TW201909899A - 頭孢曲松的用途 - Google Patents

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Abstract

一種頭孢曲松的用途，係用以製備治療路易氏體失智症的藥物，其中，係將頭孢曲松係投予一所需個體，以治療該所需個體之路易氏體失智症的認知缺陷及神經缺損等症狀。

Description

頭孢曲松的用途
本發明係關於一種頭孢曲松的用途，特別係關於一種頭孢曲松用以製備治療路易氏體失智症的藥物的用途。
路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies，簡稱DLB)為一種常見的神經退化性失智症(neurodegenerative dementia)，患者會出現漸進式的認知衰退(cognitive dysfunction)、運動功能障礙(motor symptom)與視幻覺(visual hallucination)，嚴重影響患者的生活品質、社交活動與工作表現。
目前臨床上尚無可以有效治療路易氏體失智症的藥物，僅能夠緩解部分臨床症狀，因此仍有必要提供一種頭孢曲松用以製備治療路易氏體失智症的藥物的用途，以改善前述問題。
為解決上述問題，本發明提供一種頭孢曲松的用途，係用以製備治療路易氏體失智症的藥物者。
本發明之頭孢曲松的用途，係用以製備治療路易氏體失智症的藥物，其中，係將頭孢曲松係投予一所需個體，以治療該所需個體之路易氏體失智症的認知缺陷及神經缺損；依據上述，藉由頭孢曲松的作用可以促使路易氏體失智症個體之海馬迴齒狀回及黑質體網狀區的神經細胞得以再生，進而治療路易氏體失智症個體之認知缺陷(例如，治療學習能力 的損傷狀況或物件辨識能力的損傷狀況)及神經缺損等症狀，為本發明之功效。
本發明之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以1.5~35毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，例如將頭孢曲松以1.62~32.4毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳將頭孢曲松以1.62~16.2毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，特別係將頭孢曲松以1.62~8.1毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之路易氏體失智症的症狀之功效。
本發明之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以非經腸道或口服的方式投予該所需個體，例如將頭孢曲松以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之路易氏體失智症的症狀之功效。
〔本發明〕
C1、C2‧‧‧容室
CS‧‧‧制約刺激
M‧‧‧待測試大鼠
O1、O2、O3‧‧‧舊物件
O4‧‧‧新物件
UCS‧‧‧非制約刺激
第1圖：頭孢曲松的化學結構式。
第2a圖：試驗(B)之開放空間箱的示意圖(一)。
第2b圖：試驗(B)之開放空間箱的示意圖(二)。
第3圖：試驗(B)之各組大鼠的探索時間百分比。
第4a圖：試驗(C)之穿梭箱的示意圖(一)。
第4b圖：試驗(C)之穿梭箱的示意圖(二)。
第4c圖：試驗(C)之穿梭箱的示意圖(三)。
第5圖：試驗(C)之各組大鼠的主動迴避反應率。
第6圖：試驗(D)之各組大鼠的海馬迴CA1區域錐狀神經元分佈密度。
第7a圖：試驗(D)之各組大鼠的齒狀迴區域錐狀神經元分佈面積。
第7b圖：試驗(D)之各組大鼠的齒狀迴區域α-突觸核蛋白陽性細胞分佈密度。
第7c圖：試驗(D)之各組大鼠的齒狀迴區域BrdU陽性細胞數量。
第8圖：試驗(D)之各組大鼠的紋狀體神經纖維末梢光密度。
第9圖：試驗(D)之各組大鼠的黑質體緻密區多巴胺神經元密度。
第10圖：試驗(D)之各組大鼠的黑質體網狀區BrdU陽性細胞數量。
為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：本發明所述之「頭孢曲松(ceftriaxone)」，具有如第1圖所示之化學結構式，屬於第三代孢菌素(third-generation cephalosporin)的抗生素，且對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌效果。
本發明所述之頭孢曲松係可以投予一所需個體，以治療該所需個體之路易氏體失智症的認知缺陷(cognitive decline)及神經缺損(neurological deficit)等症狀，因而可以應用於製備治療路易氏體失智症的藥物，頭孢曲松可以與至少一醫藥學上可接受之載體組合形成一醫藥組合物，其中，頭孢曲松係可以製備成任何方便投藥之型式，如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑或液劑等。
又，頭孢曲松係能夠以各種合適之投予途徑投予該所需個體，舉例而言，頭孢曲松能夠以非經腸道(parenterally)或口服(orally)的方式投予該所需個體，例如頭孢曲松則可以利用靜脈注射(intravenous injection，簡稱IV injection)、肌肉注射(intramuscular injection，簡稱IM injection)、腹膜內注射(intraperitoneal injection，簡稱IP injection)、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體。
