KR20210073541A

KR20210073541A - 피하 지방층을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20210073541A
Application number: KR1020217012337A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 벨리스; 카렌 밀러; 타릭 에스. 차우드리; 에밀리아 자보르스키; 레이누카 굽타
Original assignee: 미라키 이노베이션 씽크 탱크 엘엘씨
Priority date: 2018-10-04
Filing date: 2019-10-04
Publication date: 2021-06-18
Also published as: AU2019355657A8; CN113164321A; IL281877A; BR112021006250A2; TW202025996A; CA3115260A1; WO2020072983A1; US20220008110A1; JP2022508645A; MX2021003825A; EP3860548A1; EP3860548A4; SG11202103368XA; AU2019355657A1

Abstract

슬러리는 대상체에서 (i) 심층부 피하 지방층; (ii) 표층부 피하 지방층, 및 (iii) 심층부 피하 지방층과 표층부 피하 지방층으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 부위에 주사된다. 선택된 치료 부위에서 지방 세포는 슬러리에 의해 제거된다. 예를 들어, 슬러리는 (i) 심층부 피하 지방층에만, (ii) 표층부 피하 지방층에만, (iii) 심층부 피하 지방층에 이어 표층부 피하 지방층에, (iv) 표층부 피하 지방층에 이어 심층부 피하 지방층에, 또는 (v) 심층부 피하 지방층과 표층부 피하 지방층에 동시에 주사된다.

Description

피하 지방층을 치료하는 방법

본 발명은 피하 지방층 및 이의 성분을 선택적으로 ml적화함으로써 피하 지방을 치료 및 제거하는 방법에 관한 것이다.

인간의 경우, 피하 지방은 피부 바로 아래에서 발견되며, 단열로부터 최소한의 체온 조절을 제공하는 것 이외에 패딩 및 에너지 보존제로서 역할을 한다. 그러나, 피하 지방은 인간 대상체의 대사 기능 장애 및 전신 염증에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 과도한 피하 지방 또는 피하 지방 조직은 심각한 건강 및 미용 문제를 일으킨다. II형 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 과도한 지방 조직의 일부 건강 결과는 기대 수명 감소와 관련이 있다.

피하 지방 조직은 결합 조직에 의해 분리된 소엽으로 함께 그룹화된 지방 세포(지방 세포)로 구성되며, 모든 신체 영역에 걸쳐 균일하지 않다. 지방 세포의 크기는 신체의 영양 상태에 따라 다르며, 지방 세포의 생물학은 신체의 상이한 영역 간에 다르다. 몸통과 같은 신체의 일부 영역에서 피하 지방 조직은 근막 층에 의해 분리된 두 개의 층으로 나뉜다. 상부 층은 "표층부 피하 지방 조직"(sSAT)이라고 칭명된다. sSAT는 수직으로 배향된 섬유상 중격 내에 단단히 조직된 규칙적으로 정의된 직육면체 지방 소엽을 갖는 라멜라 패턴을 특징으로 한다. 하부 층은 "심층부 피하 지방 조직"(dSAT)이라고 칭명된다. dSAT는 느슨한(loose) 유륜 패턴을 특징으로 하며, 지방 소엽이 평평한 형상이며, 크기가 불규칙하고 다량의 느슨한 결합 조직으로 둘러싸여 있다. sSAT 및 dSAT 층은 모두 저층(sublayer)을 포함한다.

과도한 피하 지방으로 인한 건강 및 미용 문제를 치료하는 한 가지 방법은 과도한 피하 지방을 제거하는 것이다. 종래의 비침습성 및 최소 침습성 지방 제거 양식, 예를 들어, 국소 냉동 지방 분해 및 다른 에너지 기반 요법, 예를 들어, 국소 적용 레이저, 고주파 및 초음파는 깊이에 의해 제한되며, sSAT만을 표적화할 수 있다.

또 다른 치료 방법은 지방 흡입술로, 이는 침습적이며 캐뉼라(cannula)와 흡입을 사용하여 지방을 제거한다. dSAT는 지방 흡입술의 주요 표적이다. dSAT는 sSAT의 라멜라 밀도에 비해 느슨한 밀도를 갖기 때문에, dSAT는 캐뉼라를 통한 흡입을 사용하여 제거하기가 더 쉽다. dSAT를 제거하면 보다 극적인 미용 및 미적 개선을 허용할 수 있다. 또한, dSAT는 임의의 불규칙성의 외관을 둔화시키는 sSAT의 상부 층을 갖고, sSAT보다 향장학적으로 더 관대하다. 지방의 제거는 dSAT 층이 아니라 sSAT 층을 갖는 신체의 영역에서 오류에 대한 여지가 거의 없다. sSAT 층에서 지방 제거의 임의의 최소 불규칙성으로 인해 상부 피부의 윤곽 변형을 초래하고, 이에 의해 불량한 미적 결과에 기여한다.

본 발명은 슬러리를 심층부 피하 지방층, 표층부 피하 지방층, 또는 심층부 피하 지방층과 표층부 피하 지방층 모두에 주사하여 지방을 제거하기 위한 최소 침습적 방법을 제공한다. 본 발명의 슬러리는 조직에 대한 비특이적 고장성(hypertonic) 손상을 회피하면서 지방 제거를 위한 선택적 주사 냉동 지방 분해, 비-지방 세포, 지질 풍부 조직의 선택적 표적화, 및 결합 조직 리모델링(remodeling)에 사용될 수 있다. 통상적 인 접근법과는 달리, 본 발명의 방법은 치료 부위의 선택 및 후속적인 냉동 지방 분해, 또는 기저 심층부 피하 지방 및/또는 표층부 피하 지방의 동결에 의한 세포 사멸을 허용한다. 따라서, 본 발명은 치료 부위에서 지방 세포를 제거하기 위해 대상체에서 특정 치료 부위의 선택적 표적화를 허용한다.

심층부 피하 지방층은 냉동 지방 분해의 국소 적용을 사용하여 접근할 수 없지만, 본 발명은 치료 부위로서 dSAT의 선택을 가능하게 한다. dSAT는 과도한 지방증에 기여할 수 있으며, 또한 중요한 대사 및 염증 역할을 한다. dSAT를 슬러리로 치료하면 형태와 기능면에서 모두 표층부 피하 지방층과 구별되는 피하 지방층의 치료를 가능하게 한다. 심층부 지방은 표층부 지방과 해부학적 및 기능적으로 구별되기 때문에, 슬러리를 사용하는 지방 세포의 표적화 및 제거는 향상된 미용 결과 및/또는 심층부 지방 확장과 관련된 의학적 상태의 치료를 가능하게 한다.

본 발명은 두 피하 지방층에서 매우 선택적이고 정확하며 표적화된 지방 제거를 위해 슬러리의 사용을 가능하게 하여 종래의 방법과 비교하여 우수한 결과를 초래한다. 본 발명은 sSAT에만 주사, dSAT에만 주사, dSAT에의 주사에 이어 sSAT에의 주사, sSAT에의 주사에 이어 dSAT에의 주사, 및 dSAT와 sSAT에 동시 주사를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 sSAT 및 dSAT의 선택적 표적화를 가능하게 한다.

추가로, 지방의 각 피하 층 내에는 근막으로 분리된 저층 및 섬유상 중격 또는 결합 조직과 같은 섬유상 조직에 의해 분리된 구획(compartment)이 존재한다. 본 발명은 개별적 저층(sublayer) 또는 구획 내에서 매우 선택적이고 정확하며 표적화된 지방 제거를 위해 슬러리의 사용을 가능하게 한다. 또한, 슬러리는 피하 지방층 내의 다수의 구획을 동시에 표적화하기 위해 섬유상 조직의 파괴를 허용한다.

