫(carbopol)。

影響張力之添加劑的實例包括鹽、陽離子、陰離子、多原子陽離子、多原子陰離子、糖及糖醇。增大影響張力之試劑(另外稱為滲透活性化合物)的含量使得能夠產生能夠通過針而不堵塞之小的球形可注射的冰晶體。然而，增大影響張力之試劑的含量可導致對組織之高張性損傷，在將其注射至身體中後，漿料之高重量莫耳滲透濃度可使相鄰組織脫水，誘發非特異性細胞損傷。在一些實施例中，添加劑為非活性成分。

在一些實施例中，添加劑包含鹽、糖及增稠劑中之一或多者。可向溶液或漿料中添加任何適合之添加劑，包括FDA GRAS清單中之任何物質，其以全文併入本文中。

可使用任何可接受的或合適的體積及/或濃度之一或多種添加劑且可基於治療來選擇體積及/或濃度。舉例而言，對於皮內、皮下或肌肉內投藥途徑，添加劑包括氯化鈉(生理鹽水)、甘油/丙三醇、右旋糖、CMC鈉、黃原膠及聚乙二醇。舉例而言，氯化鈉(生理鹽水)之可接受濃度對於軟組織使用為約0.9%且對於皮下使用為約2.25%，而甘油/丙三醇之可接受濃度對於真皮使用為約1.6%至約2.0%且對於皮下使用為約15%。此外，右旋糖之可接受濃度對於肌肉內使用為約5% w/v且對於肌肉內皮下使用為每單位劑量約7.5%。舉例而言，CMC鈉之可接受濃度對於病灶內使用為約0.75%，對於肌肉內使用為約3%，且對於軟組織使用為約0.5%至約0.75%。作為另一實例，黃原膠之可接受濃度對於動物研究中之關節內使用為約1%且對於FDA經眼使用為約0.6%。另外，聚乙二醇(諸如聚乙二醇3350)之可接受濃度對於FDA軟組織使用為約2.0%至約3.0%且對於皮下使用為約4.42%。

在一些實施例中，鹽為氯化鈉、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、磷酸氫鹽、碳酸氫鹽中之一或多者。在一些實施例中，丙三醇為添加劑。在一些實施例中，右旋糖為添加劑。在一些實施例中，用於影響黏度之添加劑包含CMC及黃原膠。在一些實施例中，添加劑可包含用以使pH穩定之緩衝液。在一些實施例中，添加劑可包含用以製造平滑紋理之乳化劑。在一些實施例中，添加劑可包含奈米粒子，例如TiO2。溶液中之尺寸較小的粒子可增加成核位點之數目，因此使得能夠產生較小的冰晶體。在一些實施例中，添加劑可包含經組態為用於冰晶體之塗層的試劑，其可防止在形成之後發生聚結。在一些實施例中，添加劑可包含IVF合成膠體，其量為約6.0%羥乙基澱粉於約0.9%氯化鈉中，為約309 mOsm；約0.2%之皮下量的泊洛沙姆188；約0.47%至約1.4%之量的丙二醇；約0.9%至約1.4%之FDA量的苯甲醇；約16%之FDA皮下量的明膠；及約7.5%之量的艾考糊精(Icodextrin) (常用於腹膜透析中)。

在某些實施例中，溶液之容積莫耳滲透濃度小於約2,200 mOsm/L。在一些實施例中，容積莫耳滲透濃度小於約600 mOsm/L。在此類實施例中，漿料可包含約0.9%生理鹽水；約1.0%至約2.0%右旋糖；約1.0%至約1.6%丙三醇；小於約0.5% CMC鈉；及小於約0.6%黃原膠。在一個實施例中，漿料組合物可為約500 mOsm/kg至約700 mOsm/kg且包含約0.9%至約1.4%生理鹽水；約2.0%至約4.0%右旋糖；約1.7%至約2.0%丙三醇；約0.6%至約1.0% CMC鈉；及約0.6%至約1.0%黃原膠。在另一實施例中，漿料組合物可為約700 mOsm/kg至約900 mOsm/kg且包含約1.5%至約1.7%生理鹽水；約5.0%至約7.5%右旋糖；約3.0%至約5.0%丙三醇；約1.0%至約3.0% CMC鈉；及約1.0%黃原膠。在一些實施例中，漿料組合物可大於約1,000 mOsm/kg。在此類實施例中，漿料可包括約1.8%至約3.0%生理鹽水；約10%右旋糖；大於約5.0%丙三醇；CMC鈉；及黃原膠。

