TW201932842A - 診斷或預斷人類口腔癌的方法 - Google Patents

Abstract

在此揭示新穎的口腔癌生物標記，以及依據檢測一個體之唾液樣本、血漿樣本或兩者，是否含有此新穎的口腔癌生物標記，來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌的方法。

Description

診斷或預斷人類口腔癌的方法

本揭示內容是關於癌症的診斷。具體來說，本揭示內容是基於生物檢體中某些特定生物標記的多寡來診斷或預斷癌症的方法。

口腔癌，主要是口腔鱗狀上皮細胞癌(oral squamous cell carcinoma (OSCC)，其發生率及死亡率均高居台灣男性十大癌症之第四位，同時也是幾種預斷後存活率極差的癌症之一。依據美國癌症聯合委員會(AJCC) 2010年發表的口腔癌的5年觀察存活率，第一期為54%，第二期為47%，第三期為36%，第四期則僅有27%。正因為晚期口腔癌(如，第三、四期)的存活率不佳，因此若能發展出可供檢測口腔癌的生物標記，透過及早診斷就可大幅提高生存率。

生物標記乃是指生物體內可被測量並當作是健康相關與否之指標的物質，其中又以蛋白質或化合物類的標記物最具影響力，因為其往往存在於體液中，因此最容易量測及開發。相較組織切片，體液樣本較容易採集，一般可透過對生物體最低程度的侵入方式來採集體液檢體(例如，簡單的抽血或採集唾液)並測量其中是否有該蛋白質或該化合物存在，以判斷該生物體是否罹患某一特定疾病。

近年來，唾液及血液樣本因為侵入性低、容易採集、且後續處理簡單，成本低廉，因此受到極大關注。許多研究都投入開發唾液中的蛋白質生物標記，作為及早診斷口腔癌的工具。雖然，口腔癌患者的唾液或血液中可找到如下許多蛋白質，例如TNF-α, 介白素-1 (interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-8、CD44、纖維連接蛋白等等。然而，目前臨床上並沒有任何可信賴的蛋白質類生物標記，可用來診斷或預斷口腔癌。

基於以上，相關領域亟需開發至少一種可及早診斷或預斷口腔癌的生物標記物，其最好是高量存在於口腔癌患者，更好是初期的口腔癌患者的體液中，包括唾液和血液，以便能依據該生物標記物在體液中的檢測結果，來診斷或預斷該體液樣本是否已癌化，進而判定該體液樣本的主人是否罹患口腔癌，包括第一、二、三或四期口腔癌。

發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。

本發明是基於發現新的生物標記，以及以所發現的生物標記來診斷或預斷一個體是否罹患癌症(特別是口腔癌)的方法。

據此，本發明態樣之一是提供一種由取自一個體之一生物樣本來診斷或預斷該生物樣本是否已癌化，進而判定該個體是否罹患癌症(特別是，口腔癌)的方法。

根據本揭示內容一實施方式，所述方法包含以下步驟： (a) 測定該生物樣本中前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)或游離脂肪酸的含量； (b) 利用步驟(a)的結果，分別去計算PGE2或游離脂肪酸的口腔癌風險因子；以及 (c) 基於步驟(b)的結果，來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌。

根據本揭示內容多種不同的實施方式，所述生物樣本是取自一生物個體(如，人類)的離體樣本。舉例來說，所述生物樣本是取自於人體的體液樣本，包括唾液、血液、血漿和尿液。依據一較佳實施方式，所述生物樣本為唾液。依據另一較佳實施方式，所述生物樣本為血漿。

依據本發明實施方式，步驟(b)是利用計算該步驟(a)生物樣本的PGE2或游離脂肪酸的含量，進而依據下列口腔癌風險因子公式來預測和/或診斷該個體是否罹患口腔癌。口腔癌風險因子公式如下： ;代表PGE2之濃度、代表游離脂肪酸之濃度、和分別代表由ROC曲線中所獲得的PGE2和游離脂肪酸的閥值分之一，即，且。

依據本發明實施方式，當該生物樣本是唾液時，在該步驟(c)中，若該生物樣本內PGE2所代表之口腔癌風險因子範圍介於0到1之間，則判定該生物樣本為正常樣本。若PGE2所代表之口腔癌風險因子範圍介於1到3.18之間，則判定該生物樣本為疑似癌化樣本。若PGE2所代表之口腔癌風險因子大於3.18時，則判定該生物樣本為癌化樣本。依據本發明實施方式，該癌化的生物樣本之口腔癌可為第II、III或IV期。

