TW201842191A - 預測患有發炎性腸病之個體對抗-tnf治療無反應的方法 - Google Patents

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Abstract

本文中所揭示之態樣描述鑑別對抗-TNF療法無反應之個體之方法。本文中所揭示之態樣亦提供一種選擇用於患有發炎性腸病(IBD)之個體的療法及使用該療法治療該個體之方法。

Description

預測患有發炎性腸病之個體對抗-TNF治療無反應的方法
本文中之所有公開案以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定且個別地將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。以下描述包括可適用於理解本發明之資訊。不承認本文所提供之資訊中之任一者為先前技術或與當前所主張之發明有關，或特定地或隱含地參考之任何出版物為先前技術。 發炎性腸病(IBD)具有兩種常見形式，克隆氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)，其為胃腸道之慢性、復發性發炎性病症。在2015年，報導在美國中估計有1.3%的成年人(3百萬)經診斷患有CD或UC。
假設遺傳易感個體中之IBD係由對普通腸道菌群之不當免疫反應引起。此外，在診斷患有IBD之個體中，對微生物或自身抗原之血清學反應之發生率較高。許多血清標記物已用於臨床實踐中，包括非典型核周抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)。研究發現血清標記物(如ANCA)在診斷及表徵IBD中之潛在價值。 抗腫瘤壞死因子(TNF)或TNF-alpha (TNF-α)為編碼與多種發炎性疾病及病症(包括IBD)相關之多功能促炎性細胞介素之基因。已在IBD患者中評估若干抗-TNF-α阻斷策略，包括英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)及賽妥珠單抗(certolizumab)。許多先前研究表明英利昔單抗在一些CD患者中具有可有效誘導及維持反應及緩解之潛力。然而，成年CD患者中之所有抗-TNF-α療法之臨床試驗資料報導40%患者對誘導階段無反應(原生無反應者)，且約40%的進入試驗之維持階段之患者隨著時間推移而不再起反應。治療反應中之個體間可變性可由遺傳可變性及非遺傳因素(如血清標記物)最佳地解釋，因為其與IBD發病機制及此類別療法之作用機制有關。遺傳風險變異體ANCA與IBD之間的潛在臨床及遺傳關聯性可提供用於治療IBD患者或預測其對抗-TNF無反應之重要依據。 不存在可以足夠高的精確度預測將初始對抗-TNF療法無反應的患者之單一或組合診斷性測試。藉由可獲得的新型治療，使用本文中所揭示之風險單核苷酸多形現象(SNP)與ANCA之組合鑑別對抗-TNF療法無反應之個體將為對用於消除藉由不同藥物(諸如不同目標之抑制劑，如腫瘤壞死家族配體1 (TL1A))進行之有效治療之延緩的大型測試。 本文中所揭示之態樣係至少部分基於此等發現結果且解決此項技術中對以下各者之需要：用於鑑別及治療對抗-TNF療法無反應之個體之方法，及使用TNFRSF1B及ANCA選擇用於患有IBD之個體的療法之方法。在一個態樣中，本申請案提供用於治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之方法及系統，其包含治療有效量之治療劑，限制條件為在自個體獲得之生物樣品中偵測到一定量之抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)，或存在有在基因座TNFRSF1B 之rs5745994內之核鹼基256處包含「C」之遺傳風險變異體，或其組合。在一些情況下，使用ANCA之第一臨限值，其等於或高於100個ELISA單位(EU)，作為對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應的個體之獨立指示符。在一些情況下，若在自個體獲得之生物樣品中偵測到(i)循環TNFR2含量降低及/或(ii)在TNFRSF1B 基因座處存在遺傳風險變異體或SNP，則ANCA之第二臨限值為對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之個體之指示符，該第二臨限值低於第一臨限值且等於或高於50 EU。在一些情況下，治療劑抑制來自基因之基因表現產物(包含TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB )之活性或表現。在一些情況下，治療劑包含抗-TL1A抗體。 亦提供用於在自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中偵測ANCA含量、是否存在遺傳風險變異體或基因型及/或TNFR2含量之方法，及用於偵測ANCA含量、是否存在遺傳風險變異體或基因型及/或TNFR2含量之套組。此類遺傳風險變異體或基因型包含rs5745994及/或rs11757159中之單核苷酸多形現象(SNP)。例示性偵測方法涉及使用對SNP具有特異性之核酸探針進行雜交分析。在一些情況下，如本文中所揭示，使用偵測方法及偵測套組治療個體。 在一個態樣中，本文提供治療患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之方法，其包含向個體投與治療有效量之治療劑，限制條件為在自個體獲得之生物樣品中偵測到一定含量之抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)，或在基因座TNFRSF1B (SEQ ID NO:1)之rs5745994內的核鹼基256處存在包含風險對偶基因之遺傳風險變異體，或其組合。在一些實施例中，遺傳風險變異體在基因座HLA-DRB6 (SEQ ID NO:2)之rs11757159內的核鹼基501處包含「C」。在一些實施例中，遺傳風險變異體在基因座TNFRSF1B (SEQ ID NO:1)之rs5745994內的核鹼基256處包含「C」。在一些實施例中，偵測到遺傳風險變異體之單一複本。在一些實施例中，遺傳風險變異體之單一複本提供異型接合風險基因型。在一些實施例中，偵測到遺傳風險變異體之兩個複本。在一些實施例中，遺傳風險變異體之兩個複本提供同型接合風險基因型。在一些實施例中，與自作為非遺傳風險變異體之載體之個體獲得之參考值相比，在自個體獲得之生物樣品中偵測到降低之TNFR2含量。在一些實施例中，ANCA之含量等於或高於包含100個ELISA單位(EU)之第一臨限值。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到的等於或高於第一臨限值之ANCA含量為指示個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之獨立指示符。在一些實施例中，ANCA之含量低於第一臨限值且高於包含50 EU之第二臨限值。在一些實施例中，ANCA之含量在50與60 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在60與70 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在70與80 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在80與90 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量高於90 EU且低於100 EU。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量、存在遺傳風險變異體及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到存在遺傳風險變異體表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量及存在遺傳風險變異體表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到的低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到存在遺傳風險變異體及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，使用包含抗-ANCA抗體之分析法偵測ANCA含量。在一些實施例中，分析法為酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)。在一些實施例中，ELISA為間接ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定白血球ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定嗜中性白血球ELISA。在一些實施例中，發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease；CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症、結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘或小腸及/或大腸之纖維狹窄或其組合。在一些實施例中，藉由使自個體獲得之生物樣品與核酸序列接觸來偵測遺傳風險變異體，該核酸序列能夠在標準雜交條件下與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個連續核鹼基雜交。在一些實施例中，標準雜交條件包含介於約30℃與約65℃之間的黏接溫度。在一些實施例中，治療劑包含來自包含以下之基因之基因表現產物之促效劑或拮抗劑：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗體、小分子或幹細胞療法。在一些實施例中，治療劑包含抑制以下之表現或活性之抗體：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗-TLA抗體。在一些實施例中，治療劑針對抗-TNF療法、類固醇及/或免疫調節劑為第二線。 在另一態樣中，本申請案提供一種方法，其包含：分析以偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之生物樣品中的抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)之含量、是否存在包含基因座TNFRSF1B 之rs5745994內的核鹼基256處之風險對偶基因之遺傳風險變異體或其組合；鑑別個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應，限制條件為在自個體獲得之生物樣品中偵測到(i)ANCA含量等於或高於包含100個ELISA單位(EU)之第一臨限值，或(ii)ANCA含量低於第一臨限值且高於包含約50 EU之第二臨限值，及存在遺傳風險變異體。在一些實施例中，遺傳風險變異體在基因座HLA-DRB6 之rs11757159內的核鹼基501處包含「C」。在一些實施例中，遺傳風險變異體在基因座TNFRSF1B (SEQ ID NO:1)之rs5745994內的核鹼基256處包含「C」。在一些實施例中，偵測到遺傳風險變異體之單一複本。在一些實施例中，遺傳風險變異體之單一複本提供異型接合風險基因型。在一些實施例中，偵測到遺傳風險變異體之兩個複本。在一些實施例中，遺傳風險變異體之兩個複本提供同型接合風險基因型。在一些實施例中，該等方法進一步包含分析以偵測與自作為非遺傳風險變異體之載體的個體獲得之參考值相比，是否在自個體獲得之生物樣品中偵測到降低之TNFR2含量。在一些實施例中，ANCA之含量等於或高於包含100個ELISA單位(EU)之第一臨限值。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到的等於或高於第一臨限值之ANCA含量為指示個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之獨立指示符。在一些實施例中，ANCA之含量低於第一臨限值且高於包含50 EU之第二臨限值。在一些實施例中，ANCA之含量在50與60 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在60與70 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在70與80 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在80與90 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量高於90 EU且低於100 EU。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量、存在遺傳風險變異體及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到存在遺傳風險變異體表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量及存在遺傳風險變異體表明個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到的低於100 EU且等於或高於50 EU之ANCA含量及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到存在遺傳風險變異體及降低之TNFR2含量表明個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，方法進一步包含用治療有效量之治療劑治療個體，限制條件為鑑別個體對抗-TNF療法無反應，或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，治療劑包含來自包含以下之基因之基因表現產物之促效劑或拮抗劑：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗體、小分子或幹細胞療法。在一些實施例中，治療劑包含抑制以下之表現或活性之抗體：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗-TLA抗體。在一些實施例中，治療劑針對抗-TNF療法、類固醇及/或免疫調節劑為第二線。在一些實施例中，發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症、結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘或小腸及/或大腸之纖維狹窄或其組合。在一些實施例中，使用包含抗-ANCA抗體之分析法偵測ANCA含量。在一些實施例中，分析法為酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)。在一些實施例中，ELISA為間接ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定白血球ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定嗜中性白血球ELISA。在一些實施例中，藉由使自個體獲得之生物樣品與核酸序列接觸來偵測遺傳風險變異體，該核酸序列能夠在標準雜交條件下與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個連續核鹼基雜交。在一些實施例中，標準雜交條件包含介於約30℃與約65℃之間的黏接溫度。 在另一態樣中，本申請案提供一種套組，其包含一種組合物，該組合物包含至少10個，但小於50個SEQ ID NO.1之相鄰核鹼基殘基，其中該等相鄰核鹼基殘基包含SEQ ID NO.1之位置256處之核鹼基，且其中該等相鄰核鹼基殘基連接至包含螢光團之可偵測分子，及引子對，其經構形以與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個相鄰核鹼基雜交。在一些實施例中，套組進一步包含固定酶聯結免疫吸附分析法(固定-ELISA)，且包含抗-ANCA抗體。在一些實施例中，固定-ELISA為固定白血球ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定嗜中性白血球ELISA。在一些實施例中，套組係用於藉由本文中所揭示之治療劑治療患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體。在一些實施例中，個體之治療包含向個體投與治療學上有效量之治療劑。在一些實施例中，治療劑包含來自包含以下之基因之基因表現產物之促效劑或拮抗劑：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗體、小分子或幹細胞療法。在一些實施例中，治療劑包含抑制以下之表現或活性之抗體：TL1A 、JAK1 、GPR35 、ADCY7 、IFNG 、TNFSF8 、PFKFB3 、SKAP2 、GPR65 、SPRED2 、IL18R1 及/或GSDMB 。在一些實施例中，治療劑包含抗-TLA抗體。