TW202025996A - 處理皮下脂肪層之方法 - Google Patents

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Abstract

在選自由以下組成之群的處理部位處將漿體注入受試者體內：(i)深層皮下脂肪層，(ii)淺層皮下脂肪層，及(iii)該深層皮下脂肪層及該淺層皮下脂肪層。該所選處理部位中之脂肪細胞經該漿體消除。舉例而言，將該漿體注入(i)僅該深層皮下脂肪層，(ii)僅該淺層皮下脂肪層，(iii)該深層皮下脂肪層，隨後該淺層皮下脂肪層，(iv)該淺層皮下脂肪層，隨後該深層皮下脂肪層，或(v)同時注入該深層皮下脂肪層及該淺層皮下脂肪層。

Description

處理皮下脂肪層之方法
本發明係針對藉由選擇性地靶向皮下脂肪層及其組分以處理且移除皮下脂肪之方法。
在人類中，皮下脂肪存在於皮膚正下方，且除了藉由隔熱提供輕微體溫調節外，亦充當填充物及能量儲存物。然而，已顯示皮下脂肪在人類受試者中參與代謝功能異常及全身性發炎。過量皮下脂肪或皮下脂肪組織導致嚴重健康及美容問題。諸如II型糖尿病及心血管疾病之過量脂肪組織的一些健康後果係與壽命縮短相關。
皮下脂肪組織係由聚集於由結締組織分隔之小葉中的脂肪細胞(adipocyte/fat cell)組成且並非均勻分佈於整個身體區域。脂肪細胞之尺寸隨身體之營養狀態而改變，且在身體之不同區域中，脂肪細胞之生物學不同。在身體的一些區域中，諸如在軀幹中，皮下脂肪組織分為兩層，其由筋膜平面分隔開。上層稱為「淺層皮下脂肪組織」 (sSAT)。sSAT之特徵在於片狀圖案具有規則、界定之立方體脂肪小葉，其緊密排佈於垂直方向的纖維狀膠原隔膜內。下層稱為「深層皮下脂肪組織」 (dSAT)。dSAT之特徵在於具有疏鬆網眼狀圖案且具有片狀、尺寸不規則且由大量疏鬆結締組織包圍之脂肪小葉。sSAT及dSAT層均亦包含子層。
處理由過量皮下脂肪導致的健康及美容問題之一方法係移除過量皮下脂肪。諸如局部冷凍溶脂術之習知非侵入式及極小侵入式脂肪移除模態及諸如表面應用雷射、射頻及超音波之其他基於能量的療法因深度而受限，且僅能夠靶向sSAT。
另一處理方法係抽脂手術，其係侵入式且使用插管及吸力移除脂肪。dSAT係抽脂手術之主要目標。因相較於sSAT之片狀密度，dSAT之密度疏鬆，故而藉由插管使用抽吸更易移除dSAT。移除dSAT可更顯著地改善美容及美感。此外，dSAT具有sSAT之疊加層以減少任何不規則外觀且相較於sSAT在美容上更寬容。在具有sSAT層但缺少dSAT層之身體區域中，移除脂肪幾乎不允許出錯。sSAT層中脂肪移除的任何微小不規則均導致上層皮膚之輪廓變形，從而導致較差審美效果。
本發明提供極小侵入式方法，其藉由將漿體注入深層皮下脂肪層、淺層皮下脂肪層或同時注入深層皮下脂肪層及淺層皮下脂肪層以移除脂肪。本發明之漿體可用於移除脂肪之選擇性注射冷凍溶脂術、選擇性靶向非脂肪細胞、富脂質組織及結締組織重塑，同時避免針對組織的非特定高滲壓傷害。與習知方法不同，本發明之方法允許選擇下伏深層皮下脂肪及/或淺層皮下脂肪之處理部位及後續冷凍溶脂術或冷凍導致的細胞死亡。因此，本發明允許選擇性地靶向受試者中之特定處理部位以在處理部位處移除脂肪細胞。
局部應用冷凍溶脂術無法接近深層皮下脂肪層，但本發明允許選擇dSAT作為處理部位。dSAT可導致過度肥胖，且其亦起重要代謝性及發炎性作用。用漿體處理dSAT允許處理形式及功能均不同於淺層皮下脂肪層之皮下脂肪層。因深層脂肪在解剖學上及功能上不同於淺層脂肪，故而使用漿體靶向及移除脂肪細胞允許改善美容效果及/或處理與深層脂肪擴散相關之醫療病況。
本發明允許使用漿體以高度選擇地、精確地且目標性地移除兩個皮下脂肪層中之脂肪，相較於習知方法，其產生較優越之結果。本發明允許僅注入sSAT、僅注入dSAT、注入dSAT隨後注入sSAT、注入sSAT隨後注入dSAT及同時注入dSAT及sSAT。因此，本發明允許選擇性地靶向sSAT及dSAT。
此外，在各皮下脂肪層中存在由筋膜分隔之子層及由諸如纖維狀膠原隔膜或結締組織之纖維狀組織分隔的隔室。本發明允許使用漿體以高度選擇地、精確地且目標性地移除個別子層或隔室中的脂肪。此外，漿體允許破壞纖維狀組織以同時標靶皮下脂肪層中的多個隔室。
可藉由任何合適方法注射漿體，諸如藉由諸如針管之插管注射。可用於注射漿體之投遞裝置揭示於例如國際申請公開案第PCT/US2017/048995號及美國臨時申請案第62/381,231號中，其以全文引用方式併入本文中。在一些實施例中，使漿體注入淺層皮下脂肪中，且隨後使針管深入至深層皮下脂肪區域中。隨後，用於本發明之漿體亦可選擇性地在淺層脂肪層、深層脂肪層或二者中的多個位點處注射。舉例而言，注射部位可形成圖案，諸如網格狀圖案。在另一實例中，重複使用一個注射部位，因而減少注射部位之數量及伴發創傷之可能性。各注射部位係例如針管單次打孔之位點。患者處理包含注射及沈澱位點之總數。
本發明中使用之漿體可包含液態水、冰及一或多種添加劑。舉例而言，漿體冰係數(定義為漿體中冰粒子之百分比)可在約2%至約70%範圍內。本發明之方法中使用之漿體可在約-25℃至約10℃之溫度下使用。