以上溶液成分及其各別量(體積及/或濃度)中之任一者可經選擇且添加至漿料產生器中以產生具有某些特性之漿料。

圖2說明包含四個容器的本發明之例示性系統，該等容器包含溶液成分203、205、207及209，漿料產生器230及具有某些特性261、263、265及267之漿料250。在此實例中，溶液成分包括水209及添加劑，該等添加劑包括所需濃度之生理鹽水203、丙三醇207及CMC 205。使用者可基於漿料之所需特性使用此等四種成分來定製溶液。在一些實施例中，溶液可包含按質量計約2.25%或更低之NaCl、按質量計約2%或更低之丙三醇，及按質量計約0.75%或更低之CMC。可包括額外添加劑(未展示)以影響漿料之各種特性。

料筒 料筒120可經組態且提供至漿料產生器以產生具有某些特性之漿料。在一些實施例中，料筒120包含用於溶液在料筒120內流動之導管、材料及熱性質，其中之每一者可經選擇以產生具有某些特性之漿料。

使用者輸入 使用者可設置且調節系統之各種輸入及/或輸出參數(諸如體積、針規格及治療區域)以產生具有某些特性之漿料。

漿料產生器 漿料產生器在提供溶液時產生漿料。可採用用於產生漿料之各種系統及方法。舉例而言，可使用連續流動系統、攪動式系統或雜合系統(包括連續流動及攪動兩者)來產生漿料。漿料可藉由所使用之系統類型且藉由調節系統之製程參數來產生且定製。實例參數包括冷卻溫度、溶液/漿料流速、漿料產生時間、攪拌器速度、氣體流速、維持溫度、冰生長率及成核位點。

圖3展示用於產生漿料之雜合系統100之例示性實施例。系統100包括具有漿料儲槽111及冷卻裝置103之基地台101。基地台101可視情況包括可用於含有預製備溶液、溶液之組分的冷凍器109，用於注射之注射器、注射器之熱護套及可與系統100使用之其他組件。在製備漿料時，用以產生漿料之溶液可引入至漿料儲槽111中且藉由冷卻裝置103來冷卻。如所示，冷卻裝置103包括冷卻劑儲槽105、冷卻劑開口107、冷卻劑絕熱材料121及冷卻劑覆蓋層123。儘管未展示連接，但冷卻劑儲槽105與藉由冷卻劑覆蓋層123覆蓋且藉由冷卻劑絕熱材料121絕熱的冷卻劑儲槽105之部分流體連接。

系統100進一步包括循環系統143，該循環系統包括經由導管131與漿料儲槽111流體連通以使溶液自漿料儲槽111至少循環至冷卻裝置103的泵145。泵145可為蠕動泵或使溶液或漿料移動至冷卻劑儲槽105且自冷卻劑儲槽105移動的任何其他合適的泵。導管131可藉由導管絕熱材料133絕熱以在藉由循環系統143循環時減小引入至漿料中之熱量。