슬러리는 바늘과 같은 캐뉼라에 의한 주사와 같은 임의의 적절한 수단에 의해 주사될 수 있다. 슬러리를 주사하기 위해 사용될 수 있는 전달 장치는, 예를 들어, 국제 출원 공개 번호 PCT/US2017/048995 및 미국 가출원 번호 62/381,231에 개시되어 있고, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 슬러리는 표층부 피하 지방에 주사된 다음, 바늘은 심층부 피하 지방 영역에서 더 깊이 이동한다. 또한, 본 발명에 사용하기 위한 슬러리는 또한 표층부 지방층, 심층부 지방층, 또는 둘 다에서 선택적으로 여러 부위에 주사될 수 있다. 예를 들어, 주사 부위는 격자형 패턴과 같은 패턴을 형성할 수 있다. 다른 예에서, 하나의 주사 부위가 반복적으로 사용되고, 이에 의해 주사 부위의 수와 수반되는 흉터 발생 가능성을 감소시킨다. 각각의 주사 부위는, 예를 들어, 바늘에 의한 단일 천공 부위이다. 환자의 치료는 주사 및 침착(deposition) 부위의 전체를 포함한다.

본 발명에 사용하기 위한 슬러리는 액체 수, 얼음 및 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 슬러리 얼음 계수(ice coefficient)(슬러리 중 얼음 입자의 백분율로서 정의됨)는 약 2% 내지 약 70% 범위에 있을 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 슬러리는 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도에서 적용될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 슬러리는 지방 세포를 제거할 수 있는 임의의 적합한 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 슬러리는 인간에게 주사하기에 안전하고 효과적이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 첨가제는 염, 당 및 증점제 중 하나 이상을 포함한다. 예는 염화나트륨, 글리세롤, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 크산탄 검 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스(CMC)를 포함한다. 한 구현예에서, 슬러리는 액체 수, 얼음 입자, 및 장성(tonicity)에 영향을 미치는 제제를 포함한다. 장성에 영향을 미치는 첨가제의 예는 염, 양이온, 음이온, 당 및 당 알콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 슬러리의 오스몰랄농도(osmolality)는 약 2,200 밀리-오스몰/kg 미만이다. 일부 구현예에서, 슬러리의 오스몰랄농도는 약 600 밀리-오스몰/kg 미만이다.

인간 대상체에게 투여하기에 안전한 임의의 적절한 양의 슬러리가 주사될 수 있다. 한 구현예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 60 ml 이하를 포함한다. 일부 예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 1 ml 내지 약 60 ml이다. 한 구현예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 2 L 이하를 포함한다. 일부 예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 1 ml 내지 약 2 L이다. 상이한 환자는 상이한 양의 피하 지방을 갖는다. 따라서, 일부 환자는 피하 지방 감소 및 제거의 가시적 효과를 생성하기 위해 더 많은 양의 슬러리의 주사가 필요할 수 있다. 다른 환자는 효과를 생성하기 위해 다수의 치료가 필요할 수 있다.

슬러리에 의한 치료는 동결 또는 냉동 지방 분해에 의해 인간 대상체에서 지방 세포의 감소 또는 제거를 포함한다. 그러나, 치료는 또한 인간 대상체의 피부 조임(tightening)을 포함할 수 있다. 피부의 조임은 피하 지방층에서 지방 세포의 제거 및 감소시 콜라겐 반응으로 인해 발생한다. 피하 지방의 감소는 또한 과체중 및 비만 개체에서 지방 조직 저산소증 또는 염증 신호 전달을 감소시킬 수 있다. 추가로, 슬러리는 또한 피하 지방의 구획 사이의 섬유상 조직을 기계적으로 파괴하여, 예를 들어, 셀룰라이트의 치료에서 피하 지방이 확산되고 시각적으로 더 매끄러운 외관을 생성할 수 있도록 하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은 대사 기능 장애(metabolic dysfunction), 인슐린 내성(insulin resistance), II형 당뇨병(type II diabetes), 또는 전신 염증(systemic inflammation) 또는 염증성 장애(inflammatory disorder)의 치료를 추가로 포함한다. 예를 들어, 심층부 피하 지방 조직은 피하 지방층에 과도한 양의 조직을 갖고 있는 사람들의 대사 기능 장애에 기여할 수 있다. 과도한 수준의 dSAT를 보유하는 사람들은 국소 및/또는 전신 수준에서 지방 세포의 염증 신호 전달로 인한 대사 건강 악화를 경험할 수 있으며, 이는 인슐린 내성, 당불내성(glucose intolerance) 및 II형 당뇨병과 관련된 증가를 가질 수 있다. 대사 장애가 있는 사람들은 비만(obesity), 고혈압(hypertension), 이상지질혈증(dyslipidemia), 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea), 지방간 질환(fatty liver disease) 및 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)을 포함한 관련 동반 이환(co-morbidity)을 가질 수 있다. 과도한 dSAT를 보유하고 있고 대사 장애 및 염증성 신호 전달로 고통받고 있는 사람들을 위해, dSAT 층에 슬러리의 선택적 배치가 dSAT의 감소를 초래할 수 있고, 이로써 대사 및 염증 장애 및/또는 그들의 관련 동반 이환의 치료를 초래할 수 있다.

본 발명의 방법은 지방부종(lipedema), 지방 이영양증(lipodystrophy), 데크럼병(decrum's disease), 림프 부종(lymphedema), 지방종증(lipomatosis), 가족성 다발성 지방종증(familial multiple lipomatosis), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 카우든 증후군(Cowden Syndrome), 모델링 질환(Modeling disease)(양성 대칭성 지방종증(benign symmetric lipomatosis)), 가족성 혈관 지방종증(familial angiolipomatosis), 림프액 누출(lymphatic leakage), 드 노보 지방형성(de novo adipogenesis), 지방 세포 크기의 증가, 림프를 함유하는 유리 지방산의 누출을 포함한 과도한 림프액 누출로 인한 지방 세포 증식(adipocyte proliferation)의 치료를 추가로 포함한다.

슬러리는 임의의 적합한 방법에 의해 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 바늘과 같은 캐뉼라를 사용하여 슬러리를 주사한다. 바늘은 임의의 적합한 유형의 수술용 바늘일 수 있다. 일부 예에서, 바늘은 천공 바늘(fenestrated needle)이다. 바늘은 임의의 적절한 크기의 수술용 바늘일 수 있다. 예를 들어, 바늘은 약 8G 내지 약 25G의 게이지 크기(gauge size)를 포함한다.

본 발명의 방법은 슬러리를 주사하기 전에 대상체의 치료 영역에 마취제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 마취제는 리도카인과 같은 국소 마취제일 수 있다.

일부 구현예에서, 슬러리는 슬러리를 패턴으로 주사함으로써 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 복수의 주사 부위를 사용하여 슬러리를 선택된 치료 부위에 주사한다. 특정 예에서, 각 주사 부위에 주사되는 슬러리의 양은 2 L 이하이다.

일부 구현예에서, sSAT 및 dSAT는 동시에 치료된다. 일례에서, 표층부 피하 지방층 및 심층부 피하 지방층 모두에 천공과 함께 적합한 길이를 갖는 천공 바늘을 사용하여 두 피하 지방층을 동시에 치료한다. 일례에서, 표층부 피하 지방층과 심층부 피하 지방층은 바늘을 주사하고 바늘을 천천히 빼내어 슬러리 조성물을 두 피하 지방층에 방출시킴으로써 동시에 치료된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 선택된 치료 부위를 표적화할 때 활성 가온(active warming)을 사용한다. 본 발명은 선택되지 않은 치료 부위의 활성 가온을 사용한다. 예를 들어, 심층부 피하 지방층이 치료 부위로서 선택된 경우, 활성 가온은 표층부 피하 지방층에 사용될 수 있다. 임의의 적합한 방법이 활성 가온을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 가온은 열원(heating source), 적외선, 고주파(radiofrequency) 또는 이들의 조합으로 수행될 수 있다.

또한, 특정 영역은 빠른 세션 또는 여러 세션에서 훈련된 전문가에 의한 슬러리의 주사로 표적화될 수 있다. 슬러리가 주사되기 때문에, 환자는 치료를 받는 동안 특정 위치에 머무르거나 몇 시간과 같은 장기간 저온에 노출될 것으로 예상되지 않는다. 광범위한 수술, 긴 치료 시간 및 성형 외과 의사와의 상담을 피할 수 있다.