在一些實施例中，治療劑針對抗-TNF療法、類固醇及/或免疫調節劑為第二線。 某些術語 熟習此項技術者將識別類似或等效於本文中所描述之方法及材料的多種方法及材料，其可用於本文中提供之態樣之實踐中。結合隨附圖式，本文中提供之態樣之其他特徵及優點將由以下詳細描述變得顯而易見，作為實例，其說明本文中提供之態樣之實施例之各種特徵。實情為，本文中提供之態樣不以任何方式限於所描述之方法及材料。為方便起見，此處收集本文中、說明書、實例及隨附申請專利範圍中使用的某些術語。除非另外說明或上下文暗示，否則以下術語及片語包括下文所提供之含義。除非另有明確說明或由上下文顯而易見，否則下文中之術語及片語不排除在其所屬領域中所具有之含義。提供定義以幫助描述特定實施例，且不意欲限制本文中提供之態樣，因為本發明提供之態樣之範疇僅由申請專利範圍限制。除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本文中提供之態樣所屬之技術者通常所理解相同的含義。如本文中所使用之「生物樣品」之非限制性實例意謂可用於獲得核酸及/或蛋白質之任何生物材料。作為非限制性實例，該術語涵蓋全血、末梢血液、血漿、血清、唾液、黏液、尿液、精液、淋巴、糞便提取物、臉頰拭子、細胞或其他體液或組織，包括(但不限於)經由手術活檢或手術切除獲得之組織。在各種實施例中，樣品包含來自大腸及/或小腸之組織。在各種其他實施例中，大腸樣品包含盲腸、結腸(升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸)、直腸及/或肛管。在其他實施例中，小腸樣品包含十二指腸、空腸及/或迴腸。或者，可經由原發性患者衍生之細胞株，或所存檔的呈保藏樣品形式之患者樣品或新鮮冷凍樣品來獲得樣品。 如本文中所使用，「治療」係指治療性處理以及防治性或預防性措施，其中目標為預防或減緩(減輕)目標病理性病狀、預防病理性病狀、得到或獲得良好的總存活率，或降低個體產生病狀之幾率(即使治療最終不成功)。需要治療之個體包括已患有病狀之個體以及易於罹患病狀之個體，或應預防病狀之個體。如本文中所使用，「SNP」意謂單核苷酸多形現象。 如本文中所使用，「遺傳風險變異體」係指對偶基因，其是否存在於聚核苷酸序列中與疾病或病狀或產生疾病或病狀之敏感性相關聯。疾病或病狀之非限制性實例包括發炎性疾病或病狀。或纖維狹窄及/或纖維化疾病。包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症、結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘、小腸及/或大腸之纖維狹窄、對抗-TNF無反應、白血球減少症及胰臟炎。 如本文中所使用，「IBD」、「CD」及「UC」分別係指發炎性腸病、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。 如本文中所使用，「ANCA」意謂抗嗜中性白血球細胞質抗體。 術語「增加的」或「增加」在本文中通常用於意謂靜態地大量增加；在一些實施例中，術語「增加的」或「增加」意謂與參考含量相比增加至少10%，例如與參考含量相比增加至少約10%、至少約20%，或至少約30%，或至少約40%，或至少約50%，或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%，或至少約90%或直至且包括增加100%，或任何介於10-100%之間的增加。「增加」之其他實例包括與參考含量相比增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多倍。 術語「降低的」或「降低」在本文中通常用於意謂降低統計顯著量。在一些實施例中，「降低的」或「降低」意謂與參考含量相比降低至少10%，例如與參考含量相比降低至少約20%，或至少約30%，或至少約40%，或至少約50%，或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%，或至少約90%或直至且包括降低100%(例如與參考含量相比不存在含量或不可偵測的含量)，或任何介於10-100%之間的降低。在標記物或症狀之情形下，此等術語意謂此類含量之統計顯著降低。降低可為例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更高，且較佳降至無既定疾病之個體之正常範圍內認可的含量。 如本文中所使用，「無反應」或「無反應性」係指由個體表徵之病狀對療法之誘導不起反應(原發性無反應)，或由個體表徵之病狀在治療期間對療法不再起反應(繼發性失去反應)。在一些實施例中，如本文中所揭示，療法可包括任何用於「治療」個體之治療劑或藥物療法。 如本文中所使用，對疾病或病狀「敏感」或「敏感性」係指與測定不對疾病或病狀敏感之個體相比，由產生疾病或病狀之可能性增加來表徵之個體之病狀。在一些實施例中，病狀包含對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，個體中對抗-TNF療法無反應之敏感性意謂若向個體投與抗-TNF療法，則個體將更可能發生對抗-TNF療法無反應。
優先權 本申請案主張2017年4月20日申請之美國臨時申請案第62/487,971號之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。關於聯邦贊助之研究或開發之聲明 本發明係在政府支持下，在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的批准號DK046763下進行。在本發明中政府具有某些權利。序列表 本申請案含有序列表，其已以ASCII格式，以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。該ASCII複本創建於2018年4月18日，命名為52388-729_201_SL且大小為164,651個位元組。 在一個態樣中，本文中提供一種方法，其用於自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得生物樣品，及分析樣品以偵測抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)之含量，或基因座TNFRSF1B 之rs5745994內之核鹼基256處存在風險對偶基因「C」，或循環TNFR2之含量降低，或其組合，其指示個體對抗-TNF療法無反應。在一個態樣中，本文中提供用治療劑治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之方法，限制條件為鑑別該個體對抗-TNF療法無反應。在一個態樣中，本文中提供用於鑑別個體中對抗-TNF療法無反應之組合物及套組。在一些實施例中，治療劑為第二線療法，其包含抗-TL1A療法。在一些實施例中，發炎性疾病包含發炎性腸病(IBD)。 治療發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及 / 或纖維化疾病之方法 在一個態樣中，本文中提供治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之方法。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，發炎性病狀或疾病包含與由病原體、病毒、外來物體或過度免疫反應引起之身體之慢性炎症有關之病狀。發炎性病狀之非限制性實例包括(但不限於)發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症或其組合。在一些實施例中，纖維狹窄及/或纖維化疾病包含結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘，或小腸及/或大腸之纖維狹窄。在一些實施例中，個體對硫代嘌呤毒性敏感或攜帶硫代嘌呤毒性，或對硫代嘌呤毒性引起之疾病(諸如胰臟炎或白血球減少症)敏感或患有該疾病。在所提供之其他實施例中，個體對包含抗-TNF α療法、抗-a4-b7療法(維多珠單抗(vedolizumab))、抗-IL12p40療法(優特克單抗(ustekinumab))、沙立度胺(Thalidomide)或細胞毒素之療法無反應。 治療劑 在一個態樣中，本文中提供藉由向個體投與治療有效量之治療劑來治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之方法。在一些實施例中，治療劑對第一療法(包含抗-TNF療法、類固醇及/或免疫調節劑)而言為第二線。第二線療法為投與以下個體之療法：(i)對第一療法之誘導無反應(例如「原發性無反應」)，或預測將經歷原發性無反應，或(ii)在治療期間經歷對第一療法失去反應(例如「繼發性失去反應」)。在一些實施例中，治療劑為抗體、小分子、siRNA/短髮夾RNA、肽、疫苗或基於細胞之療法。 在一些實施例中，治療劑為免疫抑制劑，或來自可抑制或降低免疫系統之強度之一類藥物。在一些實施例中，免疫抑制劑為抗體。在一些實施例中，免疫抑制劑為小分子。免疫抑制性治療劑之非限制性實例包括STELARA® (優特克單抗(ustekinumab))、硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)、甲胺喋呤及環孢素A (CsA)。在一些實施例中，治療劑為選擇性消炎藥，或來自特異性靶向體內促炎性分子之一類藥物。促炎性分子可包含細胞因子、細胞遷移分子及/或與先天性或適應性免疫反應相關之分子。消炎藥可包含抗體。消炎藥可包含小分子。消炎藥之非限制性實例包括ENTYVIO® (維多珠單抗(vedolizumab))、皮質類固醇、胺基水楊酸酯、美沙拉嗪(mesalamine))、COLAZAL® (巴柳氮(balsalazide))、DIPENTUM® (奧沙拉嗪(olsalazine))、抗-IL17A (塞庫金單抗(secukinumab))、抗-IL13 (塔羅金單抗(tralokinumab)及安魯金單抗(anrukinzumab))、MAdCAM-1 (PF-00547659)、抗-ICAM (阿利卡弗森(alicaforsen))、抗-IL12p40 (優特克單抗(ustekinumab))、貝伐珠單抗(briakinumab)(ABT-874)、抗-IL23p19 (MED2070)、SMAD7抑制劑(蒙格森(mongersen))、TGFB1調節劑、S1PR促效劑、抗-TL1A、抗-IL6、抗-IL6R、gp130-Fc及中國薊醇(cirsilineol)。 在一些實施例中，治療劑包含幹細胞療法。幹細胞療法可為胚胎或體細胞幹細胞。幹細胞可自供體(同種異體)分離或自個體(自體)分離。幹細胞可為經擴增之脂肪衍生之幹細胞(eASC)、造血幹細胞(HSC)、間葉幹(基質)細胞(MSC)、調節性T細胞(Treg)或來源於個體之細胞之誘導性多能幹細胞(iPSC)。幹細胞療法可特異性靶向本文中所揭示之基因表現產物中之任一者。幹細胞療法可為免疫抑制劑，或消炎劑。在一些實施例中，幹細胞療法包含Cx601/Alofisel® (達瓦多西(darvadstrocel))。 在一些實施例中，治療劑包含小分子。小分子可用於治療發炎性疾病或病狀，或纖維狹窄或纖維化疾病。在一些實施例中，小分子為促效劑。促效劑為引起目標分子中之作用之治療劑。在一些實施例中，小分子為拮抗劑。拮抗劑為阻斷目標分子之作用之治療劑。小分子之非限制性實例包括OTEXLA® (阿普司特(apremilast))、阿利卡弗森(alicaforsen)及奧紮尼莫(ozanimod)(RPC-1063)。 在一些實施例中，治療劑包含促效劑。在一些實施例中，治療劑包含拮抗劑。在一些實施例中，治療劑包含小分子。在一些實施例中，治療劑包含抗體。治療劑可包含TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18R1、GSDMB之促效劑或拮抗劑，或來自與發炎性、纖維化或纖維狹窄疾病之發病機制相關之基因之基因表現產物。拮抗劑可抑制TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18R1、GSDMB之活性或表現。治療劑可為TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18R1、GSDMB之異位調節劑，或來自與發炎性、纖維化或纖維狹窄疾病之發病機制相關之基因之基因表現產物。JAK1抑制劑之非限制性實例包括盧佐替尼(盧佐替尼)(INCB018424)、s-盧佐替尼(s-ruxolitinib)(INCB018424)、巴瑞替尼(baricitinib)(LY3009104、INCB028050)、費戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT387)、瑟杜尼布(cerdulatinib)(PRT062070、PRT2070)、LY2784544、NVP-BSK805、2HCl、托法替尼(Tofacitinib)(CP-690550、塔索替尼(tasocitinib))、XL019、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、托法替尼(tofacitinib)或ZM 39923 HCl。在一些實施例中，TNFSF8抑制劑包括抗-CD30L及抗-CD30療法。在一些實施例中，PFKFB3抑制劑包括1-(4-吡啶基)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯-1-酮(PFK15)。 在一些實施例中，治療劑為CD30L表現或活性之抑制劑。在一些實施例中，CD30L抑制劑包含抗-CD30L抗體。抗-CD30L可包含重鏈，其包含三個互補決定區：HCDR1、HCDR2及HCDR3；及輕鏈，其包含三個互補決定區：LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:186之HCDR1、包含SEQ ID NO:187之HCDR2、包含SEQ ID NO:188之HCDR3、包含SEQ ID NO:189之LCDR1、包含SEQ ID NO:190之LCDR2及包含SEQ ID NO:191之LCDR3。 在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:192之HCDR1、包含SEQ ID NO:193之HCDR2、包含SEQ ID NO:194之HCDR3、包含SEQ ID NO:195之LCDR1、包含SEQ ID NO:196之LCDR2及包含SEQ ID NO:197之LCDR3。 在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:198之HCDR1、包含SEQ ID NO:199之HCDR2、包含SEQ ID NO:200之HCDR3、包含SEQ ID NO:201之LCDR1、包含SEQ ID NO:202之LCDR2及包含SEQ ID NO:203之LCDR3。 在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:204之HCDR1、包含SEQ ID NO:205之HCDR2、包含SEQ ID NO:206之HCDR3、包含SEQ ID NO:207之LCDR1、包含SEQ ID NO:208之LCDR2及包含SEQ ID NO:209之LCDR3。 在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:210之HCDR1、包含SEQ ID NO:211之HCDR2、包含SEQ ID NO:212之HCDR3、包含SEQ ID NO:213之LCDR1、包含SEQ ID NO:214之LCDR2及包含SEQ ID NO:215之LCDR3。 在一些實施例中，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:216之HCDR1、包含SEQ ID NO:217之HCDR2、包含SEQ ID NO:218之HCDR3、包含SEQ ID NO:219之LCDR1、包含SEQ ID NO:220之LCDR2及包含SEQ ID NO:221之LCDR3。 