在此實施例中，絕熱材料113至少部分地與漿料儲槽111接觸。如所示，漿料儲槽111由具有將漿料儲槽111連接至導管131之導管連接件137的封蓋135覆蓋以使得漿料與循環系統143流體連通。封蓋135可容納攪拌器槳葉117。攪拌器槳葉117連接至攪拌器馬達115且由其驅動。攪拌器馬達115可由攪拌器支撐物119支撐。攪拌器槳葉117可在產生漿料時、在保持漿料時及/或在製備漿料之後攪拌溶液或漿料。藉由攪拌漿料，溫度可更容易地保持在整個體積中，且可減少冰粒之聚結，以及漿料之分層。相比於不含攪動之系統，更一致的漿料可藉由攪動漿料來提供。

系統100視情況包括成核器141及用於將導管131連接至泵145之流體連接件147。成核器141連接至循環系統143且可誘導溶液成核以使得開始產生冰粒。一旦成核，則循環系統可維持漿料至少自儲槽連續流動至冷卻裝置。此整個系統中之連續流動有助於維持漿料之恆定溫度，此提高漿料之冰係數、冰粒度、流動性及投與時之有效性。因此，更一致的漿料可保持在整個系統100中，從而產生相當大體積之漿料以備用於治療。舉例而言，在個別腹部位置涉及四次單獨注射之治療中，第一次與最後一次注射之間的任何差異可藉由連續流動來最小化。在一些實施例中，一旦系統/溶液達到特定溫度，則自發地出現成核。

當產生漿料時，用於產生漿料之溶液可提供至漿料儲槽111。在替代實施例中，溶液之組分可提供至漿料儲槽111或混合於其中。隨後循環系統143可使溶液經由導管131及泵145在冷卻裝置103之間循環。當溶液在含有比初始溶液之溫度更冷之冷卻劑的冷卻劑儲槽105之間循環時，來自溶液之熱量可經由導管131消散至冷卻劑中且藉此使溶液冷卻。

一旦溶液冷卻至特定溫度，可藉由成核器141誘導成核以形成冰粒且產生漿料。在一些實施例中，成核為自發性的。成核係諸如藉由使冰粒在含有水之溶液中自組裝或自組構而形成新熱力學相或新結構中之第一步驟。在無成核事件之情況下，漿料之產生可花費較長時間且可產生不具有合適冰係數、冰粒度、流動性及投與時之有效性的不一致漿料。

然而，可藉由各種物理、化學或其他適合之方法來誘導成核。在一個實例中，成核器141可為一種誘導成核之機械手段。舉例而言，成核器141可為夾管閥，其中操作員或電動元件可夾捏導管131之至少一部分以誘導成核。在某些實施例中，可收縮構件可用於誘導成核，其中可將力施加於可收縮構件以使得其至少一部分收縮且藉此模擬夾捏運動且誘導成核。舉例而言，可收縮構件可為導管或可具有任何適合形狀之細長主體，諸如球莖形、細長球莖形、管狀形或類似形狀。在此實例中，與導管131流體連通之可收縮構件可夾捏導管131以使得成核，溶液或漿料經由該導管循環。來自電動機之諸如機械力的力或真空力可施加至可收縮構件以使得其至少一部分收縮。

在各種實施例中，料筒(未展示)可與循環系統143或漿料儲槽111附接成流體連通且接收一定體積之漿料。料筒可隨後用以將漿料經由插管投與個體。舉例而言，料筒可接收體積在10 mL與100 mL之間的漿料且附接至具有規格大小為18G之針的手持型元件。漿料可隨後經由針投與至個體。各種料筒可與系統100一起使用且料筒在單次使用或多於一次使用之後可為可再使用的或可丟棄的。在一個實施例中，料筒包括成核器141且漿料在整個循環系統143中之連續流動包括循環通過料筒及料筒內之成核器141。在另一實施例中，成核器141並不在料筒內且料筒僅接收一定體積之可注射漿料。在一個實例中，料筒可包括攪拌器以防止聚結、減小體積內之溫差，且經由注射維持一致的漿料。

