TW201900157A - 緩釋型組成物、其製備方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種緩釋型組成物,其係用以產生治療性氣體並包含前驅物以及載體。前述前驅物係二烯丙基三硫或鎂,而載體包含一聚乳酸-乙醇酸共聚物且係用以承載有效量之前驅物。藉此,本發明可達到緩慢釋放前驅物之目的,以持續且緩慢地產生治療性氣體,有利其後續應用。
Description
本發明係有關於一種緩釋型組成物,尤其係有關於一種可持續性地製造治療性氣體之緩釋型組成物、其製備方法及其用途。
活性氧物質(Reactive oxygen species,ROS)是生物有氧代謝過程中的一種副產品,其包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等,且其因存在未配對的自由電子而十分活躍。適量的活性氧物質是維持正常生理機能所必需,但當活性氧物質為回應發炎現象而過度產生時會造成與體內的抗氧化防禦機轉(Antioxidant defence mechanisms)之間的不平衡,進而導致氧化壓力(Oxidative stress)的發生。
以缺血性疾病(Ischemia disorder)為例,如急性肢體缺血(Critical limb ischemi a,CLI),其係指因組織供血量不足,進而導致缺氧、缺乏營養素、代謝產物累積,進而傷害組織之疾病。此種疾病一般由血管問題所導致,也可能因血管收縮、血栓形成或栓塞所致,進而引起發炎的症 狀。為了回應發炎的症狀,嗜中性球(Neutrophils)、單核球(Monocytes)以及巨噬細胞(Macrophage)會於缺血的組織處產生大量的活性氧物質,導致氧化壓力的發生而損害組織。
硫化氫(Hydrogen sulfide,H2S)已被公認為繼一氧化氮與一氧化碳後的第三種內源性氣體信號分子(Gaseous signaling molecule),其可以在哺乳動物的多種組織細胞中內源性產生而廣泛地存在於各種組織中。近年來,許多研究利用動物模型已經有了更為深入的研究,證明生理濃度的硫化氫幾乎參與了所有的生命活動過程,甚至可以降低前述活性氧物質的生成。而有機多硫化物如二烯丙基三硫(Diallyl trisulfide,DATS)為常見之產生硫化氫的前驅物,且其相對於其他常見之前驅物(如硫化鈉(Na2S)或硫氫化鈉(NaHS))來說更為穩定。然而,二烯丙基三硫於磷酸鹽緩衝生理鹽水中的半衰期也僅15分鐘,亦即其半衰期太短,不利於提供人體一長效的治療效果。
再者,氫氣(Hydrogen gas)也已經被普遍報導為可選擇性地清除活性氧物質進而可降低氧化壓力的治療性氣體之一。具體來說,可使前驅物如鎂(Magnesium,Mg)與水接觸後反應以產生氫氣與氫氧化鎂沈澱物,其化學反應如式(1)所示:Mg+2H2O → Mg(OH)2+H2(g) (1)。
然而,由於前述產生氫氣的反應速度過快,難以於病灶區內提供足夠量的氫氣,同樣無法提供長效的治療 效果。
有鑒於此,本發明提供一緩釋型組成物,其可緩慢釋放前驅物,以持續且緩慢地產生治療性氣體,有利其後續應用。
本發明之一態樣之一實施方式係在於提供一種緩釋型組成物,其係用以產生一治療性氣體並包含前驅物以及載體。前述前驅物為二烯丙基三硫或鎂,而前述載體包含聚乳酸-乙醇酸共聚物(Poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)且係用以承載有效量之前驅物。
依據前述實施方式之緩釋型組成物,其中前述聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例可為50重量百分比至80重量百分比,而聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例可為20重量百分比至50重量百分比。
依據前述實施方式之緩釋型組成物,其中前述緩釋型組成物可為一微球體,且前述微球體之一平均粒徑可為0.2μm至300μm。
