TW201922239A - 藥學組成物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物調節鈉吸收與流體恆定及治療具有與下列有關之症狀的病症之能力:升高的鈉運輸及與黏膜纖毛清除相關聯之困難。本發明提供包含乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物之藥學組成物,供用於降低細胞中的鈉離子攝入,藉由調變上皮鈉通道(ENaC)及/或Na+/K+-ATP酶溶質幫浦的活性來達成。
Description
本發明係有關於乙烯基二硫雜苯(vinyldithiin)、其類似物與衍生物調節鈉運輸與流體恆定(fluid homeostasis)及治療具有與下列有關之症狀的病症之能力:升高的鈉運輸及與黏膜纖毛清除(mucociliary clearance)相關聯之困難。
上皮鈉通道(epithelial sodium channel,ENaC)及基側Na+
/K+
-ATP酶溶質幫浦(basolateral Na+
/K+
-ATPase solute pump)調節鈉離子(Na+
)跨越細胞膜之流動及控制身體多種器官中之流體恆定,該等器官包括結腸、腎、胃腸道及肺。在肺中,鈉離子的運輸對於下列特別地重要以降低長期感染:維持氣道表面液體(airway surface liquid,ASL)深度與黏稠度、允許最適的氣體交換及黏膜纖毛清除。離子運輸及相關流體平衡的失調已可信賴地指向多種疾病及病狀(condition),包括囊腫纖化症(cystic fibrosis)、高血壓、李德爾氏綜合症(Liddle's disease)、假多醛固酮症型1(pseudoaldosteronism type 1)及糖尿病。
離子與水之跨越上皮細胞膜的移動係由多種選擇性離子通道所緊密地調節,該等通道包括位於頂端的Cl-
及Na+
通道(apical located Cl-
and Na+
channel)及基側K+
及Na+
運輸蛋白(basolateral K+
and Na+
transporter)。囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)係一經c-AMP活化的ATP-結合匣(ATP-binding cassette,ABC)運輸蛋白通道,其控制氯離子(Cl-
)及其他陰離子沿著該等離子之電化學梯度跨越頂端膜之被動擴散。Cl-
離開細胞的流動係被動地跟隨著Na+
。離子如此之移動創造一滲透梯度,其促進水跨越上皮的移動及ASL的水合(hydration)。位於基側膜之離子通道及運輸蛋白,包括Na+
/K+
-ATP酶,控制離子從間質空間(interstitial space)進入細胞的移動,反之亦然。
Na+
從ASL的主動運輸防止過度分泌進入氣道,且係經由位於頂端的ENaC,沿著電化學梯度進入細胞而發生。該電化學梯度係由基側Na+
與K+
通道及頂端Cl-
通道之協調功能被維持。ENaC及鈉吸收的失調已知會造成嚴重的肺功能不全(lung dysfunction),係因為過多的流體積累,或係因為氣道表面液體之去水(dehydration)使黏液越來越黏稠而難以移除。
李德爾氏綜合症(Liddle's disease)係由ENaC之突變所造成,ENaC之突變改變了控制通道胞吞及降解的調控機制,造成通道表現及活性的增加。此為一種體染色體顯性病症,其導致跨越上皮運輸Na+
的增加、嚴重的高血液壓力及高血壓。
較不嚴重的ENaC功能與Na+
吸收的改變亦與下列有關:在不具有與特定疾病相關聯之基因突變的人們中所發生的高血液壓力、乾眼症、高血壓及腎相關問題。多重系統之敏感性及與ENaC失調相關之症狀的潛在嚴重性暗示了多重機制在緊密的調節下維持通道功能。
囊腫纖化症(CF)係由囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(CFTR)基因之突變所造成,該基因影響在細胞膜之功能性通道的表現及Cl-
移動。Cl-
移動的改變有一影響在於被動流入ASL之Na+
量。CFTR功能的降低亦與增加的ENaC活性及相關的Na+
高吸收(hyperabsorption)相關聯。合併的Cl-
及Na+
移動失調導致氣道逐漸脫水及黏稠的黏液而更容易帶有(harbour)長期發炎。現今的囊腫纖化症治療聚焦於限制並治療由厚黏液及發炎所造成的肺損傷。抗生素被用於治療肺發炎但也經常性地預防性地被投予。機械裝置及吸入性用藥(諸如阿法鏈道酶(dornase alpha))被使用以改變及清除變厚的黏液。依伐卡托(Ivacaftor,商品名為Kalydeco)係一CFTR的“增效劑”且被使用於有CFTR蛋白中之多種特定突變之一種的人們之囊腫纖化症的治療。
據此,影響鈉流或流體恆定之組成物或有黏液分解(mucolytic)特性之組成物是有必要的。
發明概要
根據本發明的第一個樣態,提供一種包含乙烯基二硫雜苯(vinyldithiin)或其類似物或衍生物之藥學組成物,供用於治療中以降低細胞中的鈉離子攝入(uptake)。
根據本發明的第一個樣態,提供一種包含乙烯基二硫雜苯(vinyldithiin)或其類似物或衍生物之藥學組成物,供用於治療中以降低細胞中的鈉離子攝入(uptake)。
在一些具體例中,該降低細胞中的鈉離子攝入改善流體恆定及/或改善黏膜纖毛清除。
在一些具體例中,上皮鈉通道(ENaC)及/或Na+
/K+
-ATP酶的活性係經調變以降低細胞中的鈉離子攝入。
在一些具體例中,該ENaC活性的調變包含調變編碼該ENaC之一或多個次單元之一或多個基因的表現。
在一些具體例中,該編碼該ENaC之一或多個次單元之基因的表現係藉由礦物皮質素受體(mineralocorticoid receptor)的抑制被調變。在一些具體例中,該編碼該ENaC之一或多個次單元之基因的表現係藉由葡萄糖皮質素受體(glucocorticoid receptor)的抑制被調變。
