TW202023546A - 環絲胺酸化合物之鹽類及其應用 - Google Patents

Abstract

本揭示內容關於一種式[A][B]之鹽類，其中[A]為環絲胺酸化合物之陽離子形式以及[B]為式(I)之化合物的陰離子形式：

Description

環絲胺酸化合物之鹽類及其應用

相關申請案之交互參照

本發明主張美國專利申請案於2018年9月13日申請之第16/130,836號，標題為"Salts of Cycloserine Compounds and Applications Thereof"之申請案優先權，該申請案之完整內容納入為本發明專利說明書的一部分以供參照。

本發明是關於一種環絲胺酸化合物之鹽類及其用途，特別是一種環絲胺酸化合物以及其用於治療神經精神疾病或細菌感染疾病之用途。

D-環絲胺酸(D-Cycloserine，即，4-胺基-3-異噁唑烷酮( 4-amino-3-isoxazolidinone))是鏈黴菌屬之菌種：Streptomyces orchidaceus 及Streptomyces garyphalus 的自然產物，常作為細菌細胞壁成分之一的D-丙胺酸的競爭性拮抗物。D-環絲胺酸抑制丙胺酸消旋酶及丙胺酸合成酶，不完整細胞壁成分的累積導致細菌細胞壁被破壞。從1950年代晚期開始便作為抗生素藥物，並以品牌名Seromycin^® 販售。在世界衛生組織的基本藥物標準清單中，前述藥物被列為治療多重抗藥性結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的第二線藥物。

此外，D-環絲胺酸可穿透中樞神經系統(central nervous system，CNS)，且其在人體中具有標定N-甲基-D-天冬胺酸 (N-methyl-D-aspartate，NMDA)之甘胺酸結合位置的獨特潛力。作為一個選擇性的局部NMDA-促效劑，後來從病理切片中證實了D-環絲胺酸影響長效增益(long-term potentiation，LTP))，一種與學習過程有關的神經元機制。有趣的是，在低劑量時，D-還絲胺酸則作為正調節劑；但在高劑量時作為負調節劑。因此，D-環絲胺酸的使用則受限於其副作用，特別是當劑量不當時。副作用像是頭痛、嗜睡、憂鬱、暈眩、眩暈、暈眩、感覺異常、發音不良、高應激性、精神病、痙攣及震顫(tremors)。同時，過量的D-環絲胺酸可能會導致輕癱、癲癇及昏迷。此外，飲酒量也會增加癲癇的風險。

由於長效增益(LTP)對認知功能相當重要，D-環絲胺酸已被用於眾多神經精神研究，特別是適當劑量時，可用以評估其對於神經及精神病症(諸如阿茲海默症、精神分裂症、憂鬱、強迫症、自閉症、創傷後精神壓力障礙及焦慮症)的治療潛力。

本揭示內容是至少基於本文所述環絲胺酸化合物之鹽類的研究，其具有較佳的特質，像是出乎預期的高穩定性及明顯降低吸濕性。

在一態樣中，本揭示內容提供一式[A][B]的鹽類。[A]為環絲胺酸化合物的陽離子形式；且[B]為式(I)：

之化合物的陰離子形式， 其中，X是-NH₂ 或-OH； L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，或者是L₁ 及L₂ 的其中一是N、O或S，而當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基；

是單鍵或雙鍵；以及 鹽類中[A]及[B]的比例是從10：1至1：10。

本揭示內容的另一態樣是提供包含本文所述之式[A][B]之鹽類以及一載體的一組合物。所述組合物可以是一藥學組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。

本揭示內容又一態樣則提供一種用於治療一神經精神疾病或一細菌感染疾病的方法，所述方法包含對一有需求之個體投予本揭示內容之一有效量式[A][B]的鹽類。在某些實施方式中，所述個體患有或疑似患有一神經精神疾病或一細菌感染疾病(例如：結核病)，或是處在患有該神經精神疾病或該細菌感染疾病的風險中。例示性神經精神疾病包含，但不限於：精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘(benign forgetfulness)、失調症症候群(ataxia symptoms)、脊髓與小腦退化(spinocerebellar degeneration)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、自閉症(autism)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified，PDD-NOS)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失/過動症(attention deficit hyperactivity disorders)、注意力缺失(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽搐症(tic disorders)、兒童期學習障礙(childhood learning disorders)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或行為 (suicidal ideation and/or behaviors)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorders)、恐慌症(panic disorder)、神經性厭食症(anorexia nervosa)、恐懼症(phobia)、廣場恐懼症(agoraphobia)、幽閉恐懼症(claustrophobia)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性輕度及不可預期之壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙症(eating disorders)、成癮症(addiction disorders)、人格障礙(personality disorders)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、失調症(ataxia)、弗里德希氏共濟失調(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇發作(non-epileptic seizures)、臉瞼痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症 (Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、包含感覺過敏及痛覺超敏的神經性疼痛(neuropathic pain including hyperalgesia and allodynia)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)以及慢性疼痛症候群(chronic pain syndromes)。

本揭示內容也包含以本文所述之任何式[A][B]之鹽類的藥學組合物，其可用於治療如本文所述之神經精神疾病或細菌感染疾病，也包含式[A][B]之鹽類用於製備用以治療本文所述之標的疾病之一藥物的用途。

以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文實施方式、實施例以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明的其他態樣、目的及優勢。

定義

以下詳細說明本揭示內容特定官能基團以及化學用語之定義。根據化學教課書Handbook of Chemistry and Physics , CAS version,  75^th Ed.內頁的元素週期表(Periodic Table of the Elements)界定化學元素，並用該描述來一般性定義特定官能基團。此外，在參考文獻：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry , 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987裡也有對有機化學通用原則以及特定官能部分與反應的一般性描述。本揭示內容非旨在以任何方式限制本說明書描述的取代基示例列表。

本揭示內容的化合物可包含一或多種不對稱中心，因而可以各種異構形式存在，例如鏡像異構物(enantiomer)及/或非鏡像異構物(diastereomer)。舉例來說，本揭示內容的化合物可以是獨立的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(geometric isomer)、或可以是立體異構物(stereoisomer)的混合形式(包含外消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物)。可藉由本領域具有通常知識者已知的方法(包含手性高壓液相色層分析法(chiral high pressure liquid chromatography，HPLC)以及手性鹽類的成形與結晶)從混合物中分離異構物；或藉由不對稱合成物來製備優選的異構體。舉例來說，請參閱參考文獻：Jacqueset al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenet al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)的揭示內容。本揭示內容還包含本文所述的化合物，其作為實質上不含其他異構物的個別異構物，或者是作為各種異構物的混合物。

當列出數值範圍，是旨在涵蓋該範圍內每個數值及次範圍。舉例來說，「C_1–6 」是指涵蓋C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C_1–6 、C_1–5 、C_1–4 、C_1–3 、C_1–2 、C_2–6 、C_2–5 、C_2–4 、C_2–3 、C_3–6 、C_3–5 、C_3–4 、C_4–6 、C_4–5 及C_5–6 。

「脂肪族的」(aliphatic)包含飽和及不飽和的直鏈(straight chain)(即，非支鏈(unbranched))、支鏈、非環、環或多環脂肪族的碳氫化合物，其可視需要以一或多種官能基團取代。本領域具有通常知識者應當理解的是，「脂肪族的」一詞旨在包含，但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基以及環炔基團。如此，「烷基」(alkyl)一詞包含直鏈、支鏈及環烷基團。相似的慣例也適用於其他通用詞語，像是「烯基」(alkenyl)、「炔基」(alkynyl)等。此外，「烷基」、「烯基」、「炔基」等名詞也涵蓋其有取代和無取代基的基團。在特定實施方式中，「低級烷基」(lower alkyl)是用於表示具有1-6個碳原子的環、非環、經取代、未經取代、支鏈或直鏈烷基團。

在特定實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至20個脂肪族的碳原子。在特定實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至10個脂肪族的碳原子。在其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至8個脂肪族的碳原子。在又其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至6個脂肪族的碳原子。在其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至4個脂肪族的碳原子。例示性脂肪族基團包含，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、二級己基、環己基、-CH₂ -環己基團及類似物，其同樣地可包含一或多種取代基。舉例來說，烯基團包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等，但不限於此。代表性的炔基團則包含乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

「烷基」(alkyl)一詞是指一具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(「C_1–10 烷基」(C_1–10 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到9個碳原子(「C_1–9 烷基」(C_1–9 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到8個碳原子(「C_1–8 烷基」(C_1–8 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到7個碳原子(「C_1–7 烷基」(C_1–7 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到6個碳原子(「C_1–6 烷基」(C_1–6 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到5個碳原子(「C_1–5 烷基」(C_1–5 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到4個碳原子(「C_1–4 烷基」(C_1–4 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到3個碳原子(「C_1–3 烷基」(C_1–3 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到2個碳原子(「C_1–2 烷基」(C_1–2 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1個碳原子(「C₁ 烷基」(C₁ alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有2到6個碳原子(「C_2–6 炔基(C_2–6 alkyl))。例示性之C_1–6 烷基團包含甲烷基(C₁ )、乙烷基(C₂ )、丙烷基(C₃ )(例如正丙基、異丙基)、丁烷基(C₄ )(例如正丁基、三級丁基、二級丁基、異丁基)、戊烷基(C₅ )(例如正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、三級戊基)以及己烷基(C₆ )(例如正己基)。其他例示性的烷基團包含正庚基(C₇ )及正辛基(C₈ )等。除非另有指明，否則烷基團的各例子個別是未經取代的(一「無取代基的烷基」(unsubstituted alkyl))或經一或多個取代基(例如鹵素，也就是F)取代的(一「有取代基的烷基」(substituted alkyl))。在某些實施方式中，烷基團是無取代基的C_1–10 烷基(例如無取代基的C_1-6 烷基，例如-CH₃ )。在某些實施方式中，烷基團是有取代基的C_1–10 烷基(像是有取代基的C_1-6 烷基，例如 –CF₃ )。

「烯基」(alkenyl)是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有三鍵的直鏈自由基或具有支鏈的烴基(「C_2-20 烯基」(C_2–20 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至10個碳原子(「C_2-10 烯基」(C_2–10 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至9個碳原子(「C_2-9 烯基」(C_2–9 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至8個碳原子(「C_2-8 烯基」(C_2–8 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至7個碳原子(「C_2-7 烯基」(C_2–7 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至6個碳原子(「C_2-6 烯基」(C_2–6 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至5個碳原子(「C_2-5 烯基」(C_2–5 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至4個碳原子(「C_2-4 烯基」(C_2–4 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至3個碳原子(「C_2-3 烯基」(C_2–3 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2個碳原子(「C₂ 烯基」(C₂ alkenyl))。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如2–丁烯基)或在終端(如1-丁烯基)。C_2-4 烯基團的實例包括乙烯基(C₂ )、1-丙烯基(C₃ )、2-丙烯基(C₃ )、1-丁烯基(C₄ )、2-丁烯基(C₄ )及丁二烯基(C₄ )等。C_2-6 烯基團的例子包括上述的C_2-4 烯基團以及戊烯基(C₅ )、戊二烯基(C₅ )及己烯基(C₆ )等。其它烯基實例包括庚烯基(C₇ )、辛烯基(C₈ )及辛三烯基(C₈ )等。除非另有所指，否則每個實例中烯基團個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」(unsubstituted alkenyl))或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」(substituted alkenyl))。在某些實施方式中，所述烯基是無取代基的C_2-10 烯基。在某些實施方式中，所述烯基是有取代基的C_2-10 烯基。在一烯基基團中，對於非特定的立體化學的C=C雙鍵(例如：–CH=CHCH₃ 或