產生器進一步允許漿料用於治療持續期間之性質穩定性。舉例而言，若治療時間為大約一小時，則漿料應穩定持續長於一小時。

整個系統中之溶液/漿料流速為可選擇且調節之另一參數。在一些實施例中，流動速率包含約20 ml/min至約200 ml/min。

產生器之溫度應為足夠冷以產生冰粒但又足夠溫熱以避免形成太多冰且堵塞或阻塞漿料之流動的溫度。

漿料產生時間為可調節之另一裝置參數。治療時間及直至用漿料治療之前的時間可根據患者情況而不同。漿料產生時間可為任何合適的漿料產生時間。舉例而言，漿料產生時間可小於約10分鐘至約12小時。在一些實例中，患者可能會在最後一刻預約或成為門診患者(walk-in patient)。在這類情況下，健康護理專業人員可能需要快速的漿料產生時間，諸如小於約10分鐘。其他時候，健康護理專業人員可知道安排患者在上午第一時間進行預診。在這類情況下，健康護理專業人員可能想設置較長的漿料產生時間以便製備隔夜漿料以使得漿料經產生且備用於早晨預診時投與。因此，健康護理專業人員可設置約12小時之漿料產生時間。

輸出 漿料產生器之輸出為經組態以引入至患者中之漿料。漿料經產生具有某些所需特徵或特性，諸如所產生漿料之經大小設定/塑形以流動通過所需針規格的冰粒、流動性、冰係數、溫度、張力及體積。在一些實施例中，漿料包含液態水、按體積計包含約2%至約70%之冰，及一或多種影響漿料之一或多個特性的添加劑。

在本發明之某些態樣中，溶液可經調適以允許產生具有所需冰含量及粒度之漿料。在調適溶液時所考慮之因素包括所產生漿料之流動性、晶體大小及形態學、冰百分比、冰溫度、按質量計之最大添加劑含量、體積，以及製備時間及穩定性因素。在一些實施例中，為能夠流動通過分配或抽吸系統，最大冰粒度或最大晶體大小在某些實施例中可小於約333 μm。此外，可實現不同漿料粒度分佈中值(D50)或晶體大小中值，諸如在約50 μm與約300 μm之間。針對不同晶體大小中值，粒度分佈或晶體大小差異之標準差可保持恆定。關於晶體形態學，較佳地係晶體可通常為圓形以便能夠流動通過任何分配或抽吸系統。樹狀冰因其性質可引起遞送系統中之橋連及堵塞且因此不太合乎需要。

流動性為確定能夠流動通過遞送裝置之冰粒之流動的特徵。舉例而言，漿料可經由插管注射。在一些實施例中，插管為針。在一些實施例中，各冰粒之粒度低於約1 mm。在一些情況下，粒度低於約0.25 mm。此外，當選擇針之規格大小時，冰之粒度為重要的。漿料可經產生以供規格大小範圍介於約8G至約25G的針使用。冰之流動性可藉由任何適合之方法來測定。舉例而言，一個量測流動性之代表性方法為嘗試經由針來推注冰。對比使用最小的針尺寸(或最高針規格)得到針對漿料之流動性的比較值。

表1展示具有例示性針規格及各個別針之相應內徑(以毫米為單位)的圖表。在本發明之實施例中，表1可對應於將產生能夠流動通過具有各別規格大小之針的冰粒的溶液之標識號。表 1 ：針規格及相應的內徑大小

針規格	針之內徑(mm)
6	4.39
7	3.81
8	3.43
9	3
10	2.69
11	2.39
12	2.16
13	1.8
14	1.6
15	1.37
16	1.19
17	1.07
18	0.84
19	0.69
20	0.6
21	0.51
22	0.41
23	0.34
24	0.31
25	0.26
26	0.26
27	0.21
28	0.18
29	0.18
30	0.16
31	0.12
32	0.11
33	0.11
34	0.08

針規格大小之內徑(ID)獲自MilliporeSigma網站(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)。