本發明中使用之漿體可為任何能夠移除脂肪細胞之合適組合物。較佳地，本發明中使用之漿體對人類注射而言係安全且有效的。在一些實施例中，一或多種添加劑包含鹽、糖及增稠劑之一或多者。實例包括氯化鈉、丙三醇、甘油、聚乙二醇、右旋糖、三仙膠及羧基甲基纖維素(CMC)鈉。在一個實施例中，漿體包含液態水、冰粒子及影響滲性之試劑。影響滲性之添加劑的實例包括鹽、陽離子、陰離子、糖及糖醇。在一些實施例中，漿體之滲透壓小於約2,200毫滲透克分子/公斤。在一些實施例中，漿體之滲透壓小於約600毫滲透克分子/公斤。
可注射任何合適量之漿體，其對投與至人類受試者而言係安全的。在一實施例中，注射之漿體的量包含每注射部位約60 ml或更少。在一些實例中，注射之漿體的量係約每注射部位約1 ml至約60 ml。在一個實施例中，注射之漿體的量包含每注射部位約2 L或更少。在一些實例中，注射之漿體的量係每注射部位約1 ml至約2 L。不同患者具有不同量之皮下脂肪。因此，一些患者可需要注射更大量之漿體以產生減少及移除皮下脂肪之可見效果。其他患者可需要多次處理以產生效果。
使用漿體處理包含藉由冷凍或冷凍溶脂術減少或移除人類受試者中之脂肪細胞。然而，處理亦可包含繃緊人類受試者之皮膚。繃緊皮膚在移除及減少皮下脂肪層中之脂肪細胞時造成膠原蛋白反應。減少皮下脂肪亦可在超重及肥胖個體中減少脂肪組織缺氧或發炎性傳訊。此外，漿體亦可用於機械地破壞皮下脂肪之隔室之間的纖維狀組織，允許皮下脂肪擴散且產生視覺上更平滑之外觀，例如用於浮肉處理中。
本發明之方法進一步包含處理代謝功能異常、胰島素抗性、II型糖尿病或全身性發炎或發炎性疾病。舉例而言，深層皮下脂肪組織可在皮下脂肪層中攜帶過量組織的人群中引發代謝功能異常。攜帶過量dSAT之彼等人群可經歷惡化之代謝健康，其係由局部及/或全身層面上的脂肪細胞發炎性傳訊造成，其可具有相關之胰島素抗性升高、葡萄糖不耐性升高及II型糖尿病增加。患有代謝疾病之人群可具有相關之併發症，包括肥胖症、高血壓、異常血脂症、阻塞性睡眠呼吸中止、脂肪肝疾病及動脈粥狀硬化。對於攜帶過量dSAT且患有代謝疾病及發炎性傳訊之人群，將漿體選擇性地置於其dSAT層中可使dSAT減少，且以此處理代謝及發炎性疾病及/或其相關併發症。
本發明之方法進一步包含處理脂肪水腫、脂肪營養不良、迪亞坤氏疾病(decrum's disease)、淋巴水腫、脂肪過多症、家族性多發性脂肪過多症、普羅秋斯綜合症(Proteus syndrome)、多發性缺陷瘤症候群、塑形疾病(良性對稱性脂肪過多症)、家族性血管脂肪瘤病、淋巴外漏、脂肪再生成、脂肪細胞尺寸增加、因包括含有淋巴液之自由脂肪酸外漏之過量淋巴外漏而導致的脂肪細胞增生。
可藉由任何合適方法向人類受試者投與漿體。在一些實例中，使用諸如針管之插管注射漿體。針管可為任何合適類型之外科針管。在一些實例中，針管係開孔針。該針管可為任何合適尺寸之外科針管。舉例而言，針管包含約8G至約25G之針規尺寸。
本發明之方法可進一步包含在注射漿體前向受試者之處理區域投與麻醉劑。舉例而言，麻醉劑可為局部麻醉劑，諸如利多卡因(lidocaine)。
在一些實施例中，藉由以一定圖案注射漿體向受試者投與漿體。在一些實施例中，使用複數個注射部位將漿體注射至所選處理部位中。在特定實例中，在各注射部位處注射之漿體的量係2L或更少。
在一些實施例中，同時處理sSAT及dSAT。在一個實例中，使用在淺層皮下脂肪層及深層皮下脂肪層中穿孔之長度合適的開孔針同時處理兩個皮下脂肪層。在一個實例中，藉由插入針管且緩慢拔出該針管、在兩個皮下脂肪層中釋放漿體組合物以同時處理淺層皮下脂肪層及深層皮下脂肪層。
在特定實施例中，本發明在靶向所選處理部位時使用主動升溫。本發明使用未選擇之處理部位的主動升溫。舉例而言，若選擇深層皮下脂肪層作為處理部位，則主動升溫可用於表層皮下脂肪層。任何合適方法均可用於主動升溫。舉例而言，可使用加熱源、紅外線輻射、射頻或其組合進行主動升溫。
此外，可藉由經訓練之專家在較快階段或多個階段中注射漿體以靶向特定區域。因注射漿體，故而患者在經受處理時無需長時間(諸如數小時)保持特定姿勢或經受低溫。可避免大量手術、較長處理時間且避免向整形外科醫生諮詢。
本發明使用漿體以高度選擇地、精確地且目標性地移除皮下脂肪層中之脂肪，相較於習知方法，其產生較優越之結果。
皮下脂肪包含至少一個淺層及深層。皮下脂肪之淺層上緣係由真皮形成邊界且下緣由筋膜層形成邊界。淺層提供機械支持且起隔熱及代謝作用。淺層之特徵在於片狀型態，其由緊密排佈於垂直方向的纖維狀膠原隔膜內的規則、界定之立方體脂肪小葉組成。相較於深層脂肪層，淺層亦係高度血管化的。然而，深層之特徵在於血管具有較大內腔尺寸。
皮下脂肪之深層或下層上緣係由筋膜形成邊界且下緣由肌肉形成邊界。此層在身體中起代謝及發炎性作用。此外，dSAT促成較差美學結果，諸如過度肥胖。此脂肪在形式及功能上均被視為不同於淺層。不同於淺層之片狀排佈，深層脂肪之特徵在於具有疏鬆網狀型態。此等脂肪小葉係片狀、尺寸不規則且由大量疏鬆結締組織包圍。