在一些具體例中,該組成物係用於調節病患之肺的纖毛液(periciliary fluid)之滲透壓(osmolarity)。在一些具體例中,該病患之纖毛液之滲透壓係藉由降低鈉離子之吸收進入細胞被調節。
在一些具體例中,該組成物係用於增進病患之肺中的黏膜纖毛清除。
在一些具體例中,該組成物係用於治療囊腫纖化症。
在一些具體例中,該組成物係用於治療選自由下列所構成之群組之一或多種病狀:高血壓、鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure)、李德爾氏綜合症(Liddle’s syndrome)、假多醛固酮症型1(pseudoaldosteronism type 1)、糖尿病、乾眼症、腎功能不全(renal dysfunction)、肝硬化(cirrhosis)、低血鉀症(hypokalaemia)、支氣管炎、支氣管擴張、氣喘、慢性阻塞性肺病(Chronic Pulmonary Obstructive Disorder,COPD)、薛格連氏症候群(Sjorgen’s syndrome)、皮質類固醇呼吸相關疾病(corticosteroid respiratory related diseases)、鹼毒症(alkalosis)及庫欣症候群(Cushing syndrome)。
在一些具體例中,該組成物進一步包含一或多個額外的活性劑。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一抗生素。在一些具體例中,該抗生素係一妥布黴素(tobramycin)、一環丙沙星(ciprofloxacin)及/或其組合。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一用於使肺中黏液稀薄之製劑。在一些具體例中,該製劑係選自由下列所構成之群組:阿法鏈道酶(dornase alfa)、鹽水(saline)、甘露醇乾粉及甘露醇溶液。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一CFTR通道之增強劑,諸如依伐卡托(Ivacaftor)或魯瑪卡托(Lumacaftor)。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑,諸如德努佛索(denufosol),打開可替代CFTR之氯離子通道。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一氣管擴張劑。在一些具體例中,該一或多個氣管擴張劑係選自由下列所構成之群組:β-2促效劑(beta-2 agonist),諸如:沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)與維蘭特羅(vilanterol);抗膽鹼劑(anticholinergic),諸如:異丙托銨(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、阿地溴銨(aclidinium)與格隆銨(glycopyrronium);及茶鹼(theophylline)。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一皮質類固醇。在一些具體例中,該一或多個皮質類固醇係選自由下列所構成之群組:倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
在一些具體例中,該組成物係供投予至肺。
在一些具體例中,該組成物係乾粉。
在一些具體例中,該組成物係溶液或懸浮液。
在一些具體例中,該組成物之劑量包含在一或多次投藥中投予每天每公斤個體體重從約0.01 mg至約1500 mg之乙烯基二硫雜苯。在一些具體例中,該組成物之劑量包含在一或多次投藥中投予每天每公斤個體體重從約0.1 mg至約50 mg。
根據本發明的第二個樣態,提供一種降低細胞中的鈉離子攝入之方法,包含投予一包含乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物之藥學組成物。
在一些具體例中,該方法包含投予一如本發明的第一個樣態之具體例中所界定之組成物。
本發明有關於包含乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物之組成物,供用於降低細胞中的鈉離子攝入。更具體地,該乙烯基二硫雜苯或類似物或衍生物可調變上皮鈉通道(ENaC)的活性及/或Na+
/K+
-ATP酶溶質幫浦的活性,以降低細胞中的鈉離子攝入。
乙烯基二硫雜苯前曾被研究作為用於預防心血管疾病的候選者及作為抗氧化劑。諸如乙烯基二硫雜苯之二價有機硫化合物已知可經由自由基作用(radical process)降低氧化壓力(oxidative stress),其可能與心血管系統的保護相關。
源自大蒜的乙烯基二硫雜苯被證明可顯著地降低血小板聚集的發生。血小板聚集的降低可導致心肌梗塞或缺血性中風的降低。乙烯基二硫雜苯可經由水解作用釋放少但是生物適宜量的硫化氫,而已知在缺血的情況下硫化氫具有心臟保護的效果,與其作為內生性傳訊分子之效果有關,主要是透過其之細胞代謝率的降低。
現今發現乙烯基二硫雜苯為鈉通道活性的調變物(modulator)而因此可被使用以降低細胞中的鈉離子攝入。亦發現乙烯基二硫雜苯可被使用作為黏膜纖毛運輸的促進劑(promoter)。乙烯基二硫雜苯的施予被證明具有對調節ENaC及Na+
/K+
-ATP酶溶質幫浦之訊息傳遞的影響。因此,乙烯基二硫雜苯可被使用以治療與鈉運輸失調及黏膜纖毛清除困難相關聯之病症。
類似物及衍生物
類似物及衍生物
乙烯基二硫雜苯包括3-乙烯基-4H-1,2-二硫雜苯(3-vinyl-4H-1,2-dithiin)及2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯(2-vinyl-4H-1,3-dithiin)。其等為由搗碎的大蒜(蒜(Allium sativum
))之蒜素(allicin)的分解中所形成的有機硫植物性化合物。