在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:222之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:223之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:224之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:225之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:226之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:227之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:228之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:229之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:230之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:231之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:232之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:233之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:234之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:235之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:236之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:237之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:238之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-CD30L抗體包含有包含SEQ ID NO:239之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:240之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，治療劑為TL1A表現或活性之抑制劑。在一些實施例中，TL1A表現或活性之抑制劑可有效地抑制TL1A-DR3結合。在一些實施例中，TL1A表現或活性之抑制劑包含TL1A之異位調節劑。TL1A之異位調節劑可間接地影響TL1A對DR3，或TR6/DcR3對TL1A或DR3之作用。TL1A表現或活性之抑制劑可為直接抑制劑或間接抑制劑。TL1A表現之抑制劑之非限制性實例包括RNA至蛋白質TL1A轉譯抑制劑、靶向TNFSF15 mRNA之反股寡核苷酸(諸如miRNA，或siRNA)、表觀遺傳編輯(諸如靶向TNFSF15之DNA結合域，組蛋白尾部及/或DNA分子之轉譯後修飾)。TL1A活性之抑制劑之非限制性實例包括針對TL1A受體之拮抗劑(DR3及TR6/DcR3)、針對TL1A抗原之拮抗劑，及針對與TL1A介導之疾病有關之基因表現產物之拮抗劑。如本文中所揭示之拮抗劑可包括(但不限於)抗-TL1A抗體、抗-TL1A結合抗體片段或小分子。小分子可為結合於TL1A或DR3之小分子。抗-TL1A抗體可為單株或多株的。抗-TL1A抗體可為人類化或嵌合的。抗-TL1A抗體可為融合蛋白。抗-TL1A抗體可為阻斷型抗-TL1A抗體。阻斷型抗體阻斷兩個蛋白質(例如配位體及其受體)之間的結合。因此，TL1A阻斷型抗體包括阻止TL1A與DR3及/或TR6/DcR3受體之結合之抗體。在非限制性實例中，TL1A阻斷型抗體結合於DR3。在另一實例中，TL1A阻斷型抗體結合於DcR3。在一些情況下，TL1A抗體為特異性結合於TL1A之抗-TL1A抗體。抗-TL1A抗體可包含表1及/或表2中之抗體序列中之一或多者。抗-DR3抗體可包含與SEQ ID NO:152-164中之任一者至少85%一致之胺基酸序列，及與SEQ ID NO:165-169中之任一者至少85%一致之胺基酸序列。抗-DR3抗體可包含胺基酸序列，其包含SEQ ID NO:152-164中之任一者之HCDR1、HCDR2、HCDR3域及SEQ ID NO:165-169中之任一者之LCDR1、LCDR2及LCDR3域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含重鏈，其包含三個互補決定區：HCDR1、HCDR2及HCDR3；及輕鏈，其包含三個互補決定區：LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:3之HCDR1、包含SEQ ID NO:4之HCDR2、包含SEQ ID NO:5之HCDR3、包含SEQ ID NO:6之LCDR1、包含SEQ ID NO:7之LCDR2及包含SEQ ID NO:8之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:9之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:10之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:11之HCDR1、包含SEQ ID NO:12之HCDR2、包含SEQ ID NO:13之HCDR3、包含SEQ ID NO:14之LCDR1、包含SEQ ID NO:15之LCDR2及包含SEQ ID NO:16之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:17之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:18之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:19之HCDR1、包含SEQ ID NO:20之HCDR2、包含SEQ ID NO:21之HCDR3、包含SEQ ID NO:22之LCDR1、包含SEQ ID NO:23之LCDR2及包含SEQ ID NO:24之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:25之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:26之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:27之HCDR1、包含SEQ ID NO:28之HCDR2、包含SEQ ID NO:29之HCDR3、包含SEQ ID NO:33之LCDR1、包含SEQ ID NO:34之LCDR2及包含SEQ ID NO:35之LCDR3。在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:30之HCDR1、包含SEQ ID NO:31之HCDR2、包含SEQ ID NO:32之HCDR3、包含SEQ ID NO:33之LCDR1、包含SEQ ID NO:34之LCDR2及包含SEQ ID NO:35之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:36之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:37之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:38之重鏈。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:39之輕鏈。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:40之HCDR1、包含SEQ ID NO:41之HCDR2、包含SEQ ID NO:42之HCDR3、包含SEQ ID NO:43之LCDR1、包含SEQ ID NO:44之LCDR2及包含SEQ ID NO:45之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:46之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:47之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:48之HCDR1、包含SEQ ID NO:49之HCDR2、包含SEQ ID NO:50之HCDR3、包含SEQ ID NO:51之LCDR1、包含SEQ ID NO:52之LCDR2及包含SEQ ID NO:53之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:54之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:55之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:56之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:59之HCDR3、包含SEQ ID NO:61之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:69之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:70之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:71之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:72之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:56之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:59之HCDR3、包含SEQ ID NO:62之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:73之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:74之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:75之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:65之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:76之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:56之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:59之HCDR3、包含SEQ ID NO:61之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:69之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:70之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:71之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:72之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:56之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:59之HCDR3、包含SEQ ID NO:62之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:73之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:74之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:75之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:66之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:76之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:57之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:60之HCDR3、包含SEQ ID NO:61之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:69之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:70之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:71之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:72之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:73之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:74之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:75之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:67之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:76之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:57之HCDR1、包含SEQ ID NO:58之HCDR2、包含SEQ ID NO:60之HCDR3、包含SEQ ID NO:62之LCDR1、包含SEQ ID NO:63之LCDR2及包含SEQ ID NO:64之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:73之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:74之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:75之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:76之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:69之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:70之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:71之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:68之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:72之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:77之HCDR1、包含SEQ ID NO:78之HCDR2、包含SEQ ID NO:79之HCDR3、包含SEQ ID NO:80之LCDR1、包含SEQ ID NO:81之LCDR2及包含SEQ ID