JP2023508941A - 実質的に固体の溶液、実質的に固体の溶液を生成するシステム及び方法、並びにそれを投与する方法 - Google Patents

Abstract

水と任意に１種以上の添加剤とを含み、約７１体積％～約１００体積％の水が固体状態である、実質的に固体の溶液を提供する。実質的に固体の溶液は、含脂肪細胞を凍結によって低減又は除去するために被験体の皮下脂肪層に投与することができる。実質的に固体の溶液は、モールド内で生成しても又は送達点で生成してもよく、任意の好適なデバイスによって投与しても又は切開により処置部位に直接投与してもよい。

Description

本開示は、実質的に固体の溶液、実質的に固体の溶液を生成するシステム及び方法、並びに脂肪減少のために被験体に実質的に固体の溶液を投与することによって皮下脂肪を処置及び除去する方法に関する。

皮下脂肪組織（ＳＡＴ、皮下脂肪）は、皮膚直下に蓄積する脂肪であり、概して遺伝的要因及びライフスタイル要因と相関する様々な量で存在する。皮下脂肪は、身体がエネルギーを蓄えるのを助け、断熱により弱い体温調節を提供し、衝撃による潜在的な損傷に対する筋肉及び骨の保護層を提供する。一方で、皮下脂肪は健康、フィットネス及び外見に影響を与える可能性があり、ヒト被験体において代謝機能障害及び全身性炎症に関与することが示されている。過剰な皮下脂肪は、ＩＩ型糖尿病及び心血管疾患等の寿命の減少に関連する深刻な健康問題をもたらす。多くの場合、皮下脂肪を減らすことが望まれるが、食事及び運動のみでは困難である。

皮下脂肪組織は、結合組織により隔てられた小葉に集められた含脂肪細胞（脂肪細胞）から構成されており、全ての身体領域にわたって均一であるわけではない。含脂肪細胞のサイズは、身体の栄養状態により異なり、含脂肪細胞の生物学的性質は、身体の異なる領域間で異なる。身体の幾つかの領域、例えば、胴体において、皮下脂肪組織は、筋膜面により隔てられた２つの層、すなわち、浅層と深層とに分けられる。

浅層は、「浅部皮下脂肪組織」（ｓＳＡＴ）と称され、上方が真皮に面し、下方が筋膜層に面している。浅層は、垂直方向の線維中隔内に密接に配置された規則的、明瞭な立方形の脂肪小葉を有する層状パターンを特徴とする。浅層は、機械的支持を提供し、断熱材の役割及び代謝的役割を果たし、血管が多く分布している。

深層は、「深部皮下脂肪組織」（ｄＳＡＴ）と称され、上方が筋膜層に面し、下方が筋肉に面している。深層は、形態及び機能の両方において浅層と異なる。深層は、疎な輪状パターンを特徴とし、扁平形状であり、大きさが不規則であり、多量の疎性結合組織により囲まれている脂肪小葉を有する。深層は、浅層よりも血管が少ないが、より大きな内腔サイズの血管を特徴とする。深層は、身体において代謝及び炎症における役割を果たす。ｄＳＡＴは、脂肪過多症等の審美的に悪い結果の原因であることが多い。また、ｓＳＡＴ層及びｄＳＡＴ層の両方が、筋膜面によりそれぞれ隔てられた副層及び線維中隔により隔てられた区画を含む。

過剰な脂肪に関連する健康問題及び美容問題に苦しむ人を治療する１つの方法は、過剰な脂肪の除去である。侵襲的な脂肪減少処置としては、脂肪吸引術、腹壁形成術（「タミー・タック（tummy tuck）」）、豊尻手術（gluteoplasty）（臀部リフト）、腕形成術（アームリフト）、大腿形成術（大腿リフト）、下部皺皮切除（lower rhytidectomy）（ネックリフト）、及びオトガイ形成術（顎の引き締め）が挙げられる。侵襲的療法は、外科的処置に関連するリスクを伴い、生命を脅かすものもある。これらのリスクには、感染、瘢痕、臓器及び血管の穿孔、並びに出血が含まれる。加えて、侵襲的療法はしばしば痛みを伴い、典型的には長い回復期間を必要とする。

低侵襲的脂肪減少処置としては、レーザー補助下脂肪吸引、レーザー脂肪分解（例えば、脂質の分解）、高周波脂肪分解、超音波脂肪分解、及び注入脂肪分解（例えば、デオキシコール酸であるＫＹＢＥＬＬＡの注入）が挙げられる。これらの処置は、外科的切開及び／又は化学物質の体内への送達を必要とする場合があり、患者にリスクをもたらす可能性があり、多くの場合、痛みを伴い、不均一な結果をもたらす。

ｄＳＡＴが脂肪吸引の主な標的となる。ｄＳＡＴは、ｓＳＡＴの層状密度と比較して疎な密度を有するため、ｄＳＡＴは、カニューレによる吸引を使用して除去するのがより容易である。ｄＳＡＴの除去は、より劇的な美容的及び審美的改善を可能にし得る。さらに、ｄＳＡＴは、むらの出現を隠す上を被う層であるｓＳＡＴを有し、ｓＳＡＴより美容的に許容される。ｓＳＡＴ層を有するがｄＳＡＴ層を有さない身体領域では、脂肪の除去は、失敗の余地がほとんどない。ｓＳＡＴ層の脂肪除去では、どんなわずかなむらでも上を被う皮膚の輪郭の変形をもたらし、このことが、悪い審美的結果に寄与する。

望ましくない皮下脂肪を減らす非侵襲的処置としては、高周波、レーザー、超音波及び低温脂肪分解の使用が挙げられる。低温脂肪分解又は脂肪冷却は、含脂肪細胞の寒冷誘発性の減少を指す。脂質が豊富な細胞（皮下脂肪及び内臓脂肪等）は、水分が豊富な細胞（皮膚及び筋肉等）よりも寒冷傷害に敏感であるため、低温で組織を処理すると、脂肪細胞が選択的に標的となり、他の細胞型は影響を受けない。この低温脂肪分解の概念は、審美的な目的で皮下脂肪を除去するために皮膚に配置されるデバイスで広く使用されている。しかしながら、局所低温脂肪分解には多くの制限がある。低温は皮膚を通って下にある皮下脂肪に拡散する必要があることから、脂肪を選択的に標的にするために必要とされるよりも処置は長時間で、より低温である。さらに、局所低温脂肪分解はアプリケーターに依存し、そのため、処置することができる解剖学的領域が大幅に制限されている（すなわち、領域は、標準的なアプリケーターによって収容することができなければ、処置することができない）。局所適用に必要とされる長い処置時間の間に、冷気は制御されずに広範囲に拡散するため、局所低温脂肪分解は精度にも欠ける。脂肪の冷却は、皮膚から皮下脂肪への冷気の拡散によることでしか達成することができず、そのため、除去することができる脂肪の深さ及び量が大幅に制限される。さらに、局所低温脂肪分解等の従来の非侵襲及び低侵襲の脂肪除去手法、並びに局所適用されるレーザー、高周波及び超音波等の他のエネルギーに基づく治療法は、深度により制限され、ｓＳＡＴしか標的とすることができない。

過剰な脂肪の存在は、健康及び美容に関する様々な問題を引き起こす。したがって、非侵襲的に脂肪を除去する方法を提供することが望まれる。本発明は、液体水と任意に１種以上の添加剤とを含み、約７１％～約１００％の水が固体、すなわち凍結した状態である組成物を提供する。

本発明は、以下のものを提供する：
（１）液体水と、約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物。
（２）約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水を含む、上記の（１）による組成物。
（３）約９９体積％～約１００体積％の固体状態の水を含む、上記の（１）又は（２）による組成物。
（４）塩、糖及び増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む、上記の（１）～（３）のいずれかによる組成物。
（５）塩化ナトリウム、グリセロール及び増粘剤を含む、上記の（１）～（４）のいずれかによる組成物。
（６）皮下脂肪組織を処置する方法であって、上記の（１）～（５）のいずれかによる組成物を被験体の処置部位に投与することを含み、処置部位が、（ｉ）浅部皮下脂肪組織、（ｉｉ）深部皮下脂肪組織、又は（ｉｉｉ）浅部皮下脂肪組織及び深部皮下脂肪組織から選択される、方法。
（７）組成物を浅部皮下脂肪組織に投与し、続いて深部皮下脂肪組織に投与する、上記の（６）による方法。
（８）組成物を深部皮下脂肪組織に投与し、続いて浅部皮下脂肪組織に投与する、上記の（６）又は（７）による方法。
（９）組成物を深部皮下脂肪組織及び浅部皮下脂肪組織に同時に投与する、上記の（６）～（８）のいずれかによる方法。
（１０）組成物を複数の処置部位に投与する、上記の（６）～（９）のいずれかによる方法。
（１１）組成物を被験体の処置部位（複数の場合もある）に注入する、上記の（６）～（１０）のいずれかによる方法。
（１２）複数の注入部位を介して組成物を複数の処置部位に注入する、上記の（６）～（１１）のいずれかによる方法。
（１３）複数の注入部位がパターンを形成する、上記の（６）～（１２）のいずれかによる方法。
（１４）パターンが田畑状パターン、格子状パターン又は扇状パターンである、上記の（６）～（１３）のいずれかによる方法。
（１５）処置部位へのアクセスを可能にするために切開を行い、切開部を介して被験体の処置部位に挿入することで組成物を投与する、上記の（６）～（１４）のいずれかによる方法。
（１６）針を用いて組成物を処置部位に注入する、上記の（６）～（１５）のいずれかによる方法。
（１７）１つ以上の針を用いて組成物を複数の処置部位に注入する、上記の（６）～（１６）のいずれかによる方法。
（１８）針が約８Ｇ～約２５Ｇのゲージサイズを有する、上記の（６）～（１７）のいずれかによる方法。
（１９）１つ以上の針が約８Ｇ～約２５Ｇのゲージサイズを有し、各針のゲージサイズが同じであっても又は異なっていてもよい、上記の（６）～（１８）のいずれかによる方法。
（２０）カニューレを用いて組成物を処置部位に注入する、上記の（６）～（１９）のいずれかによる方法。
（２１）１つ以上のカニューレを用いて組成物を複数の処置部位に注入する、上記の（６）～（２０）のいずれかによる方法。
（２２）皮下脂肪組織の処置が低温脂肪分解を開始することを含む、上記の（６）～（２１）のいずれかによる方法。
（２３）皮下脂肪組織の処置が該皮下脂肪組織の引き締めを更に含む、上記の（６）～（２２）のいずれかによる方法。
（２４）組成物の投与前及び／又は投与時に被験体に麻酔剤を投与することを更に含む、上記の（６）～（２３）のいずれかによる方法。
（２５）上記の（１）～（５）のいずれかの組成物の投与前、投与時及び／又は投与後に被験体から情報を得ることと、該情報をコンピュータ又は人工知能システムに提供することと、該コンピュータ又は人工知能システムを利用して被験体の処置計画を作成することとを含む、被験体の処置計画を作成する方法。
（２６）被験体から得られる情報が性別、身長、体重、体脂肪率、中隔の剛性、ライフスタイル、バイタル、病歴、脂質プロファイル、皮膚の弾力性、投薬、栄養状態、サプリメント、人口統計、脂肪組織の血管分布及び脂肪飽和度のうちの１つ以上を含む、上記の（２５）による方法。
（２７）イメージングを用いて被験体から情報を得る、上記の（２５）又は（２６）のいずれかによる方法。
（２８）方法が被験体への治療有効量の組成物の投与による病態、障害又は疾患の治療を更に含み、該病態、障害又は疾患が過剰な脂肪、肥満、弛緩性皮膚、代謝機能障害、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症、炎症性障害、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド、脂質異常症、脂肪肝疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、脂肪浮腫、リンパ水腫、非アルコール性脂肪性肝炎、心房細動、アテローム硬化症、全身性炎症、炎症性障害、神経痛、リポジストロフィー、ダーカム病、脂肪腫症、家族性多発性脂肪腫症、異常な脂肪組織増殖、プロテウス症候群、カウデン症候群、マーデルング病（良性対称性脂肪腫症）、家族性血管脂肪腫症、リンパ漏、脂肪新生、含脂肪細胞の細胞サイズ増加、及び遊離脂肪酸を含有するリンパ液の漏出が含まれるリンパ液の過剰な漏出に起因する含脂肪細胞の増殖のうちの１つ以上であり、被験体が病態の治療を必要とする、上記の（６）～（２３）のいずれかによる方法。
（２９）液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水が得られるまで冷却することを含む、液体水と、約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を生成する方法。
（３０）冷却が、液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物の凍結又は過冷却によって達成される、上記の（２９）による方法。
（３１）液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水が得られるまで冷却することを含む、液体水と、約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を生成する方法。
（３２）凍結又は過冷却の前に液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物をモールドに入れることを更に含む、上記の（２９）～（３１）のいずれかによる方法。
（３３）モールドが所望の処置部位に適した形状である、上記の（２９）～（３２）のいずれかによる方法。
（３４）モールドの形状が円柱、立方体、直方体、球、円形モールド、三角柱、円錐、それらの組合せ、又はそれらの変形である、上記の（２９）～（３３）のいずれかによる方法。
（３５）モールドの形状が特殊な形状である、上記の（２９）～（３４）のいずれかによる方法。
（３６）モールドが開放構造を含む、上記の（２９）～（３５）のいずれかによる方法。
（３７）モールドが閉鎖構造を含む、上記の（２９）～（３６）のいずれかによる方法。
（３８）モールドがカニューレ又は針である、上記の（２９）～（３７）のいずれかによる方法。
（３９）モールドが選択サイズ及び選択形状を有し、該選択サイズ及び該選択形状を処置部位の分析によって決定する、上記の（２９）～（３８）のいずれかによる方法。
（４０）処置部位の分析を処置部位、該処置部位の周辺の領域又はそれらの組合せを測定することによって行う、上記の（２９）～（３９）のいずれかによる方法。
（４１）測定を目測、イメージングを用いた測定、コンピュータによる測定、人工知能による測定又はそれらの組合せによって行う、上記の（２９）～（４０）のいずれかによる方法。
（４２）モールドが任意の好適な材料で作られる、上記の（２９）～（４１）のいずれかによる方法。

