TW202021574A - 含有抗精神病藥物的緩釋藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種具有高藥物脂質比及高包埋效率的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一微脂體及抗精神病藥物。所述藥物組合物改善藥物動力學圖譜及維持抗精神病藥物的釋放。本發明亦提供使用本文所揭露的藥物組合物用於治療精神分裂症或躁鬱症的方法。
Description
本發明是針對一種包含抗精神病藥物並使用至少一捕獲劑之具有高藥物脂質比(drug to lipid ratio)及高包埋效率(encapsulation efficiency)的緩釋藥物組合物。此藥物組合物之高藥物脂質比、高包埋效率及藥物組合物持續的釋放圖譜(release profile)減少施予之頻率、增加患者順從性(patient compliance)並改善治療效果(therapeutic outcome)。
精神分裂症及躁鬱症為具有衰弱症狀(debilitating symptoms)之複雜的精神健康疾病。阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)及利培酮(risperidone)為已核准之用於治療精神分裂症及躁鬱症的抗精神病藥物。這些藥物可以錠劑、膠囊或溶液的形式經口服施予、經由注射或藉由經皮貼片(transdermal patch)施予。然而，具精神分裂症或躁鬱症的患者經常忘記或抗拒服藥，使得每日一次或每日兩次之給藥方案的患者順從性仍低。因此難以確保患者之藥物依從性(medication adherence)以維持循環藥物濃度在治療範圍(therapeutic window)中。不良的患者順從性增加復發的風險(Ther Adv Psychopharmacol. 2014;4(5):198-219)。此外，即使是每日一次的施予，聘用保健專業人員或照護者來施予藥物亦所費不貲。
微脂體已被廣泛地用於各種藥物之緩釋配方的開發。藥物裝載至微脂體中可經被動地(passively) (在微脂體形成的期間包埋藥物)或遠端地(remotely)/主動地(actively) (在微脂體形成的期間製造跨膜(transmembrane) pH-或離子梯度，而後藥物在微脂體形成後藉由因梯度產生的驅動力裝載)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。雖然在文獻中詳細記載藥物裝載至微脂體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高藥物脂質比或高包埋效率的裝載至微脂體中，這對維持包埋治療劑的釋放相當重要。各種因子能夠影響微脂體的包埋效率，其包含但不限於治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特徵、解離常數、溶解度及分配係數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(6): 2283-2288以及Drug Metab Dispos. 2015; 43 (8):1236-45)。
一些奧氮平、奎硫平及利培酮的微脂體配方已在文獻中被描述。Babu等人揭露一種奧氮平微脂體配方，其中微脂體的直徑為63.5 nm，具有大約60%的包埋效率，且最終藥物脂質比(D/L)為0.36。體外釋放研究顯示，在37°C培養12小時後，大約一半的微脂體包埋藥物被釋放(Indian J Res Pharm. Biotechnol. 2015;3(2):151-156)。Upadhyay等人以卵磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine)及膽固醇配製奎硫平富馬酸微脂體分散劑(Drug Deliv. 2016;23(4):1214-1221)。此微脂體的直徑為152.2 nm，包埋效率為79%且最終藥物脂質比(D/L)為0.39 (Drug Deliv. 2016;23(4):1214-1221)。Nayak等人使用大豆脂醯膽鹼(soya phosphatidylcholine)、膽固醇及DSPE-PEG2000製備利培酮微脂體。所述用以鼻腔施予(nasal administration)之微脂體的直徑為~100 nm，具有大約50%的包埋效率及0.05的最終D/L (Clin Exp Pharmacol. 2015; 5:4)。Imam等人將利培酮併入於使用Phospholipon 90G、Span 60及膽固醇之前脂質體(proniosomes) ，生成之配方用於經皮藥物傳遞(Drug Deliv. 2015; 22(8):1059-1070)。這些利培酮前脂質體的直徑為~500 nm，具有大約90%的包埋效率及0.29的最終D/L (Drug Deliv. 2015;22(8):1059-1070)。然而，這些抗精神病微脂體配方無法同時展現顯著的緩釋藥物特性或在微脂體中的高藥物包埋率。
對於具有高藥物包埋效率以降低用於治療精神分裂症及/或躁鬱症的抗精神病藥物的給藥頻率並改善治療效果的緩釋配方仍存在未被滿足的需求。本發明解決此需求以及其他需求。
在一實施例中，提供緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物包含(a)至少一包含雙層膜的微脂體；(b)捕獲劑；以及(c)抗精神病藥物，其中雙層膜包含至少一脂質且抗精神病藥物對脂質的莫耳比值等於或大於大約0.4。