NO:82之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:83之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:88之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:83之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:89之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:83之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:90之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:83之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:91之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:84之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:88之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:84之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:89之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:84之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:90之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:84之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:91之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:85之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:88之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:85之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:89之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:85之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:90之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:85之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:91之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:86之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:88之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:86之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:89之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:86之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:90之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:86之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:91之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:87之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:88之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:87之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:89之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:87之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:90之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:87之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:91之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:92之HCDR1、包含SEQ ID NO:93之HCDR2、包含SEQ ID NO:94之HCDR3、包含SEQ ID NO:95之LCDR1、包含SEQ ID NO:96之LCDR2及包含SEQ ID NO:97之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:98之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:99之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:100之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:101之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:102之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:103之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:104之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:105之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:106之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:107之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:108之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:109之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:110之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:111之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:112之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:113之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:114之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:115之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:116之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:117之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:118之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:119之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:120之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:121之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:122之HCDR1、包含SEQ ID NO:123之HCDR2、包含SEQ ID NO:124之HCDR3、包含SEQ ID NO:125之LCDR1、包含SEQ ID NO:126之LCDR2及包含SEQ ID NO:127之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:128之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:129之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:130之HCDR1、包含SEQ ID NO:131之HCDR2、包含SEQ ID NO:132之HCDR3、包含SEQ ID NO:133之LCDR1、包含SEQ ID NO:134之LCDR2及包含SEQ ID NO:135之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:136之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:137之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:140之HCDR1、包含SEQ ID NO:141之HCDR2、包含SEQ ID NO:142之HCDR3、包含SEQ ID NO:143之LCDR1、包含SEQ ID NO:144之LCDR2及包含SEQ ID NO:145之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:138之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:139之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:146之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:147之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:148之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:149之輕鏈(LC)可變域。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:150之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:151之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:170之HCDR1、包含SEQ ID NO:171之HCDR2、包含SEQ ID NO:172之HCDR3、包含SEQ ID NO:173之LCDR1、包含SEQ ID NO:174之LCDR2及包含SEQ ID NO:175之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:176之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:177之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:178之HCDR1、包含SEQ ID NO:179之HCDR2、包含SEQ ID NO:180之HCDR3、包含SEQ ID NO:181之LCDR1、包含SEQ ID NO:182之LCDR2及包含SEQ ID NO:183之LCDR3。在一些情況下，抗-TL1A抗體包含有包含SEQ ID NO:184之重鏈(HC)可變域及包含SEQ ID NO:185之輕鏈(LC)可變域。 在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A100。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A101。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A102。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A103。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A104。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A105。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A106。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A107。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A108。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A109。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A110。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A111。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A112。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A113。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A114。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A115。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A116。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A117。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A118。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A119。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A120。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A121。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A122。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A123。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A124。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A125。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A126。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A127。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A128。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A129。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A130。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A131。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A132。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A133。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A134。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A135。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A136。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A137。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A138。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A139。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A140。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A141。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A142。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A143。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A144。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A145。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A146。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A147。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A148。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A149。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A150。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A151。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A152。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A153。