淺層及深層之間機械特性之不同對注射之漿體組合物的活性具有影響。已顯示，由於輕易可見筋膜平面，故使用標準超音波可區分淺層及深層脂肪層。因此，一個漿體注射中確定靶向層之技術係使用超音波將注射物引導至所要脂肪層。其他成像方法包括使用核磁共振造影(MRI)，其亦輕易區分兩個層。可藉由在注射針管刺穿組織的各層時使用阻力變化以使用臨床判斷來確定針管位置。此外，相較於深層脂肪，可需要較小注射力來注入淺層脂肪中。
本發明允許僅注入sSAT、僅注入dSAT、注入dSAT隨後注入sSAT、注入sSAT隨後注入dSAT及同時注入dSAT及sSAT。因此，本發明允許選擇性地靶向sSAT及dSAT。在一些實施例中，利用注入dSAT隨後注入sSAT於在注射期間使各層顯現。此外，可進行多次處理，例如第一階段靶向sSAT且第二階段靶向dSAT。可在任意數目之處理中以任意順序處理任意層。
為減少注射相關之痛苦，本發明之方法可進一步包含在注射漿體前向受試者之處理區域投與麻醉劑，使用表面投與及/或經由注射投與。舉例而言，麻醉劑可為局部麻醉劑，諸如利多卡因(lidocaine)。在特定實施例中，可在處理前向受試者投與麻醉劑持續合適時間，以此在漿體處理前麻醉注射區域。
藉由任何合適方法向人類受試者投與漿體。在一些實例中，藉由任何合適方式注射漿體，諸如藉由諸如針管之插管注射。針管可為任何合適類型之外科針管。在一些實例中，針管係開孔針。該針管可為任何合適尺寸之外科針管。在一些實例中，針管包含約8G至約25G之針規尺寸。
亦可在目標位點上或目標位點附近使用內部或外部壓力投與漿體以調整投與及/或漿體之效果。舉例而言，可在投遞點處或投遞點附近採用氣球結構以充當阻止血液流入處理區域之內部壓力裝置，因此在注射後延長冷卻。使用氣球結構投遞漿體之方法揭示於例如國際申請公開案第PCT/US2018/026273；美國專利申請公開案第2018-0289538；及美國臨時申請案第No. 62/482,008中，其以全文引用方式併入本文中。在一個實施例中，向受試者投與血管收縮劑以減少血流從而延長冷卻。亦可在真皮表面使用徒手按壓及或塗敷器施加外部壓力。
可注射任何合適量之漿體，其對投與至人類受試者而言係安全的。舉例而言，可基於患者特徵、處理部位及/或所要處理之效果，選擇所投與漿體的量。使用漿體之處理包含藉由冷凍或冷凍溶脂術減少或移除人類中之脂肪細胞。處理亦可包含繃緊人類受試者之皮膚。繃緊皮膚在移除及減少皮下脂肪層中之脂肪細胞時導致膠原蛋白反應。減少皮下脂肪亦可在超重及肥胖個體中減少脂肪組織缺氧或發炎性傳訊。此外，漿體亦可用於機械地破壞纖維狀組織以破壞皮下脂肪中的隔室，允許皮下脂肪擴散且產生視覺上更平滑之外觀，例如用於浮肉處理中。
可針對美容或審美結果優化漿體處理，例如以實現光滑且避免皮下層中出現鋒利邊緣。在一些實施例中，可生成與漿體中冰係數相關之外形。舉例而言，具有較高冰係數之漿體可用於處理處理部位之中心，而具有較低冰係數之漿體可用於處理處理部位之外圍。可改變任何諸如冰係數、冰尺寸及冰形狀之漿體特性以獲得所要結果。
在本發明之一實施例中，可為受試者生成處理方案，例如以確定漿體特性、待投遞之漿體量及諸如淺層及/或深層之處理部位。為受試者生成處理方案所考慮之因素可包含以下之一或多者：性別、身高、體重、體脂率、解剖學，諸如膠原隔膜硬度、生活方式、死亡率、醫療史、血脂情況、皮膚彈性、營養、輔助物、人口統計、脂肪飽和度及類似因素。脂肪飽和度之特點可為以下之一或多者：造影、活組織檢查及阻抗量度。在本發明之實施例中，一旦為受試者生成方案，則可基於以下之一或多者調整待投與之漿體的量：待處理之區域、待處理之皮下脂肪層、注射深度及待使用之注射型態。
電腦或人工智能系統可用於藉由收集多個受試者之注射前、注射時及/或注射後的資料為患者生成處理方案。應理解，資料點愈多，人工智能系統為受試者生成之處理方案將愈有效。舉例而言，可針對各受試者收集注射前、注射時及/或注射後資料，包含以下中之一或多者：性別、身高、體重、體脂率、受試者之解剖學，諸如膠原隔膜硬度、皮膚彈性、藥物處理、營養、輔助物、人口統計、脂肪飽和度、造影資料、處理資料及脂肪流失資料。可藉由任何合適方法量測資料。舉例而言，可藉由卡尺或諸如超音波及/或MRI之任何造影方法量測脂肪流失資料。
在一個實施例中，注射漿體之量包含每注射部位約2 L或更少。在一些實施例中，注射漿體之量係每注射部位約1 mL至約2 L。不同患者具有不同量之皮下脂肪。因此，一些患者可需要注射更大量之漿體以產生減少及移除皮下脂肪之可見效果。其他患者可需要多次處理以產生移除或減少皮下脂肪或因膠原蛋白反應而繃緊皮膚之效果。
本發明中使用之漿體亦可注射至多個處理部位。舉例而言，所選處理部位可為淺層皮下脂肪層、深層皮下脂肪層或二者。舉例而言，可在複數個注射部位將漿體注入淺層皮下脂肪層或深層皮下脂肪層中。在一些實施例中，在複數個注射部位處將漿體注入兩個皮下脂肪層中。在一個實例中，注射部位可形成型態，諸如犁、扇或網狀型態，或呈單彈丸或多彈丸注射形式。在另一實例中，重複使用一個注射部位，因而減少注射部位之數量及伴發創傷之可能性。在犁狀注射型態中，使用單一起始靶向注射部位，隨後以例如線性模式移動針管用於其他沈積位點。在扇形注射型態中，沈積位點形成1至360度之弧。在單次注射中，在單一注射部位中以沈積形式投與漿體。不考慮注射部位，沈積位點係沈積漿體之處，且可與注射部位不同或相同。