在一些具體例中,本發明係有關於2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯。
如以下所示,蒜素(1)分解為:2-丙烯次磺酸(2-propenesulfenic acid),其回復為蒜素;及硫丙烯醛(thioacrolein)(3),其造成狄耳士-阿德爾二聚物(Diels-Alder dimers) 3-乙烯基-4H-1,2-二硫雜苯(4)與2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯(5)。
乙烯基二硫雜苯可在特定條件下從蒜素(allicin)中獲得。用於本發明的乙烯基二硫雜苯可為天然的、合成的或半合成的。
如本文所用,乙烯基二硫雜苯類似物及衍生物係指功能上等同於乙烯基二硫雜苯的化合物,且在一些具體例中,功能上等同於2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯。
乙烯基二硫雜苯類似物及衍生物的實例包括:
其中T1、T2、T3、T4及T5各自獨立地表示CH3 、CH2 -R1 、CH—O—R1 、或C═O,R1 係選自由下列所構成之群組:氫、具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有3至10個碳原子且可擇地包含一或多個環雜原子之環烷基基團、可包含可能形成一雙環化合物之一或多個環雜原子之有6至12個環原子之經取代或未經取代之芳基基團、可包含一或多個雜原子之經取代或未經取代之C6 -C12 -芳基-C1 -C6 -烷基基團、經取代或未經取代之芳氧基基團其中芳基具有6至12個環原子且可包含一或多個環雜原子、(—C(O)—Ra)基團、(—C(S)—Ra)基團、(—C(O)—ORa)基團、(—(CH2 )n —CRa=CRaRb)基團、或(—C(O)—(CH2 )n —CRa=CRaRb)基團,其中n係零或從1至12之整數且Ra及Rb係各自獨立地選自由下列所構成之基團:氫、具有1至6個未經取代或經羥基取代之碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有3至10個碳原子且可擇地包含一或多個環雜原子之環烷基基團、及可包含一或多個環雜原子之有6至12個環原子之經取代或未經取代之芳基基團、及可包含一或多個雜原子之經取代或未經取代之C6 -C12 -芳基-C1 -C6 -烷基基團。
其中T1、T2、T3、T4及T5各自獨立地表示CH3 、CH2 -R1 、CH—O—R1 、或C═O,R1 係選自由下列所構成之群組:氫、具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有3至10個碳原子且可擇地包含一或多個環雜原子之環烷基基團、可包含可能形成一雙環化合物之一或多個環雜原子之有6至12個環原子之經取代或未經取代之芳基基團、可包含一或多個雜原子之經取代或未經取代之C6 -C12 -芳基-C1 -C6 -烷基基團、經取代或未經取代之芳氧基基團其中芳基具有6至12個環原子且可包含一或多個環雜原子、(—C(O)—Ra)基團、(—C(S)—Ra)基團、(—C(O)—ORa)基團、(—(CH2 )n —CRa=CRaRb)基團、或(—C(O)—(CH2 )n —CRa=CRaRb)基團,其中n係零或從1至12之整數且Ra及Rb係各自獨立地選自由下列所構成之基團:氫、具有1至6個未經取代或經羥基取代之碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有3至10個碳原子且可擇地包含一或多個環雜原子之環烷基基團、及可包含一或多個環雜原子之有6至12個環原子之經取代或未經取代之芳基基團、及可包含一或多個雜原子之經取代或未經取代之C6 -C12 -芳基-C1 -C6 -烷基基團。
在一較佳具體例中,該乙烯基二硫雜苯類似物或衍生物為:
其中X係碳或選自由下列所構成之群組的雜原子:氧、硫、烷基、芳基、經取代之氮及經取代之磷。
其中X係碳或選自由下列所構成之群組的雜原子:氧、硫、烷基、芳基、經取代之氮及經取代之磷。
本文中之乙烯基二硫雜苯類似物或衍生物的純度可在以下之範圍內:例如約50%至約100%、或例如約60%至約80%、或例如約70%至約90%、或例如約90%至約100%。
鈉運輸
鈉運輸
ENaC促進Na⁺吸收跨越在遠側腎元、呼吸與生殖道、及外分泌腺中之頂端膜,所以ENaC主要被發現於腎、肺及結腸的上皮細胞中。Na⁺濃度影響胞外流體滲透壓從而影響流體的移動、改變流體體積及血液壓力。在肺中,ENaC位於延著纖毛的整個長度並調節纖毛液之滲透壓,且其功能對於維持流體體積在一纖毛運動及黏膜表面之清除所必須的深度係不可或缺的。
Na+
/K+
-ATP酶係一位於基側膜的酵素,其泵送(pump)鈉離子及鉀離子逆著它們的濃度梯度跨越膜。其為一主動溶質幫浦,主要功能為其泵送每2個鉀離子進入細胞,移動3個鈉離子離開細胞。此舉創造了在細胞中的電化學梯度且調節鈉的運輸。
乙烯基二硫雜苯被證明以一劑量依賴的方式抑制鈉電流。鈉吸收跨越上皮調節流體分泌至頂端表面上。需要緊密調節的鈉流以維持肺中氣道水合之最適位準及允許黏膜纖毛清除而無流體之過多分泌。
亦被顯示乙烯基二硫雜苯、類似物及衍生物藉由調變編碼細胞膜上ENaC之一或多個次單元之一或多個基因的表現來調變ENaC活性。
乙烯基二硫雜苯、其類似物或衍生物被證明可經由抑制礦物皮質素受體(mineralocorticoid receptors,MRs)來調變ENaC活性。醛固酮透過MRs作用來增加ENaC之個別的次單元之表現,並且透過MRs之直接結合至基因啟動子區域中的調控元件來增加相關的調控蛋白質。藉由醛固酮活化MRs被證明可增加絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激酶(serine/threonine-protein kinase,SGK1)的表現,其可藉由Nedd4-2及來自通道膜之ENaC的降解來抑制泛蛋白化(ubiquitination)。活化作用被進一步發現可藉由拮抗αENaC之H3K79的甲基化來增加ENaC次單元之表現。