)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。

「炔基」(alkynyl) 是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C_2-20 炔基」(C_2–20 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至10個碳原子(「C_2-10 炔基」(C_2–10 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至9個碳原子(「C_2-9 炔基」(C_2–9 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至8個碳原子(「C_2-8 炔基」(C_2–8 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至7個碳原子(「C_2-7 炔基」(C_2–7 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至6個碳原子(「C_2-6 炔基」(C_2–6 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至5個碳原子(「C_2-5 炔基」(C_2–5 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至4個碳原子(「C_2-4 炔基」(C_2–4 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至3個碳原子(「C_2-3 炔基」(C_2–3 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2個碳原子(「C₂ 炔基」(C₂ alkynyl))。一或多個碳-碳三鍵可以位在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。C_2-4 炔基團的實例包含，但不限於，乙炔基(C₂ )、1-丙炔基(C₃ )，2-丙炔基(C₃ )、1-丁炔基(C₄ )及2-丁炔基(C₄ )等。C_2-6 烯基的例子包括上述的C_2-4 炔基團以及戊炔基(C₅ )及己炔基(C₆ )等。其它炔基實例包括庚炔基(C₇ )及辛炔基(C₈ )等。除非另有所指，否則每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」(unsubstituted alkynyl))或一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」(substituted alkynyl))。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C_2-10 炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C_2-10 炔基。

更可以字尾「–ene」來表示以二價橋接基團的烷基、烯基及炔基團，例如：亞烷基(alkylene)、亞烯基(alkenylene)及炔烯基(alkynylene)。

除非另有所指，否則在價數允許的情況下，本揭示內容所述之原子(atom)、基團(moiety)或基(group)可以是無取代基的或有取代基的。「非必要性取代」(optionally substituted)一詞是指有取代基的或無取代基的。

除非另有所指，否則本文中一基團均指具有非必要性取代基的基團。「非必要性取代」一詞是指有取代基的或無取代基的。在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基團是非必要性取代的基團(例如，「有取代基的」(substituted)或「無取代基的」(unsubstituted)烷基，「有取代基的」或「無取代基的」烯基的，「有取代基的」或「無取代基的」炔基，「有取代基的」或「無取代基的」碳環基，「有取代基的」或「無取代基的」雜環基，「有取代基的」或「無取代基的」芳香基「有取代基的」或「無取代基的」雜芳基)。一般而言，「有取代基的」一詞，無論是否帶有前述「非必要性」，意指該基團裡至少一個氫原子(例如，碳原子或氮原子上的氫原子)被一個允許的取代基所替換，例如，一取代基置換後變成一個穩定的化合物，例如，該化合物不透過重排、環化、去除、或其它反應而自發性的變化。除非另有指明，否則一「有取代基的」基團是指在一或多個位置帶有取代基，當有超過一個以上的位置被取代時，這些取代基可以是相同或不同的。「有取代基的」一詞擬包括有機化合物上所有可允許被取代的取代物，本揭示內容所述之任何取代基在取代後形成一種穩定的化合物。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本揭示內容所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前題下，可以含有氫的取代位及/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。

例示性之碳原子取代基包含，但不限於，鹵素、–CN、–NO₂ 、–N₃ 、–SO₂ H、–SO₃ H、–OH、–OR^aa 、–ON(R^bb )₂ 、–N(R^bb )₂ 、–N(R^bb )₃ ⁺ X^– 、–N(OR^cc )R^bb 、–SH、–SR^aa 、–SSR^cc 、–C(=O)R^aa 、–CO₂ H、–CHO、–C(OR^cc )₂ 、–CO₂ R^aa 、–OC(=O)R^aa 、–OCO₂ R^aa 、–C(=O)N(R^bb )₂ 、–OC(=O)N(R^bb )₂ 、–NR^bb C(=O)R^aa 、–NR^bb CO₂ R^aa 、–NR^bb C(=O)N(R^bb )₂ 、–C(=NR^bb )R^aa 、–C(=NR^bb )OR^aa 、–OC(=NR^bb )R^aa 、–OC(=NR^bb )OR^aa 、–C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、–OC(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、–NR^bb C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、–C(=O)NR^bb SO₂ R^aa 、–NR^bb SO₂ R^aa 、–SO₂ N(R^bb )₂ 、–SO₂ R^aa 、–SO₂ OR^aa 、–OSO₂ R^aa 、–S(=O)R^aa 、–OS(=O)R^aa 、–Si(R^aa )₃ 、–OSi(R^aa )₃ –C(=S)N(R^bb )₂ 、–C(=O)SR^aa 、–C(=S)SR^aa 、–SC(=S)SR^aa 、–SC(=O)SR^aa 、–OC(=O)SR^aa 、–SC(=O)OR^aa 、–SC(=O)R^aa ,–P(=O)(R^aa )₂ 、−P(=O)(OR^cc )₂ 、–OP(=O)(R^aa )₂ 、–OP(=O)(OR^cc )₂ 、–P(=O)(N(R^bb )₂ )₂ 、–OP(=O)(N(R^bb )₂ )₂ 、−NR^bb P(=O)(R^aa )₂ 、–NR^bb P(=O)(OR^cc )₂ 、–NR^bb P(=O)(N(R^bb )₂ )₂ 、–P(R^cc )₂ 、−P(OR^cc )₂ 、–P(R^cc )₃ ⁺ X⁻ 、−P(OR^cc )₃ ⁺ X⁻ 、−P(R^cc )₄ 、−P(OR^cc )₄ 、–OP(R^cc )₂ 、–OP(R^cc )₃ ⁺ X⁻ 、−OP(OR^cc )₂ 、−OP(OR^cc )₃ ⁺ X⁻ 、−OP(R^cc )₄ 、−OP(OR^cc )₄ 、–B(R^aa )₂ 、–B(OR^cc )₂ 、–BR^aa (OR^cc )、C_1–10 烷基、C_1–10 全鹵代烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基，C_3–10 碳環基，3-14員雜環基、C_6–14 芳香基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5 個R^dd 基團所取代；其中X⁻ 是一相對離子(counterion)；或 二碳原子上的兩個孿型氫原子是由基團=O、=S、=NN(R^bb )₂ 、=NNR^bb C(=O)R^aa 、=NNR^bb C(=O)OR^aa 、=NNR^bb S(=O)₂ R^aa 、=NR^bb 、或=NOR^cc 所取代； 在每個實施例裡R^aa 是分別選自由C_1-10 烷基、C_1-10 全鹵代烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_3-10 碳環基、3-14員雜環基、C_6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個R^aa 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個R^dd 基團所取代； 在每個實施例裡R^bb 是分別選自由氫原子、–OH、–OR^aa 、–N(R^cc )₂ 、–CN、–C(=O)R^aa 、–C(=O)N(R^cc )₂ 、–CO₂ R^aa 、–SO₂ R^aa 、–C(=NR^cc )OR^aa 、–C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、–SO₂ N(R^cc )₂ 、–SO₂ R^cc 、–SO₂ OR^cc 、–SOR^aa 、–C(=S)N(R^cc )₂ 、–C(=O)SR^cc 、–C(=S)SR^cc 、–P(=O)(R^aa )₂ 、−P(=O)(OR^cc )₂ 、–P(=O)(N(R^cc )₂ )₂ 、C_1-10 烷基、C_1-10 全鹵代烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_3-10 碳環基、3-14員雜環基、C_6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個R^bb 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個R^dd 基團所取代；其中X⁻ 是一相對離子； 在每個實施例裡R^cc 是分別選自由氫原子、C_1-10 烷基、C_1-10 全鹵代烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_3-10 碳環基、3-14員雜環基、C_6-14 芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個R^cc 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5 個R^dd 基團所取代； 在每個實例裡R^dd 是分別選自由鹵素、–CN、–NO₂ 、–N₃ 、–SO₂ H、–SO₃ H、–OH、–OR^ee 、–ON(R^ff )₂ 、–N(R^ff )₂ 、–N(R^ff )₃ ⁺ X^– 、–N(OR^ee )R^ff 、–SH、–SR^ee 、–SSR^ee 、–C(=O)R^ee 、–CO₂ H、–CO₂ R^ee 、–OC(=O)R^ee 、–OCO₂ R^ee 、–C(=O)N(R^ff )₂ 、–OC(=O)N(R^ff )₂ 、–NR^ff C(=O)R^ee 、–NR^ff CO₂ R^ee 、–NR^ff C(=O)N(R^ff )₂ 、–C(=NR^ff )OR^ee 、–OC(=NR^ff )R^ee 、–OC(=NR^ff )OR^ee 、–C(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、–OC(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、–NR^ff C(=NR^ff )N(R^ff )₂ ,–NR^ff SO₂ R^ee 、–SO₂ N(R^ff )₂ 、–SO₂ R^ee 、–SO₂ OR^ee 、–OSO₂ R^ee 、–S(=O)R^ee 、–Si(R^ee )₃ 、–OSi(R^ee )₃ 、–C(=S)N(R^ff )₂ 、–C(=O)SR^ee 、–C(=S)SR^ee 、–SC(=S)SR^ee 、–P(=O)(OR^ee )₂ 、–P(=O)(R^ee )₂ 、–OP(=O)(R^ee )₂ 、–OP(=O)(OR^ee )₂ ,、C_1-6 烷基、C_1-6 全鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 碳環基、3-10員雜環基、C_6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 R^gg 基團所取代，由或兩個孿型R^dd 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X⁻ 是一相對離子； 在每個實施例裡R^ee 是分別選自由C_1-6 烷基、C_1-6 全鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 碳環基、C_6-10 芳香基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個R^gg 基團所取代； 在每個實施例裡R^ff 是分別選自由氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 全鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 碳環基、3-10員雜環基、C_6-10 芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，或由兩個R^ff 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 R^gg 基團所取代；以及 在每個實施例裡R^gg 是分別選自由鹵素、–CN、–NO₂ 、–N₃ 、–SO₂ H、–SO₃ H、–OH、–OC_1–6 烷基、–ON(C_1–6 烷基)₂ 、–N(C_1–6 烷基)₂ 、–N(C_1–6 烷基)₃ ⁺ X^– 、–NH(C_1–6 烷基)₂ ⁺ X^– 、–NH₂ (C_1–6 烷基)⁺ X^– 、–NH₃ ⁺ X^– 、–N(OC_1–6 烷基)(C_1–6 烷基)、–N(OH)(C_1–6 烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC_1–6 烷基、–SS(C_1–6 烷基)、–C(=O)(C_1–6 烷基)、–CO₂ H、–CO₂ (C_1–6 烷基)、–OC(=O)(C_1–6 烷基)、–OCO₂ (C_1–6 烷基)、–C(=O)NH₂ 、–C(=O)N(C_1–6 烷基)₂ 、–OC(=O)NH(C_1–6 烷基)、–NHC(=O)( C_1–6 烷基)、–N(C_1–6 烷基)C(=O)(C_1–6 烷基)、–NHCO₂ (C_1–6 烷基)、–NHC(=O)N(C_1–6 烷基)₂ 、–NHC(=O)NH(C_1–6 烷基)、–NHC(=O)NH₂ 、–C(=NH)O(C_1–6 烷基)、–OC(=NH)(C_1–6 烷基)、–OC(=NH)OC_1–6 烷基、–C(=NH)N(C_1–6 烷基)₂ 、–C(=NH)NH(C_1–6 烷基)、–C(=NH)NH₂ 、–OC(=NH)N(C_1–6 烷基)₂ 、–OC(NH)NH(C_1–6 烷基)、–OC(NH)NH₂ 、–NHC(NH)N(C_1–6 烷基)₂ 、–NHC(=NH)NH₂ 、–NHSO₂ (C_1–6 烷基)、–SO₂ N(C_1–6 烷基)₂ 、–SO₂ NH(C_1–6 烷基)、–SO₂ NH₂ ,–SO₂ C_1–6 烷基、–SO₂ OC_1–6 烷基、–OSO₂ C_1–6 烷基、–SOC_1–6 烷基、–Si(C_1–6 烷基)₃ 、–OSi(C_1–6 烷基)₃ 、–C(=S)N(C_1–6 烷基)₂ 、C(=S)NH(C_1–6 烷基)、C(=S)NH₂ 、–C(=O)S(C_1–6 烷基)、–C(=S)SC_1–6 烷基、–SC(=S)SC_1–6 烷基、–P(=O)(OC_1–6 烷基)₂ 、–P(=O)(C_1–6 烷基)₂ 、–OP(=O)(C_1–6 烷基)₂ 、–OP(=O)(OC_1–6 烷基)₂ 、C_1–6 烷基、C_1–6 全鹵代烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_3–10 碳環基、C_6–10 芳基、3-10員雜環基及5-10員雜芳基所組成的群組；或由兩個孿型R^gg 取代基連接在一起形成=O或=S；其中X^– 是一個相對離子。