一旦決定待用於注射之針號(可按需求)，可選擇包含相應調配物之容器。溶液可由漿料產生器接收。溶液或溶液成分可藉由任何適合之方法由漿料產生器接收。舉例而言，溶液可自容器傾倒入漿料產生器中。作為另一實例，包含溶液之容器可例如經由料筒或卡匣插入至漿料產生器中。

冰係數(定義為漿料中冰之百分比)為漿料之另一特性。冰係數係至關重要的，此係因為在由漿料中更多冰導致的更冷溫度下，漿料將更有效於治療組織。然而，若漿料中存在過多冰，則會由於流動堵塞及阻塞(諸如冰粒聚結)而產生漿料之流動性問題。作為一實例，冰係數可為漿料之約2%至約70% (按體積計)。

冰係數應足夠高以提供足夠的冰來維持漿料組合物用於治療皮下脂肪之有效溫度。然而，冰係數應足夠低以平衡漿料組合物中具有過多冰粒之效應，諸如因漿料組合物中具有過多冰而產生的針阻塞及流動性問題。

為測定漿料之冷卻能力，必須知道冰係數。熔化冰比溫度變化一度更有效約80倍。當冰凝結時，其亦將升高溶液中之溶質濃度且因此減小溶液之凝固點。

冰係數可藉由任何適合之方法來量測。舉例而言，可使用量熱法、導電性及溫度量測方法。作為一實例，量熱法為溶液之冷卻能力之直接量測，而不需要代理來測定冰係數。舉例而言，在已知溫度下將已知體積之漿料添加至已知體積之水中。水溫度改變量用以測定所添加漿料之冷卻能力。根據溶質濃度及體積，可隨後精確地計算冰係數。作為另一實例，導電性量測藉由監測介質之液體部分中之溶解物濃度而用作冰係數之代理。冷凍水在液體中產生之溶質含量增加使得溶液之導電性增加。此導電性可隨後使用導電性探針來監測。

藉由產生器產生之漿料體積係基於提供至產生器之溶液量。在一些實施例中，包含溶液的本發明之容器可為包含相同量之溶液的標準容器，諸如約30 ml/容器。在一些實施例中，容器可產生各種尺寸。舉例而言，容器可基於標準尺寸設計系統獲得，諸如約30 ml之較小尺寸、約90 ml之中等尺寸及約330 ml之較大尺寸。在某些實施例中，每次注射使用大約約1 ml至約60 ml之漿料。在一些實施例中，一個治療區域可注射多次達至總共約240 ml之注射漿料。患者可經投與任何合適數目次注射。舉例而言，患者可具有多個注射位點及多次注射。

張力為漿料之另一個特性且與重量莫耳滲透濃度及容積莫耳滲透濃度密切相關。張力為有效滲透壓梯度之量度，或兩種溶液之間滲透壓的量測。容積莫耳滲透濃度為每體積溶液之溶質的滲透莫耳(osmole)數目(Osm/L)，而重量莫耳滲透濃度為每質量溶劑之溶質的滲透莫耳數目(Osm/kg)。容積莫耳滲透濃度及重量莫耳滲透濃度可藉由任何適合之方法量測，諸如藉由凝固點降低(FPD)及蒸氣點不足(VPD)。可注射產物通常研發為等張溶液。當溶液具有與一些其他溶液相同之滲透壓時，例如具有與細胞或體液相同之滲透壓時，溶液為等張的。當滲透壓低於特定流體時，溶液為低張的。類似地，當滲透壓高於特定流體時，溶液為高張的。當考慮用於注射至諸如人類之患者中的組合物及調配物時，重量莫耳滲透濃度及容積莫耳滲透濃度為重要的。若重量莫耳滲透濃度/容積莫耳滲透濃度過高，則局部區域中之損傷可導致組織發紅、起泡、組織壞死及潰瘍。此外，皮下投與之由高張性誘導的作用包括部位刺激及疼痛增大、組織滲透性增強及可能的組織損傷。因此，本發明調適重量莫耳滲透濃度，以使與注射或投與漿料相關之發炎作用(發熱、發紅、腫脹及疼痛)降至最低。