乙烯基二硫雜苯、其類似物或衍生物亦被證明可經由抑制葡萄糖皮質素受體(glucocorticoid receptor,GR)來調變ENaC活性。GR可活化ENaC,係藉由透過如MR及GILZ的類似機制來增加ENaC次單元之表現,其抑制ERK1/2的活化、Nedd4-2的活化及降低SGK1的降解。
乙烯基二硫雜苯、類似物或衍生物被證明可增加黏膜纖毛清除。
乙烯基二硫雜苯、其類似物或衍生物被證明可增加纖毛振動頻率。
黏膜纖毛清除
黏膜纖毛清除
如上所論述,上皮鈉通道調節流體分泌至肺中頂表面,其直接地控制氣道表面液體高度及黏膜纖毛清除率。有肺部病症(包括囊腫纖化症)之個體具有急劇降低的黏膜纖毛清除率,其導致難以清除之慢性細菌感染的產生。持續的肺感染是有囊腫纖化症的人死亡的主因,有80~90%的患者由於細菌感染及氣道炎症而發生呼吸衰竭。
乙烯基二硫雜苯(諸如2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯)在一3D上皮細胞模型上被測試,該模型係衍生得自於有囊腫纖化症之病患之支氣管細胞(MucilAirTM
-CF,來自Epithelix),以建立對黏膜纖毛運輸率之影響。
乙烯基二硫雜苯被顯示在投予後24小時,相較於無處理的對照組,在一病患-衍生之3D上皮細胞模型中可增加黏膜纖毛清除率。乙烯基二硫雜苯在相同的3D細胞模型中可增加纖毛振動頻率。
疾病應用
疾病應用
乙烯基二硫雜苯對離子運輸、流體恆定及黏膜纖毛清除的影響顯示出乙烯基二硫雜苯及其類似物與衍生物用於治療相關於離子運輸失調及相關於黏膜纖毛清除缺陷之病症的新穎益處。
乙烯基二硫雜苯及其類似物與衍生物的活性顯示出這些化合物可能被使用於治療多種直接地或非直接地與下列相關聯之疾病、病症及病況:局部的或系統的Na+
與水恆定的不平衡、及/或增加的ENaC活性。
在囊腫纖化症及相關病症中,由於CFTR蛋白的失能,跨越上皮之Na+
電流提高,並且增加的Na+
吸收導致頂膜去水。乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物係有效於降低起因於離子運輸失調的囊腫纖化症生理症狀,例如,支氣管擴張。
增加的或增進的ENaC功能導致幾種形式的高血壓,包括但不限於鹽敏感的高血壓、肥胖相關的高血壓、以及李德爾氏綜合症(Liddle’s syndrome)、假多醛固酮症型1(pseudoaldosteronism Type 1)及糖尿病。這些因此也可藉由施予乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物來被治療。
乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物亦有利於治療鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure)、腎功能不全(renal dysfunction)、肝硬化(cirrhosis)、低血鉀症(hypokalaemia)、支氣管炎、支氣管擴張、氣喘、慢性阻塞性肺病(Chronic Pulmonary Obstructive Disorder,COPD)、薛格連氏症候群(Sjorgen’s syndrome)、乾眼症及皮質類固醇呼吸相關疾病(corticosteroid respiratory related diseases),諸如慢性支氣管炎及氣腫(chronic bronchitis and emphysema)、鹼毒症(alkalosis)及庫欣症候群(Cushing syndrome)。
製劑 & 投與
製劑 & 投與
藥學組成物可採用的形式例如固體製劑,包括片劑、膠囊、糖衣丸(drageés)、口含錠(lozenges)、顆粒、粉末、小丸及扁囊(cachets);以及液體製劑,包括懸浮液、噴霧劑、乳狀液和溶液。
在本發明的一些具體例中,該藥學組成物包含乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物,係欲用於局部投予。在一些具體例中,該局部投予係至肺。此允許該乙烯基二硫雜苯、類似物或衍生物被直接地投予至ENaC所位在的肺上皮。
在一些具體例中,該組成物可適於藉由吸入來投予。在一些具體例中,該組成物是一乾粉。如此的組成物可使用一乾粉吸入器被投予。在其他具體例中,該組成物係一溶液或懸浮液。如此的組成物可使用一加壓計量吸入器(pressurised metered dose inhaler)或類似者被投予。
在本發明的一些具體例中,該藥學組成物包含乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物,係欲用於系統的投予。在一些具體例中,該系統的投予係,例如,適用於經口、鼻、栓劑、靜脈內或皮下施用。
在一些具體例中,該組成物之治療有效劑量包含在一天(24小時)的過程期間一或多劑中投予每天每公斤個體體重從約0.01 mg至約1500 mg之乙烯基二硫雜苯。在一些較佳的具體例中,該組成物之治療有效劑量包含在一天(24小時)的過程期間一或多劑中投予每天每公斤個體體重從約0.1 mg至約50 mg之乙烯基二硫雜苯。該乙烯基二硫雜苯可為2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯。
在一些具體例中,該組成物包含以下濃度的乙烯基二硫雜苯(諸如2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯):從約0.01至約500μM乙烯基二硫雜苯、或從約0.05至約100μM乙烯基二硫雜苯、或從約0.05至約200μM乙烯基二硫雜苯。在一些較佳的具體例中,該組成物包含以下濃度的乙烯基二硫雜苯:從約0.50至約200μM乙烯基二硫雜苯。