男性及び女性における皮下脂肪の分布を示し、身体の特定の位置に適し得るモールドの形状を示す図である。 患者の体内に実質的に固体の溶液を生成する手法の図である。 液体水と固体水とから実質的に固体の溶液を形成する送達点生成デバイスの生成端の図である。 液体水と固体水とから実質的に固体の溶液を形成する別の送達点生成デバイスの生成端の図である。 図４Ａの生成端の断面図である。 液体水の第１の供給から固体水を形成し、次いで固体水と液体水の第２の供給とから実質的に固体の溶液を形成する送達点生成デバイスの生成端の図である。 過冷却水と氷ペレットとから実質的に固体の溶液を形成する送達点生成デバイスの生成端の図である。 バルーン内に実質的に固体の溶液を形成する送達点生成デバイスの生成端の図である。 バルーン内に実質的に固体の溶液を形成する送達点生成デバイスの生成端の図である。 実質的に固体の溶液を生成し、補充する送達点生成デバイスの図である。 複数のワーキングチャネルを有する送達点生成デバイスの図である。 離散的な標的化された治療に適した身体の小領域を示す図である。 ｓＳＡＴへの実質的に固体の溶液の注入を示す図である。 ｄＳＡＴへの実質的に固体の溶液の注入を示す図である。 血管供給を考慮に入れたｓＳＡＴ及びｄＳＡＴの組織復温を示す図である。 ｓＳＡＴの標的化及び除去を示す図である。 ｄＳＡＴの標的化及び除去を示す図である。 ｓＳＡＴ及びｄＳＡＴの標的化及び除去を示す図である。 ｓＳＡＴの積極的加温を示す図である。 ｄＳＡＴの積極的加温を示す図である。 腹部及び下腿の解剖学的領域における脂肪の差異を示す図である。 背部及び臀部の解剖学的領域における脂肪の差異を示す図である。 実質的に固体の溶液を生成するシステムの一態様を示す図である。

本発明は、実質的に固体の溶液、実質的に固体の溶液を生成するシステム及び方法、並びに皮下脂肪層の脂肪の除去のために被験体に実質的に固体の溶液を投与する方法を提供する。

本発明による実質的に固体の溶液は、水と任意に１種以上の添加剤とを含み、水の少なくとも一部が凍結状態であり、氷係数（ice coefficient）（氷の割合、すなわち、実質的に固体の溶液中の固体状態の水の体積パーセント、又は重量による氷の量として定義される）は、７１％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％及び１００％を含むが、これらに限定されない約７１％～約１００％の範囲であり得る。本発明による実質的に固体の溶液は、小さい体積で多量の氷を含有することで高い効率を可能にする。

本発明の実質的に固体の溶液は、含脂肪細胞を除去することが可能な約７１％～約１００％の固体状態の水を含む任意の好適な組成物であり得る。本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液は、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％を含むが、これらに限定されない９５％～１００％の固体状態の水、例えば氷組成物を含み得る。本発明の別の態様においては、９５％～１００％の固体状態の水を含む実質的に固体の溶液は、氷針組成物であり、氷針組成物は、針又はカニューレであるモールド内で生成することができる。本発明の実質的に固体の溶液は、ヒトへの注入について安全かつ有効であり得る。実質的に固体の溶液は、凝固点降下剤、増粘剤、界面活性剤及び等張化剤（tonicity-modifying agent）を含むが、これらに限定されない１種以上の添加剤を含んでいてもよい。本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液は、凝固点降下剤及び増粘剤のうちの少なくとも１つを含む。本発明の別の態様においては、実質的に固体の溶液は塩、糖及び増粘剤のうちの少なくとも１つを含む。

凝固点降下剤は、実質的に固体の溶液の凝固点を低下させる。例示的な凝固点降下剤としては、塩（例えば、塩化ナトリウム、食塩水、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リン酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム）、イオン、乳酸リンゲル液、糖（例えば、グルコース、ソルビトール、マンニトール、ヘタスターチ、スクロース又はデキストロース）、生体適合性界面活性剤、グリセロール、他のポリオール、他の糖アルコール、尿素等が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液の凝固点降下剤の含有量は、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％又は約０．５％～約５％である。

張性に影響を与える例示的な作用物質としては、塩化カリウム及び塩化ナトリウム等の塩、陽イオン、陰イオン、多原子陽イオン、多原子陰イオン、デキストロース等の糖、並びに糖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。

幾つかの態様においては、１種以上の添加剤は、ｐＨを安定化するために緩衝液を含み得る。幾つかの態様においては、溶液のｐＨは、約４．５～約９である。幾つかの態様においては、１種以上の添加剤は、滑らかな質感を出すために乳化剤を含み得る。幾つかの態様においては、１種以上の添加剤は、ナノ粒子、例えばＴｉＯ_２を含み得る。幾つかの実施形態においては、１種以上の添加剤は、固体状態の水をコーティングするように構成された作用物質を含み得て、これにより、形成後の凝集が防止され得る。幾つかの態様においては、１種以上の添加剤は、約０．９％塩化ナトリウム中約６．０％のヘタスターチの量のＩＶＦ合成コロイド、皮下で約０．２％の量のポロキサマー１８８、約０．４７％～約１．４％の量のプロピレングリコール、約０．９％～約１．４％の量のベンジルアルコール、約１６％の量のゼラチン、及び腹膜透析でしばしば使用される約７．５％の量のイコデキストリンを含み得る。

幾つかの態様においては、１種以上の添加剤は、Sougata Pramanickらによる"Excipient Selection In Parenteral Formulation Development," 45(3) Pharma Times 65-77 (2013)に見られるような賦形剤を含むことができ、これは引用することにより本明細書の一部をなす。例示的な賦形剤としては、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ＰＶＰ（Ｋ４０）等の増量剤；クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリス塩基－６５、トリス酢酸塩、トリスＨＣｌ－６５等の緩衝剤；デキストロース等の等張化剤（tonicity modifiers）；デキストラン、フィコール、ゼラチン、及びヒドロキシエチルスターチ等の崩壊温度調節剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、塩化ミリスチルガンマ－ピコリニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、２－フェノキシエタノール、硝酸フェニル水銀、及びチメロサール等の抗菌防腐剤；ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＡ二ナトリウム、カルシウムベルセタミドナトリウム、カルテリドール、及びＤＴＰＡ等のキレート剤；アセトン重硫酸ナトリウム、アルゴン、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩（アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸）、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルアニソール、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、システイン／システイン酸ＨＣｌ、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチオニン、モノチオグリセロール（チオグリセロール）、窒素、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、アルファトコフェロール、コハク酸水素アルファトコフェロール、チオグリコール酸ナトリウム、チオ尿素、及び無水塩化第一スズ等の抗酸化剤並びに還元剤；安息香酸ベンジル、油類、ヒマシ油、綿実油、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、エタノール、無水エタノール、グリセリン／グリセロール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ピーナッツ油、ＰＥＧ、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ケシ種子油、プロピレングリコール、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、植物油、オレイン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、及びデオキシコール酸等の溶媒並びに共溶媒；酢酸塩、硫酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸ナトリウム／安息香酸、重炭酸ナトリウム、ホウ酸／ホウ酸ナトリウム、炭酸塩／ナトリウム、二酸化炭素、クエン酸塩、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、グリシン／グリシンＨＣｌ、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、塩酸、臭化水素酸、リシン（Ｌ）、マレイン酸、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、リン酸塩（リン酸、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウム）、水酸化ナトリウム、コハク酸ナトリウム／コハク酸二ナトリウム、硫酸、酒石酸ナトリウム／酒石酸、及びトロメタミン（トリス）等の緩衝液並びにｐＨ調節剤；アミノエチルスルホン酸、無菌重炭酸ナトリウム、Ｌ－システイン、ジエトラミン（dietholamine）、ジエチレントリアミン五酢酸、塩化第二鉄、アルブミン、加水分解ゼラチン、イノシトール、及びＤ，Ｌ－メチオニン等の安定剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、レシチン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））、ポリオキシエチレンモノラウレート、ホスファチジルコリン、グリセリル脂肪酸エステル、尿素等の界面活性剤；シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル－Ｂ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン）等の錯化剤／分散剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム又はＣＭＣ）、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、アカシア、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸、ゼラチン、アカシア、及びカーボポール等の粘度向上剤が挙げられるが、これらに限定されない。

１種以上の添加剤の任意の好適な濃度を実質的に固体の溶液において用いることができ、実質的に固体の溶液の生成及び／又は投与の特定の必要性に基づいて選択することができる。

