TW201932841A - 篩選病患之方法及套組 - Google Patents

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維康 詹
陳咨錡
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Abstract

本發明提供一種用於篩選可以對具有至少一個(經取代之苯基)-丙烯醛部分之化合物起反應之病患的方法，其包含使該化合物與源於該病患之樣品接觸且判定該化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或該化合物是否增加該樣品中的活性含氧物之量，其中該蛋白質之減少或該活性含氧物之增加指示該病患可以對該化合物起反應。本發明亦提供一種套組、一種用於識別可以治療雄激素受體相關醫學病況之候選化合物的方法以及一種藉由如上所提及之方法鑑別的候選化合物。

Description

篩選病患之方法及套組
本發明係關於一種偵測技術。更特定而言，本發明係關於一種用於篩選可以對具有至少一個(經取代之苯基)-丙烯醛部分之化合物起反應之病患的方法。
靶向療法為如今研究疾病治療之主流方法。根據美國國立衛生研究院，靶向療法係精準醫學之根基。其為靶向幫助癌細胞生長、分裂及蔓延之癌細胞改變之癌症治療的類型。當研究人員學習更多關於驅動癌症之細胞改變時，其更加能夠設計靶向此等改變或阻斷其效果之有前景的療法。
眾所周知，化學療法通常造成嚴重的副作用。此外，化學療法之成本可能非常昂貴。然而，化學療法之效果不為令人滿意的。如2004年臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology) (The Contribution of Cytotoxic Chemotherapy to 5-year Survival in Adult Malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004年12月; 16(8):549-560)中所揭示，估計治癒性及輔助性細胞毒性化學療法對成人5年存活率之總貢獻率在澳大利亞為2.3%且在美國為2.1%。因此，用於篩選可以對特異性藥物起反應之病患的篩選方法視為與治療自身一樣重要。
本發明提供一種用於篩選可以對用於增加化學療法之有效百分比且最佳化醫療費用之藥物起反應之病患的方法。
本發明提供一種用於篩選可以對根據式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物起反應之病患的方法，其包含使化合物與源於病患之樣品接觸且判定化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或化合物是否增加樣品中的活性含氧物之量，其中蛋白質之減少或活性含氧物之增加指示病患可以對化合物起反應；
式I
其中在式I中：
R31 及R41 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；且
X1 選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、丙酸乙酯、碳酸乙基甲酯及羰基烷基；
式IIa
式IIb
其中在式IIa及式IIb中：
R32 、R42 、R32 ' 及R42 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；
L2 為C0-C8伸烷基；或當Z2 不存在時L2 為不飽和伸烯基或炔基；
Z2 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R22 、-NR12 R22 、-C(X2 )3 ，其中R12 及R22 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且
X2 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子；
式IIc
其中在式IIc中：
R72 、R82 、R72 ' 及R82 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；且
R52 及R62 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 、-C2 H5 、經取代之芳基及經取代之苄基；
式III
其中在式III中：
R33 、R43 、R33 ' 、R43 ' 、R33 '' 及R43 '' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；
式IV
其中在式IV中：
R34 、R44 、R34 ' 、R44 ' 、R34 '' 、R44 '' 、R34 ''' 及R44 ''' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；
式V
其中在式V中：
各「n5 」獨立地為1、2或3；
R35 、R45 、R35 ' 及R45 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；
L5 -Z5 不存在；或
L5 -Z5 存在，且當Z5 不存在時L5 選自由以下組成之群：C0-C8伸烷基、不飽和伸烯基及炔基；
Z5 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR15 、-CO2 R15 、-CONR15 R25 、-NR15 R25 、-C(X5 )3 ；