도 1은 sSAT에 슬러리의 주사를 도시한다.
도 2는 dSAT에 슬러리의 주사를 도시한다.
도 3은 혈관 공급에 비추어 sSAT 및 dSAT의 조직 재가온을 도시한다.
도 4는 sSAT의 표적화 및 제거를 도시한다.
도 5는 dSAT의 표적화 및 제거를 도시한다.
도 6은 sSAT 및 dSAT의 표적화 및 제거를 도시한다.
도 7은 sSAT의 활성 가온을 도시한다.
도 8은 dSAT의 활성 가온을 도시한다.
도 9는 슬러리로 sSAT를 표적화하기 위한 신체의 후보 영역을 도시한다.
도 10은 슬러리로 dSAT를 표적화하기 위한 신체의 후보 영역을 도시한다.
도 11은 복부 및 허벅지 하부 해부학적 영역의 지방 변화를 도시한다.
도 12는 등 및 엉덩이 해부학적 영역의 지방 변화를 도시한다.
도 13은 남성 및 여성의 dSAT 및 sSAT의 확장을 도시한다.
도 14는 sSAT 내의 다수의 저층의 표적화를 도시한다.
도 15는 다수의 근막 구획을 통한 얼음의 전달을 도시한다.
도 16은 sSAT 및 dSAT 내의 다중 층, 저층 및 구획을 도시한다.
도 17은 슬러리 전달 후 지방 구를 도시한다.

본 발명은 피하 지방층에서 매우 선택적이고 정확하며 표적화된 지방 제거를 위해 슬러리를 사용하여 종래의 방법과 비교하여 우수한 결과를 초래한다.

피하 지방은 적어도 표층부 층과 심층부 층을 포함한다. 피하 지방의 표층부 층은 진피에 의해 상부에, 근막 층에 의해 하부에 경계를 이룬다. 표층부 층은 기계적 지지를 제공하고, 단열재 및 대사 역할을 한다. 표층부 층은 수직으로 배향된 섬유상 중격 내에 단단히 조직된 규칙적으로 규정된 직육면체 지방 소엽으로 구성된 라멜라 패턴을 특징으로 한다. 표층부 층은 또한 더 심층부 지방층과 비교하여 고도로 혈관화된다. 그러나, 심층부 층은 더 큰 루멘 크기의 혈관을 특징으로 한다.

피하 지방의 심층부 또는 하부 층은 근막에 의해 상부에, 근육에 의해 하부에 경계를 이룬다. 이 층은 신체에서 대사 및 염증 역할을 한다. 또한, dSAT는 과도한 지방증과 같은 불량한 미적 결과의 구동자이다. 이 지방은 형태와 기능 모두에서 표층부 층과 구별되는 것으로 간주된다. 표층부 층의 라멜라 조직과 대조적으로, 심층부 지방은 느슨한 유륜 패턴을 특징으로 한다. 이러한 지방 소엽은 평평한 형상이고, 크기가 불규칙하며 많은 양의 느슨한 결합 조직으로 둘러싸여 있다.

표층부 층과 심층부 층 사이의 기계적 특성의 차이는 주사된 슬러리 조성물의 활성에 영향을 미친다. 표층부 및 심층부 지방층은 근막 층이 쉽게 시각화되기 때문에, 표준 초음파를 사용하여 구별할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 어느 층이 표적화되는지를 결정하기 위한 슬러리 주사의 한 기술은 초음파를 사용하여 목적하는 지방 층으로 주사를 안내하는 것이다. 다른 이미징 방법에는 자기 공명 이미징(MRI)의 사용을 포함되며, 이는 또한 두 층을 쉽게 구별한다. 주사 바늘이 다양한 조직 층을 관통할 때 저항의 변화를 사용하여 바늘 배치를 결정함으로써 임상적 판단이 사용될 수 있다. 또한, 심층부 지방과 비교하여 표층부 지방에 주사하는 데 적은 주사력이 필요할 수 있다.

본 발명은 sSAT에만 주사, dSAT에만 주사, dSAT에의 주사에 이어 sSAT에의 주사, sSAT에의 주사에 이어 dSAT에의 주사, 및 dSAT와 sSAT에 동시 주사를 허용한다. 따라서, 본 발명은 sSAT 및 dSAT의 선택적 표적화를 허용한다. 일부 구현예에서, dSAT로의 주사에 이어 sSAT로의 주사를 이용하여 주사 동안 각 층의 시각화를 허용한다. 추가로, 다중 치료는, 예를 들어, sSAT를 표적화하는 제1 세션 및 dSAT를 표적화하는 제2 세션으로 수행될 수 있다. 임의의 층(들)은 임의의 수의 치료에서 임의의 순서로 치료될 수 있다.

주사와 관련된 통증을 감소시키기 위해, 본 발명의 방법은 슬러리를 주사하기 전에, 국소 및/또는 주사를 통해 대상체의 치료 영역에 마취제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 마취제는 리도카인과 같은 국소 마취제일 수 있다. 특정 구현예에서, 마취제는 슬러리의 치료 전에 주사 영역을 마비시키기 위해 치료 전에 적절한 시간 동안 대상체에게 투여될 수 있다.

슬러리는 임의의 적합한 방법에 의해 인간 대상체에게 투여된다. 일부 예에서, 슬러리는 바늘과 같은 캐뉼라에 의한 주사와 같은 임의의 적절한 수단에 의해 주사된다. 바늘은 임의의 적합한 유형의 수술용 바늘일 수 있다. 일부 예에서, 바늘은 천공 바늘이다. 바늘은 임의의 적절한 크기의 수술용 바늘일 수 있다. 일부 예에서, 바늘은 약 8G 내지 약 25G의 게이지 크기를 포함한다.

슬러리는 또한 슬러리의 투여 및/또는 효과를 변형하기 위해 표적 부위 또는 그 근처에서 내부 또는 외부 압력으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 벌룬 구조는 전달 지점 또는 그 근처에 배치되어 치료 영역으로의 혈류를 방해하는 내부 압력 장치로서 작용하여 주사 후 연장된 냉각을 달성할 수 있다. 벌룬 구조를 사용하여 슬러리를 전달하는 접근법은, 예를 들어, 국제 출원 공개 번호 PCT/US2018/026273; 미국 특허 출원 공개 번호 2018-0289538; 및 미국 가출원 번호 62/482,008에 개시되어 있고, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 한 구현예에서, 혈관 수축제는 혈류를 감소시켜 연장된 냉각을 달성하기 위해 대상체에게 투여된다. 손 압력 및/또는 어플리케이터(applicator)를 사용하여 진피의 표면에 외부에서 압력을 인가(applying)할 수도 있다.

인간 대상체에게 투여하기에 안전한 임의의 적절한 양의 슬러리가 주사될 수 있다. 예를 들어, 투여되는 슬러리의 양은 환자 특성, 치료 부위에 기초하여 및/또는 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 선택될 수 있다. 슬러리를 사용한 치료는 동결 또는 냉동 지방 분해에 의한 인간 대상체에서 지방 세포의 감소 또는 제거를 포함한다. 치료는 또한 인간 대상체의 피부 조임을 포함할 수 있다. 피부의 조임은 피하 지방층에서 지방 세포의 제거 및 감소시 콜라겐 반응으로 인해 발생한다. 피하 지방의 감소는 또한 과체중 및 비만 개체에서 지방 조직 저산소증 또는 염증 신호 전달을 감소시킬 수 있다. 추가로, 슬러리는 피하 지방 내에서 발견된 구획을 분해하여, 예를 들어, 셀룰라이트의 치료에서 피하 지방이 확산되고 시각적으로 더 부드러운 외관을 생성하도록 섬유상 조직을 기계적으로 파괴하는 데 또한 사용될 수 있다.