幾つかの実施形態においては、実質的に固体の溶液は、水を含み得る。幾つかの実施形態においては、実質的に固体の溶液は、水と１種以上の添加剤とを含み得る。幾つかの実施形態においては、１種以上の添加剤は、ＦＤＡ ＧＲＡＳリスト（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）の任意の物質（それぞれの指定の濃度以下）を含む不活性な生体適合性の成分である。幾つかの実施形態においては、添加剤は塩、糖及び増粘剤のうちの１つ以上を含み得る。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．０２質量％以下、例えば０．１９質量％、０．１８質量％、０．１７質量％、０．１６質量％、０．１５質量％、０．１４質量％、０．１３質量％、０．１２質量％、０．１１質量％、０．１０質量％、０．０９質量％、０．０８質量％、０．０７質量％、０．０６質量％、０．０５質量％、０．０４質量％、０．０３質量％、０．０２質量％、０．０１質量％又は０質量％の塩化カリウムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．０２質量％以下、例えば０．１９質量％、０．１８質量％、０．１７質量％、０．１６質量％、０．１５質量％、０．１４質量％、０．１３質量％、０．１２質量％、０．１１質量％、０．１０質量％、０．０９質量％、０．０８質量％、０．０７質量％、０．０６質量％、０．０５質量％、０．０４質量％、０．０３質量％、０．０２質量％、０．０１質量％又は０質量％の塩化カルシウムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約２．２５質量％以下、例えば約２．２質量％、２．１質量％、２．０質量％、１．９質量％、１．８質量％、１．７質量％、１．６質量％、１．５質量％、１．４質量％、１．３質量％、１．２質量％、１．１質量％、１．０質量％、０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％の塩化ナトリウムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．０２質量％以下、例えば０．１９質量％、０．１８質量％、０．１７質量％、０．１６質量％、０．１５質量％、０．１４質量％、０．１３質量％、０．１２質量％、０．１１質量％、０．１０質量％、０．０９質量％、０．０８質量％、０．０７質量％、０．０６質量％、０．０５質量％、０．０４質量％、０．０３質量％、０．０２質量％、０．０１質量％又は０質量％の塩化マグネシウムを含む。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５質量％以下、例えば約５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のスクロースを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５．６質量％以下、例えば約５．５質量％、５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のデキストロースを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約４．９５質量％以下、例えば約４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のマンニトールを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．４５質量％以下、例えば約０．４質量％、０．３５質量％、０．３質量％、０．２５質量％、０．２質量％、０．１５質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のラクトースを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約４．７質量％以下、例えば約４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のソルビトールを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約２質量％以下、例えば約１．９質量％、１．８質量％、１．７質量％、１．６質量％、１．５質量％、１．４質量％、１．３質量％、１．２質量％、１．１質量％、１．０質量％、０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のグリセロールを含む。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約６質量％以下、例えば約５．５質量％、５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のヘタスターチを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１６．７質量％以下、例えば約１６質量％、１５質量％、１０質量％、９質量％、８質量％、７質量％、６質量％、５質量％、４質量％、３質量％、２質量％、１質量％又は０質量％のペクチンを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約２０質量％以下、例えば約２０質量％、１５質量％、１０質量％、９質量％、８質量％、７質量％、６質量％、５質量％、４質量％、３質量％、２質量％、１質量％又は０質量％のポリエチレングリコールを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１６質量％以下、例えば約１５質量％、１０質量％、９質量％、８質量％、７質量％、６質量％、５質量％、４質量％、３質量％、２質量％、１質量％又は０質量％のゼラチンを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５質量％以下、例えば約５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５質量％以下、例えば約５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のアルギン酸ナトリウムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５質量％以下、例えば約５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のポリビニルアルコールを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約５質量％以下、例えば約５質量％、４．５質量％、４質量％、３．５質量％、３質量％、２．５質量％、２質量％、１．５質量％、１質量％、０．５質量％又は０質量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．７５質量％以下、例えば約０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のキサンタンガムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．７５質量％以下、例えば約０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のＣＭＣを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１質量％以下、例えば約０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のグアーガムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１質量％以下、例えば約０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のローカストビーンガムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１質量％以下、例えば約０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のトラガカントゴムを含む。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、約１質量％以下、例えば約０．９質量％、０．８質量％、０．７質量％、０．６質量％、０．５質量％、０．４質量％、０．３質量％、０．２質量％、０．１質量％、０．０５質量％又は０質量％のカルボマーを含む。

本発明の幾つかの態様においては、皮内、皮下又は筋肉内投与経路のために、添加剤は塩化ナトリウム、食塩水、グリセリン／グリセロール、デキストロース、ＣＭＣナトリウム、キサンタンガム及びポリエチレングリコールを含み得る。例えば、食塩水の許容濃度は、軟組織への使用で約０．９％及び皮下への使用で約２．２５％である一方で、グリセリン／グリセロールの許容濃度は、皮膚への使用で約１．６％～約２．０％及び皮下への使用で約１５％である。例えば、デキストロースの許容濃度は、筋肉内への使用で約５ｗ／ｖ％及び筋肉内皮下への使用で単位用量当たり約７．５％である。例えば、ＣＭＣナトリウムの許容濃度は、病巣内への使用で約０．７５％、筋肉内への使用で約３％、及び軟組織への使用で約０．５％～約０．７５％である。別の例として、キサンタンガムの許容濃度は、動物試験における関節内への使用で約１％及びＦＤＡが意図する眼への使用で約０．６％である。例えば、ポリエチレングリコール３３５０等のポリエチレングリコールの許容濃度は、ＦＤＡが意図する軟組織への使用で約２．０％～約３．０％及び皮下への使用で約４．４２％である。

或る特定の態様においては、実質的に固体の溶液は、約２２００ｍＯｓｍ／Ｌ未満の容積モル浸透圧濃度を有する。幾つかの態様においては、容積モル浸透圧濃度は、約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ未満である。幾つかの態様においては、容積モル浸透圧濃度は、約６００ｍＯｓｍ／Ｌ未満である。かかる態様においては、実質的に固体の溶液は、約０．９％の食塩水、約１．０％～約２．０％のデキストロース、約１．０％～約１．６％のグリセロール、約０．５％未満のＣＭＣナトリウム及び約０．６％未満のキサンタンガムを含み得る。一態様においては、実質的に固体の溶液は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、約０．９％～約１．４％の食塩水、約２．０％～約４．０％のデキストロース、約１．７％～約２．０％のグリセロール、約０．６％～約１．０％のＣＭＣナトリウム及び約０．６％～約１．０％のキサンタンガムを含み得る。別の態様においては、実質的に固体の溶液組成物は、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約９００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、約１．５％～約１．７％の食塩水、約５．０％～約７．５％のデキストロース、約３．０％～約５．０％のグリセロール、約１．０％～約３．０％のＣＭＣナトリウム及び約１．０％のキサンタンガムを含み得る。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液組成物は、約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ超であり得る。かかる態様においては、実質的に固体の溶液は、約１．８％～約３．０％の食塩水、約１０％のデキストロース、約５．０％超のグリセロール、ＣＭＣナトリウム及びキサンタンガムを含み得る。別の態様においては、実質的に固体の溶液は、被験体の細胞に対して等張性とすることができ、例えば約３０８ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モル浸透圧濃度を有する。かかる態様においては、実質的に固体の溶液は、生理食塩水及び２％グリセロールを含み得る。添加剤は、或る特定の特性を有する実質的に固体の溶液を生成するのに好適な、例えば、重量モル浸透圧濃度を増加又は減少させるのに好適な任意の濃度で選択され、含まれ得る。

本発明の実質的に固体の溶液は、所望の実質的に固体の溶液を提供する任意の許容可能なシステム及び／又は方法によって生成することができる。

国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／５５６３３号（引用することにより本明細書の一部をなす）に記載の方法及びシステムを利用して、氷係数が約７１％～約１００％である本発明の実質的に固体の溶液を生成することができる。

本発明の一態様においては、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％を含むが、これらに限定されない約９５％～約１００％の氷係数を有する実質的に固体の溶液、例えば氷組成物を生成するシステムが提供される。幾つかの態様においては、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を、所望の氷係数に達するまでモールド又は送達デバイス内で凍結又は過冷却する。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液を消極的又は積極的に融解して、氷係数がより低い実質的に固体の溶液を得ることができる。

本発明の一態様においては、氷針の形態で実質的に固体の溶液を生成するシステムが提供される。氷針システムにおいては、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を、チューブ、カニューレ又は針を含むが、これらに限定されない円筒形モールド内で９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％を含むが、これらに限定されない約９５％～約１００％の氷係数が得られるまで凍結又は過冷却する。このシステムにおいては、得られる氷組成物は、針等の円筒形状、すなわち氷針を含み得る。

図２１は、氷針２９７０を生成する氷針システム２９００の非限定的な例を示す。入口及び出口は、溶液容器等の任意の好適な容器であり得る。溶液２９１０は、ＨＰＬＣポンプ等の任意の好適なポンプであり得るポンプ２９３０によりチューブ２９２０を通して圧送される。任意の好適なチューブを使用することができる。幾つかの態様においては、チューブは、十分な流動性が達成されるように、例えば８Ｇ～２５Ｇの針等の注射針と同程度の狭い内径を有する。チューブは、氷を分注する際に氷を破壊するために僅かな湾曲（又は他の好適な構成）を有していてもよい。幾つかの実施形態においては、溶液は熱交換器２９４０及び冷却器２５４０を用いて冷却される。制御装置２９６０は、流量（例えば１０ｍｌ／分）、圧力及び温度等のポンプ２９３０、熱交換器２９４０及び冷却器２９５０のパラメーターを制御する。制御装置２９６０は、システムの構成要素と通信するが、システムの内部であっても又はシステムの外部であってもよい。

本発明の一態様においては、被験体への送達点で実質的に固体の溶液を生成する送達点システムが提供される。かかる態様においては、固体状態の水と、液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液とを、液体水及び任意に１種以上の添加剤及び固体水が送達デバイスから出る際に混合され、実質的に固体の溶液を形成するように針又はカニューレ等の送達デバイスにおいて組み合わせる。

約９５％～１００％の氷係数を有する実質的に固体の溶液、すなわち氷組成物を、モールドを用いて生成することができる。氷組成物を生成する際にモールドを利用することで、氷が所望の形状及びサイズ、例えば、処置される身体の領域、例えば処置部位に適切な形状及びサイズをとることができる。処置は２つ以上の処置部位を含んでいてもよく、２つ以上のモールドの選択を必要とする場合がある。

モールドの形状は、チューブ、カニューレ又は針等の円柱、立方体、直方体、球、円形モールド、三角柱、円錐、それらの組合せ及びそれらの変形を含むが、これらに限定されない、処置部位に適した任意の形状であり得る。これらの形状はいずれも、処置部位の形状に応じてキャンバー、すなわち僅かな凸面、アーチ、すなわち湾曲を含んでいてもよい。また、モールドの形状は、所望の処置部位の分析後に形成される特殊な形状であってもよい。モールドは、モールドの内部から外部への開口部を除いてモールドが完全に閉鎖された閉鎖構造を有していても、又はモールドの片側が開放された開放構造を有していてもよい。モールドのサイズは、処置部位に適した任意のサイズであり得る。

本発明の一態様においては、円筒形モールドが用いられる場合、モールドは、処置部位への挿入を助けるために尖端を有していてもよい。本発明の別の態様においては、円筒形モールドが用いられる場合、モールドは、例えば氷針をモールドから処置部位に直接投与する場合に氷をモールドから分注する際の氷の破壊を助けるために、端部の僅かな湾曲（又は他の好適な構成）を有していてもよい。本発明の別の態様においては、モールドは、実質的に固体の溶液の個々の単位の形成を可能にするコイルを含んでいてもよい。

適切なモールドの選択においては、処置部位を分析して、処置に適切なモールドの形状及びサイズを決定する必要がある。一態様においては、モールドの形状及びサイズは、処置部位の領域の視覚的分析によって決定することができる。例えば、処置部位が小さな領域、例えば患者の顎である場合、処置部位の視覚的分析の際に、処置部位のサイズの小ささから針状のモールドを選択してもよい。第２の態様においては、モールドの形状及びサイズは、任意に視覚的分析と組み合わせた処置部位のより詳細な分析によって決定することができる。

第２の態様においては、処置部位の測定が必要とされる場合がある。処置部位及び／又は周辺領域の測定は、処置部位の近く又は処置部位に切開部を形成し、所望の処置部位へのアクセスを提供し、続いて処置部位及び／又は周辺領域の測定を行うことによって得ることができる。かかる測定は、適切なモールドの具体的な寸法を決定する際の指針を提供する。

第２の態様においては、処置部位及び／又は周辺領域の測定は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータトポグラフィー（ＣＴ）、超音波、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、３Ｄイメージング及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されないイメージングによって得ることができる。かかるイメージングの結果を研究して、適切なモールドの具体的な寸法を決定することができる。イメージングは、処置部位の近く又は処置部位での切開を行わずに又はそれとともに用いることができる。

第２の態様においては、処置部位及び／又は周辺領域の測定は、処置される被験体から得られたデータ及び／又は複数の被験体から得られたデータを含むコンピュータ又は人工知能システムによって得ることができる。