R15 及R25 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且
X5 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子；
式VI
式VII
其中在式VI及式VII中：
R16 、R17 、R26 及R27 為單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基、烷基磺醯基；
當Z6 及Z7 不存在時L6 及L7 各自選自由以下組成之群：羰基、伸烷基、伸烯基及炔基；
Z6 及Z7 各自選自由以下組成之群：-H、-OH、經取代之苯乙烯基、芳環、環烷基、-COR36 、-CONR36 R46 及-C(X6 )3 ，其中R36 及R46 各自選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-Cn6 H2n6+1 、雜環及雜芳基部分；或R36 及R46 共同形成雜環；或
Z6 及Z7 各自為COOR6 ；其中R6 選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-Cn7 H2n7+1 ；或
當Y7 不為H時Z6 及Z7 各自為環烷基；
n6 及n7 獨立地為2至4之整數；
X6 選自由以下組成之群：-F、-Cl及-Br；
當L為伸烷基時Y6 及Y7 各自為H且Z6 及Z7 為-CONR37 R47 ，R37 及R47 各自選自由以下組成之群：-H、雜環、雜芳基及環烷基；或
Y6 及Y7 各自選自由以下組成之群：C1-C3烷基、-F、Cl及Br；且
式VIII
R18 及R28 為單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基及烷基磺醯基；
R38 選自由以下組成之群：
；且
R48 選自由以下組成之群：CH3 、H、F及Cl；且
n8 為1或2。
本發明亦提供包含根據式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子之套組。
本發明亦提供一種用於鑑別可以治療雄激素受體相關醫學病況之候選化合物的方法，其包含使候選化合物與源於罹患雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品接觸且判定候選化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或判定化合物是否增加樣品中的活性含氧物之量，其中蛋白質之減少或活性含氧物之增加指示候選化合物可以治療雄激素受體相關醫學病況。
本發明亦提供包含源於罹患雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子之套組。
本發明亦提供藉由如上所提及之方法鑑別之候選化合物。
在以下部分中詳細描述本發明。本發明之其他特徵、目標及優點可以發現於具體實施方式及申請專利範圍中。
用一或多種生物標記物之癌症藥物敏感性篩選係篩選癌症病患以用於有效癌症治療之有用工具。
本發明提供一種用於篩選可以對具有至少一個(經取代之苯基)-丙烯醛部分之根據式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物起反應之病患的方法，其包含使化合物與源於病患之樣品接觸且判定化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或化合物是否增加樣品中的活性含氧物之量，其中蛋白質之減少或活性含氧物之增加指示病患可以對化合物起反應。
如本文所使用之術語「(經取代之苯基)-丙烯醛部分」係指包括具有附接於其上之丙烯醛部分(當m等於1時)及烷氧基或羥基部分或烷基或經取代之烷基部分之苯基的組合物。取代可以相對於如本文所使用之丙烯醛部分間位或對位或鄰位定位且係指通式，其中q可為1、2、3或4之任何數量；且m可為1、2、3、4或更大之任何數量。
如本文所使用之術語「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含有不飽和基團、具有一至十個碳原子且藉由單鍵附接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)等等。
如本文所使用之術語「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有兩至十個碳原子且藉由單鍵或雙鍵附接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基，例如乙烯基、丙-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等等。
如本文所使用之術語「伸烯基」係指含有碳碳雙鍵且由式Cp H2p-2 表示之直鏈或分支鏈烴鏈，其中氫可以替換為額外之碳碳雙鍵或單價取代基，例如伸乙烯基、丙-1-伸烯基等等。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為烷基、鹵烷基或環烷基。「視情況經取代之烷氧基」係指具有式-OR'之基團，其中R'為如本文所描述的視情況經取代之烷基。
如本文所使用之術語「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個三鍵、具有兩至十個碳原子且藉由單鍵或三鍵附接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等等。