依據本發明實施方式，當該生物樣本是血漿或血液時，在該步驟(c)中，若該生物樣本中游離脂肪酸之口腔癌風險因子範圍介於0到0.965之間，則判定該生物樣本為正常樣本。當游離脂肪酸之口腔癌風險因子範圍介於0.965到1.005之間，則判定該生物樣本為疑似癌化樣本。當游離脂肪酸之口腔癌風險因子大於1.005時，則判定該生物樣本為癌化樣本。依據本發明實施方式，該癌化的生物樣本之口腔癌為第I、II、III或IV期。

本揭示內容另一態樣是關於所述生物標記(即，PGE2或游離脂肪酸)的用途。具體來說，所述生物標記可用來製備診斷套組，以用於評估一個體是否患有與該生物標記相關的癌症，特別是口腔癌。

在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。

此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。具體來說，除非上下文另有明確的說明，否則在本說明書與申請專利範圍中，單數型式的「一」包含「複數個」。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」與「一或更多」等表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。

雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。

本文所指的「生物標記(biomarker)」一詞是指天然存在於生物個體(如，人類)中的化合物，其在從患病個體身上取得的生物樣本中含量較高，此係相較於從未患病個體身上(或健康人身上)取得的生物樣本中該化合物的含量而言。依據本發明較佳實施方式，該生物標記為前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)。依據其他實施方式，該生物標記為游離脂肪酸。

在此所述「診斷(diagnosis)」一詞是指鑑別一生物檢體或一個體是否存在有病灶(例如，癌)或是該病灶的性質(如，癌的分期)。在某些實例中，所述「診斷」一詞是指鑑別出一生物檢體是否已癌化，進而判斷該檢體的主人是否罹患癌症，特別是口腔癌。具體而言，是否罹患第I、II、III或IV期口腔癌。診斷方法一般與其之「敏感度(sensitivity)」與「專一度(specificity)」有關。診斷方法的「敏感度」是指在一群接受診斷的個體中，被診斷為罹患疾病的個體數佔總個體數的百分比(即，「真陽性」百分比(percentage of “true positive”))，至於未能被診斷出的病患則稱為「假陰性(false negative)」。診斷方法的「專一度」是指1減去假陽性的比例(1 - false positivity)，此處「假陽性(false positive)」係定義為沒有患病但卻被診斷為患病的人。

在此所述「預斷(prognosis)」一詞是指依據取自一個體之生物樣本中所包含之本發明生物標記含量的高低，來預測該個體可能罹患某一疾病的結果或是預測其可能自該疾病復原的機會。因此，當某一疾病的預斷結果不佳時，表示該個體罹患該疾病，或是所罹患疾病的分期已屬晚期，或是該個體接受該疾病治療後的生存率不佳。相反的，若預斷結果良好，代表該個體並未罹患該疾病，或是所罹患疾病的分期仍屬早期(例如，第I期)，或是該個體接受該疾病治療後的生存率較高。

所述「生物樣本或檢體 (biological sample)」一詞在此包含任何從個體(其可以是健康或患病個體)身上取得並可用以分析是否包含本揭示內容之生物標記(亦即，PGE2或游離脂肪酸)的樣本或檢體。依據本揭示內容的實施方式，從個體上取得的樣本包含，但不限於，體液(如，腦脊隨液、血液、血漿、唾液或尿液)樣本和組織切片等。依據某些實施方式，該生物樣本為體液樣本，特別是血液、血漿或唾液。可利用所屬技術領域中具有通常知識者習知的技術，來處理從個體身上取得的生物樣本，進而測定該樣本內之生物標記(即，PGE2或游離脂肪酸)含量。

在本說明書中，「個體」(subject)或「患者」(patient)等詞可交替使用，其係指可利用本發明方法診斷和/或預斷的動物，包含人類。因此，「個體」或「患者」包含任何可因本揭示內容的處置而獲益的哺乳類動物。所述哺乳類動物涵蓋哺乳動物綱的所有成員，包括人類、靈長類動物、家畜和農畜(如兔子、豬、綿羊和牛)、動物園動物或競賽用動物、寵物，以及齧齒類動物(如，小鼠和大鼠)。「非人類哺乳動物」一詞則涵蓋除了人類以外的所有哺乳動物綱成員。在一實例中，所述患者為人類。