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A154。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A155。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A156。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A157。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A158。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A159。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A160。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A161。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A162。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A163。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A164。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A165。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A166。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A167。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A168。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A169。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A170。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A171。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A172。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A173。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A174。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A175。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A174。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A176。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A174。在一些實施例中，抗-TL1A抗體為A177。 在一些實施例中，抗-DR3為A178。在一些實施例中，抗-DR3為A179。在一些實施例中，抗-DR3為A180。在一些實施例中，抗-DR3為A181。在一些實施例中，抗-DR3為A182。在一些實施例中，抗-DR3為A183。在一些實施例中，抗-DR3為A184。在一些實施例中，抗-DR3為A185。在一些實施例中，抗-DR3為A186。在一些實施例中，抗-DR3為A187。在一些實施例中，抗-DR3為A188。在一些實施例中，抗-DR3為A189。在一些實施例中，抗-DR3為A190。在一些實施例中，抗-DR3為A191。在一些實施例中，抗-DR3為A192。在一些實施例中，抗-DR3為A193。在一些實施例中，抗-DR3為A194。在一些實施例中，抗-DR3為A195。在一些實施例中，抗-DR3為A196。在一些實施例中，抗-DR3為A197。在一些實施例中，抗-DR3為A198。在一些實施例中，抗-DR3為A199。在一些實施例中，抗-DR3為A200。在一些實施例中，抗-DR3為A201。在一些實施例中，抗-DR3為A202。在一些實施例中，抗-DR3為A203。在一些實施例中，抗-DR3為A204。在一些實施例中，抗-DR3為A205。在一些實施例中，抗-DR3為A206。在一些實施例中，抗-DR3為A207。在一些實施例中，抗-DR3為A208。在一些實施例中，抗-DR3為A209。在一些實施例中，抗-DR3為A210。在一些實施例中，抗-DR3為A211。在一些實施例中，抗-DR3為A212。在一些實施例中，抗-DR3為A213。在一些實施例中，抗-DR3為A214。在一些實施例中，抗-DR3為A215。在一些實施例中，抗-DR3為A216。在一些實施例中，抗-DR3為A217。在一些實施例中，抗-DR3為A218。在一些實施例中，抗-DR3為A219。在一些實施例中，抗-DR3為A220。在一些實施例中，抗-DR3為A221。在一些實施例中，抗-DR3為A222。在一些實施例中，抗-DR3為A223。在一些實施例中，抗-DR3為A224。在一些實施例中，抗-DR3為A225。在一些實施例中，抗-DR3為A226。在一些實施例中，抗-DR3為A227。在一些實施例中，抗-DR3為A228。在一些實施例中，抗-DR3為A229。在一些實施例中，抗-DR3為A230。在一些實施例中，抗-DR3為A231。在一些實施例中，抗-DR3為A232。在一些實施例中，抗-DR3為A233。在一些實施例中，抗-DR3為A234。在一些實施例中，抗-DR3為A235。在一些實施例中，抗-DR3為A236。在一些實施例中，抗-DR3為A237。在一些實施例中，抗-DR3為A238。在一些實施例中，抗-DR3為A239。在一些實施例中，抗-DR3為A240。在一些實施例中，抗-DR3為A241。在一些實施例中，抗-DR3為A242。 在一些情況下，抗-TL1A抗體與本文中所描述之抗體結合於人類TL1A之相同殘基中之至少一或多者。舉例而言，抗-TL1A抗體與選自A100-A177之抗體結合於人類TL1A之相同殘基中之至少一或多者。在一些情況下，抗-TL1A抗體與選自A100-A177之抗體結合於人類TL1A之相同抗原決定基。在一些情況下，抗-TL1A抗體與選自A100-A177之抗體結合於人類TL1A之相同區域。用於測定抗-TL1A抗體是否結合於參考抗體之相同區域之非限制性方法為此項技術中已知的。例示性方法包含競爭分析法。舉例而言，該方法包含判定參考抗體是否可競爭參考抗體與TL1A蛋白或其部分之間的結合，或判定參考抗體是否可競爭參考抗體與TL1A蛋白或其部分之間的結合。例示性方法包括使用表面電漿子共振以評估抗TL1A抗體是否可競爭TL1A與另一種抗-TL1A抗體之間的結合。在一些情況下，在競爭分析法中使用表面電漿子共振。 在一些情況下，抗-CD30L抗體與本文中所描述之抗體結合於人類CD30L之相同殘基中之至少一或多者。舉例而言，抗-CD30L抗體與選自A178-A242之抗體結合於人類CD30L之相同殘基中之至少一或多者。在一些情況下，抗-CD30L抗體與選自A178-A242之抗體結合於人類CD30L之相同抗原決定基。在一些情況下，抗-CD30L抗體與選自A178-A242之抗體結合於人類CD30L之相同區域。表 1. 抗 -TL1A 或抗 -DR3 抗體及其部分之非限制性實例 表 2. 抗 -TL1A 及抗 -DR3 抗體之非限制性實例 本文中所揭示之方法可包含單獨投與所揭示之治療劑中之任一者。在其他實施例中，本文中所揭示之方法可包含投與所揭示之治療劑中之任一者與本文中所揭示之另一種治療劑、基於營養之療法、基於自然之療法、基於飲食之療法或其組合之組合。基於自然之療法之非限制性實例包括基於微生物之治療，諸如益生菌。 與對抗 -TNF 療法無反應相關聯之單核苷酸多形現象 (SNP) 在本文中提供之一個態樣中，在自個體獲得之生物樣品中偵測單核苷酸多形現象(SNP)。SNP可位於與哺乳動物先天性及應變性免疫反應有關之基因座處。在一些實施例中，基因座與IBD之發病機制有關。在其他實施例中，基因座與自噬及/或凋亡有關。在一些實施例中，基因座在主要組織相容系統HLA中。基因座可包含TNFRSF1B 或HLA-DRB6 或其組合。 在本文中提供之一個態樣中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到TNFRSF1B 基因座處之SNP，其包含rs5745994 (SEQ ID NO:1)內核鹼基256處的風險對偶基因「C」，其一部分展示於表3中，或與其有關的連鎖不平衡之任何多形現象。在一個實施例中，TNFRSF1B 基因座處之SNP包含SEQ ID NO.1內核鹼基256處之風險對偶基因「C」。TNFRSF1B 風險基因型可包含rs5745994 (SEQ ID NO.1)內核鹼基256處之風險對偶基因「C」之單一複本。TNFRSF1B 風險基因型可包含rs5745994 (SEQ ID NO.1)內核鹼基256處之風險對偶基因「C」之兩個複本。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測TNFRSF1B 基因座處之SNP以預測及/或診斷個體對抗-TNF療法無反應。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測TNFRSF1B 基因座處之SNP以治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病，其中該個體對抗-TNF療法無反應或預測其對抗-TNF療法無反應。TNFRSF1B 為編碼腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)之基因，該腫瘤壞死因子受體2為TNF-α之膜結合受體及免疫系統中之重要信號傳導蛋白質。TNFR2及編碼TNFR2之核酸由NCBI Gene ID 7133表徵。 在本文中提供之一個態樣中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到包含rs11757159 (SEQ ID NO:2)內核鹼基501處的風險對偶基因「C」之HLA-DRB6 基因座處之SNP，其一部分序列展示於表3中，或與其有關的連鎖不平衡之任何SNP。在一些實施例中，HLA-DRB6 基因座處之SNP包含SEQ ID NO.2內核鹼基501處之風險對偶基因「C」。HLA-DRB6 風險基因型可包含rs11757159 (SEQ ID NO.2)內核鹼基501處之風險對偶基因「C」之單一複本。HLA-DRB6 風險基因型可包含rs11757159 (SEQ ID NO.2)內核鹼基501處之風險對偶基因「C」之兩個複本。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測HLA-DRB6 基因座處之SNP以預測及/或診斷個體對抗-TNF療法無反應。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測HLA-DRB6 基因座處之SNP以治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病，其中該個體對抗-TNF療法無反應或預測其對抗-TNF療法無反應。HLA-DRB6 為編碼II類主要組織相容複合物DRβ6 (HLA-DRB6)之基因。HLA-DRB6及編碼HLA-DRB6之核酸由NCBI Gene ID 3128表徵。表 3. 與對抗 -TNF 療法無反應相關聯之 SNP 在一些實施例中，提供偵測基因型或SNP之方法，其包含偵測選自表3之SEQ ID NO:1-2或其組合之核酸序列或其部分之存在、不存在及/或數量。在一些實施例中，提供偵測基因型或SNP之方法，其包含偵測選自表3之SEQ ID NO:1-2之反向互補體或其組合之核酸序列或其部分之存在、不存在及/或數量。在一些情況下，本文中提供之核酸序列之一部分包含至少約10、15、20、25、30、35、40、45或50個相鄰核鹼基。在一些情況下，本文中提供之核酸序列之一部分包含約10至約50個相鄰核鹼基、約10至約40個相鄰核鹼基、約15至約50個相鄰核鹼基、約15至約40個相鄰核鹼基、約20至約50個相鄰核鹼基及約20至約40個相鄰核鹼基。在一些情況下，本文中提供之核酸序列之一部分包含約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個相鄰核鹼基。在一些情況下，表3中提供之核酸序列之一部分包含[方括號]內之核鹼基，在一些情況下，該部分包含SEQ ID NO:1內之核鹼基501處之「C」。在一些情況下，該部分包含SEQ ID NO:2內核鹼基501處之「C」。在一些情況下，例如當偵測到SEQ ID NO:1之反向互補體時，該部分包含表3中方括號內展示之位置中之「T」。在一些情況下，例如當偵測到SEQ ID NO:2之反向互補體時，該部分包含表3中方括號內展示之位置中之「T」。 在一些實施例中，該方法包含測定自個體獲得之樣品中是否存在基因型或SNP，如藉由偵測遺傳物質中存在或不存在以下來測定：與SEQ ID NO:1至少或約90%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:2至少或約90%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:1之一部分至少或約90%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:2之一部分至少或約90%一致之核酸序列或其組合。在一些情況下，若個體包含基因型或SNP，則向個體投與如本文中所揭示之治療劑。 在一些實施例中，該方法包含測定自個體獲得之樣品中是否存在基因型或SNP，如藉由偵測遺傳物質中存在或不存在以下來測定：與SEQ ID NO:1至少或約95%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:2至少或約95%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:1之一部分至少或約95%一致之核酸序列、與SEQ ID NO:2之一部分至少或約95%一致之核酸序列或其組合。在一些情況下，若個體包含基因型或SNP，則向個體投與如本文中所揭示之治療劑。 在一些實施例中，該方法包含測定自個體獲得之樣品中是否存在基因型或SNP，如藉由偵測遺傳物質中存在或不存在以下來測定：與SEQ ID NO:1至少或約90%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:2至少或約90%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:1之一部分至少或約90%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:2之一部分至少或約90%一致之核酸序列之反向互補體或其組合。在一些情況下，若個體包含基因型或SNP，則向個體投與如本文中所揭示之治療劑。 在一些實施例中，該方法包含測定自個體獲得之樣品中是否存在基因型或SNP，如藉由偵測遺傳物質中存在或不存在以下來測定：與SEQ ID NO:1至少或約95%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:2至少或約95%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:1之一部分至少或約95%一致之核酸序列之反向互補體、與SEQ ID NO:2之一部分至少或約95%一致之核酸序列之反向互補體或其組合。在一些情況下，若個體包含基因型或SNP，則向個體投與如本文中所揭示之治療劑。 偵測 TNFR2 含量以鑑別個體對抗 -TNF 療法無反應 在本文中提供之一個態樣中，偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中之TNFR1或TNFR2或其組合之含量。在一些實施例中，與不表現TNRSF1B 風險基因型之個體相比，TNFR1或TNFR2或其組合之含量較低。在一些實施例中，與不表現TNRSF1B 風險基因型之個體相比，TNFR1或TNFR2或其組合之含量較高。在一些實施例中，與不表現HLA-DRB6 風險基因型之個體相比，TNFR1或TNFR2或其組合之含量較低。在一些實施例中，與不表現HLA-DRB6 風險基因型之個體相比，TNFR1或TNFR2或其組合之含量較高。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測TNFR1或TNFR2之含量以預測及/或診斷個體對抗-TNF療法無反應。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測TNFR1或TNFR2之含量以治療個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病，其中該個體對抗-TNF療法無反應或預測其對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，偵測TNFR1及/或TNFR2之含量之方法包含進行酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)或此項技術中已知的其他用於偵測蛋白質之方法，諸如本文中其他地方描述之方法。