可基於受試者之概述、處理方案或基於待處理之目標位點確定注射型態。舉例而言，可選擇注射型態及/或注射量以優化目標位點處之溫度一致性。在一個實施例中，選擇注射型態及/或注射量，以此在目標位點或注射部位附近實現脂肪之梯度冷卻。
在一些實施例中，同時處理淺層皮下脂肪層及深層皮下脂肪層。舉例而言，使漿體注入淺層皮下脂肪中，且隨後使針管深入至深層皮下脂肪區域中。在一實施例中，使用在第一皮下脂肪層及第二皮下脂肪層中穿孔之長度合適的開孔針同時處理第一及第二皮下脂肪層。在另一實例中，藉由插入針管且緩慢拔出該針管、在兩個皮下脂肪層中釋放漿體以同時處理淺層皮下脂肪層及深層皮下脂肪層。
圖1顯示將漿體注入淺層脂肪(sSAT) 120中。冰晶150之核心位於注射部位處，且漿體之流體組分155擴散自注射針管110。sSAT 120之上緣係由皮膚115形成邊界，且下緣係由筋膜125形成邊界。深層脂肪層(dSAT) 130之上緣係由筋膜125形成邊界，且下緣係由肌肉135形成邊界。類似地，圖2顯示將漿體注入dSAT 230中。冰晶250之核心位於注射部位處，且漿體之流體組分255擴散自注射針管210。sSAT 220之上緣係由皮膚215形成邊界，且下緣係由筋膜225形成邊界。dSAT 230之上緣係由筋膜225形成邊界，且下緣係由肌肉235形成邊界。
在另一實例中，為獲得等量冷卻時間，相較於sSAT，可能必須注射更大量至dSAT中。鑒於dSAT中固定量之徑向擴散的增加，冰之濃度的密集度可較小且相較於sSAT中更緊密裝填之冰，其更快融化。此外，dSAT更接近血管豐富之下層肌肉。相較於遠離肌肉之血管較少的sSAT，靠近下層肌肉可使該區域更快再升溫。圖3顯示由血管供給所致的組織再升溫之程度，血管供給在自血管豐富之肌肉組織向上移動至血管較少之皮膚時有所減少。與此相關，相較於sSAT，dSAT具有更高相對血管供應。
sSAT之片狀型態以及dSAT之疏鬆網狀型態顯示於圖3中。sSAT 320係由緊密排佈於垂直方向的纖維狀膠原隔膜385內的規則、界定之立方體脂肪小葉組成。dSAT 330具有疏鬆網狀型態，該型態具有片狀、尺寸不規則且由大量疏鬆結締組織包圍之脂肪小葉375。亦指定皮膚315、筋膜325及肌肉335。
在另一實例中，如圖4中顯示，可使用漿體460選擇性地靶向sSAT以靶向且移除sSAT。將漿體460注入位於皮膚415下方與筋膜425上方之sSAT 420中。dSAT 430顯示於筋膜425與肌肉435之間。
在另一實例中，如圖5中顯示，可使用漿體560選擇性地靶向dSAT以靶向且移除dSAT。將漿體560注入位於肌肉535與筋膜525之間的dSAT 530中。dSAT 530位於sSAT 520之下方，sSAT 520位於筋膜525與皮膚515之間。
在另一實例中，如圖6中顯示，可使用漿體660及漿體670選擇性地靶向sSAT及dSAT以靶向且移除dSAT及sSAT。將漿體660注入位於皮膚615下方與筋膜625上方之sSAT 620中。將漿體670注入位於肌肉635與筋膜625之間的dSAT 630中。漿體660與漿體670可為相同漿體或可為不同漿體(漿體組成及特性描述於下文)。
藉由使漿體注射物定位於某層(或層中之子層或隔室)而靶向各別皮下脂肪層。此外，減少或移除脂肪細胞可導致膠原蛋白反應，諸如顯示為圖4及圖6中之皮膚增厚。膠原蛋白反應之作用係在處理區域中繃緊皮膚。
除藉由定位漿體注射實現選擇性外，亦可藉由使注射與未靶向之層的主動升溫組合實現或增加選擇性。舉例而言，如圖7中顯示，為將漿體冷卻限制於dSAT 730，可藉由向皮膚710施加熱源740或使用紅外輻射使sSAT 720主動升溫。相反，如圖8中顯示，為選擇性地靶向sSAT 820，可使用諸如射頻840之模態使dSAT 830主動升溫。
鑒於脂肪層之解剖學，並非所有含有過量多餘皮下脂肪之身體區域均適用於sSAT及dSAT之處理。含有dSAT之身體區域亦含有sSAT層，使此等區域適用於兩個處理深度，然而許多身體區域僅具有sSAT層。舉例而言，頦下、上臂、大腿下部向中間或向外側、膝上、膝蓋或面部脂肪之美學移除僅含有sSAT，而其他移除區域同時適於dSAT及sSAT靶向，諸如腹部、腰窩、腰椎或臀部脂肪。
圖9顯示使用漿體靶向sSAT之身體的候選區域。身體前方之候選區域指定為陰影區域910，而身體背部之候選區域指定為陰影區域920。
圖10顯示使用漿體靶向dSAT之身體的候選區域。身體前方之候選區域指定為陰影區域1010，而身體背部之候選區域指定為陰影區域1020。
圖11顯示解剖區域所致的脂肪變化，尤其腹部1110及大腿下部1120區域。圖12顯示解剖區域所致的脂肪變化，尤其背部1210及臀部1220。