好適なサイズのモールドを選択することで、小さな氷針によって高い氷係数を達成することができる。１００％の氷係数が望まれる場合、氷をモールド内で完全に凍結する。高い氷係数を有する実質的に固体の溶液、例えば９９％～１００％の氷針を生成するために、モールド内で氷針を生成することで、チューブを塞ぐ流れの中断に関する懸念が軽減する。

所望のモールドの形状及びサイズを決定した後、モールドを得ることができる。モールドは、所望のモールドの形状及びサイズの要件を満たす既存のデバイス、プレハブモールド、又は３Ｄ印刷を含むが、これに限定されない任意の既知の方法によって作製されたモールドであってもよい。

本発明の一態様においては、円筒形モールドは、カニューレ又は針であり得る。針又はカニューレのサイズは、多様であり、処置部位の寸法に基づいて選択することができる。針又はカニューレのサイズとしては、約８Ｇ～約２５Ｇが挙げられるが、これに限定されない。

モールドは、過冷却又は凍結によって実質的に固体の溶液を形成することができ、投与のために実質的に固体の溶液を取り出すか、又は実質的に固体の溶液をモールドから直接投与することを可能にする任意の好適な材料から形成することができる。本発明の一態様においては、モールドは、モールド材料と実質的に固体の溶液とを隔てる温度障壁として作用する材料を含む。他の態様においては、モールドは、実質的に固体の溶液とともに投与することができ、非標的化組織を保護する生体適合性及び／又は生分解性材料を含む。実質的に固体の溶液の投与後に、生体適合性及び／又は生分解性材料は、処置部位から除去されるか、又は処置部位に吸収される。

所望のモールドを選択し、得た後、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液をモールドに入れ、続いて所望の氷係数が達成されるまで溶液を冷却する。水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液は、任意の好適な方法でモールドに入れることができる。溶液の冷却は、溶液の入ったモールドを凍結又は過冷却することを含む任意の好適な方法によって行うことができる。実質的に固体の溶液を凍結又は過冷却する好適な方法は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／５５６３３号（先に引用することにより本明細書の一部をなした）に開示されている。

過冷却は、溶液の温度をその凝固点よりも下げるプロセスである。実質的に固体の溶液の生成システムにおいて溶液を冷却する際に、一定の冷却温度を維持し、溶液が温度に達すると、核形成が開始され得る。幾つかの実施形態においては、溶液の温度を約１０℃、７℃、５℃、４℃、３℃、２℃、１℃、０℃、－１℃、－２℃、－３℃、－４℃、－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－３０℃、－４０℃及び－５０℃又はそれ未満に冷却する。温度制御は、システム、例えばモールドの滑らかな表面上での氷粒子の形成を回避するのに役立つ可能性がある。

氷係数は、重量分析によって決定することができる。例えば、溶液及びモールドの重量の合計が任意の好適な測定方法によって決定される。冷却プロセス中の所望の段階で、実質的に固体の溶液に変換される溶液の入ったモールドの重量が得られる。計算を行い、所望の氷係数に相関する実質的に固体の溶液の入ったモールドの所望の重量を決定する。

一態様においては、実質的に固体の溶液を形成する方法は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を、選択されたモールドにおいて所望の氷係数が達成されるまで冷却することを含み得る。別の態様においては、実質的に固体の溶液を形成する方法は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を、選択されたモールドにおいて所望の氷係数よりも高い氷係数を有する実質的に固体の溶液が達成されるまで冷却することと、次いで実質的に固体の溶液を所望の氷係数が達成されるまで融解させることとを含み得る。融解は、消極的であり、例えばモールド及び実質的に固体の溶液を室温で融解させてもよく、又は積極的であり、例えば所望の氷係数を得るためにモールド及び実質的に固体の溶液を加温してもよい。加温は、任意の好適な方法によって行うことができる。

実質的に固体の溶液、例えば氷針等の氷組成物を生成した後、実質的に固体の溶液を処置部位への投与のためにモールドから取り出しても、又はモールドから処置部位に直接、若しくはモールドと組み合わせて投与してもよい。

本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液をモールドから所望の処置部位に直接押し出してもよい。幾つかの態様においては、約９５％～約１００％の氷係数を有する実質的に固体の溶液を、カニューレ又は針等の円筒形モールドを用いて形成することで、針形状を有する氷組成物、例えば氷針組成物を生成する。幾つかの態様においては、円筒形モールドが用いられる場合、モールドは尖端を有していてもよく、これにより所望の処置部位に直接挿入しやすくするために尖った先端を有する氷針組成物が得られる。幾つかの態様においては、円筒形モールドが用いられる場合、モールドは、モールドから出る前の氷の破壊を助けるために端部が湾曲していてもよい。かかる特徴は、独立して、又は尖った先端を有するモールドと組み合わせて用いることができ、氷針をモールドから処置部位に直接投与する場合に有用である。適切な又は所望される場合、モールドからの氷組成物の排出を改善するために、氷組成物をモールドから押し出す前にモールドを加温してもよい。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液をモールドにおいて先に開示した方法で生成し、続いて氷組成物を含む実質的に固体の溶液をモールドから取り出し、実質的に固体の溶液を処置部位への投与のために送達デバイスに移す。送達デバイスは、室温を含むが、これに限定されない、実質的に固体の溶液の温度より低い温度であってもよい。

氷組成物を含む実質的に固体の溶液をモールドから取り出す任意の好適な方法を利用することができる。一態様においては、可撓性のモールド材料を利用することができ、実質的に固体の溶液をモールドから放出するために凍結又は過冷却後にモールドを物理的に操作してもよい。別の態様においては、モールドを加温するか、又は温水に短時間沈めることで、実質的に固体の溶液の一部を融解し、モールドから取り出しやすくすることができる。

別の態様においては、モールド及び／又は実質的に固体の溶液を、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を添加する前に材料でコーティングし、モールドからの実質的に固体の溶液の取り出しを助けることができる。コーティング材料は、グリセロール、７０％以下の氷係数を有するスラリー（下で詳細に説明するスラリー）、又は凝固点降下剤等の生体適合性疎水性材料を含むが、これらに限定されない、凍結又は過冷却する溶液の凝固点よりも低い凝固点を有する任意の生体適合性材料であり得る。

モールドがカニューレ又は針である場合、カニューレ又は針を、シリンジ及びポンプを含むが、これらに限定されない送達デバイスに直接接続し、処置部位に送達してもよい。針又はカニューレのサイズは、多様であり、処置部位の寸法に基づいて選択することができる。針又はカニューレのサイズとしては、８Ｇ～２５Ｇが挙げられるが、これに限定されない。モールドから送達デバイスへの実質的に固体の溶液の移動を可能にするために、任意の好適な方法を用いてモールド及び／又は送達デバイスを加温してもよい。

送達デバイス及び／又は実質的に固体の溶液は、処置部位への実質的に固体の溶液の送達を助けるために、実質的に固体の溶液を送達デバイスに移す前に材料でコーティングしてもよい。コーティング材料は、摩擦を低減し、送達デバイスから処置部位への投与を容易にするために、シリコーン流体潤滑剤、ダイヤモンドライクカーボンコーティング、金属ガラス、薄膜金属ガラス等を含む任意の好適な材料であり得る。

モールドがコイル又は複数のチャンバを有する容器を含む場合、実質的に固体の溶液の個々の単位を形成することができる。コイル又は容器は、任意の好適な材料で作られていてもよい。実質的に固体の溶液の個々の単位の送達のために、実質的に固体の溶液の個々の単位を含むコイルを任意の好適な方法によってモールドから取り出した後、注入部分とトリガー機構とを有するデバイスを含むが、これに限定されない適切な送達デバイスに挿入して、実質的に固体の溶液の個々の単位を所望の処置部位に投与することができる。この態様においては、トリガー機構を係合することによって実質的に固体の溶液の１つ以上の個々の単位を処置部位に投与する。

本発明の一態様においては、無菌バッグを得て、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を無菌バッグに入れ、これをモールドに入れる。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液を調製する人及び実質的に固体の溶液を投与する人を含む処置の専門家は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を調製し、溶液を無菌バッグに入れることができる。他の態様においては、システムを準備する処置の専門家は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液の入った予め準備された無菌バッグを得ることができる。各々の態様において、処置の専門家は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液の入った無菌バッグを選択されたモールドに入れ、所望の氷係数が達成されるまでモールド、無菌バッグ及び溶液を冷却する。

本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液を切開によって処置部位に送達することができる。実質的に固体の溶液、例えば氷組成物を得た後、処置部位又はその近くで切開を行い、実質的に固体の溶液を処置部位に直接送達する。別の態様においては、一般的な観察から隠されている身体の位置で切開を行い、大きな針を切開部位に挿入する。例えば、１２Ｇの針は、６インチの長さの針状の氷組成物を投与することができ、約３．５ｃｃの実質的に固体の溶液が所望の処置部位に供給される。１つ以上の切開部を介した送達は、モールドの形状及びサイズに柔軟性を与える。

本発明の別の態様においては、実質的に固体の溶液を注入によって処置部位に送達することができる。注入は、シリンジ、針又はカニューレを含むが、これらに限定されない任意の好適な送達デバイスを用いて行うことができる。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液のごく一部を、カニューレを含むが、これに限定されない好適な送達デバイスによって反復的に投与してもよい。この態様においては、実質的に固体の溶液は、単一の部分としてではなく、実質的に固体の溶液の円柱、ロッド又は球を含むが、これらに限定されない複数の個別の部分として投与される。個別の部分は、モールド内に障壁材料によって形成されても、又は冷却後に、機械的操作を含むが、これに限定されない実質的に固体の溶液の操作によって形成されてもよい。

本発明の別の態様においては、実質的に固体の溶液は、ガイドワイヤを含むが、これに限定されないガイドデバイスを利用して投与することができる。ガイドデバイスは、小さな処置領域にナビゲートするために使用することができ、処置の管理者に触覚フィードバックを与え、これを指向性運動の調整に用いることができる。さらに、ガイドデバイスは、適切に配置されると、より大きく、より制御しにくい付加的なデバイスがより容易に所望の処置部位に入り、到達することを可能にする。

ガイドデバイスは、ステンレス鋼を含むが、これに限定されない、処置部位への挿入に適切な任意の好適な材料で作られていてもよい。ガイドワイヤ等のガイドデバイスは、材料、コーティングの有無、サイズ、例えば直径及び長さ、先端の形状及び様式、柔軟性、機動性、並びに強度が異なっていてもよい。適切なガイドデバイスは、処置の特定の必要性に基づいて選択する必要がある。

さらに、ガイドワイヤの利用により、処置部位に配置する前に氷組成物中の固体が破壊されるのを防ぐことができる。

本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液は、ガイドデバイスの周囲に形成されてもよい。例えば、ガイドデバイスを針又はカニューレ等の円筒形モールドに挿入し、続いてガイドデバイスの入ったモールドに水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を入れることができる。水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液を冷却して、所望の氷係数を有する実質的に固体の溶液を得た後、モールドを上記の好適な方法で取り除く。実質的に固体の溶液は、含まれるガイドデバイスとともに、任意の好適な方法によって処置部位に投与される。例えば、ガイドデバイスが封入された実質的に固体の溶液は、針を通した注入によって投与することができる。幾つかの態様においては、ガイドデバイスは、処置が完了するまで残っていても、又は実質的に固体の溶液を所望の処置部位に配置した後に取り除いてもよい。幾つかの態様においては、格納を容易にするためにガイドデバイスを加熱してもよい。本発明の別の態様においては、実質的に固体の溶液の固体部分を、例えばガイドデバイスの機械的操作又は振動によって破壊するためにガイドデバイスを利用することができる。

本発明の一態様においては、カテーテルを処置部位又はその近くに配置することができ、これにより単回の処置セッション、又は１日以上にわたる複数回の処置セッションにおいて複数回の投与が可能となる。