如本文所使用之術語「芳基」係指具有其中環中之至少一個為芳族之碳環系統的基團。芳基可為完全芳族的或可以含有與非芳環組合之芳環。「聯芳基系統」為包括至少兩種芳基之化合物。
如本文所使用之術語「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成、具有三至十個碳原子且為飽和的且藉由單鍵附接至分子之其餘部分的穩定單價單環或雙環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。
如本文所使用之術語「二酮橋」或「酮-烯醇橋」係指包括分別緊密接近酮定位之兩個酮或一個烯醇的直鏈或分支鏈烴鏈。「二酮橋」或「酮-烯醇橋」定位於至少兩種芳基部分之間。
如本文所使用之術語「羥烷基」係指具有一至十個碳原子之直鏈或分支鏈羥基取代之烴鏈基，例如-CH2 OH、-(CH2 )2 OH等等。
以下展示式I化合物：
式I
其中在式I中：
R31 及R41 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；且
X1 選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、丙酸乙酯、碳酸乙基甲酯及羰基烷基。
在一些實施例中，化合物具有選自由以下組成之組的式：單體1、3、5、6及7。以下提供此等單體：
單體：
。
在各種實施例中，亦提供上文所提及之具有生物活性的單體之衍生物。衍生物可以具有在一或多個位置處之取代以增加一或多種特徵，諸如活性、溶解度等等。此類衍生物可以調變化合物之偶極矩(dipole moment)且可以產生或強或弱的疏水性或親水性組合物。
以下展示式Iia及式Iib之化合物：
式IIa
式IIb
其中在式IIa及式IIb中：
R32 、R42 、R32 ' 及R42 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；
L2 為C0-C8伸烷基；或當Z2 不存在時L2 為不飽和伸烯基或炔基；
Z2 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R22 、-NR12 R22 、-C(X2 )3 ，其中R12 及R22 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且
X2 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子；且
此外其中式IIa及IIb為作為二酮之普遍現象的平衡互變異構體。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：II-1、II-2、II-3、II-4及II-5。式為：
。
以下展示式IIc化合物：
式IIc
其中在式IIc中：
R72 、R82 、R72 ' 及R82 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；且
R52 及R62 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 、-C2 H5 、經取代之芳基及經取代之苄基。
以下展示式III化合物：
式III
其中在式III中：
R33 、R43 、R33 ' 、R43 ' 、R33 '' 及R43 '' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫。
在一些實施例中，化合物包括式III-1或III-2，其為：
。
以下展示式IV化合物：
式IV
其中在式IV中：
R34 、R44 、R34 ' 、R44 ' 、R34 '' 、R44 '' 、R34 ''' 及R44 ''' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫。
在一些實施例中，化合物包括式IV-1：
。
以下展示式V化合物：
式V
其中在式V中：
各「n5 」獨立地為1、2或3；
R35 、R45 、R35 ' 及R45 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；
L5 -Z5 不存在；或
L5 -Z5 存在，且當Z5 不存在時L5 選自由以下組成之群：C0-C8伸烷基、不飽和伸烯基及炔基；
Z5 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR15 、-CO2 R15 、-CONR15 R25 、-NR15 R25 、-C(X5 )3 ；
R15 及R25 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且
X5 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子。
在一些實施例中，根據式V-1或V-2提供化合物：
。
以下展示式VI及式VII之化合物：
式VI
式VII
其中在式VI及式VII中：
R16 、R17 、R26 及R27 為單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基、烷基磺醯基；
當Z6 及Z7 不存在時L6 及L7 各自選自由以下組成之群：羰基、伸烷基、伸烯基及炔基；
Z6 及Z7 各自選自由以下組成之群：-H、-OH、經取代之苯乙烯基、芳環、環烷基、-COR36 、-CONR36 R46 及-C(X6 )3 ，其中R36 及R46 各自選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-Cn6 H2n6+1 、雜環及雜芳基部分；或R36 及R46 共同形成雜環；或