一「相對離子」(counterion)或「陰離子型相對離子」(anionic counterion)是一種與正電帶電基團相關的負電帶電基團，用以維持電中性。陰離子型相對離子可以是單價的(即包含一正式負電荷)。陰離子型相對離子亦可以是多價形式(即包含一個以上的正式負電荷)，例如二價或三價形式。例示性的相對離子包含鹵離子(例如F^– 、Cl^– 、Br^– 、I^– )、NO₃ ^– 、ClO₄ ^– 、OH^– 、H₂ PO₄ ^– 、HSO₄ ^– 、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根離子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及葡萄糖酸根等)、BF₄ ^– 、PF₄ ^– 、PF₆ ^– 、AsF₆ ^– 、SbF₆ ^– 、B[3,5-(CF₃ )₂ C₆ H₃ ]₄ ]^– 、BPh₄ ^– 、Al(OC(CF₃ )₃ )₄ ^– 及碳硼烷離子(例如CB₁₁ H₁₂ ^– 或(HCB₁₁ Me₅ Br₆ )^– )。例示性之多價相對離子包含CO₃ ²⁻ 、HPO₄ ²⁻ 、PO₄ ³⁻ _、 -B₄ O₇ ²⁻ 、SO₄ ²⁻ 、S₂ O₃ ²⁻ 、羧酸根離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天門冬胺酸根及麩胺酸根等)，以及碳硼烷。

「鹵」(halo)或「鹵素」(haolgen)是指氟(氟基，–F)、氯(氯基，–Cl)、溴(溴基， –Br)、或碘(碘基，–I)。

「醯基」(acyl)是指一選自由–C(=O)R^aa 、–CHO、–CO₂ R^aa 、–C(=O)N(R^bb )₂ 、–C(=NR^bb )R^aa 、–C(=NR^bb )OR^aa 、–C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、–C(=O)NR^bb SO₂ R^aa 、–C(=S)N(R^bb )₂ 、–C(=O)SR^aa 及–C(=S)SR^aa 所組成的群組，其中R^aa 和R^bb 是如本揭示內容所定義。

氮原子於價數允許下可以含有取代基或不含取代基，包括一級、二級、三級和四級氮原子。例示性之氮原子取代基包含，但不限於，氫、–OH、–OR^aa 、–N(R^cc )₂ 、–CN、–C(=O)R^aa 、–C(=O)N(R^cc )₂ 、–CO₂ R^aa 、–SO₂ R^aa 、–C(=NR^bb )R^aa 、–C(=NR^cc )OR^aa 、–C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、–SO₂ N(R^cc )₂ 、–SO₂ R^cc 、–SO₂ OR^cc 、–SOR^aa 、–C(=S)N(R^cc )₂ 、–C(=O)SR^cc 、–C(=S)SR^cc 、–P(=O)(OR^cc )₂ 、–P(=O)(R^aa )₂ 、–P(=O)(N(R^cc )₂ )₂ 、C_1-10 烷基、C_1-10 全鹵代烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_3-10 碳環基、3-14員雜環基、C_6-14 芳基及5-14員雜芳基，或由兩個R^cc 基團連接至氮原子形成3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個 R^dd 基團所取代，其中，R^aa 、R^bb 、R^cc 和R^dd 如上述所定義。

例示性之氧原子取代基包含，但不限於，–R^aa 、–C(=O)SR^aa 、–C(=O)R^aa 、 –CO2R^aa 、 –C(=O)N(R^bb )2、 –C(=NR^bb )R^aa 、–C(=NR^bb )OR^aa 、–C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、–S(=O)R^aa 、–SO2R^aa 、–Si(R^aa )₃ 、–P(R^cc )₂ 、–P(R^cc )₃ 、–P(=O)2Raa、–P(=O)(R^aa )₂ 、–P(=O)(OR^cc )₂ 、–P(=O)₂ N(R^bb )₂ 以及–P(=O)(NR^bb )₂ ，其中R^aa 、R^bb 和R^cc 如本揭示內容所定義。

「鹽類」(salt)一詞指從酸或鹼的中和反應生成的離子化合物。鹽由一個或多個「陽離子」(cations)(帶正電的離子)及一或多個「陰離子」(anions)(帶負電的離子)組成，因此鹽是電中性的(無靜電荷)。本揭示內容所描述的鹽類包含該些自合適的有機鹽衍生的鹽類，舉例來說二羧酸(dicarboxylic acid)。有機酸及無機酸的實例包含但不限於：乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、甲酸、反丁烯二酸、沒食子酸(galic acid)、葡萄糖酸、乳酸、月桂酸、甲磺酸、菸鹼酸、乙二酸(草酸)、順丁烯二酸、丙二酸、L-酒石酸、D-酒石酸、中-酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、丁二酸、硬脂酸、戊酸(吉草酸)、丙酸、對甲苯磺酸、 十一酸(undecanoic acid)、伸乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)、硼酸、氫氯酸、氫溴酸、鉻酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、次磷酸、硫酸及磺酸。

「環絲胺酸化合物」(cycloserine compound)一詞是指環絲胺酸(不論D-或L- 形或該DL-形的外消旋混合物)、或是其藥學上可接受之鹽類或其酯類、或是其官能性衍生物。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物可以是奈米晶體D-環絲胺酸。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物可以是奈米晶體L-環絲胺酸。在其他實施方式中，環絲胺酸化合物為DL-環絲胺酸之奈米晶體形式的外消旋混合物。環絲胺酸之化學結構如下：

或

。

環絲胺酸官能性衍生物可以是具有相同環絲胺酸核心結構加上一或多個取代基，例如：烷基、烯基、炔基及/或鹵素。

可投予本發明治療的「個體」(subject)是預設地指一人類個體(即任何年齡的男性或女性，例如嬰兒、幼兒或青少年之小兒科個體，或是青年、中年或老年的成人個體)或非人類動物。一「病患」(patient)是指有需要治療一疾病的人類個體。

「投予」(administer, administering, administration)一詞是指植入、吸收、攝入、注入、吸入或其他將本揭示內容之式[A][B]之鹽類引入至一個體體內的方式，其中[A]是環絲胺酸化合物之陽離子形式且[B]是式(I)之化合物的陰離子形式，或是其組合物。

「治療」(treatment, treat, treating)一詞是指反轉、減緩或延遲本揭示內容所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。在某些實施方式中，可於疾病一或多種徵狀或病徵發生後，或是觀察到疾病一或多種徵狀或病徵後，投予治療。在其他實施方式中，可於疾病之徵狀或病徵尚未出現前，投予治療。舉例來說，可在病徵發生前，對有罹患風險的個體投予治療(例如基於病徵的病史及/或基於病原體的接觸)，藉以延緩或預防疾病的發生。亦可於病徵消除後持續投予治療，舉例來說，藉以延緩或預防復發。

「病狀」(condition)、「疾病」(disease)及「病症」(disorder)在本揭示內容為可互換的詞彙。

本揭示內容式[A][B]之鹽類的「有效量」(effective amount)是指足以引出預期生物反應(亦即，治療病狀)的量。本發明所屬技術領域具有通常知識者當可想見，本文所述環絲胺酸與式(I)之化合物的鹽類之有效量，可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、式[A][B]之鹽類的藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在特定實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防有效量。在特性實施方式中，有效量是指在單劑量中本文所述式[A][B]鹽類的活性成分的量。在特定實施方式中，有效量是指本文所述式[A][B]之鹽類的合併劑量。

本揭示內容式[A][B]之鹽類的分的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。式[A][B]之鹽類的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。

本發明式[A][B]之鹽類的一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。式[A][B]之鹽類的預防有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可包含能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。

「神經精神疾病」(neuropsychiatric disorder)一詞包含神經疾病(neurological diseases)或精神異常( psychiatric disorder)或中樞神經系統疾病(central nervous system disorders))，或是指與精神症狀或因器質性腦疾患(organic brain disorder)造成之病狀相關的疾病。神經精神症狀的主要特徵包括發生各種精神症狀、認知損傷(cognitive impairment)神經症狀或早期腦發育症狀的可能性。舉例來說，所述神經精神疾病可包含但不限於：精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorders)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽搐症(tic disorders)、兒童期學習障礙(childhood learning disorders)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behaviors)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorders)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、不可預測慢性輕度壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorders)、成癮症(addiction disorders)、人格障礙(personality disorders)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇發作(non-epileptic seizures)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、包含痛覺過敏(hyperalgesia)及痛覺超敏(allodynia)的神經性疼痛(neuropathic pain)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)以及慢性疼痛症候群(chronic pain syndromes)。

「保健食品」(health food)或「保健食品產物」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體與固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、高活動性、焦慮、憂鬱、感覺門控(sensorimotor gating)、疼痛閾值(pain threshold)、記憶及/或認知功能(cognitive functioning)、體重，或藉以促進本揭示內容提及任何標的疾病的治療。「營養組合物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。

「醫療食品」(medical food)或「醫療食品產物」(medical food product)是指一種配製為可經腸內消耗或投予的食物產品，該食物產品通常在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)投予的特定飲食管理中被使用。一「醫療食品產物」(medical food product)組合物可指一種針對需要治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組成物。

具體實施方式

本揭示內容提供一種式[A][B]之鹽類，其中[A]為環絲胺酸化合物的陽離子，且其中[B]為本文所述之式(I) 化合物的陰離子形式。其鹽類或其組合物可用於治療一病患的神經精神疾病或細菌感染。

環絲胺酸化合物之陽離子形式與式(I)化合物之陰離子形式的鹽類

本揭示內容一態樣提供一種式[A][B]之鹽類。[A]是環絲胺酸化合物之陽離子形式，且[B]是式(I)：

化合物之陰離子形式， 其中，X為-NH₂ 或-OH； L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，或者是L₁ 及L₂ 的其中一是N、O或S，而當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基；