依據前述實施方式之緩釋型組成物,其中前述二烯丙基三硫含量佔緩釋型組成物總重量可為1%至30%。
依據前述實施方式之緩釋型組成物,其中前述鎂含量佔緩釋型組成物總重量可為1%至50%。此外,其中前述鎂可小於或等於100μm。
本發明之另一態樣在於提供一種如前述緩釋型 組成物的製備方法,其包含提供第一溶液、提供第二溶液、進行單乳化反應(Single emulsion)以及收集緩釋型組成物等步驟。在提供第一溶液的步驟中前述第一溶液係作為油相並包含聚乳酸-乙醇酸共聚物、前驅物與溶劑,而前述第二溶液係用作為水相。在進行單乳化反應的步驟中,係將前述第一溶液與前述第二溶液混合後進行乳化以製得緩釋型組成物。
依據前述實施方式之緩釋型組成物的製備方法,其中於提供第一溶液的步驟中聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例可為50重量百分比至80重量百分比,而聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例可為20重量百分比至50重量百分比。
依據前述實施方式之緩釋型組成物的製備方法,其中於進行單乳化反應的步驟中前述第一溶液與前述第二溶液可以1:1至1:12之一體積比例混合。
依據前述實施方式之緩釋型組成物的製備方法,其中提供前述第一溶液的步驟中溶劑可為二氯甲烷(Dichloromethane,DCM)、三氯甲烷(Chloroform)或乙酸乙酯(Ethyl acetate)。再者,第二溶液可為一含聚乙烯醇(Poly(vinyl alcohol),PVA)、十二烷基硫酸鈉(Sodium dodecyl sulfate,SDS)、二甲胺基甲硼烷(Didodecyl dimethylammonium bromide,DMAB)或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之溶液(Pluronic®F-127)。
依據前述實施方式之緩釋型組成物的方法,其 中前述鎂可小於或等於100μm。
本發明之又一態樣之一實施方式係在於提供一種如前述緩釋型組成物的用途,其可用於製備治療硫化氫治療適應症或氫氣治療適應症之藥物。
依據前述實施方式之緩釋型組成物的用途,其中聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例可為50重量百分比至80重量百分比,而聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例可為20重量百分比至50重量百分比。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要,以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述,且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
100‧‧‧緩釋型組成物
110‧‧‧前驅物
120‧‧‧載體
S200、S202、S204、S206‧‧‧步驟
300‧‧‧微流道系統
310‧‧‧第一輸液幫浦
320‧‧‧第二輸液幫浦
330‧‧‧傳輸單元
340‧‧‧收集單元
310a、320a‧‧‧管線
400‧‧‧氣泡
A‧‧‧微流道系統中管線之交會處
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所附圖式之說明如下:第1圖係繪示本發明之緩釋型組成物的結構示意圖;第2圖係繪示本發明之緩釋型組成物的製備方法流程圖;第3A圖係顯示本發明實施例1之緩釋型組成物的掃描式電子顯微鏡影像;第3B圖係繪示本發明實施例1之緩釋型組成物之二烯丙基三硫釋放度與貯存天數關係圖; 