Z6 及Z7 各自為COOR6 ；其中R6 選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-Cn7 H2n7+1 ；或
當Y7 不為H時Z6 及Z7 各自為環烷基；
n6 及n7 獨立地為2至4之整數；
X6 選自由以下組成之群：-F、-Cl及-Br；
當L為伸烷基時Y6 及Y7 各自為H且Z6 及Z7 為-CONR37 R47 ，R37 及R47 各自選自由以下組成之群：-H、雜環、雜芳基及環烷基；或
Y6 及Y7 各自選自由以下組成之群：C1-C3烷基、-F、Cl及Br。
以下展示式VIII化合物：
式VIII
R18 及R28 為單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基及烷基磺醯基；
R38 選自由以下組成之群：
；且
R48 選自由以下組成之群：CH3 、H、F及Cl；且
n8 為1或2。
在本發明之一個較佳實施例中，包括4,4-二取代1,7-雙-(3,4-二甲氧基苯基)-庚-1,6-二烯-3,5-二酮及6,6-二取代1,11-雙(經取代之苯基)-十一-1,3,8,10-四烯-5,7-二酮骨架之化合物如表1中所示。
表1：

在本發明之一個更佳實施例中，化合物為式VIII，且R18 為3'4'-OCH3 ；R28 為3'4'-OCH3 ；R38 為；R48 為F；且n8 為1，稱為JM17。
在本發明之一個實施例中，病患患有雄激素受體相關醫學病況。
如本文所使用之術語「雄激素」係指諸如睪固酮及二氫睪固酮(DHT)之雄激素。DHT為藉由5-α-還原酶進行的睪固酮之轉化產物。雄激素藉由結合至雄激素受體、其進而結合至雄激素/AR-受控基因(DNA)並活化或調變基因而刺激或控制脊椎動物中之男性特徵及其他生理功能之發展及維持。
如本文所使用之術語「雄激素受體」或「AR」係指特異性結合雄激素(包括睪固酮及DHT)之細胞內受體。AR包括雄激素受體之所有哺乳動物同工型、剪接變異體(splice variant)及多態性。
在本發明之一個實施例中，雄激素受體相關醫學病況選自炎症、痤瘡、禿髮、多毛症、創傷、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA，肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、非所需免疫反應、免疫病症或癌症。
癌症較佳選自前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經系統癌症等等。
根據本發明，在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以誘導抗腫瘤細胞之細胞毒性或可以抑制腫瘤細胞生長。在一些實施例中，在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物之活性抑制癌細胞生長或增殖，視情況經刺激劑(諸如DHT)刺激。
在其他實施例中，在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物、其衍生物、藥物組合物等等用於預防、治療或改善來自神經及神經肌肉病症(諸如肯尼迪氏病)的症狀。脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA)或肯尼迪氏病係每40,000名男性中影響1人之性別特異性運動神經元病(由Katsuno等人2004年綜述)。SBMA病患具有含有延伸之多麩醯胺酸段之突變雄激素受體。延伸之多麩醯胺酸雄激素受體形成干擾細胞功能且為造成與SBMA相關聯之近側肌肉萎縮之因素的聚集物。在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以包括藉由將突變體AR之量減少至可以更易於藉由細胞之天然管家機構進行監管之含量來緩解由聚集物形成所導致的壓力。在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以包括選擇性地降解雄激素受體且因此可以用作用於SBMA之療法。在所選之可以對化合物起反應的病患中，可以增強雄激素受體降解之化合物可以遏制受體之穩態含量，因此使病患中之聚集物形成之強度減弱。
在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以預防、治療或改善來自雄激素相關毛髮病症之症狀。舉例而言，雄性型禿髮或「男性型脫髮」係由毛囊及相鄰細胞中之雄激素受體上之雄激素活性所導致的毛髮損失。作為另一個實例，多毛症係其中女性毛髮生長通常最少或不存在之位置中的厚、深色毛髮之過度生長。此類終端體毛之男性型生長通常發生在雄激素刺激之位置中，諸如面部、胸部及乳暈。
在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以治療炎症(例如，類風濕性關節炎)、痤瘡、禿髮，且可以加速創傷癒合。痤瘡係由皮脂腺之雄激素誘導的AR活化所導致且可因此藉由投與能夠防止或減少AR活化之化合物來治療。咸信本發明之化合物誘導雄激素受體之降解且因此提供抗此類醫學病況之有效治療。已知雄激素性禿髮及其他毛髮生長病症係由藉由內源雄激素進行之毛囊中之雄激素受體(AR)活化所導致。亦相信特定炎症病況及創傷癒合與對雄激素起反應之雄激素受體相關聯。