為滿足容積莫耳滲透濃度及張力相關之作用，漿料可具有小於約2,200毫滲透莫耳/公斤之重量莫耳滲透濃度。在一些實施例中，漿料具有小於約600毫滲透莫耳/公斤之重量莫耳滲透濃度。本發明提供重量莫耳滲透濃度由組織良好耐受之漿料。

在將漿料注射至個體之身體中後，漿料運行以藉由使脂肪細胞凍結而引起冷凍溶脂或細胞死亡來移除或減少脂肪。因此，對於此應用，漿料溫度應足夠低以引起脂肪細胞死亡。然而，溫度應足夠溫熱以避免組織發紅、起泡、組織壞死及潰瘍。舉例而言，溫度可為約-25℃至約10℃。在一些實施例中，溫度為約-6℃至約0℃。

以引用方式併入 已在本發明中做出對其他文獻，諸如專利、專利申請案、專利公開案、期刊、書籍、論文、網站內容之參考及引用。所有此類文獻出於所有目的特此以其全文引用之方式併入本文中。

等效物 本發明可在不偏離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述實施例應在所有態樣中視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且因此本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之意義及範圍內之所有變化。

100:系統 101:基地台 103:冷卻裝置 105:冷卻劑儲槽 107:冷卻劑開口 109:冷凍器 110:溶液 111:漿料儲槽 113:絕熱材料 115:攪拌器馬達 117:攪拌器槳葉 119:攪拌器支撐物 120:料筒或卡匣 121:冷卻劑絕熱材料 123:冷卻劑覆蓋層 130:漿料產生器 131:導管 133:導管絕熱材料 135:封蓋 137:導管連接件 141:成核器 143:循環系統 145:泵 147:流體連接件 150:漿料 161:針規格 163:冰係數 165:流動性 167:體積 169:張力 171:溫度 203:溶液成分(生理鹽水) 205:溶液成分(CMC) 207:溶液成分(丙三醇) 209:溶液成分(水) 230:漿料產生器 250:漿料 261:針規格 263:冰係數 265:流動性 267:體積

圖1展示包括產生漿料之系統之方塊圖的本發明之實施例。

圖2展示包括產生漿料之系統之方塊圖的本發明之另一實施例。

圖3展示根據本發明之例示性漿料產生器。

110:溶液

120:料筒或卡匣

130:漿料產生器

150:漿料

161:針規格

163:冰係數

165:流動性

167:體積

169:張力

171:溫度

Claims (45)