第4圖係繪示本發明實施例1之緩釋型組成物之二烯丙基三硫釋放度與時間關係圖;第5圖係繪示係繪示本發明實施例2之緩釋型組成物的製備架構示意圖;第6A圖顯示本發明實施例2之緩釋型組成物的光學顯微鏡影像;第6B圖係顯示本發明實施例2之緩釋型組成物於低倍率下的掃描式電子顯微鏡影像;第6C圖係顯示本發明實施例2之緩釋型組成物於高倍率下的掃描式電子顯微鏡影像;第7A圖係顯示以(a)頂光源與(b)背光源拍攝在酸性環境中之聚乳酸-乙醇酸共聚物微球體而得的光學顯微鏡影像;第7B圖係顯示以(a)頂光源與(b)背光源拍攝在酸性環境中之本發明實施例2之緩釋型組成物而得的光學顯微鏡影像;第8圖係顯示本發明實施例2之緩釋型組成物的氫氣釋放曲線;第9圖係顯示小鼠下肢缺血外觀圖;以及第10圖係繪示以體外細胞試驗評估本發明實施例2之緩釋型組成物用於清除活性氧物質的結果。
下述將更詳細討論本發明各實施方式。然而, 此實施方式可為各種發明概念的應用,可被具體實行在各種不同的特定範圍內。特定的實施方式是僅以說明為目的,且不受限於揭露的範圍。
請參考第1圖,其係繪示本發明之緩釋型組成物100的結構示意圖。如第1圖所示,緩釋型組成物100可為一微球體,且其包含前驅物110與載體120。載體120係用以承載前驅物110,且具體地前驅物110可均勻地分散於載體120中。
詳細來說,前驅物110可為二烯丙基三硫,此時製得之緩釋型組成物於後續應用時可緩慢地釋放出二烯丙基三硫,進而緩慢且持續性地產生硫化氫。或者,前驅物110亦可為鎂,此時製得之緩釋型組成物於後續應用中可減緩鎂與水接觸的速度,進而達到持續性產生氫氣之目的。
載體120包含聚乳酸-乙醇酸共聚物。詳細來說,聚乳酸-乙醇酸共聚物係為由聚乳酸以及聚乙醇酸按不同共聚比例所組成之一共聚物,其具有良好的生物相容性。藉此,後續當將本發明之緩釋型組成物100用於製造治療缺血性疾病的藥物成分時也不會對人體造成不良影響。較佳地,聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例可為50重量百分比至80重量百分比,而聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例可為20重量百分比至50重量百分比。
再者,微球體的大小會影響前驅物的釋放速率。當微球體的粒徑越大時,前驅物釋放的速度越慢,反之則越快。據此,本發明之緩釋型組成物可以均質方式進行乳 化而得且粒徑為1μm至10μm的微球體,或是以超音波法進行乳化而得且粒徑為小於1μm的微球體,又或是以微流道法進行乳化而得且粒徑約為10μm至300μm的微球體,本發明並不欲以任一乳化方法為限,也就是說本發明中微球體之一平均粒徑可為0.2μm至300μm。
此外,當前驅物為二烯丙基三硫時,其含量佔緩釋型組成物總重量可為1%至30%。而當前驅物為鎂時,其含量佔緩釋型組成物總重量可為1%至50%。
接著,請參考第2圖,其係繪示本發明之緩釋型組成物的製備方法流程圖,且前述製備方法包含步驟S200、步驟S202、步驟S204以及步驟S206。
步驟S200係用以提供第一溶液,而步驟S202係用以提供第二溶液。且在步驟S200與步驟S202中所提供的第一溶液與第二溶液係分別作為油相溶液與水相溶液,其中第一溶液可包含聚乳酸-乙醇酸共聚物、前驅物與溶劑。具體地,前述溶劑之選用係以可溶解含聚乳酸-乙醇酸共聚物與前驅物為目的,故其可為但不限於二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
步驟S204係用以進行單乳化反應。具體來說,步驟S204係將前述第一溶液與前述第二溶液混合後進行單乳化反應以製得緩釋型組成物。更具體地,步驟S204中第一溶液與第二溶液可以1:1至1:12之一體積比例進行混合。
最後,步驟S206係用以收集緩釋型組成物,其可經由減壓濃縮、離心、過濾、清洗或乾燥等步驟來達成。
據此,經由前述方法製備而得之緩釋型組成物可於後續用作為治療相關疾病的藥物成分之一,例如用於製備治療硫化氫治療適應症或氫氣治療適應症的藥物的藥物。具體地,前述硫化氫治療適應症或氫氣治療適應症可為缺血性疾病或發炎相關疾病(如關節炎),且更具體地前述藥物更可包含有醫學上可接受之鹽或賦形劑,但本發明並不以此為限。