TNFRSF1B 為編碼腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)之基因，該腫瘤壞死因子受體2為TNF-α之膜結合受體及免疫系統中之重要信號傳導蛋白質。TNFRSF1A 為編碼腫瘤壞死因子受體1 (TNFR1)之基因，該腫瘤壞死因子受體1為TNFα之膜結合或可溶性受體，其亦在免疫系統中起作用。TNFR1表現於人體中之幾乎所有細胞類型中，而TNFR2主要表現於免疫相關細胞(諸如淋巴細胞(CD4及CD8細胞)、內皮細胞及胸腺細胞)中。TNF-α結合於TNFR2可觸發銜接蛋白TNF受體相關因子1 (TRAF1)及TNF受體相關因子2 (TRAF2)之募集，促進核因子κB (NFkB)及c-Jun N端激酶(JNK)之下游級聯之活化。此級聯引起多種免疫相關細胞之增殖，包括細胞毒性T細胞、胸腺細胞、單核細胞以及Treg細胞，表明TNFR2在人類免疫反應中之複雜及重要作用。亦報導TNFR2可介導NK細胞功能之slan樹突狀細胞(slanDC)增強，促進骨髓衍生之抑制細胞之抑制活性，且對TNFR1使巨噬細胞對p38有絲分裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)及NFkB促炎性信號傳導路徑之活化敏感起重要的輔助作用。 偵測 ANCA 含量以鑑別個體對抗 -TNF 療法無反應 在本文中提供之一個態樣中，偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中ANCA之含量。ANCA含量可包含臨限值含量，其充當對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之個體之獨立指示符。在本文中提供之一個實施例中，第一臨限值ANCA含量等於或高於約100個ELISA單位(EU)，其為個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之獨立指示符。ANCA含量可包含第二含量，其低於約100 EU且高於約50 EU，其在自個體獲得之樣品中偵測到以下時充當個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之指示符：(i)循環TNFR2含量降低，或(ii)存在TNFRSF1B 基因座處之SNP，或其組合。在另一實施例中，ANCA之第二臨限值含量等於或高於50 EU。在一些實施例中，ANCA之含量在50與60 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在60與70 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在70與80 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在80與90 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量高於90 EU且低於100 EU。在本文中提供之一個態樣中，使用如本文中所揭示之偵測ANCA含量以預測及/或診斷個體對抗-TNF療法無反應。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測ANCA含量以治療對抗-TNF療法無反應或預測將對抗-TNF療法無反應之個體中之發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病。 在一些實施例中，使用免疫組織化學量測ANCA含量。在一些實施例中，使用酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)量測ANCA含量。ELISA可為固定ELISA。固定ELISA可為固定粒細胞，如例如Saxon等人, A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease,J. Allergy Clin. Immuno. 86:2; 202-210 (1990年8月)中所揭示。 前述研究表明血清ANCA為對局部抗原之反應性之結果。前述研究證實IBD相關ANCA之抗原為細胞核且可藉由用DNase預處理嗜中性白血球來消除反應性，其表明ANCA可為涉及細胞核抗原釋放之黏膜內細胞核破壞增加之標記物，該細胞核抗原釋放與正在進行中的凋亡活性潛在相關。由TNFα引起之黏膜炎症之抑制由誘導T細胞凋亡驅動。凋亡取決於前分子對比誘導或保護免受凋亡之抗凋亡信號產生分子之平衡。與經活化之CD4 T細胞上之TNFR1相比，存在於巨噬細胞上之細胞膜TNF優先結合於TNFR2。TNFR2之下游信號傳導活化NFKB，其誘導細胞內分子及可溶性細胞因子，其保護細胞避免促凋亡信號及提高CD4 T細胞中之凋亡臨限值。結果為IBD患者中經活化之黏膜T細胞之數量增加。針對TNF之治療性抗體結合跨膜TNF，潛在地阻止可降低凋亡臨限值之TNFR2信號傳導，且使得此等細胞對正在進行中的凋亡更加敏感，引起黏膜效應子T細胞之數量減少。因此，不受任何特定理論約束，高ANCA含量及較低TNFR2含量(由循環TNFR2含量降低反映)表明正在進行中的黏膜凋亡。因此，用抗-TNF治療此群體將不會進一步增強凋亡，且將指示靶向不同機制之治療劑，諸如靶向TL1A之治療劑。 偵測 TNRSF1B 風險基因型、降低之 TNFR2 及 ANCA 含量以鑑別患有 IBD 之 個體對抗 -TNF 療法無反應 在本文中提供之一個態樣中，使用偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中之TNFRSF1B 風險基因型、ANCA含量增加及循環TNFR2降低來鑑別或預測個體對抗-TNF療法無反應。在本文中提供之一個態樣中，使用偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中之TNFRSF1B 風險基因型、ANCA含量增加及循環TNFR2降低來治療發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病。在本文中提供之一個態樣中，在自個體獲得之生物樣品中偵測到包含rs5745994 (SEQ ID NO:1)內核鹼基256處之風險對偶基因「C」之TNFRSF1B 基因座處之SNP，其一部分序列展示於表3中，或與其相關的連鎖不平衡中之任何多形現象。在一個實施例中，TNFRSF1B 基因座處之SNP包含SEQ ID NO.1內核鹼基256處之風險對偶基因「C」。TNFRSF1B 風險基因型可包含rs5745994 (SEQ ID NO.1)內核鹼基256處之風險對偶基因「C」之單一複本。TNFRSF1B 風險基因型可包含rs5745994 (SEQ ID NO.1)內核鹼基256處之風險對偶基因「C」之兩個複本。在一些實施例中，可藉由使自個體獲得之生物樣品與核酸序列接觸來偵測TNFRSF1B 風險基因型，該核酸序列能夠在標準雜交條件下與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個核鹼基雜交。在一些實施例中，標準雜交條件包含介於約30℃與約65℃之間的黏接溫度。在本文中提供之一個實施例中，第一臨限值ANCA含量等於或高於約100個ELISA單位(EU)，其為個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之獨立指示符。ANCA含量可包含低於約100 EU且高於約50 EU之含量，其在自個體獲得之生物樣品中偵測到以下時充當個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應之指示符：(i)循環TNFR2含量降低，或(ii)存在TNFRSF1B 基因座處之SNP，或其組合。在另一實施例中，ANCA之第二臨限值含量等於或高於50 EU。在一些實施例中，ANCA之含量在50與60 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在60與70 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在70與80 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量在80與90 EU之間。在一些實施例中，ANCA含量高於90 EU且低於100 EU。在一些實施例中，使用免疫組織化學量測ANCA含量。在一些實施例中，使用酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)量測ANCA含量。ELISA可為固定ELISA。固定ELISA可用粒細胞固定，如例如Saxon等人, A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease,J. Allergy Clin. Immuno. 86:2; 202-210 (1990年8月)中所揭示。在一些實施例中，與不表現TNRSF1B 風險基因型之個體相比，TNFR2含量降低。在一些實施例中，使用免疫組織化學量測TNFR2含量。在一些實施例中，使用ELISA量測TNFR2含量。 選擇療法之方法 在一個態樣中，本文中提供選擇用於患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之方法，其包含查詢該個體是否對抗-TNF療法無反應之結果，其中該等結果係藉由以下方式獲得：(i)自個體獲得生物樣品，(ii)分析樣品以測定是否存在TNFRSF1B SNP，(iii)針對包含ANCA之血清學因子分析樣品；基於與自不表現TNFRSF1B SNP之個體獲得之參考值相比，存在TNFRSF1B SNP及血清學因子增加來測定個體對抗-TNF療法無反應；及選擇用於個體之非抗-TNF療法。在一些實施例中，非抗-TNF療法包含抗-TL1A療法。在一些實施例中，抗-TL1A療法包含抗-TL1A抗體。在一些實施例中，抗-TL1A療法包含阻斷型TL1A抗體。在一些實施例中，發炎性疾病及/或病狀包含IBD。在一些實施例中，IBD包含克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，該方法進一步包含分析TNFR2含量。在其他實施例中，與不表現TNFRSF1B SNP之個體相比TNFR2含量降低表明個體對抗-TNF療法無反應。在各種實施例中，該方法進一步包含投與非抗-TNF療法，其包括(但不限於)以上揭示之療法。在其他實施例中，該方法進一步包含分析生物樣品中是否存在HLA-DRB6 SNP。在各種實施例中，分析生物樣品中之HLA-DRB6 SNP及血清學因子。在一些實施例中，HLA-DRB6 SNP變異體為rs11757159 (SEQ ID NO:2)。在一些實施例中，血清學因子為ANCA。在一些實施例中，HLA-DRB6 SNP之存在與ANCA降低相關聯。 組合物及套組 在一個態樣中，本文中揭示一種套組，其用於鑑別對抗-TNF療法無反應之患有IBD、CD及/或UC之個體及/或選擇用於需要治療之患有IBD、CD及/或UC之個體的療法。該套組適用於實踐本文中所揭示之方法。套組為材料或組分之組合，包括本發明組合物中之至少一者。因此，在一些實施例中，套組含有組合物，其包括用於偵測包含如上文所描述之TNFRSF1B、ANCA、TNFR2及/或HLA-DRB6之蛋白質及/或基因之引子及探針。 在本發明套組中經構形之組分之確切性質視其預期目的而定。舉例而言，一些實施例經構形以用於評估風險變異體、蛋白質含量及/或基因表現量之目的。在一些實施例中，套組經構形以偵測樣品中存在TNFRSF1B 或其基因表現量。在其他實施例中，套組經構形以偵測樣品中存在來自基因TNFRSF1B 及/或HLA-DRB6 之基因表現產物或其基因表現量。來自基因之基因表現產物可為由基因表現之RNA及/或蛋白質。 其他實施例經構形以用於評估蛋白質含量之目的。在一些實施例中，套組經構形以偵測樣品中TNFR1、TNFR2及/或ANCA之蛋白質含量。在一些其他實施例中，套組經構形以偵測樣品中ANCA、TNFR2及/或HLA-DRB6之蛋白質含量。在一個實施例中，套組經構形以偵測樣品中之TNFRSF1B 及/或HLA-DRB6 風險基因型。 在一個實施例中，套組經構形以尤其用於評估哺乳動物個體之目的。在另一實施例中，套組經構形以尤其用於評估人類個體之目的。在其他實施例中，套組經構形以用於獸醫學應用、評估個體，諸如(但不限於)農耕動物、家畜及實驗室動物。 套組中可包括使用說明書。「使用說明書」通常包括描述在使用套組之組分實現所需結果時使用的技術之實體說明，諸如關於鑑別對抗-TNF療法無反應之患有IBD、CD及/或UC之個體，及/或選擇用於需要治療之患有IBD、CD及/或UC之個體之療法或使用療法治療該個體。在一些實施例中，療法包含TL1A活性或表現之抑制劑。在一些實施例中，TL1A活性或表現之抑制劑包含抗-TL1A抗體。視情況地，套組亦含有其他適用組分，諸如引子、稀釋劑、緩衝液、移液或量測工具或熟習此項技術者容易識別之其他適用品。 可向醫師提供套組中組裝之材料或組分，其以保留其可操作性及效用的任何適宜及適合之方式儲存。舉例而言，組分可呈溶解、脫水或凍幹形式；其可在室溫、冷藏或冷凍溫度下提供。組分通常含於適合之封裝材料中。如本文所使用，片語「封裝材料」係指用於容納套組之內含物(諸如本發明組合物及其類似物)之一或多種物理結構。封裝材料係藉由熟知方法構築，較佳用於提供無菌、無污染物環境。套組中使用之封裝材料為基因及/或蛋白質表現分析法中常用之材料。如本文中所使用，術語「封裝」係指能夠容納個別套組組分之適合之固體基質或材料，諸如玻璃、塑膠、紙、箔及其類似物。因此，舉例而言，封裝可為用於容納適合量之本發明組合物之玻璃瓶，該組合物含有用於偵測選自TNFRSF1B、ANCA、TNFR2及/或HLA-DRB6之蛋白質及/或基因之引子及探針。封裝材料通常具有外部標籤，其指示套組及/或其組分之內含物及/或目的。在一個態樣中，本文中提供一種組合物，其包含SEQ ID NO.1或2之至少10個但小於50個相鄰核鹼基殘基，其中該等相鄰核鹼基殘基包含SEQ ID NO.1之位置256或SEQ ID NO.2之位置501處之核鹼基，且其中該等相鄰核鹼基殘基連接至可偵測分子。可偵測分子可為任何適用於核酸偵測之分子。在一些實施例中，可偵測分子為螢光團。在一些實施例中，相鄰核鹼基殘基連接至抑止劑。作為非限制性實例，組合物為適用於偵測存在或不存在本文中所揭示之SNP之探針。在一個態樣中，本文中提供一種套組，其包含本文中所描述之探針及引子對，各引子具有可與SEQ ID NO:1之10個不同相鄰核鹼基雜交之核酸序列，其中引子對經構形以在標準擴增分析法(例如PCR)中擴增SEQ ID NO:1之至少約30個核鹼基，且其中至少30個核鹼基包含SEQ ID NO.1之核鹼基256。在另一態樣中，本文中提供一種套組，其包含本文中所描述之探針及引子對，各引子具有可與SEQ ID NO:2之10個不同相鄰核鹼基雜交之核酸序列，其中至少約30個核鹼基包含SEQ ID NO.2之核鹼基501。在一些實施例中，提供一種方法，其用於使來自個體之DNA與本文所描述之組合物接觸，或在DNA包含與組合物互補之序列時，在經構形以使組合物與DNA雜交之條件下使用本文中所描述之套組。在其他實施例中，本文中提供用TL1A活性或表現之抑制劑治療個體之方法，限制條件為來自個體之DNA包含與組合物互補之序列。在一些實施例中，本文中所揭示之套組包含ELISA。在一些實施例中，ELISA為固定ELISA。在一些實施例中，固定ELISA包含來源於酵母之經純化之磷肽甘露聚糖，其經構形以偵測如本文中所揭示之ANCA之含量。 生物樣品、樣品製備及基因型偵測 在本文中提供之一個態樣中，該等步驟涉及自個體獲得生物樣品。生物樣品可經由手術活檢或手術切除來獲得。或者，可經由原發性患者衍生之細胞株，或呈FFPE (福馬林(Formalin)固定、鏈烷烴嵌入)樣品形式之所存檔的患者樣品或新鮮冷凍樣品獲得樣品。樣品亦可包含全血、末梢血液、血漿、血清、唾液、臉頰拭子或其他體液或組織。在各種實施例中，樣品包含來自大腸及/或小腸之組織。在各種其他實施例中，大腸樣品包含盲腸、結腸(升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸)、直腸及/或肛管。在其他實施例中，小腸樣品包含十二指腸、空腸及/或迴腸。在一些實施例中，樣品為血液樣品。在其他實施例中，樣品為血清。在其他實施例中，收集兩種樣品。在一些實施例中，樣品為組織及血液。 可用於本文中所揭示之方法中之來源於個體之生物樣品(亦即組織及/或細胞)之核酸或蛋白質樣品可藉由此項技術中熟知的手段製備。舉例而言，可使用手術程序或穿刺活檢抽吸自個體收集生物樣品。在一些實施例中，重要的是富集及/或純化來自正常組織及/或細胞樣品之異常組織及/或細胞樣品。在其他實施例中，異常組織及/或細胞樣品接著可經顯微切割以降低正常組織污染物之量，隨後進行用於本文中所揭示之方法之基因組核酸或前RNA之提取。此類富集及/或純化可根據此項技術中熟知的方法實現，諸如穿刺顯微切割、雷射顯微切割、螢光活化細胞分選及免疫細胞分選。 可使用各種技術中之任一者進行來自個體之核酸及/或蛋白質之分析。在各種實施例中，分析來自基因TNFRSF1B 、TNFRSF1A 及/或HLA-DRB6 之基因表現產物包含北方墨點法(northern blot)、逆轉錄PCR、即時PCR、基因表現系列分析(SAGE)、DNA微陣列、瓦片陣列、RNA-seq或其組合。