本發明是基於發現新的生物標記而發展出來的，特別是以所發現的新生物標記來診斷或預斷一個體是否罹患癌症(特別是，口腔癌)的方法。

據此，本發明一方面是提供一種由取自一個體之一離體生物樣本來診斷或預斷該離體生物樣本是否已癌化，進而判定該個體是否罹患癌症(特別是，口腔癌)的方法。

根據本揭示內容較佳實施方式，本發明方法較佳是在活體外實施，亦即，在離體的生物樣本上實施。

根據本揭示內容之實施方式，所述方法包含以下步驟： (a) 測定該離體生物樣本中前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)或游離脂肪酸的含量； (b) 利用步驟(a)的結果，依據下列公式分別計算出PGE2或游離脂肪酸的口腔癌風險因子： ; 其中，代表PGE2之濃度，代表游離脂肪酸之濃度，和分別代表由ROC曲線所獲得的PGE2和游離脂肪酸的閥值分之一，且及；以及 (c) 基於步驟(b)的結果，來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌。

依據本發明實施方式，可利用習知商用的檢測套組來定量本發明方法步驟(a)中所述生物標記的含量，即，PGE2或游離脂肪酸的含量。之後，再依據步驟(a)測得的每一檢體中的生物標記量以及該檢體的病史，去計算每一檢體的PGE2或游離脂肪酸的口腔癌風險因子；再依據此口腔癌風險因子之數值來判斷該生物樣本是否已癌化，進而來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌。

本發明方法步驟(b)所使用之風險因子公式之閥值係衍生自 ROC曲線。ROC曲線一般是藉由將兩群意欲分析的群組(例如，病患和健康人)中某一特定變數的數值與其出現的頻率作圖而得。對任何一特定生物標記來說，其在兩群組(即，疾病組和健康組)中的分佈可能會彼此重疊；在此狀況下，代表所選的檢測法無法百分之百正確區分病患和健康人，重疊面積即代表所選的檢測法無法區分病患和健康人。一旦選擇了一個閥值，代表在該閥值以上(或是以下，取決於該閥值如何隨疾病變化的趨勢)的檢測結果為陽性，以下則為陰性。至於ROC曲線下方面積(area under the curve, AUC)則是代表所獲得的檢測結果，可正確鑑別出某一特定狀況(例如，罹患癌症)的機率。

根據本揭示內容多種不同實施方式，所述生物樣本是取自一生物個體(如，人類)的離體樣本。舉例來說，所述生物樣本是取自於人體的體液樣本，包括，但不限於，腦脊髓液、唾液、血液、血漿和尿液。依據一較佳實施方式，所述生物樣本為唾液。依據另一較佳實施方式，所述生物樣本為血漿。

依據本發明特定實施方式，在該步驟(a)中，該生物樣本為唾液，且該唾液樣本內的PGE2含量是利用免疫酵素法(如，ELISA)來定量，之後，將依據步驟(a)所測定之每一檢體中PGE2含量與檢體病史，去計算每一檢體中PGE2所代表的口腔癌風險因子；再依據此口腔癌風險因子之數值來判斷該生物樣本是否已癌化，進而來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌。在該步驟(c)中，若依據上述步驟(b)所得之PGE2 之口腔癌風險因子範圍介於0到1之間，則判定該樣本為正常樣本。若PGE2所代表之口腔癌風險因子範圍介於1到3.18之間，則判定該樣本為疑似癌化樣本。當PGE2所代表之口腔癌風險因子大於3.18時，則判定該樣本為癌化樣本。依據本發明實施方式，該癌化的樣本之口腔癌可為第II、III或IV期。

依據本發明其他特定實施方式，在該步驟(a)中，該生物樣本為血漿，且該血將樣本內游離脂肪酸含量可利用任何習知商用套組來測定，例如，藉由可檢測樣本中游離脂肪酸之酸價的套組來推算樣本中的游離脂肪酸含量。之後，再以依據步驟(a)所測定之游離脂肪酸含量，而去計算每一樣本中游離脂肪酸的口腔癌風險因子。在該步驟(c)中，若依據上述步驟(b)所得之游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子範圍介於0到0.965之間，則判定該樣本為正常樣本。當游離脂肪酸所代表之口腔癌風險因子範圍介於0.965到1.005之間，則判定該樣本為疑似癌化樣本。當游離脂肪酸所代表之口腔癌風險因子大於1.005時 ，則判定該樣本為癌化樣本。依據本發明實施方式，該癌化的樣本之口腔癌為第I、II、III或IV期。