在所選之可以對化合物起反應的病患中，化合物可以用於治療內分泌病症。雄激素過量為女性中最常見內分泌病症中之一者(由Bulun及Adashi，2003年所綜述)。此種病理生理學狀況可以在患有各種內分泌病症之女性中看到，該等內分泌病症包括多囊卵巢綜合症(PCOS)、垂體腺瘤誘導之高催乳素血症、庫欣氏綜合征(Cushing's syndrome)、先天性腎上腺增生、非經典腎上腺增生、卵巢或腎上腺腫瘤以及醫原性雄激素過量。在此等病症當中，發生在5-10%育齡女性中之PCOS係雄激素過多症之最通常鑑別的病因。最近，已經在絕經後女性中觀察到循環雄激素與循環雌激素之比率中之相對增加(稱為雄激素效力) (Lee等人，2004年)。雄激素效力係雌二醇及雌酮合成中之減少大於絕經後的雄激素合成之減少的結果且其臨床意義正在積極研究中。已證明，更經常見到展現雄激素效力之女性患有中心型肥胖(Peohlman等人，1995年)。腹壁中之脂肪沈積係代謝上活躍的且與周圍組織中之胰島素抗性相關聯(Evans等人，1983年)。除上述內分泌紊亂以外，亦可在展示脂質營養不良綜合症之人類免疫缺陷病毒(HIV)-感染之女性中偵測到雄激素過多性症狀(Hadigan等人，2000年)。已表明，雄激素過多症可以參與在後一組病患中觀察到的脂質失常。
本發明之方法包含使化合物與源於病患之樣品接觸。樣品之實例包括但不限於生檢、血液、組織、尿液、細胞、排泄物或組織流體分泌物。樣品較佳源於癌症之生檢。
該方法包含使化合物與源於病患之樣品接觸且判定化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或化合物是否增加樣品中的活性含氧物之量，其中蛋白質之減少或活性含氧物之增加指示病患可以對化合物起反應。該方法較佳包含判定化合物是否增強蛋白質之降解。
用於判定蛋白質或活性含氧物之量的方式包括但不限於蛋白質印跡法、免疫沈澱法或分光鏡程序。方式較佳基於抗體-抗原親和力。
如實例中所示，JM17經由體外ROS介導之途徑增強前列腺癌細胞中之AR、c-MYC及Aurora-A蛋白質降解(圖1至圖5)。不止AR、c-MYC及Aurora-A，亦藉由體外BT-474細胞(三陽性乳癌細胞株)中之JM17治療降解CDK4、突變體p53及Her2(圖6)。為解決JM17是否縮短CDK4蛋白質之半衰期，施加環己醯亞胺以阻斷蛋白質合成。結果展示JM17顯著地縮短MDA-MB-231細胞(三陰性乳癌細胞株)中之CDK4蛋白質之半衰期(圖7)。
根據乳癌異種移植模型，JM17減少MDA-MB-231細胞之腫瘤生長(三陰性乳癌細胞株)以及減少異種移植中之AR及c-MYC之蛋白質表現(圖11)。
本發明亦提供包含式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子之套組。
偵測分子較佳為對AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2或活性含氧物具有特異性之抗體。
本發明亦提供一種用於鑑別可以治療雄激素受體相關醫學病況之候選化合物的方法，其包含使候選化合物與源於罹患雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品接觸且判定候選化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或判定化合物是否增加樣品中的活性含氧物之量，其中蛋白質之減少或活性含氧物之增加指示候選化合物可以治療雄激素受體相關醫學病況，諸如癌症。雄激素受體較佳為所指定之蛋白質。
本發明亦提供包含源於罹患雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子之套組。
本發明亦提供藉由如上所提及之方法鑑別之候選化合物。
提供以下實例來幫助熟習此項技術者實踐本發明。
實例JM17 增強 AR 及 c-MYC 蛋白質降解 .
根據NCI-60細胞株篩選，測定IC50為約~5 μM。吾等亦已經研究在分別以5及2.5 μM治療6小時的所選前列腺癌細胞株中JM17對AR及c-MYC蛋白質含量之效果(圖1)。
為解決在JM17治療之後的AR及c-MYC蛋白質之降低是否係因為蛋白質降解，吾等在CWR22RV1 (前列腺癌細胞)中使用阻斷蛋白質合成之環己醯亞胺進行「轉換」實驗。與DMSO媒劑對照物相比，JM17將AR蛋白質之半衰期自12小時顯著地縮短至6小時(圖2)且將c-MYC蛋白質之半衰期自~45分鐘顯著地縮短至~8分鐘(圖3)。除了AR及c-MYC之外，吾等亦證實JM17增強Aurora A蛋白質降解(圖4)。
JM17 觸發前列腺癌細胞中之 ROS 介導之蛋白質降解 .
用DMSO對照物或JM17以1.25、2.5及5 μM之劑量處理CWR22RV1細胞(前列腺癌細胞株)。接著，在添加JM17之後10、30或60分鐘時偵測ROS含量。結果展示於圖5中。與DMSO對照物相比，JM17在60分鐘內誘導ROS (圖5a)。在存在或不存在NAC (ROS清除劑，5 mM)之情況下用JM17 (5 μM)共處理之後，經由蛋白質印跡法偵測AR、AR-V7、c-Myc及p62之表現量。藉由NAC阻斷JM17介導之蛋白質降解(圖5b)。
JM17 遏制與 Her2 、 AR 、 c-MYC 、 突變體 p53 及 CDK4 上之 蛋白質表現減少配合的 BT-474 細胞生長 .
如圖6中所示，JM17顯著地減少BT-474 (三陽性乳癌細胞株)之細胞生長以用於48小時處理(圖6a)。JM17減少在1 μM劑量下的Her2、AR、c-MYC、突變體p53及CDK4之蛋白質表現(圖6b)。
JM17 增強 CDK4 蛋白質降解 .