슬러리에 의한 치료는 미용 또는 미적 결과를 위해, 예를 들어, 매끄러움을 달성하고 피하 층 또는 층들에서 날카로운 모서리의 출현을 방지하기 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리의 얼음 계수와 상관되는 프로파일(profile)이 생성될 수 있다. 예를 들어, 얼음 계수가 높은 슬러리는 치료 부위의 중심을 치료하는 데 사용될 수 있고, 얼음 계수가 낮은 슬러리는 치료 부위의 외부 주위를 치료하는 데 사용될 수 있다. 얼음 계수, 얼음 크기 및 얼음 형상과 같은 임의의 슬러리 특성은 목적하는 결과를 달성하기 위해 다양할 수 있다.

본 발명의 한 구현예에서, 예를 들어, 슬러리 특성, 전달되는 슬러리의 용적, 및 표층부 및/또는 심층부 층과 같은 치료 부위를 결정하기 위해 대상체에 대해 치료 계획이 생성될 수 있다. 대상체에 대한 치료 계획을 생성할 때 고려되는 요인은 성별, 키, 체중, 체지방률, 중격 강성과 같은 해부학, 생활 방식, 바이탈, 병력, 지질 프로파일, 피부 탄력, 의약, 영양, 보충제, 인구 통계, 지방 포화도 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 지방 포화도는 이미징, 생검 및 임피던스 측정 중 하나 이상에 의해 특성화될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 일단 대상체에 대한 계획이 생성되면, 투여되는 슬러리의 양은 치료될 영역 또는 영역들, 치료될 피하 지방층, 주사 깊이 및 사용되는 주사 패턴 중 하나 이상에 기초하여 조정될 수 있다.

컴퓨터 또는 인공 지능 시스템은 다수의 대상체로부터 주사 전, 주사 주위 및/또는 주사 후 데이터를 수집하여 환자를 위한 치료 계획을 생성하는 데 사용될 수 있다. 데이터 포인트가 많을수록 인공 지능 시스템이 대상체에 대한 치료 계획을 생성하는 데 더 효과적임을 알 수 있다. 예를 들어, 주사 전, 주사 주위 및/또는 주사 후 데이터는 성별, 키, 체중, 체지방률, 중격 강성과 같은 대상체 해부학, 생활 방식, 대상체의 바이탈, 병력, 지질 프로파일, 피부 탄력, 의약, 영양, 보충제, 인구 통계, 지방 포화도, 이미징 데이터, 치료 데이터 및 지방 손실 데이터 중 하나 이상을 포함하는 각 대상체에 대해 수집될 수 있다. 데이터는 임의의 적절한 수단으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 지방 손실 데이터는 캘리퍼스 또는 초음파 및/또는 MRI와 같은 임의의 이미징 방법에 의해 측정될 수 있다.

한 구현예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 2 L 이하를 포함한다. 일부 예에서, 주사되는 슬러리의 양은 주사 부위당 약 1 ml 내지 약 2 L이다. 상이한 환자는 상이한 양의 피하 지방을 갖는다. 따라서, 일부 환자는 피하 지방의 감소 및 제거의 가시적 효과를 생성하기 위해 더 많은 양의 슬러리의 주사가 필요할 수 있다. 다른 환자는 피하 지방의 제거 또는 감소 또는 콜라겐 반응의 결과로 피부 조임 효과를 생성하기 위해 다수의 치료가 필요할 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 슬러리는 또한 복수의 치료 부위에 주사될 수 있다. 예를 들어, 선택된 치료 부위는 표층부 피하 지방층, 심층부 피하 지방층 또는 둘 다일 수 있다. 예를 들어, 슬러리는 복수의 주사 부위에서 표층부 피하 지방층 또는 심층부 피하 지방층으로 주사될 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리는 복수의 주사 부위에서 두 피하 지방층으로 주사된다. 일례에서, 주사 부위는 패턴, 예를 들어, 쟁기(plow), 팬(fan) 또는 격자형(grid-like) 패턴, 또는 단일 거환(single bolus) 또는 다중 거환 주사로 형성할 수 있다. 다른 예에서, 하나의 주사 부위가 반복적으로 사용되어 주사 부위의 수와 수반되는 흉터 발생 가능성을 감소시킨다. 쟁기 주사 패턴에서, 단일 초기 표적 주사 부위는, 예를 들어, 선형 패턴으로 추가의 침착 부위를 위한 이동 바늘에 이어 사용된다. 팬 주사 패턴에서, 침착 부위는 1도 내지 360도에서 아크를 형성한다. 거환 주사에서, 슬러리는 단일 주사 부위에 침착된다. 침착 부위는 주사 부위에 관계없이 슬러리가 침착되는 곳이고, 주사 부위와 상이한 부위 또는 동일한 부위일 수 있다.

주사 패턴은 대상체의 프로파일, 치료 계획 또는 치료될 표적 부위에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 주사 패턴 및/또는 용적은 표적 부위에서 온도의 일관성을 최적화하도록 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 주사 패턴 및/또는 용적은 표적 부위 또는 주사 부위에 근접한 지방의 구배 냉각을 달성하기 위해 선택된다. 본원에 기재된 패턴을 포함하는 주사 기술은 당업자에게 공지되어 있다.

일부 구현예에서, 표층부 피하 지방층은 심층부 피하 지방층과 동시에 치료된다. 예를 들어, 슬러리를 표층부 피하 지방에 주사한 다음, 바늘이 심층부 피하 지방 영역에서 더 깊이 이동한다. 한 구현예에서, 제1 피하 지방층 및 제2 피하 지방층 모두에 천공과 함께 적절한 길이를 갖는 천공 바늘을 사용하여 제1 및 제2 피하 지방층을 동시에 치료한다. 다른 예에서, 표층부 피하 지방층과 심층부 피하 지방층은 바늘을 주사하고 바늘을 천천히 빼내어 두 피하 지방층에 슬러리를 방출시킴으로써 동시에 치료된다.

도 1은 표층부 지방(sSAT)(120)으로 슬러리의 주사를 도시한다. 얼음 결정(150)의 코어는 주사 바늘(110)로부터 연장되는 슬러리의 유체 성분(155)을 갖는 주사 부위에 있다. sSAT(120)는 피부(115)에 의해 상부에, 근막(125)에 의해 하부에 경계를 이룬다. 심층부 지방층(dSAT)(130)은 근막(125)에 의해 상부에, 근육(135)에 의해 하부에 경계를 이룬다. 도 2는 dSAT(230)로 슬러리의 주사를 도시한다. 얼음 결정(250)의 코어는 주사 바늘(210)로부터 연장되는 슬러리의 유체 성분(255)을 갖는 주사 부위에 있다. sSAT(220)는 피부(215)에 의해 상부에, 근막(225)에 의해 하부에 경계를 이룬다. dSAT(230)는 근막(225)에 의해 상부에, 근육(235)에 의해 하부에 경계를 이룬다.

다른 예에서, 동등한 냉각 지속 기간을 수득하기 위해, sSAT와 비교하여 더 큰 용적을 dSAT에 주사할 필요가 있을 수 있다. dSAT에서 고정된 용적의 방사형으로 증가된 확산을 감안할 때, 얼음의 농도는 sSAT에서 더 조밀하게 패킹된 얼음보다 덜 조밀하고 더 빨리 녹을 수 있다. 추가로, dSAT는 고도로 혈관성 기저 근육에 더 가깝다. 기저 근육에 근접하면 근육에서 먼 덜 혈관성 sSAT보다 더 빨리 영역을 재가온시킬 수 있다. 도 3은 고도로 혈관성 근육 조직으로부터 덜 혈관성 피부를 향해 상향으로 이동할 때 감소되는 혈관 공급으로 인한 조직 재가온 정도를 도시한다. 관련하여, dSAT는 sSAT보다 더 큰 상대적 혈관성을 갖는다.

sSAT의 라멜라 패턴뿐만 아니라 dSAT의 느슨한 유륜 패턴이 도 3에 도시되어 있다. sSAT(320)는 수직으로 배향된 섬유상 중격(385) 내에 단단히 조직된 규칙적으로 규정된 직육면체 지방 소엽으로 구성된다. dSAT(330)는 편평한 형상이고 크기가 불규칙하며 다량의 느슨한 결합 조직으로 둘러싸인 지방 소엽(375)이 있는 느슨한 유륜 패턴을 갖고 있다. 피부(315), 근막(325) 및 근육(335)도 또한 지정된다.