本発明の一態様においては、無菌バッグを水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液で満たし、溶液の入った無菌バッグを、カテーテルを介した投与を含むが、これに限定されない任意の好適な方法によって処置部位に投与する。無菌バッグは、球状又は立方体状を含むが、これらに限定されない、処置部位に適したサイズ及び形状を有し得る。投与の際に、無菌バッグ及び溶液を冷却し、所望の氷係数を有する実質的に固体の溶液を得て、続いて任意の好適な方法によって無菌バッグを取り出し、それにより実質的に固体の溶液を処置部位に残すことができる。残存する実質的に固体の溶液は、バッグの形状、例えば球状、又は角氷等の立方体状をとる。

本発明の一態様においては、実質的に固体の溶液は、処置部位又は送達点で生成し、送達することができる。実質的に固体の溶液は、被験体の送達点にｉｎ ｓｉｔｕで作製することができる。実質的に固体の溶液の生成に使用される成分は、所望の処置プロトコルに望ましい氷係数を有する実質的に固体の溶液の形成をもたらす条件下で提供される。

図２は、被験体の体内で実質的に固体の溶液を作製する送達点生成デバイス１００の一例を示す。デバイス１００は、被験体の皮膚を通して挿入されるように構成された形状及びサイズを有するアプリケーションカニューレ１０５を備える。デバイス１００は、実質的に固体の溶液を作製するための成分を供給する供給部１１０に流体連結されている。アプリケーションカニューレ１０５の遠位端には、成分から実質的に固体の溶液を形成するための生成端１１５がある。

送達点生成デバイス１００は、被験体の皮膚を通してアプリケーションカニューレ１０５を挿入し、生成端１１５を標的組織又は処置部位１２０（仮想線（phantom line）で示される）又はその近くの位置に進めることによって使用される。標的組織１２０は、例えば皮下脂肪組織であり得る。水及び任意に１種以上の添加剤等の溶液成分は、供給部１１０からアプリケーションカニューレ１０５を通して別個に圧送されるか、又は別の形で輸送され、生成端１１５から出る。生成端１１５では、成分が互いに相互作用して、標的組織１２０又はその近くで実質的に固体の溶液１２５を形成する。

実質的に固体の溶液１２５の冷却効果は、標的組織１２０、及び場合によっては隣接組織１３０等の周囲組織に局在化する。このように、処置によって引き起こされる不快感は制限される。実質的に固体の溶液は無菌で生体適合性があるため、実質的に固体の溶液１２５を有利に体内に残すことができる（例えば、冷却が行われた後、実質的に固体の溶液を除去する必要はない）。

図３は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液と、固体状態の水、すなわち固体水とを混合して、実質的に固体の溶液を形成するための生成端１１５の一例を示す。カニューレ１０５は、液体水及び任意に１種以上の添加剤２１０を供給する第１の送達カニューレ２０５と、固体水（氷）２２０を供給する第２の送達カニューレ２１５とを収容する。第１の送達カニューレ２０５の遠位端は、開放しており、液体水及び任意に１種以上の添加剤２１０が出るための第１の出口２３０を形成する。第２の送達カニューレ２１５の遠位端は、開放しており、固体水２２０が出るための第２の出口２３５を形成する。出口２３０、２３５は、液体水及び任意に１種以上の添加剤２１０と固体水２２０とが出る際に混合され、実質的に固体の溶液を形成するように配置される。幾つかの態様においては、第２の送達カニューレ２１５は、本明細書に記載されるように、氷及び１種以上の添加剤を含む実質的に固体の溶液を供給するように構成することができる。

図４Ａは、液体水及び任意に１種以上の添加剤と固体水とを混合して、実質的に固体の溶液を作製するための生成端１１５の一例を示す。この例は、図３を参照して上で説明したものと同様であり、第２の出口２３５の前方に位置するグラインダー２４０を追加している。第２の出口２３５に対するグラインダー２４０の配置は、図４Ｂの横断面図により良く見られる。固体水２２０が第２の送達カニューレ２１５から出てくる際に、グラインダー２４０は固体水２２０を粒子２４５に破壊する。第１の送達カニューレ２０５から出る液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液２１０が粒子２４５と混合して、実質的に固体の溶液を形成する。別の例では（図示していない）、バイブレータが固体水を粒子に破壊し、水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液と合わせ、送達点で実質的に固体の溶液を形成することができる。

図５は、液体水及び任意に１種以上の添加剤と固体水とを混合して、実質的に固体の溶液を作製するための生成端１１５の別の例を示す。アプリケーションカニューレ１０５は、液体水及び任意に１種以上の添加剤３１０の第１の供給を提供する第１の送達カニューレ３０５と、液体水３２０の第２の供給を提供する第２の送達カニューレ３１５とを収容する。図示のように、アプリケーションカニューレ１０５は冷却ガス３３０を噴霧し、第２の供給の水３２０を固体水３３５に凍結させるためのガスライン３２５を更に備える。

第１の送達カニューレ３０５の遠位端は、開放しており、第１の供給の液体水及び任意に１種以上の添加剤３１０が出るための第１の出口３４０を形成する。第２の送達カニューレ３１５の遠位端は、開放しており、固体水３３５が出るための第２の出口３４５を形成する。第２の出口３４５の前方には、第２の送達カニューレ３１５から出てくる際に固体水３３５を粒子に破壊するグラインダー（又はバイブレータ）３５０がある。出口３４０、３４５は、第１の供給の液体水及び任意に１種以上の添加剤３１０と固体水の粒子とが混合し、実質的に固体の溶液を形成するように配置される。

図６は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む過冷却溶液を結晶化させて実質的に固体の溶液を作製するための生成端１１５の一例を示す。アプリケーションカニューレ１０５は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む過冷却溶液４１０を供給する第１の送達カニューレ４０５を収容する。水は通常２７３．１５Ｋ（０℃又は３２°Ｆ）で凍結するが、標準圧力で「過冷却」して、ほぼ２２４．８Ｋ（－４８．３℃／－５５°Ｆ）で結晶の均一な核形成を行うことができる。溶液の凝固点は、１種以上の添加剤の存在によって異なり得る。過冷却プロセスにおいては、水が純粋で核形成部位がないことが必要である。これは、逆浸透又は化学的脱塩のようなプロセスによって行うことができる。１０^６Ｋ／秒ほどの速度で水を急速に冷却すると、結晶核形成が回避され、水はガラス、すなわちアモルファス（非結晶）固体になる。

アプリケーションカニューレ１０５は、結晶化プロセスの核形成部位となる氷ペレット４２０を供給する第２の送達カニューレ４１５を更に収容する。第１の送達カニューレ４０５の遠位端は、開放しており、過冷却水４１０が出るための第１の出口４３０を形成する。第２の送達カニューレ４１５の遠位端は、開放しており、氷ペレット４２０が出るための第２の出口４３５を形成する。出口４３０、４３５は、過冷却水４１０が氷ペレット４２０と相互作用して結晶化させ、実質的に固体の溶液を形成するように配置される。

図７Ａは、送達点生成デバイスの別の例を示す。このデバイスは、出口６１０を画定する遠位端が開放したアプリケーションカニューレ６０５を備える。生成端６１５は、出口６１０の周囲に配置された外側バルーン６２０を含む。アプリケーションカニューレ６０５は、外側バルーン６２０の内部容積と流体連通する。アプリケーションカニューレ６０５は、流体送達カニューレ６２５を含む。アプリケーションカニューレ６０５及び流体送達カニューレ６２５は、共通の長手方向軸を有し、同軸方向に整列していると言うことができる。

流体送達カニューレ６２５は、流体出口６３０を画定する遠位端が開放している。生成端６１５は、流体出口６３０の周囲に配置された内側バルーン６３５を更に含む。流体送達カニューレ６２５は、図中に６４０と表示した内側バルーン６３５の内部容積と流体連通する。内側バルーン６３５は、外側バルーン６２０の内側に位置する。図示のように、内側バルーン６３５は、内側バルーン６３５の外壁（図中に６５０と表示する）と外側バルーン６２０の内壁（図中に６５５と表示する）との間に空間又は間隙６４５を残して外側バルーン６２０の内部容積の一部を占める。

送達点で実質的に固体の溶液を生成するために、アプリケーションカニューレ６０５を被験体の皮膚を通して挿入し、図２を参照して上で説明したのとほぼ同じ方法で生成端６１５を標的組織又はその近くの位置に進める。この例では、外側バルーン６２０及び内側バルーン６３５を膨張していない状態で患者の体内に挿入する。次いで、内側バルーン６３５を、流体送達カニューレ６２５を介して供給される冷水と任意に１種以上の添加剤とを含む冷却溶液で充填するか又は膨張させる。

内側バルーン６３５が冷却溶液で満たされると、外側バルーン６２０は、液体窒素等の冷却ガス又は流体で満たされる。冷却ガスは、内側バルーン６３５と外側バルーン６２０との間の間隙６４５を満たす。これにより、図７Ｂに示されるように、内側バルーン６３５内の冷却溶液が部分的に凍結し、実質的に固体の溶液６６０が形成される（明確にするために、外側バルーン６２０は図７Ｂに示していない）。次いで、実質的に固体の溶液で満たされた内側バルーン６３５を用いて標的組織を冷却することができる。代替的には、内側バルーン６３５を、図示のように伸ばした場合にアプリケーションカニューレ６０５を越えて伸びる格納式穿刺針６６５で破裂させることができる。内側バルーン６３５を破裂させることで、実質的に固体の溶液６６０が標的組織又はその近くで放出される。

図８は、実質的に固体の溶液を生成し、補充する送達点生成デバイスの別の例を示す。この例は、図７を参照して上で説明したものと同様であり、流体返送カニューレ６７０を追加している（明確にするために、外側バルーン６２０は図８に示していない）。流体返送カニューレ６７０は、図示のように、流体送達カニューレ６２５とともにアプリケーションカニューレ６０５内に収容される。流体返送カニューレ６７０は、所望の温度でなくなった実質的に固体の溶液を内側バルーン６３５から除去する。このようにして、「古い」実質的に固体の溶液に「新たな」実質的に固体の溶液を補充することで、実質的に固体の溶液の最終的な融解に対応することができる。幾つかの態様においては、処置の専門家は、より高い氷係数を有する実質的に固体の溶液を投与し、冷却時間を延長することができる。この手法は、長時間の冷却を必要とする処置に特に有用である。

図９は、図７Ａ、図７Ｂ及び図８を参照して上で説明した機能を制御するための複数のカニューレ又は「ワーキングチャネル」を有する送達点生成デバイスの例を示す。このデバイスは、アプリケーションカニューレ７０５を備える。アプリケーションカニューレ７０５は、図７Ａ及び図８を参照して上で説明したように実質的に固体の溶液を連続的に生成し、補充するためにガス送達カニューレ７１０、流体送達カニューレ７１５及び流体返送カニューレ７２０を収容する。アプリケーションカニューレ７０５は、図７Ｂを参照して上で説明したように、実質的に固体の溶液で満たされたバルーンを破裂させるために格納式穿刺針７２５を備えていてもよい。アプリケーションカニューレ７０５は、実質的に固体の溶液の温度を測定する実質的に固体の溶液の温度モニター７３０を更に備えていてもよい。

本発明の一態様は、水と任意に１種以上の添加剤とを含む１つ以上の溶液を含むキットを含む。２つ以上の溶液が提供される場合、溶液は添加剤の有無、含まれる特定の添加剤及びその量、並びに氷係数を含むが、これらに限定されない組成が異なっていてもよい。キットはモールド、送達デバイス、送達点生成デバイス、ガイドデバイス、バルーン、コイル、無菌バッグ（空の又は水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液が予め充填された）、及びコーティング材料のうちの１つ以上を含んでいてもよい。