除組織的機械特性中的不同外，亦存在分子、基因及功能差異。核磁共振造影已顯示，相較於sSAT，dSAT包含更多飽和脂肪酸。亦廣泛熟知的是，脂肪之飽和程度影響發生相變化之溫度，更高飽和度係與更高凝固點相關。因此，在漿體注射之上下文中，相對於sSAT，將需要較少冷卻以引發dSAT中之冷凍溶脂術。舉例而言，對於等量sSAT及dSAT，相較於sSAT，成功靶向且移除該量之冷凍溶脂術時，dSAT將需要更少冰。可藉由改變注射量及/或冰係數調整冰量。冰係數係漿體中冰之百分比，且在一些實施例中，漿體之冰係數可在2-70%範圍內。
此外，sSAT與dSAT之間存在分子差異。研究顯示，相較於dSAT，sSAT優先表現代謝基因，諸如脂聯素(ADIPOQ)、脂聯素受體2 (ADIPOR2)及小窩蛋白2 (CAV2)。sSAT亦優先表現血清類澱粉蛋白質基因SAA1、SAA2及SAA4。相反，dSAT優先表現瘦蛋白受體基因(LEPR)、脂蛋白元C1 (APOC1)、腎上腺素性α 1B受體(ADRAB1)、腺苷A2a受體(ADORA2A)、介白素1受體拮抗劑(IL1RN)，其更多地指示發炎組織外形。其他研究顯示，諸如MCP1及IL6之其他炎症基因優先表現於男性而非女性之dSAT中。此研究提供進一步證據證明sSAT及dSAT不僅在結構上係不同之脂肪組織層，亦在基因表現及功能上係不同之脂肪組織層。因此，可在通常使用低溫靶向之獨特類型的sSAT脂肪組織上成功進行冷凍溶脂術。
除美學脂肪移除外，此等基因差異亦指示將冷凍溶脂術用於醫療應用。在一個實例中，對於患有或可能患有腎疾病之患者，鑒於sSAT優先表現腎疾病中常見之血清類澱粉蛋白質，sSAT之漿體處理可能受到關注。相反，在患有或可能患有諸如胰島素抗性或II型糖尿病之代謝疾病的患者中，因sSAT已顯示患有II型糖尿病之患者中存在代謝保護脂肪層，故而可能需要保留sSAT。
將漿體注入SAT之一個臨床應用係用於選擇性地靶向且移除dSAT。近期研究已顯示，促炎性dSAT可能在代謝功能異常中起關鍵作用，其可能等同於內臟脂肪組織(VAT)之作用，VAT係與代謝功能異常及II型糖尿病具有公認關聯之脂肪堆積。
研究已顯示，VAT之不相稱累積係與胰島素抗性以及常見相關之代謝疾病有關。代謝疾病之實例包括高血壓、高血脂病、三酸甘油酯升高及非酒精性脂肪肝炎。此關聯在男性中尤為顯著。
在特定實施例中，本發明之方法進一步包含處理代謝功能異常、胰島素抗性、II型糖尿病或全身性發炎或發炎性疾病。舉例而言，深層皮下脂肪組織可在皮下脂肪層中攜帶過量組織的人群中引發代謝功能異常。攜帶過量dSAT之彼等人群可經歷惡化之代謝健康，其係由局部及/或全身層面上的脂肪細胞發炎性傳訊造成，其可具有相關之胰島素抗性升高、葡萄糖不耐性升高及II型糖尿病增加。患有代謝疾病之人群可具有相關之併發症，包括肥胖症、高血壓、異常血脂症、阻塞性睡眠呼吸中止、脂肪肝疾病及動脈粥狀硬化。對於攜帶過量dSAT且患有代謝疾病及發炎性傳訊之人群，將漿體選擇性地置於其dSAT層中可使dSAT減少，且以此處理代謝及發炎性疾病及/或其相關併發症。
因此，在本發明之實施例中，可能需要僅靶向sSAT及dSAT任一者之皮下脂肪的一層。僅處理dSAT可導致所要代謝反應，而僅處理sSAT可導致所要美容或美學效果。
圖13顯示，男性中肥胖增加之特徵在於dSAT 1330不成比例地擴張，而女性中sSAT 1320及dSAT 1330傾向於成比例地擴張。該觀察結果係與以下觀察結果一致：獨立於其他脂肪指標，男性中dSAT係周邊及肝部胰島素抗性之最強預示物。因此，使用漿體選擇性地靶向且移除dSAT對於代謝病況可具有調節疾病之價值，尤其在男性人群中具有價值。
圖14顯示，漿體允許使用漿體1410及漿體1420精確靶向淺層皮下脂肪中之子層。將漿體1410注入淺層皮下層中，且進一步注入鄰近皮膚之脂肪子層中。將漿體1420注入sSAT中更深之子層中。當靶向且移除皮下脂肪中之多個子層時，選擇性地標靶適用於冷凍溶脂術。漿體1410及漿體1420可為相同或不同漿體。
如圖16中顯示，漿體能夠實現高度精確地靶向皮下脂肪。漿體可用於靶向淺層或深層皮下脂肪。其亦可用於靶向淺層皮下脂肪中之隔室。在來自腹部之人類皮下脂肪的切除樣品中，淺層皮下脂肪中之筋膜平面呈亮灰色。根據所要移除之區域，將漿體注射於此隔室上方或此隔室下方。冰漿體甚至可用於更精確之投遞以在淺層皮下脂肪中選擇性地靶向及移除個別脂肪小葉。在圖17中，精確投遞冰漿體減少由藍色箭頭指示之脂肪小葉，同時保持由黃色箭頭指示之相鄰小葉不受影響。
漿體亦可用於機械地破壞纖維狀組織以破環皮下脂肪中發現之隔室，允許皮下脂肪擴散且產生視覺上更平滑之外觀，例如用於處理浮肉。漿體生成足夠力以機械地破壞纖維狀組織串。在一較佳實施例中，漿體在無注射輔助裝置的情況下生成足夠力以機械地分開纖維狀組織串。
亦可使用注射前或注射後步驟以使漿體處理結果最佳化。舉例而言，可使用按摩步驟以提高脂肪細胞破壞及/或漿體中冰之機械力。在一實施例中，進行按摩以刺穿一或多個細胞膜。按摩步驟可用於漿體後注射之位置或形狀。可藉由任何機械方式進行按摩，例如藉由手、震動、塗敷器或自身音樂方式。注射前造影可用於生成處理方案，且可進一步用於發展受試者之外形。舉例而言，可在注射漿體之前破壞受試者之膠原隔膜以使漿體流動更順滑。在一實施例中，藉由穿刺破壞膠原隔膜。在另一實施例中，藉由按摩破壞膠原隔膜。