於本實施例中，係將頭孢曲松以1.5~35毫克/公斤/天之投 予劑量投予該所需個體，例如將頭孢曲松以1.62~32.4毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳將頭孢曲松以1.62~16.2毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，特別係將頭孢曲松以1.62~8.1毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體；惟前述之投予劑量應對應該所需個體及途徑的不同而有所差異，於此不加以限制。
為證實藉由本發明之頭孢曲松的投予可以有效治療該所需個體之路易氏體失智症的認知缺陷及神經缺損等症狀，遂進行以下試驗：
(A)路易氏體失智症大鼠的誘發
本試驗係選用12週齡、體重約420±30公克的雄性Wistar大鼠(購自台灣樂斯特生物科技股份有限公司)，其係飼養於維持室溫為21~25℃之動物室(光照時間與黑暗時間各為12小時)，且可以自由進食及飲水。
於試驗的第0天，將前述大鼠麻醉後，將Aβ蛋白質(β-amyloid protein)注射至該大鼠的雙側前額皮質(prefrontal cortex)，及將α-突觸核蛋白之基因載體(α-synuclein)注射至該大鼠的腦室(ventricle)，即獲得路易氏體失智症大鼠。
請參照第1表所示，於試驗的第1天，第A2組之路易氏體失智症大鼠立即投予生理食鹽水(1毫升/公斤/天，腹膜內注射)，第A3組之路易氏體失智症大鼠係投予頭孢曲松(100毫克/公斤/天，腹膜內注射)，第A1組之正常大鼠則投予生理食鹽水，且連續投予27天(試驗的第1~27天)。
(B)物件辨識試驗(Object Recognition Test)
首先以物件辨識試驗測試各組大鼠的物件辨識能力的損傷狀況(Ho et al.,Behav Brain Res 268：177-184,2014)。詳而言之，於試驗的第25、26天，將該待測試大鼠M置於如第2a圖所示之開放空間箱(open box)5分鐘，其中於該開放空間箱的三個角落分別設有大小、顏色、形狀及材質均相同，且無特殊氣味的物件(object，以下簡稱舊物件O1、O2、O3)。
於試驗的第27天，同樣將該待測試大鼠M置於如第2a圖所示之開放空間箱，並分別紀錄各組待測試大鼠M探索該舊物件O1的時間(TO1)，以及探索該舊物件O1、O2及O3的總時間(TO1+O2+O3)，計算該待測試大鼠M對該舊物件O1的探索時間百分比((TO1/TO1+O2+O3)×100%)；續於5分鐘後，以與前述舊物件O1、O2、O3具有不同大小、顏色、形狀及材質之新物件O4取代該舊物件O1(如第2b圖所示)，再次紀錄將該待測試大鼠M置於該開放空間箱時，各組待測試大鼠M探索該新物件O4的時間(TO4)，以及探索該舊物件O2、O3及該新物件O4的總時間(TO2+O3+O4)，以計算該待測試大鼠M對該新物件O4的探索時間百分比((TO4/TO2+O3+O4)×100%)。
請參照第3圖所示，第A1組之正常大鼠對該新物件O4的探索時間顯著多於對該舊物件O1的探索時間(p<0.05)，顯示正常大鼠可以辨識環境中的新物件O4；且依據投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠的試驗結果，顯示路易氏體失智症大鼠之辨識能力已發生損傷，因而無法分辨該新物件O4；而投予頭孢曲松的第A3組之路易氏體失智症大鼠則可以辨識環境中的新物件O4(p<0.05)，顯示頭孢曲松的投予可以顯著改善路易氏體失智症大鼠之辨識能力的損傷狀況。
(C)主動迴避試驗(Active Avoidance Test)
於試驗的第26天，以具有相連通之二容室的穿梭箱(shuttle box)進行主動迴避試驗，以測試各組大鼠的學習能力的損傷狀況。
接著請參照第4a圖所示，將該待測試大鼠M置於該穿梭箱之容室C1，並對位於該容室C1中的待測試大鼠M施予歷時3秒的制約刺激(conditioned stimulus，簡稱CS，包含燈光及聲音)，若是如第4b圖所示，該待測試大鼠M未移動至該容室C2，則會接著對仍位於該容室C1中的待測試大鼠M施予歷時10秒的非制約刺激(unconditioned stimulus，簡稱UCS，即電擊)，以驅使該待測試大鼠M學習到在接收制約刺激時，即應該為了迴避隨後的非制約刺激而如第4c圖所示之移動至該容室C2(即，主動迴避反應)。前述的測試共進行25次，並記錄該待測試大鼠M之主動迴避反應率。
請參照第5圖所示，投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠的主動迴避反應率明顯低於第A1組之正常大鼠(p<0.01)，而投予頭孢曲松的第A3組之路易氏體失智症大鼠的主動迴避反應率則與第A1組之正常大鼠無差異，顯示頭孢曲松的投予可以顯著改善路易氏體失智症大鼠之學習能力的損傷狀況。
(D)組織病理學分析
於試驗的第27天，以腹腔注射的方式利用5-溴-2’脫氧尿苷(bromodeoxyuridine，簡稱BrdU)標記新生的細胞。並於試驗的第28天，將各組大鼠犧牲後，將大腦進行冠狀切片(coronal section)，並挑選具有海馬迴CA1區域(hippocampal CA1 area)的組織切片進行進行尼氏染色(Nissl staining)，進而估算一預定面積下，錐狀神經元(pyramidal neuron)的分佈密度，結果如第6圖所示。
請參照第6圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組 之路易氏體失智症大鼠的錐狀神經元之分佈密度較低(p<0.001)；而相較於投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠，投予頭孢曲松的第A3組可以回復錐狀神經元的分佈密度(p<0.001)。