根據本揭示內容某些實施方式，此處提出的方法可用以在早期(如，根據口腔癌聯會原則判定的第I或II期)評估個體是否罹患口腔癌。根據本揭示內容多種實施方式，所述口腔癌可以是第一期或第二癌。相較於傳統的診斷方法，通常都是在癌症發生的較後期(如，第III或IV期)才診斷出，此處提出的方法能在癌症進展到較為惡性的階段前及早診斷，這也是本案的優點之一。

當可理解，亦可運用本揭示內容所確認的生物標記來製備用以評估個體是否患有口腔癌的診斷工具。

據此，本發明另一方面是提供一種用以協助診斷或預斷一個體是否罹患口腔癌的套組。依據本發明實施方式，所述套組至少包含一容器，其內盛裝了用以測量一生物樣本或檢體內本發明所揭示生物標記物(如PGE2或游離脂肪酸)含量的試劑；以及一附隨於該容器的說明書，用以指示使用者如何使用該試劑及依據該試劑的檢測結果，來判斷所檢測的生物樣本是否已癌化。

依據本發明某些實施方式，所述套組包含一第一容器，其內盛裝了用以測量採集自一個體之唾液樣本內PGE2含量的試劑；以及一附隨於該第一容器的說明書，用以指示使用者如何使用該試劑及依據該試劑的檢測結果，來判斷所檢測的唾液樣本是否已癌化，進而可診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌，特別是第I、II、III或IV期口腔癌。

依據本發明其他實施方式，所述套組該第一容器內盛裝了用以測量採集自一個體之血漿樣本內游離脂肪酸含量的試劑；以及一附隨於該第一容器的說明書，用以指示使用者如何使用該試劑及依據該試劑的檢測結果，來判斷所檢測的血漿樣本是否已癌化，進而可診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌，特別是第I、II、III或IV期口腔癌。

依據本發明某些實施方式，所述套組包含一第一容器，其內盛裝了用以測量採集自一個體之唾液樣本內PGE2含量的試劑；以及一第二容器，其內盛裝了用以測量採集自一個體之血漿樣本內游離脂肪酸含量的試劑；以及一附隨於該第一、二容器的說明書，用以指示使用者如何使用該些試劑及依據該些試劑的檢測結果，來判斷所檢測的唾液和血漿樣本是否已癌化，進而可診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌，特別是第I、II、III或IV期口腔癌。

下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。

實施例

本試驗的實驗流程經台灣奇美醫院人體試驗委員會同意後才執行，執行過程中所有步驟都遵循赫爾辛基2000宣言。所有參與試驗的人都被充分告知實驗內容，並取得其書面同意才納入本試驗。

本試驗總計收取了兩群檢體，所有檢體(唾液或血液檢體)都是在2014年2月至2016年12月間，於奇美醫院(台灣省台南市)取得。

第一群檢體為唾液檢體，總計100個，其中99個檢體係取自男性，一個檢體取自女性。取得檢體後立刻離心並取上層唾液進行分裝，且存放於零下80度之冰箱，以供後續使用。此外，也從每一參與試驗者的醫院病例收集以下資訊：年紀、及腫瘤分類(如果有的話)。因此，在所收集的100個檢體中，有50個檢體屬於口腔癌檢體，另外50個檢體為正常檢體。

第二群檢體為血漿檢體，總計86個，受試者採血後，取得血液檢體後立刻離心分層，取上層血漿並分裝，且存放於零下80度之冰箱，以供後續使用。此外，也從每一參與試驗者的醫院病例收集以下資訊：年紀、及腫瘤分類(如果有的話)。因此，在所收集的86個檢體中，有70個檢體屬於口腔癌檢體，另外16個檢體為正常檢體。

檢體資訊如下表1及2所示：

表1：唾液檢體資訊

表2：血液檢體資訊

實施例 1 以唾液中 PGE2 含量作為生物標記來評估檢體是否已癌化

在本實施方式中，以商用套組(PGE2 monoclonal ELISA kit來自Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA)，利用酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)來測定第一群唾液檢體中的PGE2含量。