則是單鍵或雙鍵；以及 鹽類中[A]與[B]的比例是從10：1至1：10。

在某些實施方式中，X是-NH₂ 。在某些實施方式中，X是–OH。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基或L₁ 及L₂ 其中之一是N、O或S，當原子價許可時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，其中C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基其中一個。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是N、O或S，且當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。如本文所述，C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基可以是未經取代，或是可選地以鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)-NH₂ 或–N₃ 取代。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一為C_1-6 亞烷基，其可以是經取代的或未經取代的C_1-6 亞烷基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基，其可以是經取代的或未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基。如本文使用的，亞甲基可以是未經取代或可選地以鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)或-NH₂ 取代。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是經鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)或 -NH₂ 取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是經–OH取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 之至少一是未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 均為亞甲基，其皆可以是經取代的 亞甲基或未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_2-6 亞烯基，其可以是經取代的或未經取代的C_2-6 亞烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_2-6 炔烯基，其可以是經取代的或未經取代的C_2-6 炔烯基。

在某些實施方式中，X為–OH；且

為一單鍵。在某些實施方式中，X為–OH；

為一單鍵；且L₁ 及L₂ 個別是經–OH取代的亞甲基。在某些實施方式中，X 是–OH；

為一雙鍵；且L₁ 及L₂ 個別是任意取代的亞甲基。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為N、O或S，且當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一是N，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一是經取代的N，且當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一為O，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為S，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。

在某些實施方式中，

是單鍵。在某些實施方式中，

是雙鍵。

在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例是從10：1至1：10、9：1至1：9、8：1至1：8、7：1至1：7、6：1至1：6、5：1至1：5、4：1至1：4、3：1至1：3、2：1至1：2或2：1 至1：1，其中[A]為環絲胺酸化合物之陽離子形式且[B]為式(I)：

化合物之陰離子形式。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從10：1至1：10。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從9：1至1：9。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從8：1至1：8。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從7：1至1：7。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從6：1至1：6。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從5：1至1：5。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從4：1至1：4。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從3：1至1：3。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從2：1至1：2。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從2：1至1：1。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例是7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。

在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是式：

或

。

在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是：

。

在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是：

。

在某些實施方式中，式(I)之化合物是化學式：

， 其中，A及B個別是-NH₂ 、-OH或H；以及 C₁

C₂ 是C₁ -C₂ 或C₂ =C₁ 。

在某些實施方式中，A及B的至少一為-NH₂ 。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。在某些實施方式中，式(I)之化合物為丁二酸、D-酒石酸、L-酒石酸、中-酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或蘋果酸。

在一些實施方式中，化學式(Ia)之化合物為化學式：

， 其中A及B個別是-OH或-H。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。

在一些實施方式中，式(Ib)之化合物為：

(丁二酸)、

(D-酒石酸)、

(L-酒石酸)或

(中-酒石酸(meso-tartaric acid))。

在一些實施方式中，式(Ib)之化合物是選自由：丁二酸、D-酒石酸以及L-酒石酸所組成之群組。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物係選自由丁二酸；D-酒石酸、L-酒石酸以及中-酒石酸所組成之群組，且[A]及[B]之間的比例為5：1至1：1。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物為：

，[A]及[B]之比例是4：1。在一些實施方式，式(Ib)之化合物是

，且[A]及[B]之比例為2：1。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物是

，且[A]及[B]之比例為1：1。

在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是式(Ic)之化合物：

， 其中，A及B個別是-OH或-H。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。

在一些實施方式中，式(Ic)之化合物係選自由

(反丁烯二酸)或

(順丁烯二酸)。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是反丁烯二酸。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是順丁烯二酸。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是

，且本文所述之[A]及[B]之比例為1：1。

組合物

本揭示內容的另一態樣提供一包含如本文所述之式[A][B]鹽類及一載體的組合物。

在一些實施方式中，組合物是一藥學組合物、一營養組合物、一健康食品或一醫療食品。

在某些實施方式中，組合物是一保健食品。在某些實施方式中，本揭示內容組合物可為保健食品或保健食品產物，其可為任何可滋補人類及動物的液體及固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、高活動性、焦慮、憂鬱、感覺運動功能、疼痛閾值、記憶及/或認知功能、或用於增進本文所述任何標的疾病(例如，包含本文描述之神經精神疾病及/或細菌感染疾病(例如結核病))的治療。保健食品產物可為食品產物(例如：茶基底的飲料、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、食品/飲食補充品、或營養製劑。

本揭示內容的保健食品產物可包含一或多個可食用載體，其授予本揭示內容的產物一或多種益處。可食用載體的實例包含澱粉、環糊精、麥芽糊精、甲基纖維素、碳甲氧基纖維素、黃原膠以及其水性溶液。其他實施例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、安定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合，均為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產物可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油及/或苯甲酸鹽。

在某些實施例中，保健食品產物是營養組成物，其指包含源自食物來源的成分且提供食物內基本營養價值外的額外健康效益的組成物。本揭示內容所述之營養組合物包含本文所述式[A][B]之任意鹽類以及其它成分與補充劑，藉以促進健康及/或增加該式[A][B]之鹽類的穩定度及生物活性。

本揭示內容的營養組合物可以是快速或短期性的作用，亦可輔助達成本文所述之長期健康目的，例如在患有神經精神疾病的人類個體、或是具有罹患神經精神疾病的人類個體中，增進基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能。營養組成物可包含於可食用載體中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組成物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組成物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。

可將本揭示內容所述之營養組成物製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組成物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製於水性溶液中，其可非必要性地包含一非水性共溶劑，例如酒精。亦可將營養組成物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑，像是硬脂酸鎂來形成錠劑。

可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產物。若為口服給藥，可以習知方法及可接受的賦形劑，將組成物配製為錠劑或膠囊；其中該可接受的賦形劑可以是結合劑(舉例來說，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(舉例來說，乳糖、微晶質纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(舉例來說，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、崩解劑(舉例來說，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)或潤溼劑(舉例來說，硫酸月桂酸鈉)。可以習知方法來包覆錠劑。本揭示內容亦包含條棒及其他可咀嚼的製劑。

在某些實施例中，可將保健食品產物配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，其包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或其組合。可維持適當的流動性，舉例來說，藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑，或是其組合。在許多例子中，較佳是包含等張劑，舉例來說，糖、氯化鈉或其組合。

用以口服給藥的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。可以習知方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯(oily esters)、乙醇或經分餾之植物油)，以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。

在某些實施方式中，組合物是一種醫療食品。醫療食品是一種配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理時使用。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對需要治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組成物不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之整體飲食一部分的組合物。

可將本揭示內容中任一種包含本文所述式[A][B]之鹽類以及至少一載體(例如本揭示內容所述之該些載體)之醫療食品組合物，配製為液體溶液、粉末、條棒、薄片或懸浮於適當液體或適當乳化劑中的懸浮液。所述至少一載體，其可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的式[A][B]之鹽類一或多種效益，舉例來說，穩定度、生體可用率及/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係選自包含有，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。

在某些實施方式中，所述組合物是包含本文所述式[A][B]之鹽類以及至少一藥學上可接受賦形劑及/或載體的藥學組合物。

在特定實施方式中，藥學組合物包含一有效量之本文所提供的式[A][B]之鹽類。在特定實施方式中，有效量是指治療有效量(例如可有效治療及/或減少一有需求之個體罹患神經精神疾病及/或細菌感染疾病(例如：結核病)之風險的劑量)。

可以任何已知藥學方法來配製本發明藥學組合物。一般來說，該些配製方法包含將本發明式[A][B]之鹽類(即「活性成分」"active ingredient")與載體或賦形劑，及/或一或多種其他輔助成分結合，接著，若必要及/或需要，將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。

可將藥學組成物以大量方式、單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量方式進行製備、包裝及/或販售。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定計量之活性成分的藥學組合物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於投予至個體的活性成分之劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，像是此一劑量的二分之一或三分之一。

依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組成物之路徑的不同，可調整本發明藥學組合物中活性成分、藥學上可接受之賦形劑，及/或任何其他成分的的相對劑量。組合物可包含介於0.1%到100% (重量比w/w)之間的活性成分。

用以製備藥學組合物之藥學上可接受的賦形劑包含惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、及/或pH調整劑、潤滑劑、載體、增強劑、緩釋劑及/或抗沉澱劑及/或油。本發明組合物亦可包含可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟(suppository wax)等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑及香味劑。

用以口服及不經腸胃道(parenteral)給藥之液體劑型包含藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分，液體劑型亦可包含相關領域慣用之惰性稀釋劑，舉例來說，水或溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、脫水山梨醇脂肪酸酯，以及其組合。除了惰性稀釋劑，口服組成物可包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香化劑。在某些非口服給藥的實施方式中，是將本揭示內容所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor^® 、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合。

可依據習知方法，利用適當的分散劑或潤溼劑及懸浮劑來製備注射劑，舉例來說，無菌可注射之水性或油質懸浮液。可利用無毒性之非口服可接受的稀釋劑或溶劑，將無菌注射劑製備為無菌的注射溶液、懸浮液或乳劑(舉例來說，1,3-丁二醇的溶液)。可接受的載體及溶劑可以是水、林格氏液(Ringer’s solution, U.S.P.)，以及等張氯化鈉溶液。　　　. 此外，通常可以無菌之固定油作為溶劑或懸浮介質。據此，可使用合成單-或雙-甘油酯等任何緩和的固定油。此外，亦可以油酸等脂肪酸來製備注射劑。

舉例來說，可利用細菌截留過濾器進行過濾，或於無菌固體組成物(其在使用前可溶解或懸浮於無菌水或其他無菌注射劑)中加入殺菌劑，藉以製備無菌注射劑型。

為了延長藥物的作用時間，可減緩經由皮下或肌內注射之藥物的吸收。可利用晶體或非晶質之水溶性不佳的材料製備液體懸浮液來實現前述目的。如此一來，藥物的吸收率將取決於其溶離率，而其溶離率則取決於結晶的大小及晶體形式。或者是，可將藥物溶解或懸浮於油性載體中，藉以減緩非口服給藥之藥物的吸收。

適用於口服給藥的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。固體劑型是將活性成分與至少一種惰性、藥學上可接受賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或(a)填充劑或延伸劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g) 潤溼劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)高嶺土及皂土等吸收劑，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。當為膠囊、錠劑及丸劑時，製劑可包含緩衝劑。當為膠囊的情況下，可將活性成分封裝在膠囊殼中，不含任何賦形劑或載體。

在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆組成物的實施例可包含聚合物質及蠟。在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。

活性成分可與一或多種上述賦形劑共同配製於微包覆劑型中。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。固體劑型可將活性成分與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓錠輔助物質。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型可包含緩衝劑。可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆劑的實例包含但不限於，聚合物質及蠟。

所有市售的腸溶包衣材料可用於本發明組合物。所述組合物的部分實施方式中，腸溶包衣材料是選自由聚甲基丙烯酸鹽系包衣材料、苯二甲酸鹽系包衣材料、纖維素酯系包衣材料、蟲膠、藻酸鈉或其混合物。

在一些組合物之實施方式中，聚甲基丙烯酸鹽系包衣材料可以選自由比例為1：1之聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(即：Eudragit L 100-55、Eudragit L 30 D-55、Eastacryl 30 D系列、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 P、Acryl-EZE 93 系列及Acryl-EZE MP系列)、比例1：1之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即：Eudragit L 100、Eudragit L 12,5、 Eudragit L 12,5 P及Opadry 94系列)、比例1：2之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即：Eudragit S 100、Eudragit S 12,5、Eudragit S 12,5 P及Opadry 95系列)以及比例是7：3：1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)(即，Eudragit FS 30 D)。