圖15顯示在使用臨床醫師之手掌力定位之皮下脂肪內進行單次漿體注射1510以分開脂肪層中之多個隔室1520。此注射技術適用於皮下脂肪之冷凍溶脂術且對於需要破壞及重塑脂肪層之間纖維狀組織的美容處理而言係最佳的，注入處理浮肉。可基於所投與之漿體量及漿體之冰含量完成或調整脂肪組織之破壞。
作為實例，可投與漿體以靶向較大區域，諸如腹部使用大量漿體及/或具有較高冰含量之漿體，例如20%或70%。在另一實例中，可投與漿體以靶向較小區域，諸如下巴處，使用較小量之漿體及/或具有較低冰含量之漿體，諸如2%。
在特定實施例中，本發明之方法進一步包含處理脂性水腫、脂肪營養不良、迪亞坤氏疾病、淋巴水腫、脂肪過多症、家族多發性脂肪過多症、普羅秋斯綜合症、考登綜合症、塑形疾病(良性對稱性脂肪過多症)、家族性血管脂肪瘤病、淋巴外漏、脂肪再生成、脂肪細胞尺寸增加、因包括含有淋巴液之自由脂肪酸外漏之過量淋巴外漏而導致的脂肪細胞增生。
舉例而言，脂肪水腫係與皮下脂肪異常堆積相關之脂肪組織疾病，該異常堆積係與受影響區域中伴發之淋巴及血管功能異常緊密相關。淋巴水腫幾乎僅見於女性。脂肪組織異常堆積主要影響雙邊下肢，且與較大區域中之疼痛及觸痛相關。脂肪水腫係在其病理生理學及表現上區別於肥胖及淋巴水腫之病況。最近研究已將脂肪水腫劃分為兩個反常脂肪堆積之子類別-柱狀或葉狀，兩者中任一者均適用於使用冰漿體處理。如今處理主幹係吸脂術，其在腫脹下進行或使用雷射輔助以去除脂肪組織之大塊。然而，鑒於較大處理區域及相關吸脂術之外科處理的發病率，急需可替代之療法，該等療法可選擇脂肪區域且可處理脂肪組織之各種幾何形狀、區域及積存，使漿體成為處理之最佳替代性選擇。參見Okhavat等人. (2015) Int. J. Low Extrem. Wounds 14(3):262-7。相應地，在本發明之實施例中，可投與漿體以選擇性地靶向且移除下肢中之皮下脂肪。
迪亞坤氏疾病係一種罕見疾病，其特徵在於皮下痛苦生長出脂肪組織。迪亞坤氏疾病分為四個子類型：全面散佈、全面瘤狀局部瘤狀及近關節。漿體可用於緩解此等子類型中任一者之痛苦脂肪生長且緩解疼痛。參見Hansson等人. (2012) Orphanet J Rare Dis. 7:23。
漿體亦可用於改善淋巴水腫之症狀，尤其次於切除淋巴結節之淋巴水腫。在外科切除淋巴結節後，通常在外科處理惡性腫瘤之情況下進行，淋巴遠離切除區域累積且與該區域中脂肪組織之增生相關。如今，吸脂術係用於晚期淋巴水腫之外科選項，但其仍係侵入式選項，需要全身麻醉及較長恢復時間。因此，漿體注射可展現極小侵入式、非外科選項用以減少肢體體積及/或肢體功能及/或減少細胞外流體，如生物生物電阻抗光譜術所分析。參見Boyages等人. (2015) Ann Surg Oncol. 22:Suppl 3:S1263-70。
在特定實施例中，本發明之方法進一步包含處理脂肪過多症、異常脂肪組織增生及/或與基因症候群相關之脂肪瘤，諸如家族多發性脂肪過多症、普羅秋斯綜合症、考登綜合症、塑形疾病(良性對稱性脂肪過多症)及家族性血管脂肪瘤病。
在其他實施例中，本發明之方法進一步包含處理淋巴外漏，例如脂肪再生成、脂肪細胞尺寸增加及/或因包括含有淋巴液之自由脂肪酸外漏之過量淋巴外漏而導致的脂肪細胞增生。參見Escobedo等人. (2017). Cell MEtab. 26(4):598-609。
用於本發明之漿體可為任何能夠移除脂肪細胞及皮下脂肪之合適組合物。漿體組合物描述於美國臨時專利申請案系列第US 62/741,279號中，其以全文引用之方式併入本文中。可自溶液生成漿體，其使用描述於美國臨時專利申請案系列第US 62/743,830號中描述之漿體生成系統及方法的任一者進行，該文獻以全文引用方式併入本文中。
本發明之漿體組合物可包含溶劑及一或多種添加劑。溶劑可為任何適於注射之溶劑。在特定實施例中，溶劑係液態水。在一些實施例中，可選擇具有低分子量之添加劑，因此影響特定特性同時最小化對其他特性之影響。舉例而言，包括更多添加劑可改善可流動性及冰粒子尺寸，但亦提高滲透性且使溶液更具高滲性。
在一些實施例中，添加劑係非活性成分。任何合適添加劑可添加至溶液或漿體中，包括FDA GRAS列表上的任何物質，其以全文引用方式併入本文中。
在一些實施例中，添加劑包含鹽、糖及增稠劑之一或多者。在一實施例中，鹽係約2.25重量%或更低之NaCl。在一實施例中，糖係約2重量%或更低之丙三醇。在一實施例中，增稠劑係約0.75重量%或更低之CMC或三仙膠。可包括其他添加劑以影響漿體之各種特性。
一或多種添加劑之任何可接受或合適濃度均可用於本發明且均可基於處理進行選擇。舉例而言，針對皮內、皮下或肌內投與途徑，添加劑包括氯化鈉(鹽水)、甘油/丙三醇、右旋糖、鈉CMC、三仙膠及聚乙二醇。舉例而言，氯化鈉(鹽水)之可接受濃度係約0.9%以用於軟組織及約2.25%以用於皮下，同時甘油/丙三醇之可接受濃度係約1.6%至約2.0%以用於真皮及約15%以用於皮下。此外，右旋糖之可接受濃度係約5% w/v以用於肌內及每單位劑量7.5%以用於肌內-皮下。舉例而言，鈉CMC之可接受濃度係約0.75%以用於病灶內，約3%以用於肌內及約0.5%至約0.75%以用於軟組織。如其他實例，三仙膠之可接受濃度係約1%以用於動物研究之關節及約0.6%以供FDA眼用。此外，諸如聚乙二醇3350之聚乙二醇的可接受濃度係約2.0%至約3.0%以用於FDA軟組織及約4.42%以用於皮下。