根據本發明的另一實施例，提供用以治療精神分裂症或躁鬱症的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的藥物組合物的步驟。
亦提供本文所描述的藥物組合物在製造用於治療及/或預防性治療(prophylactic treatment) 精神分裂症或躁鬱症之藥物的用途。
進一步提供包含治療有效劑量之本文所描述的藥物組合物之用於治療精神分裂症或躁鬱症的藥物。
在本專利中所使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」以及「本發明(the present invention)」意於廣泛指的是本專利及下列的申請專利範圍的所有申請標的。包含這些用語的敘述應理解為不限制本文所描述的申請標的、或不限制下列申請專利範圍的含義或範疇。藉由本專利涵蓋的本發明之實施例係藉由下列申請專利範圍定義，而非此發明內容。此發明內容為本發明各種態樣的高層次概述(high-level overview)，並引導進一步描述於下列實施方式段落中的部分概念。此發明內容不意於定義所請申請標的的關鍵或必要特徵，亦非意於用在單獨使用而定義所請申請標的的範疇。申請標的應藉由參考說明書全文、任何或所有圖式及各申請專利範圍合適的部分而理解。
可藉由參照說明書的其餘部分及圖式進一步理解本發明的本質及優點。
除非本文中另行明確地表示，否則如上及本揭露全文所採用的下列用語，「一(a)」、「一(an)」以及「該(the)」等單數型式包含複數型式。
本文的所有數字可被理解成藉由「大約(about)」修飾。如本文所用，用語「大約(about)」指的是特定值± 10%的範圍。
如本文所用，用語「有效劑量(effective amount)」指的是減少精神分裂症或躁鬱症之症狀及病徵(signs)的劑量，精神分裂症或躁鬱症之症狀及病徵可為經由臨床可偵測的如狂躁(mania)、妄想(delusions)、幻覺(hallucinations)及言語、行為及認知功能的障礙，或可為放射學上藉由各種成像手段可偵測的大腦萎縮(brain atrophy)。用語「有效劑量(effective amount)」及「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」可互換使用。
如本文所用，用語「治療(treating)」、「治療(treated)」或「治療(treatment)」包含預防(preventative) (例如，預防(prophylactic))、舒緩(palliative)及治療方法(curative methods)、用途或結果。用語「治療(treatment)」或「治療(treatments)」亦可指的是組合物或藥物。本申請案全文中，治療(by treating)意指如藉由所屬領域已知技術偵測之減輕或延緩一種或多種精神分裂症或躁鬱症的症狀或病徵或完全改善(amelioration)精神分裂症或躁鬱症的方法。所屬領域認定的方法可用於評估精神分裂症及躁鬱症及其症狀。這些方法包含但不限於以下舉出之數個示例，如精神病學評估的臨床檢查、成像或任何可能之以血液為主的生物標記(例如，偵測低含量的腦衍生神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor) (BDNF)及γ-胺基丁酸(γ-aminobutyric acid) (GABA))。例如，當相較於個體治療之前或控制個體，若在個體中精神分裂症及躁鬱症的一種或多種症狀減少大約1%，所揭露的方法被判斷為治療。因此，可為減少大約1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或任何在其之間減少的數值。
如本文所用，用語「精神分裂症(schizophrenia)」涵蓋不論已知或未知的各種病因及原因之精神分裂症的各種類型及子類型，其包含但不限於焦慮/恐慌症(anxiety/panic disorders)、精神病性憂鬱症(psychotic depression)及其他精神性及精神健康疾病。
如本文所用，用語「躁鬱症(bipolar disorder)」涵蓋不論已知或未知的各種病因及原因之躁鬱症的各種類型及子類型，其包含但不限於第一型躁鬱症(bipolar I disorder)、第二型躁鬱症(bipolar II disorder)、循環型情緒障礙症(cyclothymic disorder)或藥物或酒精誘導之躁鬱症。
如本文所用，用語「個體(subject)」可指患有或有精神分裂症或躁鬱症發展風險之脊椎動物或視為需要精神分裂症或躁鬱症治療之脊椎動物。個體包含所有恆溫動物，如哺乳動物、如靈長類動物且更佳為人類。非人類靈長類動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如，牛、馬、豬、羊、山羊等)及實驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guinea pig)等)。因此，本文涵蓋獸醫用途及醫藥劑型。
微脂體