在各種其他實施例中，分析來自基因TNFRSF1B 、TNFRSF1A 及/或HLA-DRB6 之基因表現產物之含量。在各種其他實施例中，分析來自基因TNFRSF1B 之基因表現產物之含量。在各種其他實施例中，分析來自基因HLA-DRB6 之基因表現產物之含量。 在各種其他實施例中，測定ANCA、TNFR1及/或TNFR2之蛋白質表現量可藉由分析來自個體之生物樣品之蛋白質來實現。在各種實施例中，用於偵測ANCA、TNFR1及/或TNFR2之方法及系統包括(但不限於)酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)、免疫組織化學、西方墨點法(western blot)、流式細胞測量術、螢光原位雜交(FISH)、放射免疫分析法及親和純化。在各種實施例中，分析法為ELISA，包括(但不限於)間接ELISA、夾心ELISA、競爭性ELISA、多重及便攜式ELISA以及固定ELISA。在各種實施例中，ELISA為固定嗜中性白血球ELISA。在一些實施例中，ELISA包含固定粒細胞，如例如Saxon等人, A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease,J. Allergy Clin. Immuno. 86:2; 202-210 (1990年8月)中所揭示。 基因表現量之分析可涉及藉由聚合酶鏈反應擴增個體之核酸。使用聚合酶鏈反應進行核酸之擴增為在此項技術中熟知的(參見例如Mullis等人(編), The Polymerase Chain Reaction, Birkhauser, Boston, (1994))。 「定量」擴增方法可用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。舉例而言，定量PCR涉及使用相同引子同時共擴增已知量之對照序列。此提供可用於校正PCR反應之內標。定量PCR之詳細方案提供於Innis等人 (1990) PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications , Academic Press, Inc. N.Y.中。使用定量PCR分析在微衛星基因座量測DNA複本數描述於Ginzonger等人 (2000)Cancer Research 60:5405-5409中。基因之已知核酸序列足以使熟習此項技術者能夠常規地選擇引子以擴增基因之任何部分。螢光定量PCR亦可用於本文中所揭示之方法中。在螢光定量PCR中，定量係基於螢光信號(例如TaqMan及sybr綠)之量。 其他適合之擴增方法包括(但不限於)連接酶鏈反應(LCR)(參見Wu及Wallace (1989)Genomics 4: 560；Landegren等人 (1988)Science 241:1077；及Barringer等人 (1990)Gene 89: 117)、轉錄擴增(Kwoh等人 (1989)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173)、自動維持序列擴增(Guatelli等人 (1990)Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 1874)、點PCR及連接子銜接子PCR等。 適用於雜交之DNA樣品可例如藉由以下之聚合酶鏈反應(PCR)擴增獲得：基因組DNA、基因組DNA之片段、接合至銜接子序列或選殖序列之基因組DNA之片段。可使用電腦程式設計具有所需特異性及最佳擴增特性之引子，諸如Oligo，5.0版本(National Biosciences)。PCR方法描述於例如Innis等人編, 1990, PCR Protocols: A Guide to Methods And Applications, Academic Press Inc., San Diego, Calif.中。熟習此項技術者將顯而易見，受控機器人系統適用於分離及擴增核酸且為可使用的。 可使用多種方法測定存在TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。作為實例，來自個體之核酸之酶促擴增可用於獲得用於如上文所論述之後續分析之核酸。亦可在不進行酶促擴增情況下，由個體之核酸直接測定存在或不存在變異型對偶基因或單倍型。 可自Applied Biosystems購得之TaqmanB對偶基因鑑別分析法可適用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。在TaqmanB對偶基因鑑別分析法中，構築各對偶基因之特異性、螢光、染料標記之探針。探針含有不同螢光報導子染料(諸如FAM及VICTM)以區分各對偶基因之擴增。此外，各探針在一端具有抑止劑染料，其藉由螢光共振能量傳遞(FRET)淬滅螢光。在PCR期間，各探針特異性黏接至來自個體之核酸中之互補序列。使用Taq聚合酶之5'核酸酶活性以僅使與對偶基因雜交之探針裂解。裂解使報導子染料與抑止劑染料分離，引起報導子染料之螢光增加。因此，由PCR擴增產生之螢光信號指示樣品中存在哪種對偶基因。探針與對偶基因之間的失配可降低探針雜交及由Taq聚合酶進行之裂解之效率，引起幾乎不存在螢光信號。對偶基因鑑別分析法中之經改良之特異性可藉由使DNA小溝結合劑(MGB)基團與DNA探針結合來實現，如例如Kutyavin等人, 「3'-minor groove binder-DNA probes increase sequence specificity at PCR extension temperature」, Nucleic Acids Research 28:655-661 (2000))中所描述。小溝結合劑包括(但不限於)諸如二氫環吡咯并吲哚三肽(DPI)之化合物。 序列分析亦可適用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。在一些實施例中，在生物樣品之DNA測序之前或期間，自與其他細胞物質完全或部分分離及/或純化DNA。在一些實例中，藉由標準DNA純化技術自其他細胞物質分離及/或純化DNA，包括(但不限於)有機提取(苯酚、氯仿及/或異戊醇)、氯化銫密度梯度、陰離子交換方法及對二氧化矽之選擇性吸附。可用於自細胞物質至少部分分離及/或純化DNA之市售套組包括(但不限於)QIAamp (Qiagen)、DNeasy (Qiagen)、Quick-gDNATM (Zymo Research)、ZR-96 Quick-gDNA (Zymo Research)、XpeditionTM (Zymo Research)、DNAzol® (Life Technologies)、ChargeSwitch® gDNA微型組織套組(Life Technologies)、PureLink® (Life Technologies)、GeneCatcher™ (Life Technologies)、ChargeSwitch® Forensic DNA純化套組(Life Technologies)、ReliaPrep™ (Promega)及Wizard® (Promega)。在一些實例中，藉由傳統測序方法(參見. M. Maxam及W. Gilbert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:560 (1977)；Sanger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463 (1977))、下一代測序方法(參見Mardis ER, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. USA 9:387 (2008))或熟習此項技術者已知的其他方法對DNA進行測序。 限制性片段長度多形現象(RFLP)分析亦可適用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型(Jarcho等人於Dracopoli等人, Current Protocols in Human Genetics 第2.7.1-2.7.5頁, John Wiley & Sons, New York中；Innis等人(編), PCR Protocols, San Diego: Academic Press, Inc. (1990))。如本文中所使用，限制性片段長度多形現象分析為任何用於使用限制酶辨別遺傳多形現象之方法，該限制酶為催化核酸降解且識別特異性鹼基序列(通常為回文或反向重複序列)之核酸內切酶。熟習此項技術者應理解，RFLP分析之使用取決於可區分多形位點處之兩個對偶基因之酶。 對偶基因特異性寡核苷酸雜交亦可用於偵測易感染疾病之對偶基因。對偶基因特異性寡核苷酸雜交係基於使用經標記之寡核苷酸探針，其具有與例如涵蓋易感染疾病之對偶基因之序列完美互補之序列。在適合的條件下，對偶基因特異性探針與含有易感染疾病之對偶基因之核酸雜交，但不與一或多種其他對偶基因雜交，該一或多種其他對偶基因與探針相比具有一或多個核苷酸失配。若需要，亦可使用與替代性對偶基因匹配之第二對偶基因特異性寡核苷酸探針。類似地，藉由使用與易感染疾病之對偶基因之核苷酸序列完美互補，但與其他對偶基因相比具有一或多個失配之對偶基因特異性寡核苷酸引子，可使用對偶基因特異性寡核苷酸擴增技術選擇性擴增例如易感染疾病之對偶基因(Mullis等人, 見上文, (1994))。熟習此項技術者應理解，區分易感染疾病之對偶基因與一或多種其他對偶基因之一或多個核苷酸失配較佳位於用於對偶基因特異性寡核苷酸雜交之對偶基因特異性寡核苷酸引子之中心。相比之下，用於PCR擴增之對偶基因特異性寡核苷酸引子較佳含有一或多個核苷酸失配，其區分引子之3'端處之疾病相關及其他對偶基因。 異雙螺旋遷移率分析法(HMA)為另一種可用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型之分析法。HMA適用於偵測是否存在多形性序列，因為與完美鹼基配對雙螺旋之遷移率相比，攜帶失配之DNA雙螺旋在聚丙烯醯胺凝膠中具有降低之遷移率(Delwart等人, Science 262:1257-1261 (1993)；White等人, Genomics 12:301-306 (1992))。 單股構形、多形現象(SSCP)技術亦可用於偵測是否存在TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型(參見Hayashi, K., Methods Applic. 1:34-38 (1991))。此技術可用於基於單股DNA之二級結構中之差異偵測突變，該單股DNA在非變性凝膠電泳時產生改變之電泳遷移率。多形性片段係藉由比較測試片段與含有已知對偶基因之相應標準片段之電泳圖案來偵測。 變性梯度凝膠電泳(DGGE)亦可用於偵測TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。在DGGE中，在含有增加之變性劑濃度之凝膠中對雙股DNA進行電泳；由失配對偶基因組成之雙股片段具有可更快速融合之區段，引起此類片段與完美互補序列相比以不同的方式遷移(Sheffield等人, 「Identifying DNA Polymorphisms by Denaturing Gradient Gel Electrophoresis」, 於Innis等人, 見上文, 1990中)。 其他分子方法適用於測定是否存在TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型。其他熟知的用於測定是否存在TNFRSF1 或HLA-DRB6 風險基因型之方法包括自動測序及RNAase失配技術(Winter等人, Proc. Natl. Acad. Sci. 82:7575-7579 (1985))。此外，熟習此項技術者應理解，當測定存在或不存在多個對偶基因或單倍型時，可藉由分子方法之任何組合偵測個別對偶基因。通常參見Birren等人(編) Genome Analysis: A Laboratory Manual Volume 1 (Analyzing DNA) New York, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1997)。此外，熟習此項技術者應理解，可在個別反應或單一反應中偵測到多個對偶基因(「多工」分析法)。鑒於上述內容，熟習此項技術者認識到，本文中所揭示之方法可使用上述分析法中之一種或任何組合或任何另一種遺傳分析法實踐。 標記 在一些實施例中，以可偵測地方式標記在本文中所揭示之態樣中使用之蛋白質、多肽、核酸、其片段或其接合至銜接子區域之片段。作為非限制性實例，可偵測地標記可與包含rs5745994內之SNP之核酸序列雜交之核酸序列。作為非限制性實例，可偵測地標記可與包含rs11757159內之SNP之核酸序列雜交之核酸序列。舉例而言，可檢測標記可為螢光標記，例如藉由合併核苷酸類似物。其他適用於本文中所揭示之態樣之標記物包括(但不限於)生物素、亞胺基生物素、抗原、輔因子、二硝基苯酚、類脂酸、烯烴化合物、可偵測多肽、富含電子之分子、能夠藉由對受質之作用產生可偵測信號之酶及放射性同位素。 放射性同位素包括可與本文中所揭示之態樣結合使用之同位素，但不限於32 P及14 C。適用於本文中所揭示之態樣之螢光分子包括(但不限於)螢光素及其衍生物、若丹明(rhodamine)及其衍生物、德克薩斯紅(texas red)、5'羧基-螢光素(「FAM」)、2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基-螢光素(「JOE」)、N,N,N',N'-四甲基-6-羧基-若丹明(「TAMRA」)、6-羧基-X-若丹明(「ROX」)、HEX、TET、IRD40及IRD41。 適於根據本文中所揭示之態樣使用之螢光分子進一步包括：氰胺染料，包括(但不限於)Cy2、Cy3、Cy3.5、CY5、Cy5.5、Cy7及FLUORX；BODIPY染料，包括(但不限於)BODIPY-FL、BODIPY-TR、BODIPY-TMR、BODIPY-630/650及BODIPY-650/670；及ALEXA染料，包括(但不限於)ALEXA-488、ALEXA-532、ALEXA-546、ALEXA-568及ALEXA-594；以及熟習此項技術者已知的其他螢光染料。適用於本文中所揭示之態樣之富含電子之指示劑分子包括(但不限於)鐵蛋白、血氰蛋白及膠態金。 亦可使用雙色螢光標記及偵測流程(Shena等人, 1995, Science 270:467-470)。使用兩種或更多種標記物可適用於偵測由輕微實驗條件差異(例如雜交條件)引起之變化。在一些實施例中，可使用至少5、10、20或100種不同顏色之染料進行標記。此類標記亦將允許由本文中所揭示之態樣涵蓋之同時對多個樣品之分析。 使可用於本文中所揭示之態樣中之經標記之核酸樣品、其片段或其接合至銜接子區域之片段與複數個寡核苷酸探針在允許具有與探針互補之序列之樣品核酸與探針雜交之條件下接觸。視所使用之標記類型而定，可使用熟習此項技術者熟知的方法偵測雜交信號，包括(但不限於)X射線膜、磷光體成像劑或CCD相機。當使用經螢光標記之探針時，在轉錄陣列之各位點處之螢光發射優選可藉由掃描共焦雷射顯微法來偵測。在一個實施例中，使用適合的激發光線，對所使用之兩個螢光團中之每一者進行單獨的掃描。或者，可使用可在對兩個螢光團具有特異性之波長下實現同時樣本照射之雷射且可同時分析來自兩個螢光團之發射(參見Shalon等人 (1996)Genome Res. 6, 639-645)。在較佳實施例中，用具有計算機控制之X-Y平台及顯微鏡物鏡之雷射螢光掃描儀掃描陣列。用多光線、混合氣體雷射實現兩個螢光團之依序激發，且藉由波長拆分所發射之光且用兩個光電倍增器管偵測。此類螢光雷射掃描裝置描述於例如Schena等人 (1996)Genome Res. 6, 639-645中。或者，可使用光纖束，諸如由Ferguson等人 (1996)Nat. Biotech. 14, 1681-1684描述之光纖束。接著，可分析所得信號以使用電腦軟體測定TNFRSF1B、ANCA、TNFR2及/或HLA-DRB6以及管家基因之表現。 在其他實施例中，其中個體之基因組DNA係使用限制性核酸內切酶分段且在分析之前擴增，擴增可包含個體之基因組DNA之選殖區域。在此類方法中，經由選殖過程實現DNA區域之擴增。舉例而言，表現載體可經工程改造以表現大量的個體之基因組DNA之特定片段(Sambrook及Russel,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012))。 在其他實施例中，其中個體之DNA係使用限制性核酸內切酶分段且在分析之前擴增，擴增包含表現來自個體之編碼基因之核酸或基因及核酸之側接基因組區域。接著，分離包含整個轉錄物(包括內含子)之RNA (前信使RNA)，且用於本文中所揭示之方法中以分析及提供癌症之遺傳特徵。在某些實施例中，無需擴增。在此類實施例中，個體之基因組DNA或前RNA可使用限制性核酸內切酶或其他方法分段。所得片段可與SNP探針雜交。通常，與其中片段經擴增之情況下所需之DNA或前mRNA之數量相比，需要分離更多量的DNA。舉例而言，當個體之核酸未經擴增時，用於雜交之個體之DNA樣品可為約400 ng、500 ng、600 ng、700 ng、800 ng、900 ng或1000 ng DNA或更多。