本発明は、従来の方法と比較して優れた結果をもたらす、皮下脂肪層における高度に選択的で正確な標的化された脂肪の除去のための実質的に固体の溶液の使用を提供する。幾つかの態様においては、およそ２％～およそ７０％の氷係数を有するスラリーを、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／５４８２８号に記載されるスラリー組成物、並びに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／５５６３３号に記載されるスラリーを生成する方法及びシステム（各々、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）等の脂肪組織の処置のために単独で又は実質的に固体の溶液と組み合わせて使用することができる。この態様においては、スラリーは、およそ２％～７０％、例えば２０％～５０％、例えば３０％～４０％、例えば３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％の氷係数を有し得る。

脂肪組織の浅層（ｓＳＡＴ）及び深層（ｄＳＡＴ）に存在する異なる特性は、そこに投与される実質的に固体の溶液組成物の活性に影響を与える。ｓＳＡＴ層とｄＳＡＴ層とを隔てる筋膜層が目に見えるため、ｓＳＡＴ層及びｄＳＡＴ層は、標準的な超音波を用いて区別することができる。

本発明の一態様においては、皮下脂肪組織のどの層を処置すべきかについて決定され、所望の層への実質的に固体の溶液の注入の実施が超音波によってガイドされる。他のイメージング法としては、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータトポグラフィー（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様においては、処置の専門家は、適切な層内での適当な配置を決定するために、シリンジ、針又はカニューレを含むが、これらに限定されない送達デバイスが組織の様々な層に入る際の抵抗の変動に依存し得る。実質的に固体の溶液をｓＳＡＴ層に投与する場合、ｄＳＡＴ層と比較して必要とする力は小さくてもよい。

本発明の態様は、実質的に固体の溶液をｓＳＡＴのみに投与すること、実質的に固体の溶液をｄＳＡＴのみに投与すること、実質的に固体の溶液をｄＳＡＴに投与し、続いてｓＳＡＴに投与すること、実質的に固体の溶液をｓＳＡＴに投与し、続いてｄＳＡＴに投与すること、並びに実質的に固体の溶液をｄＳＡＴ及びｓＳＡＴに同時に投与することを含む。したがって、本発明の態様は、ｓＳＡＴ及びｄＳＡＴの選択的標的化を可能にする。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液のｄＳＡＴへの投与に続く実質的に固体の溶液のｓＳＡＴへの投与が、投与中の各層の可視化を可能にするために利用される。幾つかの態様においては、例えば、ｓＳＡＴを標的とする第１のセッション及びｄＳＡＴを標的とする第２のセッション又はｄＳＡＴを標的とする第１のセッション及びｓＳＡＴを標的とする第２のセッションにより、複数回の処置が実行され得る。任意の層（複数の場合もある）が、任意の処置回数、任意の順序で処置され得る。

投与に伴う痛みを低減するために、本発明の方法は、実質的に固体の溶液の投与の前に、被験体の処置領域に局所的に、及び／又は注入により麻酔剤を投与することを更に含み得る。例えば、麻酔剤は、リドカインを含むが、これに限定されない局所麻酔剤であり得る。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液による処置前に投与領域を麻痺させるために、処置前に適切な時間を置いて麻酔剤が被験体に投与され得る。

実質的に固体の溶液は、任意の好適な方法によって被験体に投与される。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液を、カニューレ、針又はシリンジ及びポンプデバイスによる注入等の任意の好適な手段によって注入する。針は、任意の好適なサイズの任意の好適な種類の外科用針であり得る。幾つかの態様においては、針は約８Ｇ～約２５Ｇのゲージサイズを有する。幾つかの態様においては、針は有窓針である。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、切開により被験体に投与され、所望の処置部位への投与を可能にするために適切な位置で切開が行われる。１回以上の処置を連続投与において切開により実施してもよく、被験体に対して作成された処置計画に応じて同じ組成又は異なる組成を有する実質的に固体の溶液を各処置に利用することができる。連続投与のタイミングは、処置計画に応じて異なっていてもよい。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液は、注入と切開との組合せにより被験体に投与される。本発明の態様は、実質的に固体の溶液を注入及び切開によりｓＳＡＴに投与すること、実質的に固体の溶液を注入及び切開によりｄＳＡＴに投与すること、実質的に固体の溶液を注入によりｄＳＡＴに投与し、続いて切開によりｓＳＡＴに投与すること、実質的に固体の溶液を切開によりｄＳＡＴに投与し、続いて注入によりｓＳＡＴに投与すること、実質的に固体の溶液を注入によりｓＳＡＴに投与し、続いて切開によりｄＳＡＴに投与すること、並びに実質的に固体の溶液を切開によりｓＳＡＴに投与し、続いて注入によりｄＳＡＴに投与することを含む。幾つかの態様においては、例えば、ｓＳＡＴを標的とする第１のセッション及びｄＳＡＴを標的とする第２のセッション又はｄＳＡＴを標的とする第１のセッション及びｓＳＡＴを標的とする第２のセッションにより、複数回の処置が実行され得る。任意の層（複数の場合もある）が、任意の処置回数、任意の順序で処置され得る。

実質的に固体の溶液が被験体の身体に注入されると、実質的に固体の溶液は、低温脂肪分解、すなわち、含脂肪細胞の凍結による細胞死を引き起こす。細胞死の後、身体により、死んだ含脂肪細胞が自然に処理され、除去される。

被験体に投与するのに安全である任意の好適な量の実質的に固体の溶液が投与され得る。異なる被験体は、異なる量の皮下脂肪を有する。したがって、皮下脂肪の低減及び除去の目に見える効果をもたらすためにより多量の実質的に固体の溶液の注入を必要とし得る患者もいる。所望の効果をもたらすために複数回の処置を必要とし得る患者もいる。

幾つかの態様においては、処置計画は、デバルキング（debulking）、例えば含脂肪細胞の大部分の除去と、輪郭矯正、例えば個別の標的化方法によるスカルプティング及び／又は整形との組合せを含み得る。例えば、腹部領域の処置を求める被験体は、デバルキング及び輪郭矯正を組み合わせた処置計画から利益を得ることができる。デバルキングについては、腹部領域の切開を行い、続いて処置部位に適切な形状に形成された氷組成物を投与することができる。例えば、腹部領域の処置のための図１に示すモールド形状を参照されたい。所望の結果が達成されるまで複数回の投与を行うことができる。デバルキング後に、含脂肪細胞の個別の領域を除去するために、１つ以上の氷針組成物を、筋群の間の所定の間隔を含むが、これに限定されない所定のパターンで注入又は切開によって投与することで輪郭矯正を行い、それにより腹筋の外観、例えば「シックスパック」を形成することができる。幾つかの態様においては、スラリーを実質的に固体の溶液と組み合わせて使用してもよく、例えば、スラリーを腹部のデバルキングのために使用することができ、実質的に固体の溶液を腹部の輪郭矯正のために使用することができる。この態様においては、スラリーは、およそ２％～７０％、例えば２０％～５０％、例えば３０％～４０％、例えば３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％の氷係数を有することができ、実質的に固体の溶液は氷針組成物を含み得る。逆に、実質的に固体の溶液を腹部のデバルキングのために使用してもよく、スラリーを腹部の輪郭矯正のために使用してもよい。

また、実質的に固体の溶液は、実質的に固体の溶液の投与及び／又は効果を変更するために、処置部位又はその近くへの内部圧力又は外部圧力を伴って投与され得る。例えば、バルーン構造が、送達点又はその近くに配置され、処置領域への血液の流れを妨げる内部加圧デバイスとして働き、これにより、投与後の長時間の冷却が達成され得る。バルーン構造を利用する実質的に固体の溶液の送達手法は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２６２７３号、米国特許出願公開第２０１８－０２８９５３８号、及び米国仮特許出願第６２／４８２，００８号に開示されており、これらは引用することにより本明細書の一部をなす。一実施形態においては、血流を減少させて、長時間の冷却を達成するために血管収縮剤が被験体に投与される。手の圧力及び／又はアプリケーターを使用して、圧力が外部から真皮の表面に加えられてもよい。例えば真空によって陰圧を加えてもよい。

被験体への投与に安全な任意の好適な量の実質的に固体の溶液を投与することができる。例えば、注入又は切開によって投与される実質的に固体の溶液の量は、被験体の特性、処置部位、及び／又は処置の所望の効果に基づいて選択することができる。

本発明の態様においては、注入によって投与される実質的に固体の溶液の量は、注入部位当たり約２Ｌ以下を含み得る。幾つかの態様においては、注入によって投与される実質的に固体の溶液の量は、注入部位当たり約１ｍＬ～約２Ｌ、例えば約２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ、５０ｍＬ、１Ｌ又は約１．５Ｌを含み得る。異なる被験体は、異なる量の皮下脂肪を有し得るため、皮下脂肪の低減及び除去の目に見える効果及び／又はコラーゲン反応の結果としての皮膚の引き締めをもたらすために、より多量の実質的に固体の溶液の投与を必要とし得る被験体もいる。皮下脂肪の除去若しくは低減の効果及び／又はコラーゲン反応の結果としての皮膚の引き締めをもたらすために複数回の処置を必要とし得る被験体もいる。

投与される実質的に固体の溶液中の固体状態の水の量は、処置計画に基づいて変化させることができる。一態様においては、約９５％～約１００％の氷係数を有する多量の実質的に固体の溶液及び／又は氷組成物を利用して、腹部等の広い領域を標的とするように実質的に固体の溶液が投与され得る。別の態様においては、より少量の実質的に固体の溶液を利用し、及び／又は７１％等のより低い含氷率を有する実質的に固体の溶液を利用して、顎等の小さな領域を標的とするように実質的に固体の溶液が投与され得る。

また、処置は被験体の皮膚の引き締めも含み得る。皮膚の引き締めは、皮下脂肪層の脂肪細胞が除去及び低減された際のコラーゲン反応に起因する。皮下脂肪の低減は、過体重及び肥満の被験体における脂肪組織低酸素又は炎症性シグナル伝達も低減し得る。加えて、実質的に固体の溶液は、線維組織を機械的に破壊して皮下脂肪内に見られる区画を分割するためにも利用することができ、これにより、例えば、セルライトの処置において皮下脂肪が広がり、視覚的により滑らかな外見に見せるのを可能にする。

本発明の別の態様においては、１つ以上の吸収性縫合糸を選択されたモールド、例えばカニューレ内に配置し、冷却前に水と任意に１種以上の添加剤とを含む溶液をモールドに入れることによってデバイスを生成する。冷却によって所望の氷係数を達成した後、１つ以上の吸収性縫合糸を更に含む実質的に固体の溶液を、本明細書において先に説明した方法でモールドから取り出し、適切な方法、例えば注入によって所望の処置部位に投与する。投与後に、任意の好適な積極的又は消極的手段によって実質的に固体の溶液を融解する。１つ以上の吸収性縫合糸は、吸収が処置部位の周辺の組織に対する刺激として作用するまで処置部位又はその近くに留まる。未知の刺激物、特に１つ以上の吸収性縫合糸の存在により処置部位の周囲で産生されるコラーゲンが増加することから、美容的な利点が生じる。コラーゲンの増加は、細胞再生を促進し、美容的に好ましい結果をもたらす。幾つかの態様においては、縫合糸は、処置部位に適したパターンで提供することができる。例えば、顎及び首の領域を処置する場合、縫合糸は、顎のラインの真下に弧状のパターンで投与してもよく、それにより目に見える縫合部位が最小限となる。

実質的に固体の溶液による処置は、美容的又は審美的結果のために、例えば、１つ以上の皮下層の平滑化を達成するため、及び尖った外観を回避するために最適化され得る。幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液の氷係数と関連するプロファイルが作成され得る。例えば、より高い氷係数を有する実質的に固体の溶液は処置部位の中心を処置するために使用され得るが、より低い氷係数を有する実質的に固体の溶液は処置部位の外周を処置するために使用され得る。氷係数、サイズ及び形状等の実質的に固体の溶液の特性のいずれかが、望ましい結果を達成するために変更され得る。