以下將進一步藉由實施例1與實施例2說明前述緩釋型組成物及其製備方法,並利用動物模型以及體外細胞試驗(In vitro cell model)分別評估本發明實施例1與實施例2之緩釋型組成物用於促進缺血組織血管新生以及清除活性氧物質之效果,惟實施例所列之條件非用以限制本發明所欲保護之範疇,合先敘明。
在實施例1中,係先將300mg的聚乳酸-乙醇酸共聚物溶於10mL的二氯甲烷中形成一聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液。隨後,取1mL的聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液加入20μL的二烯丙基三硫而形成第一溶液。但必須說明的是,在本實施例中雖係先將聚乳酸-乙醇酸共聚物溶於二氯甲烷中,但也可將聚乳酸-乙醇酸共聚物與二烯丙基三硫同時加入二氯甲烷中形成第一溶液,本發明並不欲以此為限。
具體地,前述聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之 共聚比例為75重量百分比,而聚乙醇酸之共聚比例為25重量百分比。更具體地,前述聚乳酸-乙醇酸共聚物之一特性黏度(Inherent viscosity,IV)為0.17dL/g。
在本實施例中,第二溶液為聚乙烯醇水溶液。但必須說明的是,第二溶液中所含之聚乙烯醇係用作為界面活性劑,故其他界面活性劑如十二烷基硫酸鈉、二甲胺基甲硼烷或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之溶液亦可使用,本發明並不欲以此為限。接著,以第一溶液做為油相,第二溶液做為水相,而將兩者以1:3之體積比例混合後,使用一均質機(POLYTRON® PT 1200 E)震盪5分鐘以進行單乳化反應,而製得緩釋型組成物。由此可知,實施例1之緩釋型組成物係以聚乳酸-乙醇酸共聚物為載體,以承載有效量之二烯丙基三硫,進而可於後續應用中持續性地產生硫化氫。
必須說明的是,前述步驟完成時,所製得之緩釋型組成物實質上尚未自二氯甲烷分離出來,故先以旋轉濃縮儀(EYELA N-1200A)進行減壓濃縮1小時,以去除二氯甲烷。接著,使用離心方式收集緩釋型組成物,並用去離子水沖洗三次以上以去除殘留的聚乙烯醇水溶液。
再者,由於使用均質機進行單乳化反應時會產生熱使溶液溫度升高,且二氯甲烷為易揮發之有機溶劑而易於單乳化反應過程中揮發,故前述進行單乳化反應係於冰浴下進行。再者,由於聚乳酸-乙醇酸共聚物與二烯丙基三硫於常溫或高溫時較不穩定,故前述收集緩釋型組成物之步驟亦需於冰浴下進行。
最後,經由前述步驟收集而得之緩釋型組成物可待乾燥後貯存以進行後續應用與分析。
請參考第3A圖與第3B圖,第3A圖係繪示本發明實施例1之緩釋型組成物的掃描式電子顯微鏡影像,第3B圖係繪示本發明實施例1之緩釋型組成物之二烯丙基三硫釋放度與貯存天數關係圖。由第3A圖可知,前述製得之緩釋型組成物具體地為一微球體,且前述微球體之平均粒徑係2.9±0.8μm。此外,在本實施例中,每一微球體(即每一緩釋型組成物)所承載之二烯丙基三硫係佔緩釋型組成物整體重量的14.0%±0.9%。由第3B圖可知,當將前述緩釋型組成物貯存於冷凍庫內,其二烯丙基三硫釋放度大致維持在20%左右。也就是,本發明之緩釋型組成物可於前述條件下穩定貯存達至少14週。
在本實施例中,進一步測試前述緩釋型組成物於環境溫度37℃且pH值為7.4以及pH值為6.5下二烯丙基三硫的釋放曲線。請進一步參考第4圖,其係繪示本發明實施例1之緩釋型組成物之二烯丙基三硫釋放度與時間關係圖,且前述二烯丙基三硫釋放度的量測方式係藉由測量緩釋型組成物內殘存的二烯丙基三硫來推算已釋放出的二烯丙基三硫量。簡言之,可以二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide)將特定時間點之緩釋型組成物溶解後,使用乙腈(Acetonitrile)稀釋十倍,並以高效液相層析儀(High performance liquid chromatography,HPLC)分析前述溶液內的二烯丙基三硫濃度,即可回推殘存的二烯丙基三硫 量。