在組合物之一些實施方式中，苯二甲酸鹽系包衣材料是選自由酞酸乙酸聚乙烯(即，Opadry 91系列與Sureteric系列)、羥丙基苯二甲酸甲基纖維素(即，HPmcp-HP Grades 系列)、鄰苯二甲酸二乙酯以及乙酸纖維素苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)(即：Eastman™ C-A-P)。

在所述組合物一些實施方式中，所述纖維素酯系的包衣材料是選自由乙酸纖維素苯三甲酯、乙酸纖維琥珀酸酯以及羥丙基乙酸甲基纖維素琥珀酸酯(即： AQOAT AS series以及ENTERACT^TM HPMCAS)。

在組合物一些實施方式中，所述腸溶包衣材料包含90.5%至98.49%的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(比例為1：1)、0.5%至2%的月桂基硫酸鈉、0.01%至2.5%的檸檬酸三乙酯、0.5%至2.5%的膠體二氧化矽以及0.5%至2.5%的滑石。

在該組合物的一些實施方式中，該組合物更包含10至50毫克的隔離層，其材料選自由羥丙基甲基纖維素系包衣材料。具體而言，羥丙基甲基纖維素的平均分子量為50000至125000(道耳頓)，且固體含量為8%。其餘市售可得隔離層材料可以應用至本發明組合物。

在某些實施方式中，以10至50毫克、15至45毫克、20至35 毫克或25至30毫克提供一或多種隔離層材料。

在組合物的某些實施方式中，隔離層材料包含95.5%至99.49%的羥丙基甲基纖維素、0.5%至2.5%的滑石以及0.01%至2%的三乙醯甘油。

在該組合物的一些實施方式中，所述組合物更包含一或多種藥學上可接受的賦形劑，係選自由填充劑、結合劑、崩散劑及/或潤滑劑。

在該組合物的一些實施方式中，填充劑係選自由澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、二鹽基無水磷酸鈣(calcium phosphate dibasic anhydrous)、微晶纖維素及其混合物。在組合物的某些實施方式中，微晶纖維素是含有，舉例來說，3至10%或3至5%的含水量的微晶纖維素(例如：微晶纖維素pH 102)。

在一些組合物的實施方式中，黏合劑是選自由羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯膠以及其混合物。

在某些組合物之實施方式中，崩散劑係選自由洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定矽酸鹽、澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate，SSG)、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、碳酸鈉或其混合物。

在某些組合物之實施方式中，潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其一混合物。

在某些組合物之實施方式中，藥學上可接受的賦形劑包含50至500毫克的填充劑、10至100毫克的黏合劑、10至200毫克的崩散劑、5至100毫克的潤滑劑。在組合物之一些實施方式中，填充劑的量是50至500毫克、200至450毫克、250至400毫克、300至380毫克或330至350毫克。在組合物之一些實施方式中，黏合劑的量是10至100毫克、20至90毫克、25至80毫克、30至70毫克、35至60毫克或40至50毫克。在組合物的一些實施方式中，崩散劑的量是10至200毫克、15至180毫克、20至160毫克、25至140毫克、30至120毫克、40至100毫克或60至80毫克。在組合物的一些實施方式中，潤滑劑的量是5至100毫克、7.5至90毫克、10至80毫克、20至70毫克、30至60毫克或40至50毫克。

在組合物的一些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑是微晶纖維素pH 102、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉及硬脂酸鎂。

在組合物的一些實施方式中，本文揭示之局部給藥的藥學組合物可散佈在一不透性支持物上，以製作貼劑。具體來說，不透性支持物是用一基質系統(例如：基質-分散系統及含藥-貼附劑)的支持物、儲庫型貼劑系統或微儲庫型系統。

在一些實施方式中，用於口服給藥且含有至少一藥學上可接受的賦形劑及/或載體的藥學組合物是膠囊。所有市售膠囊均可應用於本發明藥學組合物，其包含硬式和軟式明膠膠囊、HPMC膠囊等等。市售可得膠囊的成分也包含在本發明的膠囊製劑中，包含但不限於：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、明膠、對羥苯甲酸甲酯(即：甲基-4-羥基苯甲酸酯)、對羥基苯甲酸丙酯(即：丙基-4-羥基苯甲酸酯)、硫酸月桂酸鈉、食用藍色一號(Brilliant Blue FCF)、食用紅色六號(new coccin)、二氧化鈦、晚霞黃(Sunset Yellow FCF)、 食用黃色四號(tartrazine)、水或其組合。

在一些實施方式中，本發明的膠囊製劑更包含在膠囊表面的腸溶包衣。所有市售可得的腸溶包衣可為了本發明的膠囊製劑而應用至膠囊表面。較佳地，腸溶包衣是選自甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物構成的材料；更佳地，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物是Kollicoat^® MAE 30 DP (BASF)，其中該甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的比例為1：1，且固體含量為30%。

針對包衣目的，腸溶包衣材料可溶於有機溶劑中。較佳地，有機溶劑是二丙烯甘醇。

即使本揭示內容所述之藥學組成物主要是關於適用於人類的藥學組成物，該些組成物亦適用於投予至各種動物。本領域具有通常知識者可修改適用於人類的藥學組成物，藉以將組成物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。

本文所述之組合物可以配製成單一劑量形式，以方便給藥及均勻化劑量。然而，當可想見，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容所述之組合物的總每日用量。對特定個體或生物的特定治療有效量將依不同因素而有所調整，包含欲治療的疾病；疾病的嚴重程度；所使用特定活性成分的活性；使用的組成物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣；給藥時間、給藥路徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；與活性成分合併或共同使用的藥物；以及醫藥領域習知的其他因素。

本揭示內容亦包含套組(例如藥品包裝)。所提供的套組可包含本文所述的藥學組合物以及容器(例如：小瓶、安瓶、瓶、注射器及/或分配器包裝，或是其他合適的容器)。

在某些實施方式中，本文所述套組包含含有本文所述之組合物的容器。在某些實施方式中，本文所述之套組是用於對一有需求之個體治療一神經精神疾病及/或細菌感染疾病(例如結核病)，以及/或是降低該神經精神疾病及/或該細菌感染疾病之風險。

在某些實施方式中，本發明所述之套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中的組合物。本發明套組亦可包含美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)等監管機構需要的資訊。. 在某些實施方式中，套組中的資訊為處方資訊。在某些實施方式中，套組及使用操作說明提供用以治療一神經精神疾病或細菌感染(例如結核病)及/或降低神經精神疾病及/或細菌感染之風險。本發明套組可包含一或多種本揭示內容所述之其他種藥劑，其係作為獨立的組合物。

治療方法

本揭示內容的另一態樣提供一種用以對一有需求之個體投予一本文所述之有效量之式[A][B]之鹽類或其如本文所述的組合物的方法。

在某些實施方式中，所述神經精神疾病係選自由精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體失智症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘、失調症、脊髓與小腦退化、顱內受傷、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified，PDD-NOS)、脆弱X染色體症候群、注意力缺失/過動症、注意力缺失、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、神經性厭食症(anorexia nervosa)、恐懼症、廣場恐懼症、幽閉恐懼症、創傷後精神壓力障礙、慢性輕度及不可預期之壓力、飲食障礙症、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作、臉瞼痙攣、杜興氏肌肉失養症、中風、慢性疼痛、包含感覺過敏及痛覺超敏的神經性疼痛、糖尿病多發性神經病變以及慢性疼痛症候群所組成之群組。

本文所述之式[A][B]之鹽類或其本文所述之任一組合物可用於治療及/或預防一神經精神疾病。在特定實施方式中，神經精神疾病是精神分裂症。在特定實施方式中，神經精神疾病是精神病疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是阿茲海默症。在特定實施方式中，神經精神疾病是額顳葉失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是血管型失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是路易氏體失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是老年失智症。在特定實施方式中，神經精神疾病是輕微認知損傷。在特定實施方式中，神經精神疾病是良性健忘症。在特定實施方式中，神經精神疾病是失調症症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是脊髓與小腦變性。在特定實施方式中，神經精神疾病是顱內受傷。在特定實施方式中，神經精神疾病是自閉譜系疾患，其包含自閉症、亞斯伯格症以及待分類的廣泛性發展障礙(PDD-NOS)。在特定實施方式中，神經精神疾病是X染色體脆折症。在特定實施方式中，神經精神疾病是注意力缺失過動疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是注意力缺失疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是強迫症。在特定實施方式中，神經精神疾病是一抽動障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是兒童期學習障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是經前症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是憂鬱症，其包含輕鬱症(dysthymia)及傷慟(bereavement)。在特定實施方式中，神經精神疾病是重度憂鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是失樂症。在特定實施方式中，神經精神疾病是自殺意念及/或行為。在特定實施方式中，神經精神疾病是躁鬱症，其包含第一型躁鬱症以及第二型躁鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是焦慮症，其包含恐慌症及恐懼症。在特定實施方式中，神經精神疾病是恐慌症。在特定實施方式中，神經精神疾病是神經性厭食症。在特定實施方式中，神經精神疾病是恐懼症。在特定實施方式中，神經精神疾病是廣場恐懼症。在特定實施方式中，神經精神疾病是幽閉恐懼症。在特定實施方式中，神經精神疾病是創傷後精神壓力障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性輕度及不可預期之壓力。在特定實施方式中，神經精神疾病是飲食障礙症，其包含暴食症(bulimia)及厭食症(anorexia)。在特定實施方式中，神經精神疾病是包含成癮症，其包含物質依賴或濫用。在特定實施方式中，神經精神疾病是人格障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是帕金森氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是亨丁頓氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是多發性硬化症。在特定實施方式中，神經精神疾病是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。在特定實施方式中，神經精神疾病是妥瑞氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是夜間遺尿症。在特定實施方式中，神經精神疾病是非癲癇發作。在特定實施方式中，神經精神疾病是臉痙攣。在特定實施方式中，神經精神疾病是杜興氏肌肉失養症。在特定實施方式中，神經精神疾病是中風。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性疼痛。在特定實施方式中，神經精神疾病是神經性疼痛，包含感覺過敏和痛覺超敏。在特定實施方式中，神經精神疾病是糖尿病多發性神經病變。在特定實施方式中，神經精神疾病是慢性疼痛症候群。

在特定實施方式中，本文所述之方法更包含對個體投予一額外藥劑。在特定實施方式中，本文所述之方法更包含使生物樣本與一額外藥劑接觸。在特定實施方式中，本文所述之方法更包含使組織與一額外藥劑接觸。在特定實施方式中，本文所述之方法更包含使細胞與一額外藥劑接觸。在特定實施方式中，本文所述之組合物是與一或多種用於治療神經精神疾病的額外治療劑共使用的組合物。在特定實施方式中，本文所述之組合物以及一或多種額外治療劑可同時或依序地給予該個體。

本文所述之式[A][B]之鹽類或本文所述之其任一組合物可藉由任何投予路徑以粉末、軟膏、乳膏、及/或滴劑來投予，投予路徑包含經腸胃道(例如口服)、不經腸胃道的(非口服)、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、皮下的、 心室內、經皮、透皮、皮下的、皮內、直腸的、陰道內、腹腔、局部的投予路徑。具體而言，較佳的路徑是口服投予、靜脈投予(例如：全身靜脈注射)、透過血液及/或淋巴供給的局部投予、以及/或直接投予於受影響的位置。通常最合適的給藥路徑會隨著各種因素而有所改變，像是藥劑的本質(例如其在胃腸道環境中的穩定性)、及/或個體的生理條件(例如該個體是否對於口服給藥有耐受性)。