도 4에 도시된 다른 예에서, sSAT는 sSAT를 표적화하고 제거하기 위해 슬러리(460)로 선택적으로 표적화될 수 있다. 슬러리(460)는 피부(415) 아래 및 근막(425) 위에 위치된 sSAT(420)에 주사된다. dSAT(430)는 근막(425)과 근육(435) 사이에 도시된다.

도 5에 도시된 다른 예에서, dSAT는 dSAT를 표적화하고 제거하기 위해 슬러리(560)로 선택적으로 표적화될 수 있다. 슬러리(560)는 근육(535)과 근막(525) 사이에 위치된 dSAT(530)에 주사된다. dSAT(530)는 근막(525)과 피부(515) 사이에 위치된 sSAT(520) 아래에 위치한다.

도 6에 도시된 다른 예에서, sSAT와 dSAT는 모두 dSAT와 sSAT를 모두 표적화하고 제거하기 위해 슬러리(660 및 670)로 선택적으로 표적화될 수 있다. 슬러리(660)는 피부(615) 아래 및 근막(625) 위에 위치된 sSAT(620)에 주사 된다. 슬러리(670)는 근육(635)과 근막(625) 사이에 위치된 dSAT(630)에 주사된다. 슬러리(660)와 슬러리(670)는 동일한 슬러리일 수 있거나 상이한 슬러리일 수 있다(슬러리 조성물 및 특성은 아래에 기재된다).

각각의 피하 지방층의 표적화는 슬러리 주사액을 그 층(또는 층 내의 저층 또는 구획)에 국소화함으로써 발생한다. 또한, 지방 세포를 감소시키거나 제거하면 도 4 및 6에서 피부가 두꺼워짐에 의해 나타나는 것과 같은 콜라겐 반응을 초래할 수 있다. 콜라겐 반응은 치료된 영역에서 피부를 조이는 기능을 한다.

슬러리 주사를 국소화하여 선택성을 달성하는 것 이외에, 선택성은 주사를 표적화되지 않은 층의 활성 가온과 결합함으로써 달성되거나 증대될 수 있다. 예를 들어, 도 7에 도시된 바와 같이, 슬러리 냉각을 dSAT(730)로 제한하기 위해, sSAT(720)는 피부(710)에 가열 원(740)을 적용하거나 적외선을 사용하여 활성적으로 가온시킬 수 있다. 반대로, 도 8에 도시된 바와 같이, sSAT(820)를 선택적으로 표적화하기 위해, dSAT(830)는 고주파(840)와 같은 양식을 사용하여 활성적으로 가온시킬 수 있다.

지방층의 해부학을 감안할 때, 과도한 원하지 않은 피하 지방을 함유하는 모든 신체 부위는 sSAT 및 dSAT의 치료에 적합하지는 않다. dSAT를 함유하는 신체 영역은 또한 sSAT 층을 함유하여 이러한 영역이 두 치료 깊이에 적합하도록 하는 반면, 많은 신체 영역은 sSAT 층만을 갖는다. 예를 들어, 턱밑, 상완, 하부 허벅지 내측 또는 외측, 무릎상, 발목 또는 안면 지방의 미적 제거는 sSAT만을 함유하는 반면, 다른 제거 영역, 예를 들어, 복부, 옆구리, 요추, 또는 엉덩이 지방은 dSAT 및 sSAT 표적화 모두에 적합하다.

도 9는 슬러리에 의한 sSAT의 표적화를 위한 신체의 후보 영역을 도시한다. 신체 전면의 후보 영역은 음영 영역(910)에 의해 지정되는 반면, 신체 뒷면의 후보 영역은 음영 영역(920)에 의해 지정된다.

도 10은 슬러리에 의한 dSAT의 표적화를 위한 신체의 후보 영역을 도시한다. 신체 전면의 후보 영역은 음영 영역(1010)에 의해 지정되는 반면, 신체 뒷면의 후보 영역은 음영 영역(1020)에 의해 지정된다.

도 11은 해부학적 영역, 특히 복부(1110) 및 하부 허벅지(1120) 영역에 의한 지방의 변화를 도시한다. 도 12는 해부학적 영역, 특히 등과 엉덩이에 의한 지방의 변화를 도시한다.

조직의 기계적 특성의 차이 이외에, 분자, 유전적 및 기능적 차이도 또한 있다. 자기 공명 이미징은 dSAT가 sSAT와 비교하여 더 많은 포화 지방산을 함유한다는 것을 나타냈다. 또한, 지방의 포화도는 위상 변화가 발생하는 온도에 영향을 미치고, 더 높은 포화는 더 높은 빙점과 상관 관계가 있다는 것이 널리 공지되어 있다. 따라서, 슬러리 주사의 맥락에서, 덜 냉각하는 것은 sSAT에 비해 dSAT에서 냉동 지방 분해를 유도하기 위해 필요할 것이다. 예를 들어, 동등한 용적의 sSAT 및 dSAT의 경우, 그 용적을 표적화하고 제거하기 위한 성공적인 냉동 지방 분해는 sSAT와 비교하여 dSAT에 대해 더 적은 얼음을 필요로 한다. 얼음 용적은 주사 용적 및/또는 얼음 계수를 변경하여 조정될 수 있다. 얼음 계수는 슬러리 내 얼음의 백분율이며, 일부 구현예에서, 슬러리의 얼음 계수는 2-70% 범위일 수 있다.

또한, sSAT와 dSAT 사이에는 분자 차이가 있다. 한 연구는 sSAT가 dSAT와 비교하여 아디포넥틴(ADIPOQ), 아디포넥틴 수용체 2(ADIPOR2) 및 카베올린 2(CAV2)와 같은 대사 유전자를 우선적으로 발현했음을 입증했다. sSAT는 또한 혈청 아밀로이드 단백질 유전자 SAA1, SAA2 및 SAA4를 우선적으로 발현했다. 대조적으로, dSAT는 더 많은 염증 조직 프로파일을 나타내는 렙틴 수용체 유전자(LEPR), 아포지단백질 Cl(APOC1), 아드레날린성 알파 1B 수용체(ADRAB1), 아데노신 A2a 수용체(ADORA2A), 인터류킹 1 수용체 길항제(IL1RN)를 우선적으로 발현했다. 추가의 연구에 따르면, MCP1 및 IL6과 같은 다른 염증 유전자는 여성이 아닌 남성의 dSAT에서 우선적으로 발현되었음을 보여주었다. 이 연구는 sSAT와 dSAT가 구조 측면에서뿐만 아니라 유전자 발현 및 기능 측면에서도 지방 조직의 별개의 층이라는 추가의 증거를 제공한다. 따라서, 냉동 지방 분해는 저온을 사용하여 전형적으로 표적화되는 sSAT와 별개 유형의 지방 조직에서 성공적으로 수행될 수 있다.

이러한 유전적 차이는 또한 미적 지방 제거 이외의 치료적 적용을 위한 냉동 지방 분해의 사용에 영향을 미친다. 하나의 예에서, 신장 질환이 있거나 그 위험이 있는 환자의 경우, sSAT의 슬러리 치료는 신장 질환에서 공통적인 혈청 아밀로이드 단백질의 sSAT의 우선적 발현을 감안할 때 관심이 있을 수 있다. 대조적으로, sSAT가 II형 당뇨병 환자에서 지방의 대사적 보호층인 것으로 나타났기 때문에, sSAT는 인슐린 내성 또는 II형 당뇨병과 같은 대사 장애가 있거나 그 위험이 있는 환자에서 보존되기를 원할 수 있다.