如第4圖所示,本發明之緩釋型組成物係兩階段性地釋放二烯丙基三硫,其中第一階段為快速累積二烯丙基三硫的濃度,而第二階段則為緩慢且持續地釋放二烯丙基三硫。因此,當將本發明之緩釋型組成物應用於處理缺血性疾病時,將可於第一階段快速地提高並累積硫化氫在血漿內的濃度,隨後再緩慢且持續地釋放出硫化氫,以達到一長效的治療效果。
進一步來說,當本發明之緩釋型組成物投入酸性環境時,其能於48小時內累積75%至80%的二烯丙基三硫。反之,當本發明之緩釋型組成物投入pH值為7.4的環境時,其於48小時內能夠累積之二烯丙基三硫的量較低。然而,不論是在中性環境或是酸性環境下,本發明之緩釋型組成物均可緩慢釋放二烯丙基三硫達一週以上。
請參考第5圖,其係繪示本發明實施例2之緩釋型組成物的製備架構示意圖。如第5圖所示,在實施例2中係以一微流道系統300來製備緩釋型組成物,其中微流道系統300包含一第一輸液幫浦310、一第二輸液幫浦320、一傳輸單元330、一收集單元340以及複數條分別連接傳輸單元330與第一輸液幫浦310、第二輸液幫浦320的管線310a、管線320a。
具體來說,傳輸單元330係將23G的針頭磨平 後嵌入玻璃毛細管而製得。再者,先分別準備第一溶液與第二溶液,其中第一溶液用作為油相並以二氯甲烷為溶劑使鎂均勻分散於聚乳酸-乙醇酸共聚物中,而第二溶液用作為水相。具體地,第一溶液中聚乳酸-乙醇酸共聚物的濃度為40mg/mL,鎂的濃度為5mg/mL,而第二溶液為5wt%的聚乙烯醇水溶液。更具體地,本實施例中所用鎂之大小為20μm,且前述聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之共聚比例為75重量百分比,而聚乙醇酸之共聚比例為25重量百分比。
接著,分別以第一輸液幫浦310與第二輸液幫浦320將第一溶液與第二溶液通入管線310a與管線320a並於交會處A均勻混合進行乳化反應而形成緩釋型組成物,再順著傳輸單元330流入收集單元340中並置於一抽風櫃(未繪示)中使有機相揮發。具體地,第一溶液之流速為12mL/h,而第二溶液之流速為5mL/min。更具體地,收集單元340可裝載有5wt%的聚乙烯醇水溶液以收集製得之緩釋型組成物,但本發明並不欲以此為限。由此可知,實施例2之緩釋型組成物係以聚乳酸-乙醇酸共聚物為載體,以承載有效量之鎂,進而可於後續應用中持續性地產生氫氣。
最後,以濾紙分離聚乙烯醇水溶液與緩釋型組成物,並以去離子水(DI water)反覆清洗緩釋型組成物,並於-80℃下以冷凍乾燥的方式處理緩釋型組成物後貯存以進行後續性質分析或應用。
請參考第6A圖至第6C圖,第6A圖顯示本發明實施例2之緩釋型組成物的光學顯微鏡影像,第6B圖係顯示 本發明實施例2之緩釋型組成物於低倍率下的掃描式電子顯微鏡影像,以及第6C圖係顯示本發明實施例2之緩釋型組成物於高倍率下的掃描式電子顯微鏡影像。由第6A圖可知,前述製得之緩釋型組成物100具體地為一微球體,且可清晰觀察到由聚乳酸-乙醇酸共聚物為載體120所包覆的前驅物110,即鎂。再者,由第6B圖至第6C圖可估算出前述微球體之平均粒徑係230±20μm。此外,在本實施例中,每一微球體(即每一緩釋型組成物)所承載之鎂係佔緩釋型組成物整體重量的10%。
請參考第7A圖與第7B圖,第7A圖係顯示以(a)頂光源與(b)背光源拍攝在水溶液中之聚乳酸-乙醇酸共聚物微球體而得的光學顯微鏡影像,以及第7B圖係顯示以(a)頂光源與(b)背光源拍攝在水溶液中之本發明實施例2之緩釋型組成物而得的光學顯微鏡影像。詳言之,當將未承載有鎂之聚乳酸-乙醇酸共聚物微球體置於一水溶液中時,如第7A圖所示,並未有任何氣泡產生。反觀第7B圖,當將本實施例之緩釋型組成物置於水溶液中時,將產生如式(1)所示之反應而產生氫氣,而可於緩釋型組成物100的周邊觀察到氣泡400的產生。