本文所述之式[A][B]之鹽類可達到有效量的準確劑量會隨著個體的不同而改變，舉例來說，其取決於人種、年紀、以及個體的一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定同素異形體的特性、給藥的模式等。有效量可被包含在單一劑量中(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)。在特定實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，任二劑可包含不同或大致相同劑量之本文所述之式[A][B]之鹽類。在特定實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，多劑量的投予或施用頻率可以是每天3劑、每天2劑、每天1劑、每隔一天1劑、每三天1劑、每週1劑、每兩週1劑、每個月1劑或每隔一個月1劑。在特定實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天一劑。在特定實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天2劑。在特定實施方式中，當對生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，第一劑與最後一劑的間隔時間為1天、2天、4天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在特定實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為3個月、6個月或1年。在特定實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在特定實施方式中，本揭示內容所述之一劑(例如單一劑量或多劑量中的任一劑)可分別包含介於1毫克及3毫克、介於3毫克及10毫克、介於10毫克及30毫克、介於30毫克及100毫克、介於100毫克及300毫克、介於300毫克及1,000毫克，或介於1公克及10公克(包含各數值本身)之本揭示內容式[A][B]之鹽類。在特定實施方式中，本文所述一劑量可分別包含介於100毫克至1500毫克(包含各數值本身)的本揭示內容式[A][B]之鹽類。在特定實施方式中，本文所述一劑量可分別包含介於300毫克至1000毫克(包含各數值本身)的本揭示內容式[A][B]之鹽類。

本揭示內容所述之劑量範圍提供了對成人投予本發明藥學組成物的導引。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。

本揭示內容所述之式[A][B]之鹽類或本文所述之其任一組合物可與一或多種額外添加的藥劑(例如治療活性劑及/或預防活性劑)合併投予，該種藥劑可用以治療神經精神疾病或諸如結核病之細菌感染以及/或是減少罹患神經精神疾病或諸如結核病之細菌感染之風險。本揭示內容的式[A][B]之鹽類或其任一組合物可與其他額外藥劑共同投予，藉以改善其活性(例如用於對有需要之個體治療神經精神疾病及/或細菌感染疾病(例如結核病)以及/或是降低該個體罹患前述疾病的風險的活性(例如潛力及/或功效))、 改善生體可用率、改善安全性、減少抗藥性、減少及/或改變代謝、抑制排出及/或改善個體、生物檢體、組織或細胞中的分佈。當可想見，採用的治療可對相同疾病達到期望的功效，及/或可產生不同的功效。在特定實施方式中，相較於僅包含本文所述之式[A][B]之鹽類之藥學組合物或是僅包含一額外藥劑的藥學組合物，包含本發明式[A][B]之鹽類以及一額外藥劑的藥學組合物可產生前述各自組合物均不擁有的協同功效(synergistic effect)。

可在投予一或多種額外藥劑之前、同時或之後，投予本揭示內容所述式[A][B]之鹽類或其任一組合物，例如合併投予以治療一個體之神經精神疾病或細菌感染疾病(例如結核病)及/或減少一個體罹患神經精神疾病或細菌感染疾病的風險。 藥劑包含治療活性成分。藥劑亦包含預防活性成分。藥劑包含有機小分子，例如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)提供之經美國食品藥物管理局核准可供人類或動物使用的化合物)、胜肽、蛋白、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗體、連接至抗體、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反意寡核苷酸、脂質、荷爾蒙、維生素及細胞等物質的小分子。在某些實施方式中，額外添加的藥劑可用以治療一個體之神經精神疾病或細菌感染疾病(例如結核病)及/或減少一個體罹患該神經精神疾病或細菌感染疾病的風險。在某些實施方式中，額外添加的藥劑是經管制機關(例如美國FDA)許可的藥劑，可用以治療個體之神經精神疾病或細菌感染疾病(結核病)及/或減少個體罹患神經精神疾病或細菌感染疾病的風險。每種額外藥劑可投予一劑及/或依該藥劑之投藥時間表給予。可以單一劑量合併投予多種額外藥劑及/或合併投予本發明式[A][B]之鹽類或其任何組合物及額外藥劑，也可以不同劑量分開投予該些額外藥劑。在合併投予治療的療程中，需考量到本發明式[A][B]之鹽類與額外藥劑之間的相容性，及/或所欲達成的治療及/或預防功效。一般來說，可預期添加藥劑在合併治療所使用的劑量不會超過其單獨使用時的劑量。在某些實施方式中，合併使用的劑量是低於單獨使用時的劑量。

在某些實施方式中，額外添加的藥劑可選自可治療一個體之神經精神疾病或細菌感染疾病(例如結核病)及/或減少一個體罹患該神經精神疾病或細菌感染疾病的風險的藥劑。在特定實施方式中，本發明式[A][B]之鹽類或本文所述其任一藥學組合物可與一用於治療神經精神疾病及/或細菌感染疾病(例如結核病)以及/或是降低該些疾病之風險的療程合併進行。

在某些實施方式中，用於治療神經精神疾病及/或減少罹患該疾病的風險的額外添加藥劑可選自由抗精神病藥、抗憂鬱劑、情緒穩定劑、抗焦慮藥、精神興奮劑以及用於治療注意力缺失/過動症(ADHD)的藥劑、或是用於治療阿茲海默症(AD)的藥劑。在某些實施方式中，額外藥劑包含但不限於抗精神病藥、抗憂鬱劑、情緒穩定劑、抗焦慮藥、精神興奮劑及治療結核病的藥劑。

例示性抗精神病藥包含(但不限於)：丁醯苯(例如：氟哌啶醇(haloperidol)(商品名：哈泊度(HALDOL^TM ))、啡噻𠯤(例如：氯苯噻𠯤(chlorpromazine)(商品名：THORAZINE^TM ))、氟奮乃靜(fluphenazine)(商品名：PROLIXIN^TM )、奮乃靜(perphenazine)(商品名：TRILAFON^TM )、普氯拉嗪(prochlorperazine)(商品名：COMPAZINE^TM )、硫利達嗪(thioridazine)(商品名：MELLARIL^TM )、三氟拉嗪(trifluoperazine)(商品名：STELAZINE^TM )、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)(商品名：VESPRIN^TM )、左美丙嗪(levomepromazine)(商品名：NOZINAN^TM )、異丙嗪(promethazine)(商品名：PHENERGAN^TM )、硫雜蒽(thioxanthene)(例如：氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)(商品名：DEPIXOL^TM 、 FLUANXOL^TM )、替沃噻噸(thiothixene)(商品名：NAVANE^TM )、氯哌噻噸(zuclopenthixol)(商品名：CLOPIXOL^TM 、ACUPHASE^TM )、氯氮平(clozapine)(商品名：CLOZARIL^TM )、奥氮平(olanzapine)(商品名：ZYPREXA^TM )、利培酮(risperidone)(商品名：RISPERDAL^TM 、RISPERDAL CONSTA^TM )、喹硫平(quetiapine)(商品名：SEROQUEL^TM )、齊拉西酮(ziprasidone)(商品名：GEODON^TM )、氨磺必利(amisulpride)(商品名：SOLIAN^TM )、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)(商品名：INVEGA^® )、阿立哌唑(aripiprazole)(商品名：ABILIFY^TM )、多巴胺局部拮抗劑(商品名：BIFEPRUNOX^TM 、NORCLOZAPINE^TM (ACP-104))、拉莫三嗪(lamotrigine)(商品名：LAMICTAL^TM )、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、氟哌利多(droperidol)、派脈淨(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)、丁苯那嗪(tetrabenazine)(商品名：NITOMAN^TM 、XENAZINE^TM )等。

或是，第二治療劑可以是抗憂鬱劑及/或情緒穩定劑。在特定實施方式中，抗憂鬱劑包含單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、正腎上腺素及專一性血清基抗憂鬱劑 (NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(SNDRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、情緒穩定劑及/或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。例示性SSRIs包含氟西汀(fluoxetine)(商品名：PROZAC^TM )、帕羅西汀(paroxetine)(商品名：PAXIL^TM 、SEROXAT^TM )、依地普侖(escitalopram)(商品名：LEXAPRO^TM 、ESIPRAM^TM )、西酞普蘭(citalopram)(商品名：CELEXA^TM )、舍曲林(sertraline)(商品名：樂復得(ZOLOFT^TM ))、氟伏沙明(fluvoxamine)(商品名：無鬱寧(LUVOX^TM ))。例示性的SNRIs包含萬拉法辛(venlafaxine)(商品名：EFFEXOR^TM )、米那普侖(milnacipram)以及杜洛西汀(duloxetine)(商品名：千憂解(CYMBALTA^TM ))。其他額外的抗憂鬱劑包含正腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑(NASSA)(例如：米達紗賓(mirtazapine)(商品名：AVANZA^TM 、ZISPIN^TM 、REMERON^TM )、或米塞林(mianserin)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑(NRI)(例如：瑞波西汀(reboxetine)(商品名：EDRONAX^TM ))、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(例如：安非他酮(bupropion)(商品名：WELLBUTRIN^TM 、ZYBAN^TM ))、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮、安非他酮 SR、可洛米普明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、萬拉法辛XR(venlafaxine XR)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、米達紗賓(mirtazapine)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)等。

在某些實施方式中，抗焦慮藥包含得慮安(Atarax)、苯海拉明(Benadryl)、氮雜螺酮(azaspirones)、苯並二氮平(benzodiazepines，諸如樂耐平(lorazepam)、普拉西平(prazepam)、氟安定(flurazepam)、氯硝西平(klonazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、哈拉西平(halazepam)、替馬西平(temazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、二鉀氯氮(chlorazepate)、二氮平(diazepam)、三氮二氮平(alprazolam)；β-阻斷劑，例如心得安(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)以及其他本領域具有通常知識者理解的藥劑。

在某些實施方式中，所述第二治療劑可以是用於治療ADD及/或ADHD的藥劑。合適的ADHD藥品包含，但不限於安非他命(amphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(商品名：focalin、focalin XR)、右旋安非他命(dextroamphetamine)(商品名：迪西卷(dexedrine)、迪西卷膠囊(dexedrine spansule)、右旋安非他命ER(dextrostat))、甲基芬尼特(methylphenidate)(商品名：專思達(concerta)、daytrana、metadate CD、metadate ER、methylin、methylin ER、利他能(ritalin)、持續型利他能(ritalin-LA)、緩釋利他能(ritalin-SR))、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(商品名：Vyvanse)、安非他命混合鹽類(商品名：Adderall、Adderall XR)、阿托西汀(atomoxetine)(商品名：思銳(Strattera))、鹽酸克氯尼定(clonidine hydrochloride)(商品名：降保適(Catapres))、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)(商品名：Tenex)、檳榔鹼以及匹莫林(pemoline)。

此外，在某些實施方式中，第二治療劑可以是能治療認知異常及/或具有神經退化性疾病病徵的狀態(例如阿茲海默症或帕金森氏症)。這類的治療劑包括但不限於：他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)(商品名：愛憶欣(Aricept^TM ))、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、檳榔鹼、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利鲁唑(riluzole)(商品名：銳力得(rilutek^TM )、美金胺(memantine)(商品名：AXURA^TM 、AKATINOL^TM 、NAMENDA^TM 、EBIXA^TM 、ABIXA^TM )、維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素、銀杏(Ginkgo biloba)等類似物。