SAT로 슬러리 주사의 하나의 임상적 적용은 dSAT의 선택적 표적화 및 제거를 위한 것이다. 최근 연구에 따르면 전염증성 dSAT가 대사 기능 장애에서 중요한 역할을 할 수 있으며, 이는 잠재적으로 대사 기능 장애 및 II형 당뇨병에 대한 충분히 확립된 연결을 갖는 지방 데포인 내장 지방 조직(VAT)과 동등하다는 것을 입증했다.

연구에 따르면 VAT의 불균형적 축적은 인슐린 내성뿐만 아니라 일반적인 관련 대사 질환과 상관 관계가 있음을 보여주었다. 대사 질환의 예는 고혈압, 고지혈증(hyperlipidemia), 상승된 트리글리세라이드, 및 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)을 포함한다. 이 연관성은 특히 남성에서 표시된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대사 기능 장애, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 또는 전신 염증 또는 염증성 장애의 치료를 추가로 포함한다. 예를 들어, 심층부 피하 지방 조직은 피하 지방층에 과도한 양의 조직을 가지고 있는 사람들의 대사 기능 장애에 기여할 수 있다. 과도한 수준의 dSAT를 보유한 사람들은 국소 및/또는 전신 수준에서 지방 세포의 염증 신호 전달로 인한 대사 건강 악화를 경험할 수 있으며, 이는 인슐린 내성, 당불내성 및 II형 당뇨병과 관련된 증가를 가질 수 있다. 대사 장애가 있는 사람들은 비만, 고혈압, 이상지질혈증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지방간 질환 및 아테롬성 동맥 경화증을 포함한 관련 동반 이환을 가질 수 있다. 과도한 dSAT를 보유하고 대사 장애 및 염증 신호 전달로 고통받고 있는 사람의 경우, 그들의 dSAT 층에 슬러리의 선택적 배치가 dSAT의 감소를 초래할 수 있고, 이에 의해 대사 및 염증 장애 및/또는 관련 동반 이환의 치료를 초래할 수 있다.

따라서, 본 발명의 구현예에서, sSAT 및 dSAT 중 어느 하나로부터 단 하나의 피하 지방층만을 표적화하는 것이 바람직할 수 있다. dSAT 단독 치료는 목적하는 대사 반응을 초래할 수 있는 반면, sSAT 단독 치료는 목적하는 미용 또는 미적 효과를 초래할 수 있다.

도 13은 남성의 증가된 지방증이 dSAT(1330)의 불균형적인 확장을 특징으로 하는 반면, 여성의 경우 sSAT(1320) 및 dSAT(1330)은 비례적으로 확장하는 경향이 있음을 도시한다. 이러한 관찰은 dSAT가 다른 지방 지수와는 무관하게 남성의 말초 및 간 인슐린 내성의 가장 강력한 예측 인자라는 관찰과 일치한다. 따라서, 슬러리를 사용하는 dSAT의 선택적 표적화 및 제거는 특히 남성 집단에서 대사 상태에 대한 질환 수정 값일 수 있다.

도 14는 슬러리가 슬러리(1410 및 1420)를 갖는 표층부 피하 지방 내의 저층의 정확한 표적화를 가능하게 한다는 것을 도시한다. 슬러리(1410)는 표층부 피하 층 내 그리고 추가로 피부에 근접한 지방의 저층 내에 주사된다. 슬러리(1420)는 sSAT 내의 더 심층부 저층 내에 주사된다. 선택적 표적화는 피하 지방 내의 다수의 저층을 표적화하고 제거할 때 냉동 지방 분해에 적합하다. 슬러리(1410) 및 슬러리(1420)는 동일하거나 상이한 슬러리일 수 있다.

도 16에 도시된 바와 같이, 슬러리는 피하 지방의 매우 정확한 표적화를 가능하게 한다. 슬러리는 표층부 또는 심층부 피하 지방을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 또한, 표층부 피하 지방 내의 구획을 표적화하는 데 사용될 수도 있다. 복부에서 인간 피하 지방의 절제된 표본에서, 표층부 피하 지방 내의 근막 층은 강조된 회색이다. 슬러리는 제거하고자 하는 영역에 따라 이 구획보다 상부에 또는 하부에 주사된다. 얼음 슬러리는 훨씬 더 정확한 전달을 위해 사용되어 표층부 피하 지방 내의 개별적 지방 구를 선택적으로 표적화하고 제거할 수 있다. 도 17에서, 얼음 슬러리의 정확한 전달은 파란색 화살표로 표시된 지방 구(들)를 감소시켰고, 노란색 화살표로 표시된 인접한 구는 영향을 받지 않은 상태로 남겼다.

슬러리는 또한 피하 지방 내에서 발견되는 구획을 파괴하여, 예를 들어, 셀룰라이트의 치료에서 피하 지방이 확산되어 시각적으로 더 매끄러운 외관을 생성하도록 하기 위해 섬유상 조직을 기계적으로 파괴하는 데 사용될 수 있다. 슬러리는 섬유상 조직 가닥을 기계적으로 해부하기에 충분한 힘을 생성한다. 바람직한 구현예에서, 슬러리는 섬유상 조직 가닥을 기계적으로 해부하기 위해 주사 보조 장치 없이 충분한 힘을 생성한다.

주사 전 또는 주사 후 단계가 또한 슬러리 치료 결과를 최적화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 마사지 단계를 이용하여 지방 세포 손상 및/또는 슬러리 내 얼음의 기계적 힘을 증가시킬 수 있다. 한 구현예에서, 마사지는 하나 이상의 세포막을 천공시키기 위해 수행된다. 마사지 단계는 주사 후 슬러리를 위치시키거나 형상화하는 데 사용될 수 있다. 마사지는 임의의 기계적 수단, 예를 들어, 손, 진동, 어플리케이터 또는 음파 작동 수단(acoustic mean)에 의해 수행될 수 있다. 주사전 이미징을 사용하여 치료 계획을 생성할 수 있고, 대상체에 대한 프로파일을 개발하는 데 추가로 사용될 수 있다. 예를 들어, 슬러리가 보다 원활하게 유동하도록 하기 위해 슬러리 주사 전에 대상체의 중격이 손상될 수 있다. 한 구현예에서, 중격은 천공에 의해 손상된다. 다른 구현예에서, 중격은 마사지에 의해 손상된다.

도 15는 지방층 내의 다중 구획(1520)을 통해 해부하기 위해 임상의의 손의 힘을 사용하여 위치된 피하 지방 내에 단일 슬러리 주사(1510)를 도시한다. 이 주사 기술은 피하 지방의 냉동 지방 분해에 적합하며, 셀룰라이트의 치료와 같이 지방층 사이의 섬유상 조직의 파괴 및 리모델링이 목적시되는 미용 치료에 최적이다. 섬유상 조직의 파괴는 투여되는 슬러리의 양과 슬러리의 얼음 함량에 기초하여 달성되거나 변형될 수 있다.

일례로서, 슬러리는, 예를 들어, 큰 용적의 슬러리 및/또는 높은 얼음 함량, 예를 들어, 20% 또는 70%를 갖는 슬러리를 사용하는 복부와 같은 큰 영역을 표적화하기 위해 투여될 수 있다. 다른 예에서, 슬러리는, 예를 들어, 작은 용적의 슬러리 및/또는 낮은 얼음 함량, 예를 들어, 2%를 갖는 슬러리를 사용하는 턱과 같은 작은 영역을 표적화하기 위해 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 지방종, 지방 이영양증, 데크럼병, 림프 부종, 지방종증, 가족성 다발성 지방종증, 프로테우스 증후군, 카우든 증후군, 모델링 질환(양성 대칭성 지방종증), 가족성 혈관 지방종증, 림프액 누출, 드 노보 지방형성, 지방 세포 크기의 증가, 림프를 함유하는 유리 지방산의 누출을 포함한 과도한 림프액 누출로 인한 지방 세포 증식의 치료를 추가로 포함한다.