該藥學組成物可包括藥學上可接受的載劑及賦形劑,諸如稀釋劑、佐劑、載體、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、芳香劑、緩衝劑、分散劑、增稠劑、助溶劑(solubilising agent)、潤滑劑及分散劑。使用如此的載劑及賦形劑係在本領域中眾所周知的,例如但不限於:膠態的二氧化矽、纖維素、硬脂酸鎂、二氧化鈦、SepineoTM
P600、環糊精等。
在本發明的一些具體例中,除了乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物之外,該組成物進一步包含一或多個活性劑。
該額外的活性劑可具有調變ENaC活性的效果,例如阿米洛利(amiloride)。替代地或此外,該另外的活性劑可調變諸如Cl-
通道之其他上皮離子通道的活性,例如CFTR。因此,該額外的活性劑可為依伐卡托(Ivacaftor)或魯瑪卡托(Lumacaftor),其增強CFTR,或該額外的活性劑可打開替代的氯離子通道,諸如德努佛索(denufosol)。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一用於使肺中黏液稀薄之製劑。例如,該製劑可選自由下列所構成之群組:阿法鏈道酶(dornase alfa)、鹽水(saline)、甘露醇乾粉及甘露醇溶液。
在一些具體例中,該鹽水溶液係一高張的、一低張的或一等張的鹽水。在一些具體例中,該鹽水溶液具有從約0.1%至約12%之濃度範圍。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一抗生素。抗生素的類型包括:胺基苷類(aminoglycosides)、安沙黴素類(ansamycins)、碳頭孢烯類(carbacephem)、碳青黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素類(cephalosporins)、醣肽類(glycopeptides)、林可醯胺類(lincosamides)、巨環內酯類(macrolides)、單環β-內醯胺類(monobactams)、青黴素類(penicillins)、多肽類(polypeptides)、喹啉酮類(quinolones)、磺胺類(sulfonamides)及四環黴素類(tetracyclines)。
例如,該抗生素可選自由下列所構成之群組:胺苄青黴素(Ampicillin)、巴胺西林(Bacampicillin)、卡本尼西林印丹尼(Carbenicillin indanyl)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、替卡西林(Ticarcillin)、阿莫西林-克拉維酸(Amoxicillin-clavulanic acid)、胺苄青黴素-舒巴坦(Ampicillin-sulbactam)、苄基青黴素(Benzylpenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、美西西林(Methicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青黴素G(Penicillin G)、青黴素V(Penicillin V)、哌拉西林三唑巴坦(Piperacillin Tazobactam)、替卡西林克拉維酸(Ticarcillin Clavulanic acid)、萘夫西林(Nafcillin)、頭孢羥氨芐(Cefadroxil)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢氨苄(Cephalexin)、頭孢金素(Cephalothin)、頭孢匹林(Cephapirin)、頭孢拉定(Cephradine)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢美唑(Cefmetazole)、頭孢呋肟(Cefuroxime)、氯碳頭孢(Loracarbef)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟普昔酯(Cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、阿齊黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、克林達黴素(Clindamycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、林可黴素(Lincomycin)、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、西諾沙星(Cinoxacin)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、曲氟沙星(Trovafloxacin)、奧索利酸(Oxolinic acid)、吉米沙星(Gemifloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、亞胺培南西司他汀(Imipenem Cilastatin)、美洛培南(Meropenem)、氨曲南(Aztreonam)、阿米卡星(Amikacin)、見大黴素(Gentamicin)、卡那黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、鏈黴素(Streptomycin)、泰百黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)、替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)、地美環素(Demeclocycline)、多西環素(Doxycycline)、甲烯土黴素(Methacycline)、米諾環素(Minocycline)、羥四環黴素(Oxytetracycline)、四環黴素(Tetracycline)、氯四環素(Chlortetracycline)、磺胺米隆(Mafenide)、磺胺嘧啶銀(Silver