在存在或不存在2.5 μM JM17之情況下用環己醯亞胺(CHX)處理MDA-MB-231細胞且在指定時間點收穫以用於CDK4蛋白質之蛋白質印跡法。計算標準化至GAPDH之CDK4條帶強度之定量。如圖7中所示，JM17在12小時處理下顯著地增強CDK4蛋白質降解。
JM17 遏制乳癌異種移植模型中之腫瘤生長
為將JM17之應用擴展至其他癌症類型，將JM17誘導之蛋白質降解表徵為乳癌細胞株 (BT-474)，其為具有AR表現之三陽性乳癌細胞株。除了AR及c-MYC之外，免疫印跡法結果展示JM17亦減少Her2、p53及CDK4蛋白質表現(圖8)。
為進一步探究JM17作為抗癌劑，吾等估計皮下乳癌異種移植模型中的JM17之抗腫瘤功效。與攜帶BT-474腫瘤的滑鼠之媒劑對照物相比，低(5 mg/kg)及高(40 mg/kg)劑量之JM17處理組在第3週減小腫瘤體積(圖9，左)。同時，JM17組展示體重增加，此意謂5 mg/kg及40 mg/kg JM17均不具有任何毒性嚴重問題(圖9，右)。
在滑鼠處死之後，藉由免疫印跡法用指定抗體量測腫瘤之蛋白質表現(圖10)。
JM17對小鼠異種移植模型中之MDA-MB-231腫瘤之生長速率的效果亦展示於圖11中。上圖展示在用媒劑(作為對照物) (5 mg/kg或20 mg/kg JM17)一週3次治療28天之後皮下腫瘤之平均大小。JM17顯著地減小在20 mg/kg劑量下之腫瘤大小。在媒劑(5 mg/kg或20 mg/kg JM17)治療之後第28天隔離腫瘤以用於蛋白質提取(下圖)。JM17減少腫瘤樣品中之AR及c-MYC表現。
儘管已經結合上文所闡述之具體實施例來描述本發明，但對於其之許多替代方案以及其修改及改變將對熟習此項技術者顯而易見。所有此類替代方案、修改及改變都視為處於本發明之範圍內。
圖1. JM17展示CWR22RV1 (前列腺癌細胞株)中之AR及c-Myc蛋白質之減少。藉由蛋白質印跡法用一系列劑量之JM17持續6小時(左)及24小時(右)分析AR、AR-V7、c-MYC及LC3之蛋白質表現。
圖2. JM17增強AR蛋白質降解。在存在或不存在5 μM JM17之情況下用環己醯亞胺(CHX)處理CWR22RV1細胞且在指定時間點收穫以用於蛋白質印跡法。標準化至GAPDH之AR條帶強度之定量展示於右側。
圖3. JM17增強c-MYC蛋白質降解。在存在或不存在5 μM JM17之情況下用環己醯亞胺(CHX)處理CWR22RV1細胞且在指定時間點收穫以用於蛋白質印跡法。標準化至GAPDH之c-MYC條帶強度之定量展示於右側。
圖4. JM17增強Aurora A蛋白質降解。在存在或不存在5 μM JM17之情況下用環己醯亞胺(CHX)處理CWR22RV1細胞且在指定時間點收穫以用於Aurora A之蛋白質印跡法。
圖5. JM17觸發前列腺癌細胞中之ROS介導之蛋白質降解。用DMSO對照物或JM17以1.25、2.5及5 μM之劑量處理CWR22RV1細胞。在添加JM17之後10、30或60分鐘時偵測ROS含量(圖5a)。經由蛋白質印跡法偵測AR、AR-V7、c-Myc及p62之表現量(圖5b)。
圖6. JM17遏制與Her2、AR、c-MYC、突變體p53及CDK4上之蛋白質表現減少配合之BT-474細胞生長。JM17顯著地減少BT-474之細胞生長以用於48小時治療(圖6a)。JM17減少在1 μM劑量下之Her2、AR、c-MYC、突變體p53及CDK4之蛋白質表現(圖6b)。與對照組相比，**, p＜0.01。
圖7. JM17增強CDK4蛋白質降解。在存在或不存在2.5 μM JM17之情況下用環己醯亞胺(CHX)處理MDA-MB-231細胞且在指定時間點收穫以用於CDK4蛋白質之蛋白質印跡法。
圖8. JM17展示BT-474 (乳癌細胞株)中之Her2、AR、c-Myc、p53及CDK4蛋白質之減少。藉由蛋白質印跡法用一系列劑量之JM17分析指定蛋白質之表現。
圖9. JM17抑制乳房異種移植模型中之腫瘤生長。在小鼠上皮下接種BT-474腫瘤細胞。藉由以5、25或40 mg/kg每日腹膜內注入給出JM17。藉由卡尺每週量測腫瘤體積(左)。在JM17注入之後每週監測體重變化(右)。
圖10. JM17降低異種移植中之Her2、AR、c-MYC、p53表現。在如圖6中所描述之滑鼠處死之後，藉由免疫印跡法用指定抗體量測腫瘤之蛋白質表現。
圖11. JM17顯著地降低小鼠異種移植模型中之MDA-MB-231腫瘤之生長速率。上圖展示在用媒劑(作為對照) (5 mg/kg或20 mg/kg JM17)一週3次治療28天之後皮下腫瘤之平均大小。JM17在20 mg/kg劑量下顯著地減小腫瘤大小。在媒劑(5 mg/kg或20 mg/kg JM17)治療之後第28天分離腫瘤以用於蛋白質提取(下圖)。

Claims (21)