예를 들어, 지방종은 감염된 영역에서 동반되는 림프 및 혈관 기능 장애와 강력하게 연관된 피하 지방의 비정상적 침착과 관련된 지방 조직 장애이다. 지방 부종은 거의 여성에서만 관찰된다. 지방 조직의 비정상적 침착은 주로 하지 양측에 영향을 미치며, 넓은 영역에서 통증 및 압통과 관련된다. 지방 부종은 병태생리학 및 비만과 림프 부종으로부터의 제시에서 뚜렷한 상태이다. 최근 연구는 지방 부종을 비정상적 지방 침착의 두 개의 하위범주 - 칼럼 또는 엽형으로 분류했으며, 이 중 하나는 얼음 슬러리를 사용하는 치료에 적합하다. 현재 치료의 주류는 지방 흡입술로, 부풀어 오르게 또는 지방 조직을 탈벌크화하기 위한 레이저 지원으로 수행된다. 그러나, 지방 흡입술에 의한 수술 치료의 넓은 치료 영역과 관련 이환율을 감안할 때, 지방에 선택적인 영역이고, 지방 조직의 다양한 기하학, 영역 및 데포를 치료할 수 있어 슬러리를 치료에 대한 훌륭한 대안적 옵션이도록 할 수 있는 대체 요법에 대한 긴급한 필요성이 있다. 문헌(참조: Okhavat et al. (2015) Int. J. Low Extrem. Wounds 14(3):262-7)을 참조한다. 따라서, 본 발명의 구현예에서, 슬러리는 하지의 피하 지방을 선택적으로 표적화하고 제거하기 위해 투여될 수 있다.

데크럼병은 지방 조직의 다수의 고통스러운 피하 성장을 특징으로 하는 희귀한 장애이다. 데크럼병은 일반화된 확산, 일반화된 결절, 국소화된 결절 및 관절곁의 네 가지 하위 유형으로 분류된다. 슬러리는 임의의 이러한 하위 유형의 고통스러운 지방 성장을 줄이고 통증을 완화하는 데 사용될 수 있다. 문헌(참조: Hansson et al. (2012) Orphanet J Rare Dis. 7:23)을 참조한다.

슬러리는 또한 림프 부종, 특히 림프절의 절제에 이차적인 림프 부종의 증상을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 종종 악성 종양의 외과적 관리의 맥락에서 수행되는 림프절의 외과적 절제 후, 림프는 절제된 영역의 원위에 축적되고 그 영역에서 지방 조직의 증식과 관련된다. 현재, 지방 흡입술은 진행성 림프 부종의 수술 옵션이지만 전신 마취와 장기간의 회복 시간이 필요한 침습적 옵션으로 남아 있다. 따라서, 슬러리 주사는 생체 전기저항 분광법에 의해 평가된 바와 같이 사지 용적을 감소시키고/시키거나 사지 기능을 개선시키고/시키거나 세포외 유체의 감소를 위한 최소 침습적 비수술적 옵션을 제공할 수 있다. 문헌(참조: Boyages et al. (2015) Ann Surg Oncol. 22: Suppl 3: S1263-70)을 참조한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 지방종증, 비정상적 지방 조직 증식 및/또는 유전적 증후군과 관련된 지방종, 예를 들어, 가족성 다발성 지방종증, 프로테우스 증후군, 카우든 증후군, 모델링 질환(양성 대칭성 지방종증) 및 가족성 혈관 지방종증의 치료를 추가로 포함한다.

추가의 구현예에서, 본 발명의 방법은 림프액 누출, 예를 들어, 드 노보 지방형성, 지방 세포 크기의 증가, 및/또는 림프를 함유하는 유리 지방산의 누출을 포함할 수 있는 림프액의 과도한 누출로 인한 지방 세포 증식의 치료를 추가로 포함한다. 문헌(참조: Escobedo et al. (2017). Cell MEtab. 26(4): 598-609)을 참조한다.

본 발명에 사용하기 위한 슬러리는 지방 세포 및 피하 지방을 제거할 수 있는 임의의 적합한 조성물일 수 있다. 슬러리 조성물은 미국 가특허 출원 일련 번호 US 62/741,279에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 슬러리는 본원에 그 전체가 참고로 포함되는 미국 가특허 출원 일련 번호 US 62/743,830에 기재된 임의의 슬러리 생성 시스템 및 방법을 사용하여 용액으로부터 생성될 수 있다.

본 발명의 슬러리 조성물은 용매 및 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 용매는 주사에 적합한 임의의 용매일 수 있다. 특정 구현예에서, 용매는 액체 수이다. 일부 구현예에서, 저분자량을 갖는 첨가제가 선택될 수 있고, 따라서 다른 특성에 대한 영향을 최소화하면서 특정 특성에 영향을 미친다. 예를 들어, 더 많은 첨가제를 포함하면 유동성과 얼음 입자 크기를 향상시킬 뿐만 아니라 오스몰농도를 증가시키고 용액을 더 고장성이도록 한다.

일부 구현예에서, 첨가제는 비활성 성분이다. 전체가 본원에 포함된 FDA GRAS 목록에 있는 임의의 물질을 포함하여, 임의의 적합한 첨가제가 용액 또는 슬러리에 첨가될 수 있다.

일부 구현예에서, 첨가제는 염, 당 및 증점제 중 하나 이상을 포함한다. 한 구현예에서, 염은 약 2.25질량% 이하의 NaCl이다. 한 구현예에서, 당은 약 2질량% 이하의 글리세롤이다. 한 구현예에서, 증점제는 약 0.75질량% 이하의 CMC 또는 크산탄 검이다. 슬러리의 다양한 특성에 영향을 미치기 위해 추가의 첨가제가 포함될 수 있다.

하나 이상의 첨가제의 임의의 허용되는 또는 적합한 농도가 본 발명에서 사용될 수 있고, 치료에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 피내, 피하 또는 근육내 투여 경로의 경우, 첨가제는 염화나트륨(식염수), 글리세린/글리세롤, 덱스트로스, 나트륨 CMC, 크산탄 검 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 예를 들어, 염화나트륨(식염수)의 허용되는 농도는 연조직 사용의 경우 약 0.9%이고, 피하 사용의 경우 약 2.25%인 반면, 글리세린/글리세롤의 허용되는 농도는 진피 사용의 경우 약 1.6% 내지 약 2.0%이고, 피하 사용의 경우 약 15%이다. 또한, 덱스트로스의 허용되는 농도는 근육내 사용의 경우 약 5% w/v이고, 근육내-피하 사용의 경우 단위 투여량당 약 7.5%이다. 예를 들어, 나트륨 CMC의 허용되는 농도는 병변내 사용의 경우 약 0.75%, 근육내 사용의 경우 약 3%, 연조직 사용의 경우 약 0.5% 내지 약 0.75%이다. 또 다른 예로서, 크산탄 검의 허용되는 농도는 동물 연구에서 관절내 사용에 대해 약 1%이고, FDA 안과 사용에 대해 약 0.6%이다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 허용되는 농도는 FDA 연조직 사용의 경우 약 2.0% 내지 약 3.0%이고, 피하 사용의 경우 약 4.42%이다.