1. 一種用於產生漿料之系統，該系統包含： 一或多個容器，各容器包含一或多種溶液成分；及 漿料產生器，其用於由該一或多種溶液成分產生漿料， 其中該漿料包含能夠流動通過插管之冰粒。
2. 如請求項1之系統，其中該一或多個容器經插入至該漿料產生器中。
3. 如請求項1之系統，其中該一或多種溶液成分中之每一者包含於單獨的容器中。
4. 如請求項1之系統，其中各單獨容器與該漿料產生器流體連通。
5. 如請求項1之系統，其中該漿料藉由調節該漿料產生器之參數來產生。
6. 如請求項5之系統，其中該等參數展示於該漿料產生器之顯示器上。
7. 如請求項5之系統，其中該等參數包含溫度、針規格、冰之體積百分比及漿料產生時間。
8. 如請求項7之系統，其中該溫度包含約-25℃至約10℃。
9. 如請求項7之系統，其中該流動速率包含約20 ml/min至約200 ml/min。
10. 如請求項7之系統，其中該冰之體積百分比為約2%至約50%。
11. 如請求項7之系統，其中該漿料產生時間包含小於約10分鐘至約10小時。
12. 如請求項1之漿料，其中該漿料經組態以引入至患者中。
13. 如請求項1之系統，其中該插管為針。
14. 如請求項13之系統，其中該針之規格大小為約8G至約25G。
15. 如請求項1之系統，其中該漿料具有小於約2,200毫滲透莫耳(milli-Osmole)/公斤之重量莫耳滲透濃度。
16. 如請求項15之系統，其中該漿料具有小於約600毫滲透莫耳/公斤之重量莫耳滲透濃度。
17. 如請求項1之系統，其中該漿料具有約4.5至約9之pH。
18. 如請求項1之系統，其中該冰粒具有小於約1 mm之尺寸。
19. 如請求項18之系統，其中該尺寸小於約0.25 mm。
20. 如請求項1之系統，其中該等溶液成分包含： 液態水；及 一或多種添加劑。
21. 如請求項20之系統，其中該一或多種添加劑為影響該漿料之流動性的添加劑。
22. 如請求項20之系統，其中該一或多種添加劑為影響該漿料之張力的添加劑。
23. 如請求項20之系統，其中該一或多種添加劑包含以下中之至少一者：氯化鈉、丙三醇、羧甲基纖維素鈉(CMC)、右旋糖、黃原膠、聚乙二醇、纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、瓜爾豆膠(guar gum)、刺槐豆膠(locust bean gum)、鹿角菜膠(carrageenan)、褐藻酸、明膠、阿拉伯膠及卡波莫(carbopol)。
24. 一種產生漿料之方法，其包含： 將一或多種溶液成分提供至漿料產生器中；及 調節該漿料產生器之參數，藉此產生包含能夠流動通過插管之冰粒的漿料。
25. 如請求項24之方法，其中該一或多種溶液成分經提供於一或多個容器中。
26. 如請求項25之方法，其中該一或多個容器經插入至該漿料產生器中。
27. 如請求項24之方法，其中該一或多種溶液成分中之每一者在單獨的容器中。
28. 如請求項27之方法，其中各單獨容器與該漿料產生器流體連通。
29. 如請求項24之方法，其中該等參數經展示於該漿料產生器之交互式顯示器上。
30. 如請求項24之方法，其中該等參數包含溫度、針規格、冰之體積百分比及漿料產生時間。
31. 如請求項30之方法，其中該溫度包含約-25℃至約10℃。
32. 如請求項30之方法，其中該流動速率包含約20 ml/min至約200 ml/min。
33. 如請求項30之方法，其中該冰之體積百分比為約2%至約50%。
34. 如請求項30之方法，其中該漿料產生時間包含小於約10分鐘至約10小時。
35. 如請求項24之方法，其中該插管為針。
36. 如請求項35之方法，其中該針之規格大小為約8G至約25G。
37. 如請求項24之方法，其中該漿料具有小於約2,200毫滲透莫耳/公斤之重量莫耳滲透濃度。
38. 如請求項37之方法，其中該漿料具有小於約600毫滲透莫耳/公斤之重量莫耳滲透濃度。
39. 如請求項24之方法，其中該漿料具有約4.5至約9之pH。
40. 如請求項24之方法，其中該等冰粒具有小於約1 mm之尺寸。
41. 如請求項40之方法，其中該尺寸小於約0.25 mm。
42. 如請求項24之方法，其中該等溶液成分包含： 液態水；及 一或多種添加劑。
43. 如請求項42之方法，其中該一或多種添加劑為影響該漿料之流動性的添加劑。
44. 如請求項42之方法，其中該一或多種添加劑為影響該漿料之張力的添加劑。
45. 如請求項42之方法，其中該一或多種添加劑包含以下中之至少一者：氯化鈉、丙三醇、羧甲基纖維素鈉(CMC)、右旋糖、黃原膠、聚乙二醇、纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、鹿角菜膠、褐藻酸、明膠、阿拉伯膠及卡波莫。

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