  1. 一種用於篩選可以對根據式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物起反應之病患的方法，其包含使該化合物與源於該病患之樣品接觸且判定該化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或該化合物是否增加該樣品中的活性含氧物之量，其中該蛋白質之減少或該活性含氧物之增加指示該病患可以對該化合物起反應；式I 其中在式I中： R31 及R41 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；且 X1 選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、丙酸乙酯、碳酸乙基甲酯及羰基烷基；式IIa式IIb 其中在式IIa及式IIb中： R32 、R42 、R32 ' 及R42 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ； L2 為C0-C8伸烷基；或當Z2 不存在時L2 為不飽和伸烯基或炔基； Z2 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR12 、-CO2 R12 、-CONR12 R22 、-NR12 R22 、-C(X2 )3 ，其中R12 及R22 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且 X2 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子；式IIc 其中在式IIc中： R72 、R82 、R72 ' 及R82 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ；且 R52 及R62 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 、-C2 H5 、經取代之芳基及經取代之苄基；式III 其中在式III中： R33 、R43 、R33 ' 、R43 ' 、R33 '' 及R43 '' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；式IV 其中在式IV中： R34 、R44 、R34 ' 、R44 ' 、R34 '' 、R44 '' 、R34 ''' 及R44 ''' 各自獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、羥基及氫；式V 其中在式V中： 各「n5 」獨立地為1、2或3； R35 、R45 、R35 ' 及R45 ' 獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH及-OCH3 ； L5 -Z5 不存在；或 L5 -Z5 存在，且當Z5 不存在時L5 選自由以下組成之群：C0-C8伸烷基、不飽和伸烯基及炔基； Z5 選自由以下組成之群：-H、-OH、芳環、環烷基、-COR15 、-CO2 R15 、-CONR15 R25 、-NR15 R25 、-C(X5 )3 ； R15 及R25 獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-C2 H5 ；且 X5 為選自由-F、-Cl及-Br組成之群的鹵素原子；式VI式VII 其中在式VI及式VII中： R16 、R17 、R26 及R27 是單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基、烷基磺醯基； 當Z6 及Z7 不存在時L6 及L7 各自選自由以下組成之群：羰基、伸烷基、伸烯基及炔基； Z6 及Z7 各自選自由以下組成之群：-H、-OH、經取代之苯乙烯基、芳環、環烷基、-COR36 、-CONR36 R46 及-C(X6 )3 ，其中R36 及R46 各自選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-Cn6 H2n6+1 、雜環及雜芳基部分；或R36 及R46 共同形成雜環；或 Z6 及Z7 各自為COOR6 ；其中R6 選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-Cn7 H2n7+1 ；或 當Y7 不為H時Z6 及Z7 各自為環烷基； n6 及n7 獨立地為2至4之整數； X6 選自由以下組成之群：-F、-Cl及-Br； 當L為伸烷基時Y6 及Y7 各自為H且Z6 及Z7 為-CONR37 R47 ，R37 及R47 各自選自由以下組成之群：-H、雜環、雜芳基及環烷基；或 Y6 及Y7 各自選自由以下組成之群：C1-C3烷基、-F、Cl及Br；且式VIII R18 及R28 為單取代或二取代之基團且獨立地選自由以下組成之群：甲氧基、羥基及烷基磺醯基； R38 選自由以下組成之群： ；且 R48 選自由以下組成之群：CH3 、H、F及Cl；且 n8 為1或2。
  2. 如請求項1之方法，其中該病患患有雄激素受體相關醫學病況。
  3. 如請求項2之方法，其中該雄激素受體相關醫學病況選自炎症、痤瘡、禿髮、多毛症、創傷、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA，肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、非所需免疫反應、免疫病症或癌症。
  4. 如請求項3之方法，其中該癌症選自前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經系統癌症等等。
  5. 如請求項1之方法，其包含判定該化合物是否增強該蛋白質之降解。
  6. 如請求項4之方法，其中該樣品源於該癌症之生檢。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物為式VIII，且R18 為3'4'-OCH3 ；R28 為3'4'-OCH3 ；R38 為；R48 為F；且n8 為1。