在一些實施例中，鹽係鹽水，即氯化鈉(NaCl)溶液於水中。鹽之其他實例包括鉀、鈣、鎂、磷酸氫鹽、碳酸氫鹽。在一些實施例中，甘油係添加劑。在一些實施例中，右旋糖係添加劑。在一些實施例中，用於影響黏度之添加劑包括CMC及三仙膠。在一些實施例中，添加劑可包含緩衝劑以穩定pH。在一些實施例中，溶液pH係約4.5至約9。在一些實施例中，添加劑可包含乳化劑以製造平滑紋理。在一些實施例中，添加劑可包含奈米粒子，例如TiO2 。在一些實施例中，添加劑可包含組態為冰晶之塗層的試劑，其可在冰晶成形後防止凝集。在一些實施例中，添加劑可包含IVF合成膠體，其量係約6.0%羥乙基澱粉於約0.9%氯化鈉中；泊洛沙姆188之量係約皮下0.2%；聚乙二醇之量係約0.47%至約1.4%；FDA之苄醇量係約0.9%至約1.4%；FDA之明膠量係皮下約16%；且腹膜透析中頻繁使用之艾考糊精(Icodextrin)的量係約7.5%。
在特定實施例中，漿體及溶液組合物具有低於約2,200 mOsm/L之滲透性。在一些實施例中，滲透性低於約600 mOsm/L。在該實施例中，漿體可包含約0.9%鹽水；約1.0%至約2.0%右旋糖；約1.0%至約1.6%甘油；低於約0.5%鈉CMC；及低於約0.6%三仙膠。在一個實施例中，漿體組合物可為約500 mOsm/kg至約700 mOsm/kg且包含約0.9%至約1.4%鹽水；約2.0%至約4.0%右旋糖；約1.7%至約2.0%甘油；約0.6%至約1.0%鈉CMC；及約0.6%至約1.0%三仙膠。在另一實施例中，漿體組合物可為約700 mOsm/kg至約900 mOsm/kg且包含約1.5%至約1.7%鹽水；約5.0%至約7.5%右旋糖；約3.0%至約5.0%甘油；約1.0%至約3.0%鈉CMC；及約1.0%三仙膠。在一些實施例中，漿體組合物可大於約1,000 mOsm/kg。在該實施例中，漿體可包含約1.8%至約3.0%鹽水；約10%右旋糖；大於約5.0%甘油；鈉CMC；及三仙膠。
一旦將漿體溶液注入受試者身體中，漿體則導致冷凍溶脂術，或藉由冷凍脂肪細胞導致細胞死亡。若漿體之溫度足夠低，足以冷凍脂肪細胞且導致細胞死亡，則可能使用注射之漿體目標性地移除皮下脂肪。細胞死亡後，身體自然處理且清除死亡脂肪細胞。特定而言，漿體具有高百分比之冰，其用於藉由冷凍脂肪細胞滅殺sSAT及dSAT中之脂肪細胞。舉例而言，漿體中冰粒子之百分比係在約2%至約70%之範圍內。為滅殺皮下脂肪層中之脂肪細胞(adipocyte/fat cell)，注入sSAT及dSAT中之漿體應具有低溫。然而，溫度應足夠溫暖以避免組織泛紅、起泡、組織壞死及潰爛。在一些實施例中，溫度係約-25℃至約10℃。在一些實施例中，溫度係約-6℃至約0℃。 併入參考文獻
對其他諸如專利、專利申請案、專利公開案、期刊、書籍、論文、網路內容之文獻的參考及引用均已貫穿於本揭示案中。因此，所有此等文獻在所有目的下均以全文引用方式併入本文中。 等效物
本發明可呈其他特定形式且不背離其精神或本質特徵。因此，前述實施例在各方面均可視為說明性的，而非限制本文描述之本發明。因此，本發明之範疇係由所附申請專利範圍而非先前描述所指示，且因此申請專利範圍之等效物的意義及範圍內的所有變化均意欲包含於其中。
110:針管 115:皮膚 120:淺層脂肪(sSAT) 125:筋膜 130:深層脂肪層(dSAT) 135:肌肉 150:冰晶 155:流體組分 210:注射針管 215:皮膚 220:sSAT 225:筋膜 230:dSAT 235:肌肉 250:冰晶 255:流體組分 315:皮膚 320:sSAT 325:筋膜 330:dSAT 335:肌肉 375:脂肪小葉 385:纖維狀膠原隔膜 415:皮膚 420:sSAT 425:筋膜 430:dSAT 435:肌肉 460:漿體 515:皮膚 520:sSAT 525:筋膜 530:dSAT 535:肌肉 560:漿體 615:皮膚 620:sSAT 625:筋膜 630:dSAT 635:肌肉 660:漿體 670:漿體 710:皮膚 720:sSAT 730:dSAT 740:熱源 820:sSAT 830:dSAT 840:射頻 910:陰影區域 920:陰影區域 1010:陰影區域 1020:陰影區域 1110:腹部 1120:大腿下部 1320:sSAT 1330:dSAT 1410:漿體 1420:漿體 1510:單次漿體注射 1520:隔室