如本文所用，用語「微脂體(liposome)」、「微脂體(liposomal)」及相關用語的特徵為藉由一或多層雙層膜形成的囊泡，將內部水性空間(interior aqueous space)與外部介質(outer medium)隔離。在某些實施例中，微脂體的內部水性空間實質上不含中性脂質，如三磷酸脂(triglyceride)、非水(non-aqueous)相(油相)、水-油乳液或其它含有非水相的混合物。微脂體的非限制性實例包含小單層囊泡(small unilamellar vesicles，SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicles，LUV)及多層囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，其具有平均直徑範圍從1-10 µm、500-1000 nm、50-500 nm、50-450 nm、50-400 nm、50-350 nm、50-300 nm、50-250 nm、50-200 nm、100-500 nm、100-450 nm、100-400 nm、100-350 nm、100-300 nm、100-250 nm或100-200 nm.
微脂體的雙層膜通常藉由至少一脂質形成，即，包含空間上分離之疏水域及親水域的合成或天然的兩性分子(amphiphilic molecules)。脂質的實例包含但不限於，如磷脂(phospholipids)、雙甘油酯(diglycerides)、二脂肪基醣脂(dialiphatic glycolipids)的雙脂鏈脂質(dialiphatic chain lipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘醣脂(glycosphingolipid)的單脂質及其組合物。根據本發明之磷脂的實例包含但不限於1,2-二月桂醯基-sn
-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl-sn
-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn
-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn
-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn
-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn
-甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn
-glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn
-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn
-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯基-sn
-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油醯基-sn
-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoy1-sn
-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1-palmitoyl-2-stearoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (1,2-dioleoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) ，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯-sn
-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn
-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn
-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯-sn
-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn
-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)、1,2-二肉荳蔻醯-sn
-甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn
-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn
-甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯-sn
-甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dioleoyl-sn
-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、N
-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(N
-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DPPE)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、N
-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(N
-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)、1,2-二油醯-sn
-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn
-glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯基-sn
-甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽) (1,2-distearoyl-sn
-glycero-3-phosphoinositol) (ammonium salt)，DSPI)、1,2-二硬脂醯基-sn
-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dioleoyl-sn
-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine，EPC)及L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine，EPE)。在一些實施例中，脂質為一種或多種前述脂質的脂質混合物，或一種或多種前述脂質與一種或多種未列出的脂質、薄膜穩定劑(membrane stabilizer)或抗氧化劑的混合物。
在一些實施例中，在雙層膜中的脂質之莫耳百分比係等於或小於大約80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-80%、大約45-75%、大約45-70%、大約45-65%、大約50-80%、大約50-75%、大約50-70%或大約50-65%)。
在一些實施例中，脂質包含第一脂質及第二脂質的混合物。在一些實施例中，第一脂質選自基本上由磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，而第二脂質選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其組合所組成之群組。在另一實施例中，在雙層膜中第一脂質的莫耳百分比為大約79.9、79.5、79.1、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-79.9%、大約50-75%、大約50-70%、大約50-65%、大約45-75%、大約45-70%、大約45-65%)，而雙層膜中第二脂質的莫耳百分比為大約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.5、0.1或在其之間的任何值或範圍(例如，大約0.1-20%、大約0.1-15%、大約0.1-10%、大約0.1-5%、大約0.1-4%或大約0.1-3%)。
微脂體的雙層膜進一步包含小於大約55莫耳百分比的類固醇，較佳為膽固醇。在某些實施例中，雙層膜中的類固醇(如膽固醇)之莫耳%為大約20-55%、大約20-50%、大約20-45%、大約20-40%、大約25-55%、大約25-50%、大約25-45%、大約25-40%、大約30-55%、大約30-50%、大約30-45%或大約30-40%。
在一個例示性實施例中，雙層膜中脂質及膽固醇的莫耳%為大約50-80%：20-50%或45-80%：20-55%。在另一例示性實施例中，在雙層膜中第一脂質、第二脂質及膽固醇的莫耳%為大約45-79.9%：0.1%-10%：20-50%、大約45-79.5%：0.5-10%：20-50%、大約45-79.1%：0.9-10%：20-50%、大約45-79.9%：0.1-15%：20-45%、大約45-79.5%：0.5-15%：20-45%或大約45-79.1%：0.9-15%：20-45%且第一脂質為HSPC、DMPC或DSPC而第二脂質為DSPE-PEG2000或DPPG。
遠端裝載
如本文所用，用語「遠端裝載(remote loading)」為涉及藉由多原子離子梯度(polyatomic ion-gradient)將藥物從外部介質跨越微脂體的雙層膜傳輸至內部水性空間之程序的藥物裝載法。這些梯度藉由在微脂體的內部水性空間中包埋至少一多原子離子作為捕獲劑，並以例如，純水、蔗糖溶液(sucrose solution)或生理食鹽水等具有較低多原子離子濃度的額外介質藉由如管柱分離(column separation)、透析(dialysis) 或離心(centrifugation)等已知技術置換微脂體的外部介質而產生。在微脂體的內部水性空間及外部介質之間製造多原子離子梯度以將治療劑捕獲於微脂體的內部水性空間。作為捕獲劑之例示性多原子離子包含但不限於硫酸鹽(sulfate)、亞硫酸鹽(sulfite)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸(hydrogen phosphate)、鉬酸鹽(molybdate)、碳酸鹽(carbonate)及硝酸鹽(nitrate)。例示性的捕獲劑包含但不限於硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、鉬酸銨(ammonium molybdate)、蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)及硫酸葡聚醣(dextran sulfate)。
在一實施例中，蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至200 mM或大約50至150 mM。在另一實施例中，硫酸銨的濃度為大約100至600 mM、大約150至500 mM、大約200至400 mM或大約200至300 mM。在又一實施例中，磷酸銨的濃度為大約100至600 mM、大約150至500 mM或大約200至400 mM。在又一實施例中，硫酸葡聚醣的濃度為大約0.1至10 mM、大約0.5至9 mM或大約1至8 mM。