接著挑選具有齒狀迴區域(dentate gyrus)的組織切片進行進行尼氏染色(Nissl staining)、α-突觸核蛋白(α-syn)染色及5-溴-2’脫氧尿苷(BrdU)染色，進而估算一預定面積下，錐狀神經元的分佈面積、α-突觸核蛋白陽性細胞的分佈密度及BrdU陽性細胞的數量，結果分別如第7a~7c圖所示。
請參照第7a圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組之路易氏體失智症大鼠的錐狀神經元的分佈面積明顯縮小(p<0.001)；而相較於投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠，投予頭孢曲松的第A3組可以回復錐狀神經元的分佈面積(p<0.01)。
續請參照第7b圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組之路易氏體失智症大鼠的α-突觸核蛋白陽性細胞的分佈密度明顯上升(p<0.05)；而相較於第A1組之正常大鼠，投予頭孢曲松的第A3組之路易氏體失智症大鼠的α-突觸核蛋白陽性細胞的分佈密度則無顯著差異。
再請參照第7c圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組之路易氏體失智症大鼠的BrdU陽性細胞的數量明顯下降(p<0.05)，顯示神經細胞新生的現象受到抑制；而相較於第A1組之正常大鼠，投予頭孢曲松的第A3組之路易氏體失智症大鼠的BrdU陽性細胞的數量則無顯著差異。
再挑選具有紋狀體(striatum)的組織切片進行進行酪胺酸羥化酶(tyrosine hydroxylase)染色，進而估算一預定面積下的神經纖維末梢的光密度，結果如第8圖所示。
請參照第8圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組 之路易氏體失智症大鼠的神經纖維末梢的光密度明顯縮小(p<0.001)；而相較於投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠，投予頭孢曲松的第A3組可以回復神經纖維末梢的光密度(p<0.01)。
又挑選具有黑質體緻密區(substantia nigra pars compacta)的組織切片進行酪胺酸羥化酶(tyrosine hydroxylase)染色，進而估算一預定面積下的多巴胺神經元的密度，結果如第9圖所示。
請參照第9圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組之路易氏體失智症大鼠的多巴胺神經元的密度明顯縮小(p<0.01)；而相較於投予生理食鹽水的第A2組之路易氏體失智症大鼠，投予頭孢曲松的第A3組可以回復多巴胺神經元的密度(p<0.05)。
另挑選具有黑質體網狀區(substantia nigra pars reticulata)的組織切片進行5-溴-2’脫氧尿苷(BrdU)染色，進而估算一預定面積下的BrdU陽性細胞的數量，結果分別如第10圖所示。
再請參照第10圖所示，相較於第A1組之正常大鼠，第A2組之路易氏體失智症大鼠的BrdU陽性細胞的數量明顯下降(p<0.05)，顯示神經細胞新生的現象受到抑制；而相較於第A1組之正常大鼠，投予頭孢曲松的第A3組之路易氏體失智症大鼠的BrdU陽性細胞的數量則無顯著差異。
此外，依據體表面積(body surface area，簡稱BSA)的劑量轉換(dose translation)之公式(Shannon R.S.et al.(2007),FASEB J.,22：659-661)，進一步換算前述投予劑量，可以得知：投予劑量為0.81~35毫克/公斤/天之頭孢曲松可以治療一人類個體的路易氏體失智症的症狀。
綜上所述，本發明之頭孢曲松的用途，係可以藉由頭孢曲松的作用可以促使路易氏體失智症個體之海馬迴齒狀回及黑質體網狀區的神經細胞得以再生，進而治療路易氏體失智症個體之認知缺陷(例如，治療 學習能力的損傷狀況或物件辨識能力的損傷狀況)及神經缺損等症狀，因而能夠應用於製備治療路易氏體失智症的藥物，為本發明之功效。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (7)

  1. 一種頭孢曲松的用途，係用以製備治療路易氏體失智症的藥物，其中，係將頭孢曲松係投予一所需個體，以治療該所需個體之路易氏體失智症的認知缺陷及神經缺損。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以1.5~35毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以1.62~32.4毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以1.62~16.2毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以1.62~8.1毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
  6. 如申請專利範圍第1~5項中任一項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以非經腸道或口服的方式投予該所需個體。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之頭孢曲松的用途，其中，係將頭孢曲松以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體。
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