本発明の一態様においては、例えば、実質的に固体の溶液の特性、送達される実質的に固体の溶液の量、浅層及び／又は深層等の処置部位、並びに実質的に固体の溶液の投与に最も好適なデバイス及び方法を決定するために、被験体の処置計画が作成され得る。被験体の処置計画を作成する際に考慮される因子は、性別、身長、体重、体脂肪率、中隔の剛性等の解剖所見、ライフスタイル、バイタル、病歴、脂質プロファイル、皮膚の弾力性、投薬、栄養状態、サプリメント、人口統計、脂肪組織の血管分布、脂肪飽和度等のうちの１つ以上を含み得る。脂肪飽和度は、イメージング、生検及びインピーダンス測定のうちの１つ以上によって特徴付けられ得る。幾つかの態様においては、被験体の計画を作成した後、投与される実質的に固体の溶液の量が、処置される１つ以上の領域、処置される皮下脂肪層、注入の深さ、及び使用される注入パターンのうちの１つ以上に基づいて調整され得る。

コンピュータ又は人工知能システムを利用して、複数の被験体から注入前、注入前後、及び／又は注入後のデータを収集することにより、被験体に対して治療計画を作ることができる。データポイントが多いほど、人工知能システムが被験体に対する治療計画を作成する上でより効果的になることが理解される。例えば、注入前、注入前後、及び／又は注入後のデータは、性別、身長、体重、体脂肪率、中隔の剛性等の被験体の解剖所見、ライフスタイル、被験体のバイタル、病歴、脂質プロファイル、皮膚の弾力性、投薬、栄養状態、サプリメント、人口統計、脂肪飽和度、撮像データ、治療データ、及び脂肪減少データの１つ以上を含み、各被験体について収集され得る。データを、任意の適切な手段によって測定することができる。例えば、脂肪減少データは、キャリパー又は超音波及びＭＲＩ等を含むが、これらに限定されない任意の撮像方法によって測定することができる。

イメージングはまた、１人以上の被験体から注入前、注入前後、及び／又は注入後データを収集することによって被験体の処置計画を作成する際に利用され得る。情報は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータトポグラフィー（ＣＴ）、超音波、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない任意の好適な手法によって得ることができる。処置部位、周辺領域及び／又は他の関心領域の画像を利用することで、最も好適な処置計画に関した詳細な情報を提供することができる。

本発明の一態様においては、中空コアを有する氷組成物、例えば中空の円筒形氷組成物を生成することができる。別の態様においては、中空コアを有する氷組成物は、１つ以上の機械的ラッチを含んでいてもよく、氷組成物を組織の診断分析が必要とされる領域で被験体に注入することができる。中空コアを有する氷組成物の注入により、中空コアへの組織サンプルの採取が可能となり、１つ以上の機械的ラッチは注入時に開き、組織サンプルの採取後に閉じる。次いで、氷組成物の除去後に組織サンプルを被験体から抽出する。中空の円筒形氷組成物の低い温度は、抽出時に組織サンプルの完全性を維持する。さらに、低温の中空の円筒形氷組成物は、組織サンプルの抽出及び除去後に積極的又は消極的に融解することができ、それにより得られる組織サンプルの診断分析が容易となる。

別の態様においては、中空コアを有する氷組成物を被験体に投与し、続いて中空コアを介して実質的に固体の溶液を投与することができ、実質的に固体の溶液は、中空コアを有する氷組成物よりも低い氷係数を有する。別の態様においては、中空コアを有する氷組成物を被験体に投与し、続いて中空コアを介してスラリーを投与することができ、スラリーは、中空コアを有する氷組成物よりも低い氷係数を有する。異なる氷係数を有する２つの実質的に固体の溶液の同時投与が処置計画に必要とされる幾つかの態様においては、氷組成物の中空コアを介して実質的に固体の溶液を投与した後、機械的振動、処置部位への手の圧力、又はガイドデバイスの使用を含むが、これらに限定されない任意の好適な方法によって氷組成物を適所で破壊することができる。

実質的に固体の溶液は、複数の処置部位に注入されてもよく、選択される処置部位は、浅層（ｓＳＡＴ）、深層（ｄＳＡＴ）又はその両方であり得る。実質的に固体の溶液を複数の注入部位のｓＳＡＴ及び／又はｄＳＡＴに注入してもよい。注入部位は、田畑状パターン、扇状パターン若しくは格子状パターン等のパターンを形成し得るか、又は単回ボーラス若しくは複数回ボーラス注入であり得る。既製のニードルアレイを利用して、実質的に固体の溶液を複数の注入部位に同時に投与することができる。既製のアレイは、投与部位のサイズ及び形状、並びに所望の投与回数を考慮し、特定の投与部位に基づいて形成することができる。１つの注入部位を繰り返し使用してもよく、これにより、注入部位の数及び付随する瘢痕化の可能性が低減される。田畑状注入パターンでは、最初に単一の標的注入部位が使用され、続いて、更なる沈着部位に向けて針が、例えば、線状パターンで移動され得る。扇状注入パターンでは、沈着部位は、１度～３６０度の円弧を形成し得る。ボーラス注入では、実質的に固体の溶液は、単一の注入部位に沈着される。沈着部位は、注入部位にかかわらず実質的に固体の溶液が沈着される箇所であり、注入部位と異なる部位又は同一の部位であり得る。

注入パターンは、被験体のプロファイル、処置計画に基づいて、又は処置される標的部位に基づいて決定され得る。注入パターン及び／又は量は、標的部位での温度の均一性を最適化するように選択され得る。注入パターン及び／又は量は、標的部位又は注入部位に近接する脂肪の勾配冷却を達成するように選択され得る。本明細書に記載されるパターンが含まれる注入技術は、当業者に既知である。

幾つかの態様においては、浅層（ｓＳＡＴ）は深層（ｄＳＡＴ）と同時に処置される。例えば、実質的に固体の溶液が浅部皮下脂肪に注入され、次いで、送達デバイス、例えば針が深部皮下脂肪領域により深く移動され得る。本発明の一態様においては、第１の皮下脂肪層及び第２の皮下脂肪層の両方に開窓された好適な長さを有する有窓針が、第１の皮下脂肪層及び第２の皮下脂肪層を同時に処置するために使用される。別の態様においては、針を挿入し、両方の皮下脂肪層に実質的に固体の溶液を放出しながら針をゆっくりと引き抜くことによって、浅部皮下脂肪層及び深部皮下脂肪層が同時に処置される。

図１１に、浅部脂肪（ｓＳＡＴ）１１２０への実質的に固体の溶液の注入を示す。実質的に固体の溶液１１５０が注入部位にあり、実質的に固体の溶液が融解すると、実質的に固体の溶液の液体成分１１５５が注入針１１１０から広がる。ｓＳＡＴ１１２０は、上方が皮膚１１１５に面し、下方が筋膜１１２５に面している。深部脂肪層（ｄＳＡＴ）１１３０は、上方が筋膜１１２５に面し、下方が筋肉１１３５に面している。同様に図１２に、ｄＳＡＴ１２３０への実質的に固体の溶液の注入を示す。実質的に固体の溶液１２５０が注入部位にあり、実質的に固体の溶液が融解すると、実質的に固体の溶液の液体成分１２５５が注入針１２１０から広がる。ｓＳＡＴ１２２０は、上方が皮膚１２１５に面し、下方が筋膜１２２５に面している。ｄＳＡＴ１２３０は、上方が筋膜１２２５に面し、下方が筋肉１２３５に面している。

別の態様においては、同等の冷却持続時間を達成するために、ｓＳＡＴと比較してｄＳＡＴへのより多量の注入が必要であり得る。量を固定すると、ｄＳＡＴでは放射状の拡散が増加することを考慮すると、ｓＳＡＴにおけるより高密度に密集した固体水と比べて固体水の濃度が低くなり、速く融解し得る。加えて、ｄＳＡＴは、下にあり、血管が多く分布する筋肉により近い。下にある筋肉に近いことにより、この領域は、血管の分布がより少なく、筋肉からより遠いｓＳＡＴより速く復温し得る。図１３は、血管が多く分布する筋肉組織から血管の分布がより少ない皮膚まで上方に行くほど減少する、血管供給による組織の復温の程度を示す。これに関連して、ｄＳＡＴは、ｓＳＡＴと比較して相対的血管分布がより多い。

ｓＳＡＴの層状パターン及びｄＳＡＴの疎な輪状パターンを図１３に示す。ｓＳＡＴ１３２０は、垂直方向の線維中隔１３８５内に密接に配置された規則的、明瞭な立方形の脂肪小葉からなる。ｄＳＡＴ１３３０は、扁平形状であり、大きさが不規則であり、多量の疎性結合組織により囲まれている脂肪小葉１３７５による疎な輪状パターンを有する。皮膚１３１５、筋膜１３２５、及び筋肉１３３５も示す。

別の態様においては、図１４に示すように、ｓＳＡＴを標的とし、これを除去するために、ｓＳＡＴが実質的に固体の溶液１４６０により選択的に標的とされ得る。実質的に固体の溶液１４６０は、皮膚１４１５の下、かつ筋膜１４２５の上に位置するｓＳＡＴ１４２０に注入される。ｄＳＡＴ１４３０は、筋膜１４２５と筋肉１４３５との間に示される。

別の態様においては、図１５に示すように、ｄＳＡＴを標的とし、これを除去するために、ｄＳＡＴが実質的に固体の溶液１５６０により選択的に標的とされ得る。実質的に固体の溶液１５６０は、筋肉１５３５と筋膜１５２５との間に位置するｄＳＡＴ１５３０に注入される。ｄＳＡＴ１５３０は、筋膜１５２５と皮膚１５１５との間に位置するｓＳＡＴ１５２０の下に位置する。

別の態様においては、図１６に示すように、ｄＳＡＴ及びｓＳＡＴの両方を標的とし、これらを除去するために、ｓＳＡＴ及びｄＳＡＴの両方が実質的に固体の溶液１６６０及び１６７０により選択的に標的とされ得る。実質的に固体の溶液１６６０は、皮膚１６１５の下、かつ筋膜１６２５の上に位置するｓＳＡＴ１６２０に注入される。実質的に固体の溶液１６７０は、筋肉１６３５と筋膜１６２５との間に位置するｄＳＡＴ１６３０に注入される。実質的に固体の溶液１６６０及び実質的に固体の溶液１６７０は、同一の実質的に固体の溶液であり得るか、又は異なる実質的に固体の溶液であり得る。

それぞれの皮下脂肪層の標的化は、実質的に固体の溶液の注入をその層（又は層内の副層若しくは区画）に局所化することにより行われ得る。さらに、脂肪細胞の低減又は除去は、図１４及び図１６における皮膚の肥厚により示すように、コラーゲン反応をもたらし得る。コラーゲン反応は、処置された領域の皮膚を引き締めるように作用する。

実質的に固体の溶液の注入を局所化することによって選択性を達成することに加えて、注入を標的とされない層の積極的加温と組み合わせることによって選択性が達成又は増強され得る。例えば、図１７に示すように、実質的に固体の溶液による冷却をｄＳＡＴ１７３０に限定するために、加熱源１７４０の皮膚１７１０への適用又は赤外線の使用によりｓＳＡＴ１７２０が積極的に加温され得る。反対に、図１８に示すように、ｓＳＡＴ１８２０を選択的に標的とするために、ｄＳＡＴ１８３０が、高周波１８４０等のモダリティを使用して積極的に加温され得る。

図１１～図１８は、注入による実質的に固体の溶液の投与を示すが、実質的に固体の溶液を、ｓＳＡＴ及び／又はｄＳＡＴのいずれか又は両方に切開によって投与することができる。

脂肪層の解剖学的構造は異なるため、望ましくない過剰な皮下脂肪を有する全ての身体領域が、ｓＳＡＴ及びｄＳＡＴの処置に好適というわけではない。ｄＳＡＴを有する身体領域はｓＳＡＴ層も有し、このことが、これらの領域を両方の処置深さに適したものにするが、多くの身体領域はｓＳＡＴ層のみを有する。例えば、顎下、上腕、下腿内側若しくは外側、膝上部、足首、又は顔面の脂肪はｓＳＡＴのみを有する。腹部、側腹部、腰部、又は臀部の脂肪等の他の領域はｄＳＡＴ及びｓＳＡＴの両方の標的化に好適である。