根據本發明，包埋捕獲劑的微脂體可藉由任何已知或後來開發的技術製備。例如，可藉由將經選擇的脂質組成物與捕獲劑藉由水合脂膜(hydrated lipid film)、噴霧乾燥粉末或凍乾餅(lyophilized cake)直接形成MLV微脂體；藉由音振處理(sonication)、均質化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或擠壓(extrusion)將MLV微脂體依尺寸製作為SUV微脂體及LUV微脂體。
藥物組合物
本發明針對緩釋藥物組合物，緩釋藥物組合物包含：(a)至少一包含雙層膜的微脂體；(b)捕獲劑；以及(c) 抗精神病藥物，其中雙層膜包含至少一脂質且藥物對脂質的莫耳比值係大於或等於大約0.4。
在一個實施例中，緩釋藥物組合物進一步包含至少一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載具(vehicle)、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合。在一個例示性實施例中，藥物組合物中之雙層膜的重量百分比為大約0.1-12%；藥物組合物中之捕獲劑的重量百分比為大約0.1-10%；以及藥物組合物中之藥學上可接受的賦形劑(如蔗糖、組胺酸(histidine)、氯化鈉及超純水)、稀釋劑、載具、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合的重量百分比為大約80.0-99.9%。
在某些實施例中，用於治療精神分裂症或躁鬱症的治療劑為典型或非典型的抗精神病藥物。例示性的抗精神病藥物包含但不限於阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、洛克賽平(loxapine)及氯氮平(clozapine)。藥物組合物的緩釋曲線(profile)延長抗精神病藥物的半衰期，並於較長的期間內維持精神病藥物的循環濃度，因而維持治療效果並減少施予的頻率。
在一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於高的藥物包埋效率。抗精神病藥物包埋於微脂體中之百分比(%)為高於50%、高於55%、高於60%、高於65%、高於70%、高於75%或高於80%。
在另一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於較高的藥物對脂質莫耳比值。在例示性實施例中，抗精神病藥物對一種或多種脂質的莫耳比值為大於或等於大約0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1.0，選擇性地從大約0.4至少於大約20、少於大約10、少於大約5、少於大約4、少於大約3、少於大約2或少於大約1。
在又一方面，相較於游離(未包埋)抗精神病藥物，在本文包埋於藥物組合物中之抗精神病藥物的半衰期延長至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
本發明亦提供一種用於治療精神分裂症或躁鬱症的方法，所述方法包含對所需的個體施予有效劑量之本文所描述的藥物組合物，因而減輕在個體中精神分裂症或躁鬱症的症狀及/或病徵。
藥物組合物係被配製成適合用於皮膚注射(cutaneous injection)，如皮下(subcutaneous)、真皮下(subdermal)、皮內(intradermal)、經皮(transdermal)或肌內(intramuscular)途徑。藥物組合物亦配製成適合以經皮貼片施予。
本發明之藥物組合物劑量可由所屬技術領域具有專業知識者根據實施例決定。涵蓋各在某些臨床環境中提供優勢的單劑量或多劑量形式。根據本發明，被施予之藥物組合物的實際量可根據被治療的個體之年齡、體重、條件、任何存在的醫療條件，並取決於醫學專家之判斷。
在一實施例中，本文所揭露的藥物組合物展現出抗精神病藥顯著的緩釋圖譜。例如，不論與文獻報導中經口服施予游離利培酮(5.9小時)或經皮施予利培酮微脂體配方(21.6小時)的半衰期比較時，本發明的藥物組合物在大鼠中延長皮下施予利培酮的之半衰期至65.8小時(如實例6所揭露)。這些藥物組合物被開發以減少給藥頻率從每日兩次或每日一次至每兩日一次、每三日一次、每五日一次、每周、每兩周一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次或每六個月一次。
實例
本發明之實施例藉由下列實例說明，其不應以任何方式解釋為對其範圍強加限制。相反地，應被清楚理解的是在不脫離本發明的精神下，所屬技術領域具有專業知識者在閱讀本文說明書之後，可採取各種其它實施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列實例中描述的研究中，將遵循習知程序。
實例1、阿立哌唑微脂體配方的製備
空的微脂體藉由脂質膜水合擠壓法(lipid film hydration-extrusion method)製備。將HSPC、膽固醇及DSPE-PEG2000 (莫耳百分比59.5/39.6/0.9) 溶解於氯仿(chloroform)中，藉由旋轉蒸發器(rotary evaporator)於真空下移除有機溶劑以形成一薄脂質膜。此乾燥脂質膜以75 mM蔗糖八硫酸酯三乙銨(pH 6.0)於60℃水合30分鐘，而形成水性中心(aqueous core)包埋蔗糖八硫酸酯三乙銨之微脂體。在液態氮與60℃水間六次冷凍-解凍循環之後，將微脂體以孔徑0.2 µm的聚碳酸酯過濾器擠壓10次。未包埋的蔗糖八硫酸酯三乙銨以9.4%蔗糖溶液透析移除。