結果顯示，在50個口腔癌檢體中，其PGE2含量明顯高於另50個健康人檢體中的PGE2含量(參見第1圖，(A)小圖)。接著，利用接收者操作特徵曲線 (Receiver operating characteristic curve, ROC curve) 分析演測結果，發現可利用計算該ROC曲線下方面積(area under the curve, AUC)，並以一選定的AUC值為基準計算出PGE2濃度之閥值為0.566 ng/mL；接著再以此閥值衍生出一數學公式去計算PGE2的口腔癌風險因子。並以此風險因子的數值作為判斷該檢體是否已癌化的指標(參見第1圖，(B)小圖)。數據顯示當PGE2之口腔癌風險因子範圍介於0到1之間，該檢體為正常樣本；當PGE2之口腔癌風險因子範圍介於1到3.18之間，該檢體為疑似癌化樣本；當PGE2之口腔癌風險因子大於3.18時，該檢體確定為癌化檢體(參見第1圖，(D)小圖)。進一步比對檢體病史，發現PGE2含量與第II、III及IV期口腔癌呈現正相關，又以第III期口腔癌的相關性最高(參見第1圖，(C)小圖)。

實施例 2 以血漿中總游離脂肪酸含量作為生物標記來評估檢體是否已癌化

在本實施方式中，以商用套組(Non-Esterified Fatty Acids (NEFA) assay kit 來自Randox Laboratories (Crumlin, Antrim, UK))來測定第二群血漿檢體中的游離脂肪酸含量。結果顯示，在70個口腔癌檢體中，其游離脂肪酸含量明顯高於另16個健康人檢體中的游離脂肪酸含量(參見第2圖，(A)小圖)。接著，利用接收者操作特徵曲線 (Receiver operating characteristic curve, ROC curve) 分析檢測結果，發現可利用計算該ROC曲線下方面積(area under the curve, AUC)，並以一選定的AUC值為基準計算出游離脂肪酸濃度之閥值為363.9mM；接著再以此閥值衍生出一數學公式去計算游離脂肪酸的口腔癌風險因子。並以此風險因子的數值作為判斷該檢體是否已癌化的指標(參見第2圖，(B)小圖)。數據顯示當該生物樣本中游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子範圍介於0到0.965之間，該檢體為正常樣本。當游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子範圍介於0.965到1.005之間，該檢體為疑似癌化樣本；當游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子大於1.005時，該檢體確定為癌化檢體(參見第2圖，(D)小圖)。進一步比對檢體病史，發現游離脂肪酸含量與第I、II、III及IV期口腔癌間都分別呈現正相關 (參見第2圖，(C)小圖)。

雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

無

為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖為根據本揭示內容一實驗例所繪示的(A)檢體與PGE2含量關係圖，(B)檢測方法之真陽性(即，敏感度)與假陽性之關係圖，及(C) PGE2含量與口腔癌分期的關係圖，以及(D)檢體與PGE2之口腔癌風險因子關係圖；以及 第2圖為根據本揭示內容一實驗例所繪示的(A)檢體與游離脂肪酸含量關係圖，(B) 檢測方法之真陽性與假陽性之關係圖，及(C) 游離脂肪酸含量與口腔癌分期的關係圖，以及(D)檢體與游離脂肪酸之口腔癌風險因子關係圖。

Claims (2)

1. 一種由個體之血漿或血液樣本來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌的方法，至少包含以下步驟： (a) 測定該血漿或血液樣本中游離脂肪酸的含量； (b) 利用步驟(a)的結果，依據下列公式計算游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子：; 其中，代表游離脂肪酸之濃度，代表由ROC曲線所獲得之游離脂肪酸的閥值分之一，且；以及 (c) 基於步驟(b)的結果，來診斷或預斷該個體是否罹患口腔癌；其中若該游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子範圍介於0到0.965之間，則判定該血漿或血液樣本為正常樣本；若該游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子範圍介於0.965到1.005之間，則判定該血漿或血液樣本為疑似癌化樣本；若該游離脂肪酸所代表的口腔癌風險因子大於1.005時，則判定該血漿或血液樣本為癌化樣本。
2. 如請求項1所述的方法，其中該癌化的血漿或血液樣本之口腔癌為第I、II、III或IV期。