在本實施例中,進一步測試前述緩釋型組成物於環境溫度37℃且pH值為7.4下氫氣的釋放曲線。如第8圖所示,本發明實施例2緩釋型組成物係兩階段性地釋放氫氣,其中第一階段為快速累積氫氣的濃度,而第二階段則為緩慢且持續地釋放氫氣達至少一週。因此,當將本發明之緩 釋型組成物應用於處理缺血性疾病時,將可於第一階段快速地提高並累積氫氣在血漿內的濃度,隨後再緩慢且持續地釋放出氫氣,以達到長效的治療效果。
接下來以小鼠下肢缺血模式評估本發明實施例1之緩釋型組成物用於促進缺血組織血管新生之效果,且在本實施例中動物實驗程序接依據農委會頒佈之實驗室動物照顧與使用指南來執行,且具體地本實施例中係以小鼠(BALB/c)作為實驗對象。首先於室溫下以2L/min氧氣與4%異氟醚(Isoflurane)氣體供應於一麻醉箱中使小鼠全身麻醉後再進行插管,並於插管後持續供應3%異氟醚。在將小鼠大腿內側以手術刀劃開後,把股骨動脈上下端進行結紮,並移除結紮後的部分動脈。
接著,分別將藥物利用針頭注射移植至結紮部位的周圍組織。在本實施例中,將小鼠依照所投藥物的不同分為四組來進行後續評估。詳細來說,投予第一組小鼠的藥物中僅含生理食鹽水,投予第二組小鼠的藥物中含有未由載體承載之二烯丙基三硫,投予第三組小鼠的藥物中含有未承載有二烯丙基三硫之載體,而投予第四組小鼠的藥物中則含有本發明實施例1之緩釋型組成物。
之後逐漸降低麻醉氣體量並進行縫合,手術完成後持續供給純氧氣使小鼠自然甦醒。最後,在照料前述各組小鼠達十四天後觀察小鼠下肢外觀情形。此時,如第9圖 所示,隨著時間推進,第一組與第三組小鼠的下肢肌肉萎縮的情況相當明顯,甚至在第14天時已經沒有下肢的存在。至於第二組的小鼠,因其投予之藥物中含有二烯丙基三硫而可釋放出硫化氫,其下肢肌肉萎縮的情形較第一組與第三組的小鼠輕微。但是,如前文所述,二烯丙基三硫之半衰期太短而無法提供小鼠長效的治療效果,故第二組的小鼠在第14天時亦已沒有下肢的存在。
反觀第四組小鼠,其下肢肌肉雖有些微萎縮的情形,但因本發明實施例1之緩釋型組成物可緩慢地釋放二烯丙基三硫,以持續性地藉由硫化氫的生成而誘導缺血組織附近的血管新生,改善患部的血液灌流情形,減緩小鼠下肢的萎縮情形。因此,第四組的小鼠在第14天時仍保有其下肢。
脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)為一種糖脂質(Glycolipid),是革蘭氏陰性菌(Gram-negative bacteria)細胞壁的一部分,可活化許多類型的細胞,如巨噬細胞(Macrophage)或微小膠膠質細胞(Microglia),使其釋出如活性氧物質或發炎前趨物質如TNF-α、IL-1β等。因此,後續將以脂多糖刺激巨噬細胞以產生活性氧物質的方式建立體外細胞試驗模型。接著,進一步加入如二氯螢光黃乙酸乙酯(2',7'-Dichlorofluorescein diacetate,DCFDA)之細胞染色劑,其可與活性氧物質反應而產生螢 光,進而經由螢光表現評估活性氧物質的多寡。
詳言之,在本發明之體外細胞試驗中係分別以四組條件進行如下:第一組為負控制組(Negative control),即不進行任何處理之組別,第二組為正控制組(Positive control)而僅以脂多糖處理巨噬細胞,第三組係於以脂多糖刺激巨噬細胞後加入未承載有鎂的聚乳酸-乙醇酸共聚物微球體,以及第四組係以脂多糖刺激巨噬細胞後加入本發明實施例2之緩釋型組成物。此時,請參考第10圖,其係繪示以體外細胞試驗評估本發明實施例2之緩釋型組成物用於清除活性氧物質的結果。如第10圖所示,由於本發明實施例2之緩釋型組成物可緩慢且持續性地釋放氫氣,而氫氣可與活性氧物質(如氫氧自由基)反應,進而減少活性氧物質,故第四組所產生的螢光最低。藉此,本發明實施例2之緩釋型組成物確實可有效地清除活性氧物質,避免氧化壓力的發生而損害組織。
綜上所述,本發明之緩釋型組成物係藉由載體承載前驅物,而可緩慢且持續性地產生治療性氣體以有效地應用於處理硫化氫治療適應症或氫氣治療適應症並達到一長效的治療效果。