含有1.0 mg/mL阿立哌唑(Abblis Chemicals LLC, USA)、根據前段製備之空的微脂體(含2.5 mM脂質)、100 mM檸檬酸鹽緩衝液(pH 5.0)以及5% (v/v)二甲亞碸的反應混合物在60℃下培養30分鐘。藉由SephadexTM
G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的阿立哌唑，以得到阿立哌唑微脂體配方。阿立哌唑微脂體中包埋的阿立哌唑濃度及脂質濃度使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量，以計算阿立哌唑微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)。
包埋效率由阿立哌唑微脂體配方之藥物對脂質莫耳比值(D/L)與反應混合物之標稱(nominal) D/L比較計算而得，標稱D/L係將阿立哌唑的濃度除以空的微脂體的脂質濃度而得。
使用75 mM蔗糖八硫酸酯三乙銨作為捕獲劑，阿立哌唑微脂體配方最終D/L為0.81的且包埋效率為90.4%。
實例2、奧氮平微脂體配方的製備
空的微脂體根據實例1製備。雙層膜包含有HSPC、膽固醇及DPPG (莫耳百分比59.5/39.6/0.9)且捕獲劑為300 mM硫酸銨。
含有6.1 mg/mL奧氮平(TCI America, US)、21.3 mM脂質之空的微脂體以及35 mM組胺酸緩衝液(pH 7.35)的反應混合物在60℃下培養15分鐘，而後藉由SephadexTM
G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的奧氮平。使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量反應混合物及包埋奧氮平的微脂體之奧氮平(藥物)濃度及脂質濃度。奧氮平微脂體配方的D/L及包埋效率根據實例1計算。粒徑分布藉由動態光散射儀(Zetasizer Nano-ZS90, Malvern)測量。
使用300 mM硫酸銨作為捕獲劑，微脂體配方最終D/L為0.56且包埋效率為61.4%。微脂體的平均粒徑為198.8 nm。
實例3、利培酮微脂體配方的製備
空的微脂體根據實例1製備。雙層膜包含有HSPC、膽固醇及DSPE-PEG2000 (莫耳百分比59.5/39.6/0.9)且捕獲劑為300 mM硫酸銨。
含有5.4 mg/mL利培酮(TCI America, US)、24.4 mM脂質之空的微脂體以及20 mM組胺酸緩衝液(pH 6.5)的反應混合物在60℃下培養15分鐘，而後藉由SephadexTM
G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的利培酮。使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量反應混合物及包埋利培酮的微脂體之利培酮(藥物)濃度及脂質濃度。利培酮微脂體配方的D/L及包埋效率根據實例1計算。
使用300 mM硫酸銨作為捕獲劑，微脂體配方具有0.44的最終D/L及80.2%的包埋效率。
實例4、不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響
根據實例1製備具有下列捕獲劑之微脂體配方：(1) 75 mM的蔗糖八硫酸酯三乙銨、(2) 250 mM的硫酸銨、(3) 300 mM的硫酸銨、及(4) 7 mM的硫酸葡聚醣。表1顯示不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響。
表1、不同捕獲劑的藥物裝載曲線 
實例5、奧氮平微脂體之延緩的釋放曲線
為設置體外釋放系統，將1.0 mL根據實例2製備的奧氮平微脂體配方及1.0 mL游離奧氮平分別放入透析袋中(Spectra/Pro®
6 透析膜，MWCO 50 kDa, Spectrum Labs)，將透析袋的兩端密封。將每個透析袋分別浸入於含20 mL pH 7.4之PBS的50 mL離心管中，並在37±1℃水浴中培養。培養後於選定的時間點(1、2、4、8及24小時)從20 mL PBS取樣1 mL等分試樣(aliquot)，並於每次取樣後加入1 mL新鮮PBS補足取樣的等分試樣。每個時間點取樣的等分試樣之藥物濃度經由紫外線/可見光(UV/Vis)吸光度測量，以建立體外釋放曲線(in vitro
release profile)。
如第1圖所示，在游離奧氮平組中，加入配方2小時內，幾乎百分之百的奧氮平經由透析袋釋放。相反地，通過透析袋從奧氮平微脂體配方釋放的奧氮平之釋放率為大約10%，且延長超過24小時，顯著低於游離奧氮平(>99%)。奧氮平微脂體配方緩慢釋放的圖譜證實本發明的微脂體配方持續釋放奧氮平。
實例6、利培酮微脂體的藥物動力學研究
使用頸靜脈插管(Jugular vein cannulated，JVC))雌性SD (Sprague-Dawley)大鼠執行利培酮微脂體配方的體內PK評估。大鼠眷養於12小時光照/12小時黑暗之晝夜循環操作且不限制飲水及攝食的繫留室(holding room)中。