일부 구현예에서, 염은 물 중의 염화나트륨(NaCl) 용액인 식염수이다. 염의 다른 예는 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인산수소, 탄산수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 글리세롤은 첨가제이다. 일부 구현예에서, 덱스트로스는 첨가제이다. 일부 구현예에서, 점도에 영향을 미치는 첨가제는 CMC 및 크산탄 검을 포함한다. 일부 구현예에서, 첨가제는 pH를 안정화시키기 위해 완충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액 pH는 약 4.5 내지 약 9이다. 일부 구현예에서, 첨가제는 매끄러운 질감을 생성하기 위해 유화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 첨가제는 나노 입자, 예를 들어, TiO2를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 첨가제는 포함될 수 있는 형성 후 응집을 방지할 수 있는 얼음 결정의 코팅제로서 구성된 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 첨가제는 약 0.9% 염화나트륨 중 약 6.0% 헤타 전분의 양으로 IVF 합성 콜로이드; 약 0.2% 피하 양의 폴록사머 188; 약 0.47% 내지 약 1.4% 양의 프로필렌 글리콜; 약 0.9% 내지 약 1.4%의 FDA 양의 벤질 알콜; 약 16%의 FDA 피하 양의 젤라틴; 및 약 7.5%의 양으로 복막 투석에 자주 사용되는 이코덱스트린을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 슬러리 및 용액 조성물은 약 2,200 mOsm/L 미만의 오스몰농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 오스몰농도는 약 600 mOsm/L 미만이다. 이러한 구현예에서, 슬러리는 약 0.9% 식염수; 약 1.0% 내지 약 2.0% 덱스트로스; 약 1.0% 내지 약 1.6% 글리세롤; 약 0.5% 미만의 나트륨 CMC; 및 약 0.6% 미만의 크산탄 검을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 슬러리 조성물은 약 500 mOsm/kg 내지 약 700 mOsm/kg일 수 있고, 약 0.9% 내지 약 1.4% 식염수; 약 2.0% 내지 약 4.0% 덱스트로스; 약 1.7% 내지 약 2.0% 글리세롤; 약 0.6% 내지 약 1.0% 나트륨 CMC; 및 약 0.6% 내지 약 1.0% 크산탄 검을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 슬러리 조성물은 약 700 mOsm/kg 내지 약 900 mOsm/kg일 수 있고, 약 1.5% 내지 약 1.7% 식염수; 약 5.0% 내지 약 7.5% 덱스트로스; 약 3.0% 내지 약 5.0% 글리세롤; 약 1.0% 내지 약 3.0% 나트륨 CMC; 및 약 1.0% 크산탄 검을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리 조성물은 약 1,000 mOsm/kg 이상일 수 있다. 이러한 구현예에서, 슬러리는 약 1.8% 내지 약 3.0% 식염수; 약 10% 덱스트로스; 약 5.0% 초과의 글리세롤; 나트륨 CMC; 및 크산탄 검을 포함할 수 있다. 첨가제는, 예를 들어, 오스몰랄농도를 증가시키거나 감소시키는 특정 특성을 갖는 슬러리를 생성하기에 적합한 임의의 농도로 선택되고 포함될 수 있다.

일단 슬러리 용액이 대상체의 신체 내로 주사되면, 슬러리는 냉동 지방 분해, 또는 지방 세포의 동결에 의한 세포 사멸을 유발한다. 슬러리의 온도가 지방 세포를 동결시켜 세포 사멸을 유발하기에 충분히 저온인 경우, 주사된 슬러리를 사용하여 피하 지방의 표적화 제거가 가능하다. 세포 사멸 후, 신체는 자연적으로 죽은 지방 세포를 처리하고 제거한다. 특히, 슬러리는 지방 세포를 동결시켜 sSAT 및 dSAT에서 지방 세포를 사멸시키는 역할을 하는 높은 백분율의 얼음을 갖는다. 예를 들어, 슬러리에서 얼음 입자의 백분율은 약 2% 내지 약 70% 범위이다. 피하 지방층에 있는 지방 세포, 또는 지방 세포를 사멸시키기 위해, sSAT 및 dSAT에 주사된 슬러리는 저온이어야 한다. 그러나, 온도는 조직 발적, 물집, 조직 괴사 및 궤양을 회피하기에 충분히 가온되어야 한다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -25℃ 내지 약 10℃이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -6℃ 내지 약 0℃이다.

참고에 의한 포함

참조문헌 및 다른 문서, 예를 들어, 특허, 특허 출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠의 인용이 본 개시 내용 전반에 걸쳐 이루어졌다. 이러한 모든 문서는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

등가물

본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 모든 면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 따라서 청구범위와 동등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

슬러리를 대상체 내로 (i) 심층부 피하 지방층, (ii) 표층부 피하 지방층, 및 (iii) 심층부 피하 지방층 및 표층부 피하 지방층으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 부위에 주사함으로써, 선택된 치료 부위에서 슬러리에 의해 냉동 지방 분해(cryolipolysis)를 유도하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 슬러리가
(i) 심층부 피하 지방층에만,
(ii) 표층부 피하 지방층에만,
(iii) 심층부 피하 지방층에 이어 표층부 피하 지방층에,
(iv) 표층부 피하 지방층에 이어 심층부 피하 지방층에, 또는
(v) 심층부 피하 지방층과 표층부 피하 지방층에 동시에 주사되는, 방법.
제1항에 있어서, 슬러리가 심층부 피하 지방층에만 주사되는, 방법.
제1항에 있어서, 치료 부위가 복수의 주사 부위를 포함하는, 방법.
제4항에 있어서, 복수의 주사 부위가 패턴을 형성하는, 방법.
제5항에 있어서, 패턴이 쟁기(plow) 패턴, 격자 패턴, 팬(fan) 패턴, 단일 거환(single bolus) 주사 또는 다중 거환 주사인, 방법.
제4항에 있어서, 2 L 이하의 슬러리가 주사 부위당 주사되는, 방법.
제1항에 있어서, 캐뉼라(cannula)가 슬러리를 주사하는 데 사용되는, 방법.
제8항에 있어서, 캐뉼라가 약 8G 내지 약 25G의 게이지 크기(gauge size)를 포함하는 바늘을 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 바늘이 천공 바늘(fenestrated needle)을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 대상체의 조직을 조이는(tightening) 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 치료 부위 또는 부위들 내의 섬유상 조직을 파괴하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 방법이 슬러리에 의해 선택된 치료 부위 내의 복수의 저층(sublayer) 및/또는 구획(compartment)에서 냉동 지방 분해를 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 슬러리에 의해 선택된 치료 부위 내의 하나 이상의 저층 및/또는 구획에서 냉동 지방 분해를 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 대사 기능 장애, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 또는 전신 염증 또는 염증성 장애의 치료를 추가로 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 과잉 지방, 비만 및 루즈 피부(loose skin)를 치료하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 지방종(lipedema), 지방 이영양증(lipodystrophy), 데크럼병(decrum's disease), 림프 부종(lymphedema), 지방종증(lipomatosis), 가족성 다발성 지방종증(familial multiple lipomatosis), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 카우든 증후군(Cowden Syndrome), 모델링 질환(Modeling disease)(양성 대칭성 지방종증(benign symmetric lipomatosis)), 가족성 혈관 지방종증(familial angiolipomatosis), 림프액 누출(lymphatic leakage), 드 노보 지방형성(de novo adipogenesis), 지방 세포 크기의 증가, 림프를 함유하는 유리 지방산의 누출을 포함한 과도한 림프액 누출로 인한 지방 세포 증식(adipocyte proliferation)을 치료하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 슬러리를 주사하기 전에 대상체에게 마취제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제18항에 있어서, 마취제가 국소 마취제인, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 슬러리를 주사하기 전에 대상체에게 마취제를 투여하는 단계를 포함하지 않는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 치료 부위에 압력을 인가(applying)하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 방법이 치료 부위에 압력을 인가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 슬러리가 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 슬러리가 얼음 입자를 포함하는, 방법.
제24항에 있어서, 슬러리 중 얼음 입자의 백분율이 약 2% 내지 약 70%를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 선택되지 않은 치료 부위의 활성 가온(active warming)하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제26항에 있어서, 활성 가온 단계가 열원(heating source), 적외선, 고주파(radiofrequency) 또는 이들의 조합으로 수행되는, 방법.
슬러리를 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도에서 대상체 내로 하나 이상의 피하 지방층에 근접한 치료 부위에 주사하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 피하 지방층의 선택적 파괴 방법으로서, 슬러리의 주사가 치료 부위에 근접한 하나 이상의 피하 지방층의 온도를 감소시켜 슬러리에 의해 냉동 지방 분해를 유도하는, 하나 이상의 피하 지방층의 선택적 파괴 방법.
제1항에 있어서, 대상체에 대한 프로파일(profile)을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 대상체에 대한 치료 계획을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.