圖1顯示將漿體注入sSAT中。 圖2顯示將漿體注入dSAT中。 圖3顯示根據血管供給之sSAT及dSAT的組織再升溫。 圖4顯示靶向且移除sSAT。 圖5顯示靶向且移除dSAT。 圖6顯示靶向且移除sSAT及dSAT。 圖7顯示sSAT之主動升溫。 圖8顯示dSAT之主動升溫。 圖9顯示使用漿體靶向sSAT之身體的候選區域。 圖10顯示使用漿體靶向dSAT之身體的候選區域。 圖11顯示腹部及大腿下部解剖區域之脂肪的變化。 圖12顯示背部及臀部解剖區域之脂肪的變化。 圖13顯示男性及女性之dSAT及sSAT的擴張。 圖14顯示靶向sSAT中之多個子層。 圖15顯示將冰投遞經過多個筋膜隔室。 圖16顯示sSAT及dSAT中之多個層、子層及隔室。 圖17顯示投遞漿體後的脂肪小球。
110:針管
115:皮膚
120:淺層脂肪(sSAT)
125:筋膜
130:深層脂肪層(dSAT)
135:肌肉
150:冰晶
155:流體組分

Claims (28)

  1. 一種方法，其包含： 在選自由以下組成之群的處理部位處將漿體注入受試者體內： (i)深層皮下脂肪層，(ii)淺層皮下脂肪層，及(iii)該深層皮下脂肪層及該淺層皮下脂肪層；藉此由該漿體在該所選處理部位中引發冷凍溶脂。
  2. 如請求項1之方法，其中將該漿體注入以下者中 (i)僅該深層皮下脂肪層， (ii)僅該淺層皮下脂肪層， (iii)該深層皮下脂肪層，隨後該淺層皮下脂肪層， (iv)該淺層皮下脂肪層，隨後該深層皮下脂肪層，或 (v)同時注入該深層皮下脂肪層及該淺層皮下脂肪層。
  3. 如請求項1之方法，其中僅將該漿體注入該深層皮下脂肪層中。
  4. 如請求項1之方法，其中該處理部位包含複數個注射部位。
  5. 如請求項4之方法，其中該複數個處理部位形成型態。
  6. 如請求項5之方法，其中該型態係犁狀型態、網格狀型態、扇形型態、單彈丸注射(bolus injection)或多彈丸注射。
  7. 如請求項4之方法，其中每個注射部位注射2 L或更少漿體。
  8. 如請求項1之方法，其中使用插管注射該漿體。
  9. 如請求項8之方法，其中該插管包含針管，該針管包含約8G至約25G之針規尺寸(gauge size)。
  10. 如請求項9之方法，其中該針管包含開孔針(fenestrated needle)。
  11. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含繃緊該受試者之組織。
  12. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含破壞該處理部位或該等處理部位中之纖維狀組織。
  13. 如請求項12之方法，其中該方法包含藉由該漿體在該所選處理部位中之複數個子層及/或隔室中引發冷凍溶脂。
  14. 如請求項1之方法，其中該方法包含藉由該漿體在該所選處理部位中之一或多個子層及/或隔室中引發冷凍溶脂。
  15. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含處理代謝功能異常、胰島素抗性、II型糖尿病或全身性發炎或發炎性疾病。
  16. 如請求項1之方法，其中該方法處理脂肪過量、肥胖及皮膚鬆弛。
  17. 如請求項1之方法，其中該方法處理脂性水腫、脂肪營養不良、迪亞坤氏疾病(decrum's disease)、淋巴水腫、脂肪過多症、家族多發性脂肪過多症、普羅秋斯綜合症(Proteus syndrome)、考登綜合症(Cowden Syndrome)、塑形疾病(良性對稱性脂肪過多症)、家族性血管脂肪瘤病、淋巴外漏、脂肪再生成、脂肪細胞尺寸增加、因包括含有淋巴液之自由脂肪酸外漏之過量淋巴外漏而導致的脂肪細胞增生。
  18. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含在注射該漿體之前向該受試者投與麻醉劑。
  19. 如請求項18之方法，其中該麻醉劑係局部麻醉劑。
  20. 如請求項1之方法，其中該方法不包含在注射該漿體之前向該受試者投與麻醉劑。
  21. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含向該處理部位施加壓力。
  22. 如請求項12之方法，其中該方法進一步包含向該處理部位施加壓力。
  23. 如請求項1之方法，其中該漿體具有約-25℃至約10℃之溫度。
  24. 如請求項1之方法，其中該漿體包含冰粒子。
  25. 如請求項24之方法，其中該漿體中冰粒子之百分比包含約2%至約70%。
  26. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含使未選擇之處理部位主動升溫。
  27. 如請求項26之方法，其中使用熱源、紅外輻射、射頻或其組合進行主動升溫。
  28. 一種用於選擇性破壞一或多個皮下脂肪層之方法，其包含在約-25℃至約10℃之溫度下於靠近一或多個皮下脂肪層之處理部位處將漿體注入受試者體內，其中注射該漿體降低該等靠近該處理部位之一或多個皮下脂肪層的溫度以藉由該漿體引發冷凍溶脂。
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