在某些實施方式中，額外藥劑是用以治療結核病及/或減少罹患結核病之風險之藥劑，系選自異菸肼(isoniazid)、立汎黴素(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福噴汀(rifapentine)、卡普黴素(capreomycin)、康黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、鏈黴素(streptomycin)、 氟喹諾酮類抗生素(fluoroquinolone antibiotics，例如：左旋養氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxzcin)、加替沙星(gatifloxacin))、乙硫醯胺(prothionamide)、對胺水楊酸(para-aminosalicylic acid)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、特利唑酮(terizadone)、氯法齊明(clofazimine)、克拉黴素(clarithromycin)、利奈唑胺(linezolid)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate)、氨硫脲(thiacetazone)、苯達喹啉(bedaquiline)、德拉曼尼德(delamanid)、炭青黴烯類(carbapenmem)抗生素(例如：亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)及多立培南(doripenem))。

在某些實施方式中，額外藥劑可以是5-羥色胺酸(5-hydroxytryptophan，5-HTP)、艾地苯醌(idebenone)、金剛烷胺(amantadine)、毒扁豆鹼、肉鹼(L-carnitine)或衍生物、 曲美普林(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、維加巴特林(vigabatrin)、卵磷脂(phosphatidylcholine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、4-胺吡啶、丁螺環酮或是輔酶Q10與維他命E之組合之一或多種。

在某些實施方式中，額外藥劑是N-乙醯基-白胺酸。

無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。

實施例

實施例1：製備D-環絲胺酸琥珀酸鹽(4：1)鹽類形式

將D-環絲胺酸(250 毫克)及琥珀酸(145 毫克)加入2毫升之去離子水中，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌。將前述溶液滴式添加進50毫升之異丙醇，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌10分鐘。將前述混合物過濾並於真空下乾燥以製造D-環絲胺酸琥珀酸鹽(4：1)鹽類形式(產率=315.4毫克，79.8%)。以本文所述的1H 核磁共振(¹ H-NMR)、X射線粉末繞射(XRPD)以及熱分析(包含TGA及DSC分析)來分析製得的鹽類。

¹ H-NMR：以Bruker Fourier 400 (供應商：Bruker)於25 ºC之溫度下，利用利用二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)或氧化氘等氘化溶劑進行¹ H-NMR分析。

XRPD：以D8 ADVANCE (供應商：Bruker AXS Gmbh，德國)來得到X射線粉末繞射圖譜。利用連續模式從4°至45° (2θ)用40 kV之電壓及40 mA之電流的CuKα射線在掃描台上以0.02°的步輻(step size)來掃描樣本以0.2毫米的發散狹縫及0.02毫米的氣體散射屏幕來產生入射光束路徑。利用鎳過濾器(Ni-filter)來得到繞射光束。以Lynxeye偵測器(供應商：Bruker AXS)來偵測結果。

熱重分析 (Thermogravimetric Analysis，TGA)：以每分鐘10°C的加熱速度使溫度維持於35°C-400°C之間，透過鉑坩堝及熱重分析儀TGA Q50 (供應商：TA Instruments)來測量TGA。

示差掃瞄卡計(Differential Scanning Calorimetry，DSC)：以DSC方法來測量鹽類形式的熔點。利用DSC 25 (供應商：TA Instruments)及T-zero鋁製低質量盤，以每分鐘10°C的加熱速度使溫度介於40°C-300°C之間，來測量DSC。

以實施例1所述方法分別得到D-環絲胺酸、琥珀酸以及其鹽類的¹ H-NMR、XRPD以及熱分析結果，該些結果分別以第1至12圖闡述之。

實施例2：D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式

將D-環絲胺酸(1000 毫克)及L-酒石酸(1470 毫克)分別加入10毫升及2毫升之去離子水中，並分別於室溫下以每分鐘800轉攪拌。當兩者均溶解後，將L-酒石酸溶液加入D-環絲胺酸溶液中。將前述混合溶液以滴式添加至200毫升之異丙醇中，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌10分鐘。將混合物過濾並於真空下乾燥以製備D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1) 鹽類形式(產率= 2047.9 毫克，82.91%)。

以實施例2所述方法分別得到L-酒石酸以及其鹽類的¹ H-NMR、XRPD以及熱分析結果，該些結果分別以第13至20圖闡述之。

實施例3：製備D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式

將D-環絲胺酸(1000 毫克)與順丁烯二酸(1136.8 毫克)加入8毫升之去離子水中，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌。將前述溶液以滴式添加至200毫升的70%乙醚乙醇溶液，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌10分鐘。將所述混合物過濾並於真空下乾燥，以製得D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式(產率= 1563.7 毫克，73.18%)。

以實施例3所述方法分別得到順丁烯二酸以及其鹽類的¹ H-NMR、XRPD以及熱分析結果，該些結果分別以第21至28圖闡述之。

實施例4：製備D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式

將D-環絲胺酸(1000 毫克)及D-酒石酸(1470 毫克)分別加入10毫升及3毫升之去離子水中，並分別於室溫下以每分鐘800轉攪拌。攪拌至兩者溶解後，將D-酒石酸溶液加入D-環絲胺酸溶液中，並攪拌10分鐘。將前述混合溶液以滴式添加至200毫升之異丙醇中，並於室溫下以每分鐘800轉攪拌10分鐘。將混合物過濾並於真空下乾燥以製備D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式(產率= 2047.9毫克，82.91%)。

以實施例4所述方法分別得到D-酒石酸以及其鹽類的¹ H-NMR、XRPD以及熱分析結果，該些結果分別以第29至36圖闡述之。

實施例5：在封閉系統中，D-環絲胺酸及D-環絲胺酸鹽類於40°C/75%相對溼度(relative humidity，RH)之壓力測試

將200毫克的市售D-環絲胺酸(購自Strides Shasun Ltd. 及Macleods Pharmaceuticals Ltd.)、L-酒石酸、順丁烯二酸、D-酒石酸、D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式及D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式以及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式分別獨立放入透明玻璃瓶中，並保持在40 °C/75% RH之封閉系統中(即：關閉瓶蓋)以分別對前述化合物進行壓力測試。

在初始，市售的D-環絲胺酸(購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.)、L-酒石酸、順丁烯二酸、D-酒石酸、D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式以及D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式以及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式的外觀結果則維持呈現細白色粉末；然而購自Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸則維持淡黃色粉末。在經過一個月的壓力測試後，兩款市售的D-環絲胺酸都都相繼崩解並轉變成深黃色。

經過60天的壓力測試之後，透過高效液相色層分析法(HPLC)分析市售D-環絲胺酸(購自Strides Shasun Ltd. 及Macleods Pharmaceuticals Ltd.)、L-酒石酸及D-環絲胺酸L-酒石酸(1：1)鹽類形式以及購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.及Strides Shasun Ltd.的新鮮D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t=第0天)，如第37圖所示。僅有D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式在60天壓力測試之後維持穩定狀態。

此外，30天壓力測試之後，透過高效液相色層分析法(HPLC)分析購自Strides Shasun Ltd.及Macleods Pharmaceuticals Ltd.的市售D-環絲胺酸、順丁烯二酸、D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式以及來自Macleods Pharmaceuticals Ltd.及Strides Shasun Ltd. 的新鮮D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t=第0天)，如第38圖所述。僅有D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)之鹽類形式在30天壓力測試下維持穩定狀態。

同時也透過HPLC分析購自Strides Shasun Ltd.及Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸、D-酒石酸、D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式以及取自 Macleods Pharmaceuticals Ltd.及Strides Shasun Ltd. 的新鮮D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t= 第0天)，如第39圖所示。僅有D-酒石酸、D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式是穩定狀態。

實施例6：在開放系統中，用於測試壓力穩定性研究的D-環絲胺酸及D-環絲胺酸鹽類形式於室溫/95%RH的吸濕性測試

將200毫克的市售D-環絲胺酸(購自Strides Shasun Ltd. 及Macleods Pharmaceuticals Ltd.)、L-酒石酸、順丁烯二酸、D-酒石酸、D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式、D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式以及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式分別獨立放入透明玻璃瓶中，並保持在室溫/95% RH之開放系統中(即：開啟瓶蓋)，以分別對前述化合物進行壓力測試。每日對化合物連同瓶身秤重。此結果呈現購自Strides Shasun Ltd.及Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸都分別在第60天的時候吸收59.2%及62.5%的水(如第40圖所示)；分別在第30天的時候吸收41.9%及41.3%的水(如第41圖所示)；以及分別在第30天的時候吸收42.7%及43.3%的水(如第42圖所示)。L-酒石酸及D-環絲胺酸L-酒石酸鹽鹽類形式則在第60天時分別吸收244.6%及18.9 %的水(如第40圖所示)。在第30天時，順丁烯二酸及D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽鹽類形式則分別吸收100.4%及1.3 %的水(第41圖)。在第30天時，D-酒石酸及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽之鹽類形式分別吸收177.0%及1.3 %的水(如第42圖所示)。這些結果表明，相較於單獨D-環絲胺酸及單獨各羧酸，D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式、D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式以及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式有較少的吸濕性。

均等範圍

除非另有所指，否則在本文及申請專利範圍中，諸如「一」(a, an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元件皆包含於、使用於一特定產物或流程或與之相關時，可於本文及申請專利範圍所述之群組中的一或多個元件間使用「或」(or)一詞。本發明包含了當該群組之一特定元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。本發明包含了當該群組之一個以上或所有的群組元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。

此外，本發明包含所有變異、組合及排列，其中一或多個請求項所述之限制、元件、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含一或多個依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述的限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元件時，亦包含各元件的次群組，且可將任何元件由該群組中移除。當可想見，一般來說，當發明或發明態樣是指包含特定元件及/或特徵時，發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元件及/或特徵所組成，或是主要是由該些元件及/或特徵所組成。為求簡潔，本揭示內容不再具體闡述該些實施方式。「包含」(comprising, containing) 應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元件或步驟。當給予一數值範圍時，該數值範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。

本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之特定實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確闡述，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的特定實施方式。

本發明所屬技術領域中具有通常知識者僅使用常規的實驗，即可了解或查明本揭示內容描述的特定實施例的許多同等方案。本揭示內容的本發明實施例的範圍非受前述實施方式限制，而應由後附申請專利範圍加以界定。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解到，在不悖離本發明之精神及如後附申請專利範圍所定義之範圍的情形下，當可對其進行各種更動與修飾。

無

第1圖繪示市售(供應商：Strides Shasun Ltd.)D-環絲胺酸的¹ H-NMR圖譜。

第2圖繪示琥珀酸之¹ H-NMR圖譜。

第3圖繪示D-環絲胺酸琥珀酸鹽形式之¹ H-NMR圖譜。

第4圖繪示購自Strides Shasun Ltd.之D-環絲胺酸的X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction，以下簡稱XRPD)圖譜。

第5圖繪示琥珀酸的XRPD圖譜。

第6圖繪示D-環絲胺酸琥珀酸鹽(4：1)鹽類形式的XRPD圖譜，確認鹽類成形。

第7圖繪示D-環絲胺酸的熱重分析(thermal gravimetric analysis，以下簡稱TGA)結果。

第8圖繪示琥珀酸的TGA結果。

第9圖繪示D-環絲胺酸琥珀酸鹽(4：1)鹽類形式的TGA分析結果，與D-環絲胺酸及琥珀酸不同。

第10圖繪示市售Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸之示差掃瞄卡計(Differential Scanning Calorimetry，以下簡稱DSC)分析結果。