Sulfadiazine)、乙醯磺胺(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺甲異噁唑(Sulfamethoxazole)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異噁唑(Sulfisoxazole)、甲氧芐啶磺胺甲異噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)、磺胺甲噻唑(Sulfamethizole)、利福平(Rifampin)、利福布亭(Rifabutin)、利福噴汀(Rifapentine)、雷奈佐利(Linezolid)、奎奴普丁 達福普汀(Quinupristin Dalfopristin)、枯草菌素(Bacitracin)、氯黴素(Chloramphenicol)、磷黴素(Fosfomycin)、異煙肼(Isoniazid)、烏洛托品(Methenamine)、甲硝唑(Metronidazole)、莫匹羅星(Mupirocin)、(Nitrofurantoin)、呋喃妥因(Nitrofurazone)、新生黴素(Novobiocin)、多粘菌素(Polymyxin)、大觀黴素(Spectinomycin)、甲氧芐啶(Trimethoprim)、黏菌素(Colistin)、環絲胺酸(Cycloserine)、卷麯黴素(Capreomycin)、乙硫異煙胺(Ethionamide)、吡嗪醯胺(Pyrazinamide)、對胺基柳酸(Para-aminosalicylic acid)、氟喹喏酮(Fluoroquinolone)及紅黴素琥珀酸乙酯(Erythromycin ethylsuccinate)。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一氣管擴張劑。例如,該氣管擴張劑可被選自由下列所構成之群組:β-2促效劑(beta-2 agonist),諸如:沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)與維蘭特羅(vilanterol);抗膽鹼劑(anticholinergic),諸如:異丙托銨(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、阿地溴銨(aclidinium)與格隆銨(glycopyrronium);或茶鹼(theophylline)。
在一些具體例中,該一或多個額外的活性劑係一皮質類固醇。例如,該皮質類固醇可被選自由下列所構成之群組:倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
本發明現在將僅藉由參考以下非限制性實例的方式被詳細敘述。
實驗
實驗
下述實驗係使用具有大於95%純度之2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯來進行。
1. 2- 乙烯基-4H-1,3- 二硫雜苯之萃取
1. 2- 乙烯基-4H-1,3- 二硫雜苯之萃取
含有阿藿烯(ajoene)及乙烯基二硫雜苯之粗製品係使用WO2016/083781之方法被獲得。
之後,為了從該粗製品萃取2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯,20 ml的水被添加至約2 g的粗製品,其接著被轉移至一分離漏斗中。然後己烷被使用來萃取有機萃取物。經收集的有機萃取物接著被以MgSO4
乾燥隨後揮發,然後進一步藉由逆相自動化快速層析法(reverse phase automated flash chromatography)來被純化。
用於分離2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之逆相自動化快速層析法條件為:
梯度:
經純化部分之2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯將於+/-6.5分鐘開始溶析且在大約+/-14分鐘停止。該經純化部分被收集且有機相(乙腈)在溫和(100巴、33°C)條件下被揮發。水相(水)以二乙醚被萃取,經收集的有機萃取物接著被以MgSO4
乾燥,隨後在周圍條件(350巴、24°C)下揮發該溶劑以獲得2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之純產物。
2. 以乙烯基二硫雜苯劑量依賴的抑制Na+ 通道活性
方法
2. 以乙烯基二硫雜苯劑量依賴的抑制Na+ 通道活性
方法
2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯在一3D上皮細胞模型(MucilAirTM
,來自Epithelix)上被測試以建立對Na+
通道活性之影響。
MucilAirTM
係一完全分化的人類氣道上皮之三維試管內(in vitro
)細胞模型。上皮細胞係新鮮地分離自來自一健康供體之鼻及支氣管活體組織切片,然後植在半-多孔膜(semi‐porous membrane)(Costar Transwell,孔徑0.4 µm)上。在培養於空氣-液體介面大約45天之後,該上皮在形態和功能上完全地分化。
尤斯室測量(Ussing chamber measurements)以十種不同濃度的2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯(從19.6 μg/ml高至195.2 μg/ml)使用順序性添加在MucilAirTM
重複四次(quadruplicate)被執行。阿米洛利(amiloride)被使用作為正控制。鈉電流之改變在各2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之添加之後被記錄。
結果
結果