  8. 一種套組，其包含根據式I、IIa、IIb、IIc、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子，或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子。
  9. 如請求項8之套組，其中該偵測分子為對AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2或活性含氧物具有特異性之抗體。
  10. 如請求項8之套組，其中該化合物為式VIII，且R18 為3'4'-OCH3 ；R28 為3'4'-OCH3 ；R38 為；R48 為F；且n8 為1。
  11. 一種用於鑑別可以治療雄激素受體相關醫學病況之候選化合物的方法，其包含使該候選化合物與源於罹患該雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品接觸且判定該候選化合物是否減少選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2的蛋白質之量或判定該化合物是否增加該樣品中的活性含氧物之量，其中該蛋白質之減少或該活性含氧物之增加指示該候選化合物可以治療該雄激素受體相關醫學病況。
  12. 如請求項11之方法，其中該雄激素受體相關醫學病況選自炎症、痤瘡、禿髮、多毛症、創傷、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA，肯尼迪氏病)、非所需免疫反應、免疫病症或癌症。
  13. 如請求項12之方法，其中該癌症選自前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經系統癌症等等。
  14. 如請求項11之方法，其包含判定該化合物是否增強該蛋白質之降解。
  15. 如請求項11之方法，其中該樣品源於該癌症之生檢。
  16. 一種套組，其包含源於罹患雄激素受體相關醫學病況之病患的樣品及用於偵測選自AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2之蛋白質之量的偵測分子，或用於偵測活性含氧物之量的偵測分子。
  17. 如請求項16之套組，其中該雄激素受體相關醫學病況選自炎症、痤瘡、禿髮、多毛症、創傷、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA，肯尼迪氏病)、非所需免疫反應、免疫病症或癌症。
  18. 如請求項17之套組，其中該癌症選自前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經系統癌症等等。
  19. 如請求項16之套組，其中該樣品源於該癌症之生檢。
  20. 如請求項16之套組，其中該偵測分子為對AR、c-MYC、Aurora-A、突變p53、CDK4或Her2或活性含氧物具有特異性之抗體。
  21. 一種候選化合物，其藉由如請求項11至15中任一項之方法來鑑別。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020117489A (ja) * 2019-01-04 2020-08-06 アリアンツ ファーマサイエンス リミテッド 脳癌の治療方法
JP2020125285A (ja) * 2019-01-04 2020-08-20 アリアンツ ファーマサイエンス リミテッド 神経変性性障害の治療方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2320443T3 (es) * 2002-09-30 2009-05-22 Oncotherapy Science, Inc. Genes y polipeptidos relacionados con canceres pancreaticos humanos.
WO2008085984A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Androscience Corporation Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and uses thereof
EP2270510A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-05 EMBL (European Molecular Biology Laboratory) Diagnostic method for predicting the risk of cancer recurrence based on Histone macroH2A isoforms
US20120178094A1 (en) * 2009-09-03 2012-07-12 Peter Kuhn Method for Categorizing Circulating Tumor Cells
CN106220507A (zh) * 2012-06-18 2016-12-14 有联生技股份有限公司 具有(1e,6e)‑1,7‑双‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二取代的庚‑1,6‑二烯‑3,5‑二酮结构骨架的化合物及其用途
ES2939760T3 (es) * 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos

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