雖然本發明已以實施方式揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (14)
- 一種緩釋型組成物,用以產生一治療性氣體,包含:一前驅物,其係二烯丙基三硫或鎂;以及一載體,承載有效量之該前驅物,其中該載體包含一聚乳酸-乙醇酸共聚物。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物,其中該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例係50重量百分比至80重量百分比,與該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例係20重量百分比至50重量百分比。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物,其中該緩釋型組成物係一微球體,且該微球體之一平均粒徑係0.2μm至300μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物,其中該二烯丙基三硫含量佔該緩釋型組成物總重量係1%至30%。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物,其中該鎂含量佔該緩釋型組成物總重量係1%至50%。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物,其中該鎂係小於或等於100μm。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物的製備方法,包含:提供一第一溶液,該第一溶液係作為油相並包含該聚乳酸-乙醇酸共聚物、該前驅物與一溶劑;提供一第二溶液,係作為水相;進行一單乳化反應,係將該第一溶液與該第二溶液混合後進行乳化以製得該緩釋型組成物;以及收集該緩釋型組成物。
- 如申請專利範圍第7項所述之緩釋型組成物的製備方法,其中提供該第一溶液的步驟中該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例係50重量百分比至80重量百分比,與該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例係20重量百分比至50重量百分比。
- 如申請專利範圍第7項所述之緩釋型組成物的製備方法,其中於進行該單乳化反應的步驟中該第一溶液與該第二溶液係以1:1至1:12之一體積比例混合。
- 如申請專利範圍第7項所述之緩釋型組 成物的製備方法,其中提供該第一溶液的步驟中該溶劑係二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
- 如申請專利範圍第7項所述之緩釋型組成物的製備方法,其中該第二溶液係含聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、二甲胺基甲硼烷或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之一溶液。
- 如申請專利範圍第7項所述之緩釋型組成物的製備方法,其中該鎂係小於或等於100μm。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之緩釋型組成物的用途,其係用於製備治療硫化氫治療適應症或氫氣治療適應症之藥物。
- 如申請專利範圍第13項所述之緩釋型組成物的用途,其中該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乳酸之一共聚比例係50重量百分比至80重量百分比,與該聚乳酸-乙醇酸共聚物中聚乙醇酸之一共聚比例係20重量百分比至50重量百分比。
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