順序性添加2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯至尤斯室溶液之結果為鈉電流之經延緩的劑量依賴降低。顯示於圖2之平均ΔIsc(短路電流的增加(increase in short-circuit current))係從尤斯室紀錄曲線被計算,該等曲線係得自100分鐘內以順序性施予2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯的6個插入物(insert)(顯示於圖1),反映出藥物處理之後鈉離子通道活性的改變。圖3之圖形顯示基於得自改造之尤斯室之結果的2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之IC50
的評估。IC50
被計算為108.3 ± 4.1 μg/ml。
結論
結論
結果顯示投予乙烯基二硫雜苯至來自健康個體之上皮細胞會導致Na+
通道活性的改變。此通道活性的改變是由於乙烯基二硫雜苯抑制了存在於MucilAirTM
細胞中的ENaC之活性。此數據顯示乙烯基二硫雜苯之劑量依賴效果。
3. 二硫雜苯增加黏膜纖毛清除
方法
3. 二硫雜苯增加黏膜纖毛清除
方法
2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯在一於空氣-液體介面中的3D上皮細胞模型上被測試,該模型係衍生得自於有囊腫纖化症之病患之支氣管細胞(MucilAirTM
-CF,來自Epithelix),以建立對黏膜纖毛運輸率之影響。
MucilAirTM
-CF (ΔF508同型合子)被如上述培養最少45天。各Transwell細胞培養插入物(insert)在實驗前3天被以MucilAirTM
培養基頂端地清洗。
此清洗步驟移除累積的黏液且最小化干擾的風險。在暴露至化合物之前及之後測量跨上皮電阻(Trans-Epithelial Electrical Resistance,TEER)以證實所有選擇的插入物滿足品質管制,具有適當的緊密型連結(tight junction)形成及屏障功能(barrier function)。
在所測試的各濃度下,2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯對上皮的存活力未有負影響。
插入物被置入含有80或160 μg/ml 2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯的培養基中。懸浮於有相同濃度之2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯的30μg NaCl中之30 μm微珠(Microbeads)被施用至MucilAirTM
-CF的頂表面。每種條件使用三個插入物,並與一0.9% NaCl載體控制組比較。上皮在37°C、5% CO2
、100%濕度下被培養。黏膜纖毛清除分析被評估在4小時使用連接至Axiovert 200M顯微鏡(Zeiss)的高速擷取相機(Sony)。顯示微珠移動的30秒影片(3影片/插入物)被拍攝並使用影像軟體Image Pro Plus (Mediacy)分析。珠粒的移動被追蹤且各顆粒的速率被計算以決定黏膜纖毛清除的平均速度。
結果
結果
2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯在濃度80及160 μg/ml下以劑量依賴的方式增加病患-衍生之3D上皮細胞模型中的黏膜纖毛清除率。2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯增加相同3D細胞模型中的纖毛振動頻率。
結論
結論
結果顯示投予乙烯基二硫雜苯至來自一罹患囊腫纖化症之個體的上皮細胞會導致黏膜纖毛清除的改變。在投予乙烯基二硫雜苯之後,黏膜纖毛清除有顯著的增加。反之,在投予乙烯基二硫雜苯之前,僅有非常少的黏膜纖毛清除被觀察到。
推測投予乙烯基二硫雜苯之後黏膜纖毛清除的改變係因為人類支氣管上皮細胞之頂表面上的黏液黏稠度降低。推測黏液黏稠度被Na+
流的改變影響,Na+
流的改變增加了細胞外離子濃度因此觸發水移動離開細胞。此增加了ASL體積與深度,並且降低黏液黏稠度。
為了解決各種問題且增進技術,此揭示之整體以闡述各種具體例的方式呈現,其中該(等)請求之發明可被實施且提供乙烯基二硫雜苯、其類似物與衍生物之新穎用途於治療中。該揭示之優點及特徵只是具體例之一代表樣本,且非窮舉及/或排他。它們只是為協助了解及教示所請求之特徵而提出。應了解的是該揭示之優點、具體例、實例、功能、特徵、結構及/或其他樣態不應被視為對由申請專利範圍所界定之揭示的限制或對申請專利範圍之等效物的限制,且在不偏離該揭示之範疇及/或精神的情形下可使用其他具體例並且可作成修改例。各種具體例可適當地包含、包括或大致包括揭露之元件、組件、特徵、部件、步驟、手段等的各種組合。此外,該揭示可包括目前未請求,但可在未來請求之其他發明。
現僅以實例的方式並參考圖式描述本發明之具體例,其中:
圖1顯示反映施予2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯(2-vinyl-4H-1,3-dithiin)至一三維人類上皮細胞模型之後的鈉電流之變化的數據。
圖2顯示反映施予2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之後就平均ΔIsc而言之鈉通道活性之變化的數據。
圖3係一顯示基於得自改造之尤斯室(Ussing chamber)之結果的2-乙烯基-4H-1,3-二硫雜苯之IC50
的評估之圖。
Claims (29)
- 一種藥學組成物,包含乙烯基二硫雜苯(vinyldithiin)或其類似物或衍生物,該藥學組成物係供用於治療中以降低細胞中的鈉離子攝入(uptake)。
- 如請求項1所供用之藥學組成物,其中該降低細胞中的鈉離子攝入改善流體恆定(fluid homeostasis)及/或改善黏膜纖毛清除(mucociliary clearance)。