図１９に、解剖学的領域毎の、特に腹部領域２１１０及び下腿領域２１２０の脂肪の差異を示す。図２０に、解剖学的領域毎の、特に背部２２１０及び臀部２２２０の脂肪の差異を示す。

投与前工程又は投与後工程も実質的に固体の溶液による処置の結果を最適化するために利用され得る。一態様においては、脂肪細胞の損傷及び／又は実質的に固体の溶液中の固体状態の水の機械的な力を増加させるために、マッサージ工程が利用され得る。マッサージは、１つ以上の細胞膜に穴をあけるために実行することができる。マッサージ工程は、投与後に実質的に固体の溶液を配置又は成形するために使用され得る。マッサージは、任意の機械的手段により、例えば、手、振動、アプリケーターにより、又は音響的手段により実行され得る。付加的又は代替的には、機械的振動、処置部位への手の圧力、又はガイドデバイスの使用を含むが、これらに限定されない任意の好適な方法によって実質的に固体の溶液を適所で破壊することができる。

上記の実質的に固体の溶液及び方法を、例えば、患者の治療のため、患者の体内の組織に提供することができる。実質的に固体の溶液を投与することができる組織としては、結合組織、上皮組織、神経組織、関節組織、心臓組織、肝臓組織、腎臓組織、血管組織、皮膚組織、及び筋肉組織の１つ以上が挙げられる。加えて、方法には、神経に近接する場所、皮下脂肪組織に近接する場所、乳房組織に近接する場所、内臓脂肪に近接する場所、咽頭に近接する脂肪組織の場所、口蓋に近接する脂肪組織の場所、舌に近接する脂肪組織の場所、脊髄脂肪腫に近接する場所、内臓脂肪に近接する場所、乳房肥大（lipomastia）に近接する場所、腫瘍に近接する場所、心臓組織に近接する場所、心膜脂肪に近接する場所、心外膜脂肪に近接する場所、血管系の脂質が豊富なプラークに近接する場所、及び筋肉の脂肪症又は異所性脂肪の領域に近接する場所のいずれか１つ以上への１つ以上の実質的に固体の溶液の送達が含まれる。

治療有効量の１つ以上の実質的に固体の溶液を被験体に送達することによって治療され得る様々な病態、障害又は疾患としては、過剰な脂肪、肥満、弛緩性皮膚、代謝機能障害、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症、炎症性障害、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド、脂質異常症、脂肪肝疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、脂肪浮腫、リンパ水腫、非アルコール性脂肪性肝炎、心房細動、アテローム硬化症、全身性炎症、炎症性障害、神経痛、リポジストロフィー、ダーカム病、脂肪腫症、家族性多発性脂肪腫症、異常な脂肪組織増殖、プロテウス症候群、カウデン症候群、マーデルング病（良性対称性脂肪腫症）、家族性血管脂肪腫症、リンパ漏、脂肪新生、含脂肪細胞の細胞サイズ増加、及び遊離脂肪酸を含有するリンパ液の漏出が含まれるリンパ液の過剰な漏出に起因する含脂肪細胞の増殖が挙げられる。

処置の完了後に被験体をモニタリングすることができる。さらに、コンピュータ又は人工知能システムの利用を含み得る処置後の分析のためにデータを被験体から得ることができる。データは、性別、身長、体重、体脂肪率、中隔の剛性等の被験体の解剖所見、ライフスタイル、被験体のバイタル、病歴、脂質プロファイル、皮膚の弾力性、投薬、栄養状態、サプリメント、人口統計、脂肪飽和度、撮像データ、処置データ及び脂肪減少データを含み得る。データは、問診、測定、イメージング及び視覚的分析を含むが、これらに限定されない任意の好適な手段によって測定することができる。得られるデータは、処置計画前及び処置計画中に得られるデータと比較することができ、処置の有効性、及び／又は付加的な処置が所望されるかを決定するために使用することができる。

幾つかの態様においては、実質的に固体の溶液、例えば氷針組成物は、天然高分子等の生体適合性及び生分解性材料等の作用物質でコーティングすることができる。幾つかの態様においては、作用物質は、上記のような注入の容易さ又は伝熱速度等の機械的特性を改善するために不活性であり得る。幾つかの態様においては、作用物質は、経時的に放出するように局所的に作用する薬理学的作用物質を含み得る。例としては、痛みに対処するための麻酔剤／鎮痛剤、処置後の腫れを緩和するための抗炎症剤、冷却を延長するか、若しくは虚血による脂肪の除去を増強し、及び／又は血腫／打撲傷のリスクを低下させるための血管収縮剤、脂肪の除去を増強する脂肪分解剤、引き締め効果を高めるためにコラーゲン産生若しくは細胞外基質の成分を増加させることが知られる作用物質、又は褐色脂肪若しくはベージュ脂肪を活性化することが知られる作用物質、例えばβ３－アドレナリン受容体作動薬、ＰＰＡＲ－γ活性化因子、ＰＧＣ－１α安定剤、ＰＰＡＲ－α作動薬、ＡＭＰＫ活性化因子及びＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル及びタダラフィルが挙げられる。幾つかの態様においては、氷針組成物は、薬物送達デバイスとして構成することができる。これらの態様においては、作用物質を、例えばナノ粒子又はマイクロ粒子にカプセル化することができ、例えばモールド内にて氷針組成物中で凍結し、氷針組成物が融解すると組織に放出される。同様に、氷針組成物は、上記と同様の機能を有するタンパク質及び大型ペプチド等のより大きな分子を送達するために使用することができる。

本明細書に引用される全ての文書、書籍、説明書、特許、公開特許出願及び他の参考資料は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。

本発明はその或る特定の態様を参照して記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な修飾を行い得ることを理解する。添付の特許請求の範囲は、記載される具体的な実施形態に限定されない。

Claims (42)

1. 液体水と、約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物。
2. 約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 約９９体積％～約１００体積％の固体状態の水を含む、請求項２に記載の組成物。
4. 塩、糖及び増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１に記載の組成物。
5. 皮下脂肪組織を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物を被験体の処置部位に投与することを含み、前記処置部位が、（ｉ）浅部皮下脂肪組織、（ｉｉ）深部皮下脂肪組織、並びに（ｉｉｉ）浅部皮下脂肪組織及び深部皮下脂肪組織からなる群より選択される、方法。
6. 前記組成物を浅部皮下脂肪組織に投与し、続いて深部皮下脂肪組織に投与する、請求項５に記載の方法。
7. 前記組成物を深部皮下脂肪組織に投与し、続いて浅部皮下脂肪組織に投与する、請求項５に記載の方法。
8. 前記組成物を深部皮下脂肪組織及び浅部皮下脂肪組織に同時に投与する、請求項５に記載の方法。
9. 前記組成物を複数の処置部位に投与する、請求項５に記載の方法。
10. 前記組成物を前記被験体の処置部位に注入する、請求項５に記載の方法。
11. 複数の注入部位を介して前記組成物を複数の処置部位に注入する、請求項８に記載の方法。
12. 前記複数の注入部位がパターンを形成する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記パターンが田畑状パターン、格子状パターン又は扇状パターンである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記処置部位へのアクセスを可能にするために切開を行い、切開部を介して前記被験体の前記処置部位に挿入することで前記組成物を投与する、請求項５に記載の方法。
15. 針を用いて前記組成物を前記処置部位に注入する、請求項１０に記載の方法。
16. １つ以上の針を用いて前記組成物を前記複数の処置部位に注入する、請求項１１に記載の方法。
17. 前記針が約８Ｇ～約２５Ｇのゲージサイズを有する、請求項１５に記載の方法。
18. 前記１つ以上の針が約８Ｇ～約２５Ｇのゲージサイズを有し、各針のゲージサイズが同じであっても又は異なっていてもよい、請求項１６に記載の方法。
19. カニューレを用いて前記組成物を前記処置部位に注入する、請求項１０に記載の方法。
20. １つ以上のカニューレを用いて前記組成物を前記複数の処置部位に注入する、請求項１１に記載の方法。
21. 皮下脂肪組織の処置が低温脂肪分解を開始することを含む、請求項５に記載の方法。
22. 皮下脂肪組織の処置が該皮下脂肪組織の引き締めを更に含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記組成物の投与前及び／又は投与時に前記被験体に麻酔剤を投与することを更に含む、請求項５に記載の方法。
24. 請求項１に記載の組成物の投与前、投与時及び／又は投与後に被験体から情報を得ることと、該情報をコンピュータ又は人工知能システムに提供することと、該コンピュータ又は人工知能システムを利用して前記被験体の処置計画を作成することとを含む、被験体の処置計画を作成する方法。
25. 前記被験体から得られる情報が性別、身長、体重、体脂肪率、中隔の剛性、ライフスタイル、バイタル、病歴、脂質プロファイル、皮膚の弾力性、投薬、栄養状態、サプリメント、人口統計、脂肪組織の血管分布及び脂肪飽和度のうちの１つ以上を含む、請求項２４に記載の方法。
26. イメージングを用いて前記被験体から前記情報を得る、請求項２４に記載の方法。
27. 前記方法が前記被験体への治療有効量の前記組成物の投与による病態、障害又は疾患の治療を更に含み、該病態、障害又は疾患が過剰な脂肪、肥満、弛緩性皮膚、代謝機能障害、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症、炎症性障害、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド、脂質異常症、脂肪肝疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、脂肪浮腫、リンパ水腫、非アルコール性脂肪性肝炎、心房細動、アテローム硬化症、全身性炎症、炎症性障害、神経痛、リポジストロフィー、ダーカム病、脂肪腫症、家族性多発性脂肪腫症、異常な脂肪組織増殖、プロテウス症候群、カウデン症候群、マーデルング病（良性対称性脂肪腫症）、家族性血管脂肪腫症、リンパ漏、脂肪新生、含脂肪細胞の細胞サイズ増加、及び遊離脂肪酸を含有するリンパ液の漏出が含まれるリンパ液の過剰な漏出に起因する含脂肪細胞の増殖のうちの１つ以上であり、前記被験体が前記病態の治療を必要とする、請求項５に記載の方法。
28. 液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水が得られるまで冷却することを含む、液体水と、約７１体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を生成する方法。
29. 前記冷却が、液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む前記組成物の凍結又は過冷却によって達成される、請求項２８に記載の方法。
30. 液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水が得られるまで冷却することを含む、液体水と、約９５体積％～約１００体積％の固体状態の水と、任意に１種以上の添加剤とを含む組成物を生成する方法。
31. 凍結又は過冷却の前に液体水と任意に１種以上の添加剤とを含む前記組成物をモールドに入れることを更に含む、請求項２９に記載の方法。
32. 前記モールドが所望の処置部位に適した形状である、請求項３０に記載の方法。
33. 前記モールドの形状が円柱、立方体、直方体、球、円形モールド、三角柱、円錐又はそれらの組合せであり、該形状が変動を有していてもよい、請求項３２に記載の方法。
34. 前記モールドの形状が特殊な形状である、請求項３２に記載の方法。
35. 前記モールドが開放構造を含む、請求項３２に記載の方法。
36. 前記モールドが閉鎖構造を含む、請求項３２に記載の方法。
37. 前記モールドがカニューレ又は針である、請求項３１に記載の方法。
38. 前記モールドが選択サイズ及び選択形状を有し、該選択サイズ及び該選択形状を前記処置部位の分析によって決定する、請求項３１に記載の方法。
39. 前記処置部位の分析を前記処置部位、該処置部位の周辺の領域又はそれらの組合せを測定することによって行う、請求項３８に記載の方法。
40. 前記測定を目測、イメージングを用いた測定、コンピュータによる測定、人工知能による測定又はそれらの組合せによって行う、請求項３９に記載の方法。
41. 前記モールドが任意の好適な材料で作られる、請求項３１に記載の方法。
42. スラリーを被験体の処置部位に投与することを更に含む、請求項５に記載の方法。

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