將大鼠分成兩組(各組n=3)，一組接受10 mg/kg游離利培酮的皮下注射，所述游離利培酮以含有25 mN HCl的超純水溶解利培酮製備而得，利培酮最終濃度為5 mg/mL的。另一組接受10 mg/kg利培酮微脂體的皮下注射，所述利培酮微脂體係根據實例3製備而得。注射後15分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、72小時、96小時及168小時收集血液樣品。藉由離心取得血漿樣品，在-80℃下保持冷凍並使用PKSolver中非區室模型分析模組(noncompartmental analysis model)分析(Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314)。兩種利培酮配方的PK參數總結於表2中。
表2中結果顯示利培酮微脂體組的Cmax
是游離利培酮組的15%，與游離利培酮組比較，利培酮微脂體的半衰期(t1/2
)顯著較長，且曲線下面積(area under the curve，AUC0-t
)指出，與象徵100%的利培酮於注射後8小時釋放之游離利培酮相比較，利培酮微脂體的曲線下面積顯示注射後168小時，僅33.9%的利培酮由微脂體中釋放。
表2、單次皮下注射游離利培酮及利培酮微脂體後大鼠衍生的PK參數 
此外，第2圖顯示，在接受游離利培酮的藥物注射後8至24小時之間的大鼠血漿中即未偵測到利培酮，而在接受利培酮微脂體藥物注射後的大鼠的血漿中直至168小時仍可偵測到利培酮。此結果支持所請的藥物組合物持續釋放利培酮的結論。
無。
第1圖顯示游離奧氮平及奧氮平微脂體之體外釋放圖譜的曲線圖。
第2圖顯示大鼠經皮下注射游離利培酮及利培酮微脂體後血漿利培酮(plasma risperidone)濃度的曲線圖。
Claims (18)
- 一種藥物組合物，其包含： (a)至少一微脂體，其包含一雙層膜，該雙層膜包含至少一脂質； (b)一捕獲劑；以及 (c)一抗精神病藥物， 其中，該藥物對該脂質的莫耳比值係等於或大於0.4。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該微脂體的平均粒徑係從大約50 nm至10 μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該雙層膜進一步包含一膽固醇。
- 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中的該膽固醇的莫耳百分比為大約20%至大約55%。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中在該脂質為一第一脂質及一第二脂質的混合物。
- 如申請專利範圍第5項所述之藥物組合物，其中該第一脂質係選自基本上由PC、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，而該第二脂質係選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第5項所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中的該第一脂質的莫耳百分比為大約45-79.9%，且在該雙層膜中的該第二脂質的莫耳百分比為大約0.1-20%。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該捕獲劑為蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)或其組合。
- 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10 mM至200 mM。
- 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中硫酸銨的濃度為大約100 mM至600 mM。
- 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中硫酸葡聚醣的濃度為大約0.1 mM至10 mM。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該抗精神病藥物係選自基本上由阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、洛克賽平(loxapine)、氯氮平(clozapine)及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該抗精神病藥物係包埋在該微脂體中，其包埋效率大於50%。
- 一種藥物組合物用於製備治療精神分裂症或躁鬱症的藥物的用途，其包含： 對所需的個體施予一藥物組合物，該藥物組合物包含： (a)至少一微脂體，其包含一雙層膜，該雙層膜包含至少一脂質； (b)一捕獲劑；以及 (c)一抗精神病藥物， 其中，該藥物對該脂質的莫耳比值係等於或大於0.4。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該抗精神病藥物之半衰期，相較於游離的該抗精神病藥物係延長至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該藥物組合物係至少每三天一次、至少每週一次、至少每兩週一次或至少每月一次的施予。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該藥物組合物係藉由一皮膚注射被施予。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該皮膚注射包含皮下(subcutaneous)、真皮下(subdermal)、皮內(intradermal)、經皮(transdermal)或肌內(intramuscular)途徑。
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