第11圖繪示琥珀酸之DSC圖譜。

第12圖繪示可確認為D-環絲胺酸琥珀酸鹽(4：1)鹽類形式的DSC圖譜。

第13圖繪示L-酒石酸之¹ H-NMR圖譜。

第14圖繪示經確認為D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式的¹ H-NMR圖譜。

第15圖繪示L-酒石酸的XRPD圖譜。

第16圖繪示經確認為D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式之XRPD圖譜。

第17圖繪示L-酒石酸之TGA圖譜。

第18圖繪示經確認為D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式的TGA圖譜。

第19圖繪示L-酒石酸的DSC圖譜。

第20圖繪示經確認為D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式的DSC圖譜。

第21圖繪示順丁烯二酸的¹ H-NMR圖譜。

第22圖繪示經確認D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)之鹽類形式之¹ H-NMR圖譜。

第23圖繪示順丁烯二酸的XRPD圖譜。

第24圖繪示經確認為D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式的XRPD圖譜。

第25圖繪示順丁烯二酸的TGA圖譜。

第26圖繪示經確認為D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式的TGA圖譜。

第27圖繪示順丁烯二酸的DSC圖譜。

第28圖繪示經確認D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式的DSC圖譜。

第29圖繪示D-酒石酸的¹ H-NMR圖譜。

第30圖繪示經確認為D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式的¹ H-NMR圖譜。

第31圖繪示D-酒石酸的XRPD圖譜。

第32圖繪示經確認為D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式的XRPD圖譜。

第33圖繪示D-酒石酸之TGA分析結果。

第34圖繪示經確認為D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式的TGA圖譜。

第35圖繪示D-酒石酸的DSC圖譜。

第36圖繪示經確認為D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式的DSC圖譜。

第37圖分別繪示以下四組HPLC分析結果：(1)市售(供應商：Macleods Pharmaceuticals Ltd.與Strides Shasun Ltd.)之D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t= 第0天)；(2)D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式；(3)購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸；以及(4)購自Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸，均如實施例5所述，儲存於40/75%之室溫60天。此結果指明D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類較為穩定，而其餘則否。

第38圖繪示以下五組HPLC分析結果，(1)購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.與Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t=第0天)；(2)順丁烯二酸；(3)D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式；(4)購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸；以及(5)購自Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸。前述均如實施例所5所述的，儲存於40/75%之室溫30天。30天之後，僅D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類維持穩定，其餘則否。

第39圖繪示以下五組HPLC分析結果：(1) 購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.與Strides Shasun Ltd.之D-環絲胺酸and Strides Shasun Ltd. (t=第0天)；(2)D-酒石酸；(3)D-環絲胺酸D-酒石酸(2：1)鹽類 形式；(4)購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.之D-環絲胺酸；以及(5)購自Strides Shasun Ltd.的D-環絲胺酸。前述五種化合物均如實施例5所樹的保存於40/75%之室溫30天。僅D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類在該條件下仍具穩定性。

第40圖繪示購自Strides Shasun Ltd.之D-環絲胺酸(頂部的曲線)、購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸以及D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式(最底部之曲線)，於室溫/95% RH的開放系統60天(如實施例6所述)的吸濕性結果。D-環絲胺酸L-酒石酸鹽(1：1)鹽類形式不具吸濕性，然而其餘的化合物有。

第41圖繪示購自Strides Shasun Ltd.之D-環絲胺酸(頂部曲線)、購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.之D-環絲胺酸、順丁烯二酸以及D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式(底部曲線)，於室溫/95% RH之開放系統中放置30日(如實施例6所述)的吸濕性結果。D-環絲胺酸順丁烯二酸鹽(1：1)鹽類形式不具吸濕性，然而其餘的化合物有。

第42圖繪示出購自Strides Shasun Ltd.之D-環絲胺酸(頂部曲線)、購自Macleods Pharmaceuticals Ltd.的D-環絲胺酸、D-酒石酸以及D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式(底部曲線)，於室溫/95%之開放系統中放置30天(如實施例6所述)的吸濕性測試結果。發現D-環絲胺酸D-酒石酸鹽(2：1)鹽類形式不具吸濕性，而其他則並非如此。

Claims (29)

1. 一種式[A][B]之鹽類， 其中[A]為一環絲胺酸化合物之陽離子形式；以及 [B]是一式(I)：

   

   之化合物的陰離子形式，其中 X是-NH₂ 或-OH； L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，或者，L₁ 及L₂ 的其中一是N、O或S，且當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基；以及

   

   則是單鍵或雙鍵； 其中在該鹽類中，式[A]及[B]之一比例係從10：1至1：10。
2. 如申請專利範圍第1項所述之鹽類，其中該環絲胺酸化合物是式：

   

   或

   

   。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之鹽類，其中該式(I)之化合物為式：

   

   ，其中： A及B個別是-NH₂ 、-OH或-H；以及 C₁

   

   C₂ 是-C₁ -C₂ -或-C₂ =C₁ -。
4. 如申請專利範圍第3項所述之鹽類，其中該式(Ia)之化合物是式：

   

   ，其中A及B個別是-OH或-H。
5. 如申請專利範圍第4項所述之鹽類，其中該式(Ib)之化合物係選自由

   

   、

   

   、

   

   及

   

   所組成之群組，且[A]與[B]之該比例係從5：1至1：1。
6. 如申請專利範圍第5項所述之鹽類，其中該式(Ib)之化合物為

   

   ，且[A]與[B]之該比例為4：1。
7. 如申請專利範圍第5項所述之鹽類，其中該式(Ib)之化合物為，

   

   ，且[A]及[B]之該比例為2：1。
8. 如申請專利範圍第5項所述之鹽類，其中該式(Ib)之化合物為

   

   ，且[A]及[B]之該比例為1：1。
9. 如申請專利範圍第3項所述之鹽類，其中該式(Ia)之化合物為一式(Ic)之化合物：

   

   ，其中A及B個別是-OH或-H。
10. 如申請專利範圍第9項所述之鹽類，其中該式(Ic)之化合物係選自由

    

    及

    

    所組成之群組。
11. 如申請專利範圍第10項所述之鹽類，其中該式(Ic)之化合物為：

    

    ，且[A]與[B]之該比例為1：1。
12. 一種組合物，包含一如申請專利範圍第1至11項之任一項所述之鹽類以及一載體。
13. 如申請專利範圍12所述之組合物，其本質上由鹽類組成。
14. 如申請專利範圍第12項或第13項所述之組合物，其中該組合物是一藥學組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。
15. 一種用於治療一神經精神疾病或一細菌感染疾病之方法，該方法包含對一有需求之個體投予一有效量之如申請專利範圍第1至11項任一項所述之鹽類或是如申請專利範圍第12至14項任一項所述之組合物。
16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該個體患有、疑似患有該神經精神疾病或該細菌感染疾病，或是處在罹患該神經精神疾病或該細菌感染疾病的風險中。
17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該神經精神疾病係選自由精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorders)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽搐症(tic disorders)、兒童期學習障礙(childhood learning disorders)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behaviors)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorders)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、不可預測慢性輕度壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorders)、成癮症(addiction disorders)、人格障礙(personality disorders)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、失調症(ataxia)、弗里德希氏共濟失調(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇發作(non-epileptic seizures)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛(chronic pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、痛覺過敏(hyperalgesia)、痛覺超敏(allodynia)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)以及慢性疼痛症候群(chronic pain syndromes)所組成之群組。
18. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該神經精神疾病係選自由失調症症侯群(ataxia symptoms)、脊髓與小腦變性(spinocerebellar degeneration)、自閉症、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified (PDD-NOS))、神經性厭食症(anorexia nervosa)、恐懼症(phobia)、廣場恐懼症(agoraphobia)及幽閉恐懼症(claustrophobia)所組成之群組。
19. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該細菌感染疾病是結核病。
20. 如申請專利範圍第15至19項任一項所述之方法，其中該個體為一人類。
21. 如申請專利範圍第15至20項任一項所述之方法，其中對該人類以一日四次至每三個月一次之一頻率投予該鹽類。
22. 如申請專利範圍第15至21項任一項所述之方法，其中該方法更包含對該人類投予一或多種用於治療該神經精神疾病之額外藥劑。
23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該一或多種額外藥劑係選自由抗精神病藥、抗憂鬱劑、情緒穩定劑、抗焦慮藥以及一精神興奮劑或一用於治療認知損傷或失智症之藥劑所組成之群組。
24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中： (a) 該抗精神病藥是丁醯苯(butyrophenone)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、吡苯噻𠯤(perphenazine)、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、硫利達井(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine), 左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、拉莫三嗪(lamotrigine)、美金胺(memantine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、達羅哌丁醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、丙烯奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)或丁苯那嗪(tetrabenazine)； (b) 該抗憂鬱劑或情緒穩定劑是單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、正腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑 (NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或是血清素-正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(SNDRIs)； (c) 該抗焦慮藥是羥嗪鹽酸鹽、二苯安明、氮雜螺酮、苯並二氮平或β-阻斷劑； (d) 該精神興奮劑是用於治療ADD及/或ADHD之藥劑，其包含安非他命、莫達非尼、右旋甲基苯丙胺、甲基安非他命、古柯鹼、檳榔鹼、右哌甲酯、右旋安非他命、甲基芬尼特、二甲磺烯賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)、鹽酸阿托西汀可尼丁(atomoxetine clonidine hydrochloride)、鹽酸胍法辛、檳榔鹼或匹莫林；以及 (e) 該用於用於治療認知損傷或失智症之藥劑是他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、檳榔鹼、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利鲁唑(riluzole)、美金胺(memantine)、維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素或銀杏(Ginkgo biloba)。
25. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該一或多種額外藥劑係選自5-羥色胺酸(5-hydroxytryptophan，5-HTP)、艾地苯醌(idebenone)、金剛烷胺(amantadine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、肉鹼(L-carnitine)或衍生物、 曲美普林(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、維加巴特林(vigabatrin)、卵磷脂(phosphatidylcholine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、4-胺吡啶(4-aminopyridine)、丁螺環酮(buspirone)、Q10、維他命E以及N-乙醯-白胺酸所組成之群組。
26. 如申請專利範圍第15至21項任一項所述之方法，其中該方法更包含對該人類投予一或多種用於治療該結核病及/或降低結核病風險之額外治療劑。
27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中該額外治療劑為異菸肼(isoniazid)、立汎黴素(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福噴汀(rifapentine)、卡普黴素(capreomycin)、康黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、鏈黴素(streptomycin)、氟喹諾酮類抗生素(fluoroquinolone antibiotics)、乙硫醯胺(prothionamide)、對胺水楊酸(para-aminosalicylic acid)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、特利唑酮(terizadone)、氯法齊明(clofazimine)、克拉黴素(clarithromycin)、利耐唑胺(linezolid)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate)、氨硫脲(thiacetazone)、苯達喹啉(bedaquiline)、德拉曼尼德(delamanid)或炭青黴烯類抗生素。
28. 如申請專利範圍第15至18項及20至25項任一項所述之方法，其中該人類受過或正在進行該神經精神疾病的治療。
29. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該抗憂鬱劑或情緒穩定劑是氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、依地普侖(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、杜洛西汀(duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸鹽(valproate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)或異丙菸肼(iproniazid)。

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