- 如請求項1或2所供用之藥學組成物,其中上皮鈉通道(epithelial sodium channel,ENaC)及/或Na+ /K+ -ATP酶溶質幫浦(Na+ /K+ -ATPase solute pump)的活性係經調變以降低細胞中的鈉離子攝入。
- 如請求項3所供用之藥學組成物,其中該ENaC活性的調變包含調變編碼該ENaC之一或多個次單元之一或多個基因的表現。
- 如請求項4所供用之藥學組成物,其中該編碼該ENaC之一或多個次單元之基因的表現係藉由礦物皮質素受體(mineralocorticoid receptor)的抑制被調變。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其中該編碼該ENaC之一或多個次單元之基因的表現係藉由葡萄糖皮質素受體(glucocorticoid receptor)的抑制被調變。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其係用於調節病患之肺的纖毛液(periciliary fluid)之滲透壓(osmolarity)。
- 如請求項7所供用之藥學組成物,其中該病患之纖毛液之滲透壓係藉由降低鈉離子之吸收進入細胞被調節。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其係用於增進病患之肺中黏膜纖毛清除。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其係用於治療囊腫纖化症(cystic fibrosis)。
- 如請求項1至10中任一項所供用之藥學組成物,其係用於治療選自由下列所構成之群組之一或多種病症:高血壓、鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure)、李德爾氏綜合症(Liddle’s syndrome)、假多醛固酮症型1(pseudoaldosteronism Type 1)、糖尿病、腎功能不全(renal dysfunction)、乾眼症、肝硬化(cirrhosis)、低血鉀症(hypokalaemia)、支氣管炎(bronchitis)、支氣管擴張(bronchiectasis)、氣喘、慢性阻塞性肺病(Chronic Pulmonary Obstructive Disorder,COPD)、薛格連氏症候群(Sjorgen’s syndrome)及皮質類固醇相關疾病。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其進一步包含一或多個額外的活性劑。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑係一抗生素。
- 如請求項13所供用之藥學組成物,其中該抗生素係一妥布黴素(tobramycin)、一環丙沙星(ciprofloxacin)或其組合。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑係一用於使肺中黏液稀薄之製劑。
- 如請求項15所供用之藥學組成物,其中該製劑係選自由下列所構成之群組:阿法鏈道酶(dornase alfa)、鹽水(saline)、甘露醇乾粉(mannitol dry powder)及甘露醇溶液(mannitol solution)。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑係一囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)通道之增強劑,諸如依伐卡托(Ivacaftor)或魯瑪卡托(Lumacaftor)。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑,諸如德努佛索(denufosol),打開可替代CFTR之氯離子通道(chloride channel)。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑係一氣管擴張劑。
- 如請求項19所供用之藥學組成物,其中該一或多個氣管擴張劑係選自由下列所構成之群組:β-2促效劑(beta-2 agonist),諸如:沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)與維蘭特羅(vilanterol);抗膽鹼劑(anticholinergic),諸如:異丙托銨(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、阿地溴銨(aclidinium)與格隆銨(glycopyrronium);及茶鹼(theophylline)。
- 如請求項12所供用之藥學組成物,其中該一或多個額外的活性劑係一皮質類固醇。
- 如請求項21所供用之藥學組成物,其中該一或多個皮質類固醇係選自由下列所構成之群組:倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其中該組成物係供投予至肺。
- 如請求項23所供用之藥學組成物,其中該組成物係乾粉。
- 如請求項23所供用之藥學組成物,其中該組成物係溶液或懸浮液。
- 如前述請求項中任一項所供用之藥學組成物,其中該組成物之劑量包含在一或多次投藥中投予每天每公斤個體體重從約0.01 mg至約1500 mg之乙烯基二硫雜苯。
- 如請求項26所供用之藥學組成物,其中該組成物之劑量包含在一或多次投藥中投予每天每公斤個體體重約0.1 mg至約50 mg之乙烯基二硫雜苯。
- 一種降低細胞中的鈉離子攝入之方法,藉由投予一包含乙烯基二硫雜苯或其類似物或衍生物之藥學組成物。
- 如請求項28之方法,其中該組成物係如請求項2至27中任一項所請求之組成物。
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