或者，在其他實施例中，使用需要極小量用於分析之核酸之方法，諸如小於400 ng、300 ng、200 ng、100 ng、90 ng、85 ng、80 ng、75 ng、70 ng、65 ng、60 ng、55 ng、50 ng或更少，諸如用於分子倒置探針(MIP)分析法。此等技術尤其適用於分析臨床樣品，諸如鏈烷烴嵌入型福馬林固定物質或小核心穿刺活檢體，表徵為易於獲得，但通常具有降低之DNA品質(例如小型、分段DNA)及/或不提供大量核酸。 在測定表現量之後，基於熟習此項技術者使用之熟知方法，可使用各種演算法分析所得資料。 系統 在一些實施例中，本文中揭示用於偵測個體對抗-TNF無反應之系統，其包含分析自個體獲得之生物樣品中由TNFRSF1B 及/或HLA-DRB6 表現之基因或基因產物。在一些實施例中，分別分析TNFRSF1B 及/或HLA-DRB6 之SNP rs5745994及rs11757159。系統經構形以實施本發明中所描述之方法，包括(但不限於)分析個體之基因或來自基因之基因表現產物，以測定個體是否對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。在一些實施例中，本文中揭示用於偵測個體對抗-TNF無反應之系統，其包含：(a)電腦處理裝置，其視情況連接至電腦網路；及(b)軟體模組，其由電腦處理裝置執行以分析來自個體之生物樣品中，來自TNFRSF1B 及/或HLA-DRB6 中之一或多者之基因或基因表現產物。在一些實例中，系統包含中央處理單元(CPU)、記憶體(例如隨機存取記憶體、快閃記憶體)、電子儲存器單元、電腦程式、用於與一或多個其他系統通信之通信接口及其任何組合。在一些實例中，系統與電腦網路耦合，例如網際網路、與網際網路連通之企業內部網路及/或商際網路、電信或資料網路。在一些實施例中，系統包含儲存單元，其用於儲存與本發明中所描述之方法之任何態樣有關之資料及資訊。系統之各種態樣為產品或物件或製品。 電腦程式之一個特徵包括指令序列，其可在數位處理裝置之CPU中執行，經編寫以進行指定任務。在一些實施例中，電腦可讀指令以進行特定任務或實施特定抽象資料類型之程式模組形式執行，諸如功能、特徵、應用程式設計介面(API)、資料結構及其類似物。根據本文中提供之揭示內容，熟習此項技術者將認識到，可以各種語言之各種版本編寫電腦程式。 電腦可讀指令之功能性根據各種環境中需要而組合或分散。在一些實例中，電腦程式包含一個指令序列或複數個指令序列。電腦程式可由一個位置提供。電腦程式可由複數個位置提供。在一些實施例中，電腦程式包括一或多個軟體模組。在一些實施例中，電腦程式部分或全部包括一或多種網路應用、一或多種行動應用、一或多種獨立應用、一或多種網頁瀏覽器插件、擴充、加載項或附加軟體或其組合。網路應用程式 在一些實施例中，電腦程式包括網路應用程式。根據本文中提供之揭示內容，熟習此項技術者將認識到，網路應用程式可利用一或多種軟體構架及一或多種資料庫系統。舉例而言，在軟體構架(諸如Microsoft®.NET)或Rails上之Ruby (RoR)上建立網路應用程式。在一些實例中，網路應用程式利用一或多種資料庫系統，作為非限制性實例，包括關係式、非關係式、特徵定向、關聯式及XML資料庫系統。作為非限制性實例，適合的關係式資料庫系統包括Microsoft® SQL伺服器、mySQL™及Oracle®。熟習此項技術者亦將認識到，可以一或多種語言之一或多種版本編寫網路應用程式。在一些實施例中，以一或多種標示語言、表示定義語言、用戶端腳本處理語言、伺服器端編碼語言、資料庫查詢語言或其組合編寫網路應用程式。在一些實施例中，在一定程度上以標示語言編寫網路應用程式，諸如超文字標示語言(HTML)、可延伸超文字標示語言(XHTML)或可延伸標示語言(XML)。在一些實施例中，在一定程度上以表示定義語言編寫網路應用程式，諸如階層樣式表(CSS)。在一些實施例中，在一定程度上以用戶端腳本處理語言編寫網路應用程式，諸如Asynchronous Javascript及XML (AJAX)、Flash® Actionscript、Javascript或Silverlight®。在一些實施例中，在一定程度上以伺服器端編碼語言編寫網路應用程式，諸如主動伺服器頁(ASP)、ColdFusion®、Perl、Java™、JavaServer Pages (JSP)、超文字預處理器(PHP)、Python™、Ruby、Tcl、Smalltalk、WebDNA®或Groovy。在一些實施例中，在一定程度上以資料庫查詢語言編寫網路應用程式，諸如結構化查詢語言(SQL)。網路應用程式可整合企業伺服器產品，諸如IBM® Lotus Domino®。網路應用程式可包括媒體播放器元件。媒體播放器元件可利用許多適合的多媒體技術中之一或多者，作為非限制性實例，包括Adobe® Flash®、HTML 5、Apple® QuickTime®、Microsoft® Silverlight®、Java™及Unity®。行動應用程式 在一些實例中，電腦程式包括向行動數位處理裝置提供之行動應用程式。可在製造行動數位處理裝置時向其提供行動應用程式。可經由本文中所描述之電腦網路向行動數位處理裝置提供行動應用程式。 使用此項技術中已知的硬體、語言及開發環境，藉由熟習此項技術者已知的技術建立行動應用程式。熟習此項技術者將認識到，可以若干種語言編寫行動應用程式。作為非限制性實例，適合的程式化語言包括C、C++、C#、Featureive-C、Java™、Javascript、Pascal、Feature Pascal、Python™、Ruby、VB.NET、WML及具有或不具有CSS之XHTML/HTML或其組合。 適合的行動應用程式開發環境可自若干來源獲得。作為非限制性實例，市售開發環境包括AirplaySDK、alcheMo、Appcelerator®、Celsius、Bedrock、Flash Lite、.NET Compact Framework、Rhomobile及WorkLight Mobile Platform。作為非限制性實例，其他可免費獲得之開發環境包括Lazarus、MobiFlex、MoSync及Phonegap。又，作為非限制性實例，行動裝置製造商分佈式軟體開發套組包括iPhone及iPad (iOS)SDK、Android™ SDK、BlackBerry® SDK、BREW SDK、Palm® OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK及Windows® Mobile SDK。 熟習此項技術者將認識到，若干市售論壇可用於行動應用程式之分佈，作為非限制性實例，包括Apple® App Store、Android™ Market、BlackBerry® App World、用於Palm裝置之App Store、用於webOS之App Catalog、用於Mobile之Windows® Marketplace、用於Nokia®裝置之Ovi Store、Samsung® Apps及Nintendo® DSi Shop。獨立應用程式 在一些實施例中，電腦程式包括獨立應用程式，其為可作為獨立電腦過程運行之程式，並非現有過程之附加件，例如並非插件。熟習此項技術者將認識到，獨立應用程式有時經編譯。在一些實例中，編譯程式為將以程式設計語言編寫之源碼轉換成二元特徵碼(諸如組合語言或機器碼)之電腦程式。作為非限制性實例，適合的編譯程式化語言包括C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、Java™、Lisp、Python™、Visual Basic及VB .NET或其組合。通常可至少部分進行編譯以建立可執行程式。在一些實例中，電腦程式包括一或多種可執行編譯應用程式。網路瀏覽器插件 在一些態樣中，電腦程式包括網路瀏覽器插件。在一些實例中，在計算時，插件為一或多種向更大的軟體應用程式添加特定功能性之軟體組件。軟件應用程式製造商可支持插件以使得第三方開發者能夠建立擴展應用程式之能力、支持易於添加之新特徵及降低應用程式尺寸。當受到支持時，插件可實現定製軟體應用程式之功能性。舉例而言，插件通常用於網路瀏覽器以播放視訊、產生互動性、掃描病毒及顯示特定檔案類型。熟習此項技術者將熟悉若干網路瀏覽器插件，包括Adobe® Flash® Player、Microsoft® Silverlight®及Apple® QuickTime®。工具列可包含一或多種網路瀏覽器擴展、添加項或附加軟體。工具列可包含一或多種瀏覽器列、工具欄或桌面欄。 鑒於本文中提供之揭示內，熟習此項技術者將認識到，可獲得若干可以各種程式化語言實現插件開發之插件構架，作為非限制性實例，包括C++、Delphi、Java™、PHP、Python™及VB .NET或其組合。 在一些實施例中，網路瀏覽器(亦稱為網際網路瀏覽器)為軟件應用程式，其經設計以與網路連接之數位處理裝置一起使用，用於檢索、呈現及穿越萬維網上之資訊來源。作為非限制性實例，適合的網路瀏覽器包括Microsoft® Internet Explorer®、Mozilla® Firefox®、Google® Chrome、Apple® Safari®、Opera Software® Opera®及KDE Konqueror。在一些實例中，網路瀏覽器為行動網路瀏覽器。行動網路瀏覽器(亦稱為微瀏覽器、微型瀏覽器及無線瀏覽器)可經設計以用於行動數位處理裝置，作為非限制性實例，包括手持型電腦、平板電腦、迷你筆記型電腦、小型筆記本電腦、智慧型電話、音樂播放器、個人數位助理(PDA)及手持型視訊遊戲系統。作為非限制性實例，適合的行動網路瀏覽器包括Google® Android®瀏覽器、RIM BlackBerry®瀏覽器、Apple® Safari®、Palm® Blazer、Palm® WebOS®瀏覽器、行動型Mozilla® Firefox®、行動型Microsoft® Internet Explorer®、Amazon® Kindle® Basic Web、Nokia®瀏覽器、Opera Software® Opera® Mobile及Sony® PSP™瀏覽器。軟體模組 本文中所揭示之媒體、方法及系統包含一或多種軟體、伺服器及資料庫模組，或其用途。鑒於本文中提供之揭示內容，可使用此項技術中已知的機器、軟體及語言，藉由熟習此項技術者已知的技術建立軟體模組。本文中所揭示之軟體模組可以多種方法實施。在一些實施例中，軟體模組包含檔案、一部分程式碼、程式化特徵、程式化結構或其組合。軟體模組可包含複數個檔案、複數個程式碼部分、複數個程式化特徵、複數個程式化結構或其組合。作為非限制性實例，該一或多種軟體模組包含網路應用程式、行動應用程式及/或獨立應用程式。軟體模組可在一個電腦程式或應用程式中。軟體模組可在超過一個電腦程式或應用程式中。軟體模組可寄存在一個機器上。軟體模組可寄存在超過一個機器上。軟體模組可寄存在雲計算平台上。軟體模組可寄存在一個位置處的一或多個機器上。軟體模組可寄存在超過一個位置處的一或多個機器上。資料庫 本文中所揭示之媒體、方法及系統包含一或多種資料庫，或其用途。鑒於本文中提供之揭示內容，熟習此項技術者將認識到，許多資料庫適用於特許權所有人之地質概況、操作員活動、相關區段及/或連絡人資訊之儲存及恢復。作為非限制性實例，適合的資料庫包括關係型資料庫、非關係型資料庫、特徵定向資料庫、特徵資料庫、實體關係模型資料庫、關聯資料庫及XML資料庫。在一些實施例中，資料庫係基於網際網路。在一些實施例中，資料庫係基於網路。在一些實施例中，資料庫係基於雲計算。資料庫可基於一或多個局部電腦儲存裝置。資料傳輸 在某些態樣中，本文中所描述之標的物，包括用於獲得及分析來自患有有色皮膚病灶之個體之分子標記之方法、用於獲得有色皮膚病灶之方法、相應資料傳輸，經構形以在一或多個位置處之一或多個設備中進行。設備位置不限於國家且包括任何國家或地域。在一些實例中，一或多個用於自樣品獲評分子標記之步驟係在與該方法之另一步驟不同的國家進行。在一些實例中，一或多個用於獲得樣品之步驟係在與用於自樣品獲評分子標記之一或多個步驟不同的國家進行。在一些實施例中，一或多個涉及電腦系統之方法步驟係在與本文所提供之方法中之另一步驟不同的國家進行。在一些實施例中，資料處理及分析係在與本文所描述之方法中之一或多個步驟不同的國家或位置進行。在一些實施例中，將一或多種物件、產物或資料自一或多個設備轉移至一或多個不同設備以用於分析或進一步分析。物件包括(但不限於)一或多種由條帶剝離方法(諸如膠帶)獲得之組件、自膠帶獲得之經分離之細胞物質、經處理之細胞物質、資料及任何本文中揭示作為物件或產物之物件或產物。經處理之細胞物質包括(但不限於)自RNA反轉錄之cDNA、經擴增之RNA、經擴增之cDNA、經測序之DNA、經分離及/或純化之RNA、經分離及/或純化之DNA以及經分離及/或純化之多肽。資料包括(但不限於)關於一或多種目標基因之基因表現概況之資訊、關於基因序列概況標記酯資訊、關於蛋白質序列概況之資訊、關於有色皮膚病灶(例如非黑素瘤、原位黑素瘤、侵襲性黑素瘤、1階段黑素瘤、2階段黑素瘤、3階段黑素瘤、4階段黑素瘤)之特徵之資訊及由本文中所揭示之方法產生之任何資料。在本文中所描述之方法及系統之一些實施例中，進行分析且後續資料傳輸步驟將輸送或傳輸分析結果。關於有色皮膚病灶之資訊包括(但不限於)黑素瘤之鑑別、患有黑素瘤之個體之治療成功可能性、黑素瘤進程之鑑別、原位黑素瘤之鑑別、侵襲性黑素瘤之鑑別及黑素瘤階段(例如0、1、2、3、4)之鑑別。 在一些實施例中，用電腦藉由軟體程式或模組進行本文中所描述之任何方法之任何步驟。在其他或另外的實施例中，將來自本文中所描述之任何方法之任何步驟之資料轉移至位於相同或不同國家內之設備及自該等轉移，包括在特定位置中之一個設備中進行之分析，且將資料運送至相同或不同國家內之另一位置或直接運送至個體。在其他或另外的實施例中，將來自本文中所描述之任何方法之任何步驟之資料(包括原位黑素瘤及/或侵襲性黑素瘤之表徵、關於細胞物質(諸如DNA、RNA及蛋白質)之資訊以及來自細胞物質之經轉換之資料(例如分子標記))轉移至位於相同或不同國家內之設備及/或自該設備接收該資料，包括在特定位置中之一個設備中進行之對資料輸入物(諸如細胞物質)之分析，及將相應資料傳輸至相同或不同位置或國家中之另一位置，或直接傳輸至個體，諸如與診斷、預後、對療法之反應相關之資料或其類似物。實例 以下實例不意欲將申請專利範圍之範疇限於本文中所揭示之態樣，而實際上意欲為某些實施例之例示。熟習此項技術者已知的例示方法之任何變化意欲屬於本文中所揭示之態樣之範疇內。實例 1 希德斯 - 西奈 ( Cedars-Sinai ) 群組 根據以下中進行之募集來募集個體：Franke等人, Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42:1118-1125；McGovern 等人, Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status is associated with Crohn's disease. Hum Mol Genet. 2010;19:3468-3476；Haritunians T等人, Genetic predictors of medically refractive ulcerative colitis, Inflamm Bow Dis. 2010;16:1830-1840及Anderson等人, Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet. 2011;43:246-252。自1985至2010年，在希德斯-西奈發炎性腸病中心募集3110名IBD患者。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。在參與時收集血液樣品。所有研究參與者提供書面知情書且研究方案及資料收集，以及DNA產生/基因分型及抗體量測係由希德斯-西奈醫學中心之機構審查委員會(Cedars-Sinai Medical Center's Institutional Review Board)批准。西奈山 醫院 (Mount Sinai Hospital) 群組 在加拿大多倫多之西奈山醫院募集總共1853名IBD病例且類似地表徵。在機構審查委員會批准之後，所有個體提供書面同意書。各患者之診斷係基於標準內窺鏡、組織學及放射特徵。ANCA 含量量測 如先前所描述，藉由酶聯結免疫吸附分析法量測來自兩個中心之個體之血清中之ANCA含量(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。在希德斯-西奈醫學中心盲式分析所有血清。測定抗體含量且結果以酶聯結免疫吸附分析法單位(EU/mL)表示，如與陽性對照相比(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。對ANCA呈定性陽性定義為超過截止值，該等截止值超過比平均對照性效價高2 SD。完全基因組基因分型 ： 希德斯 - 西奈群組 根據製造商方案，使用伊路米那(Illumina)完全基因組陣列在希德斯-西奈醫學中心進行基因分型(Illumina, San Diego, CA)。在3個平台對探索群組進行基因分型，包括Illumina HumanCNV370-Quad (830名個體)、Human610-Quad (1037名個體)及HumanOmniExpress (1243名個體)陣列(總共3110名獨立個體)。通過品質控制(QC)之樣品之平均基因分型調用率為99.86% (HumanCNV370-Quad)、99.83% (Human610-Quad)及99.85% (HumanOmniExpress)。一至兩個百分比之樣品重複基因分型且對於所調用之基因型產生平均99.99%一致性。藉由頂部相關單核苷酸多形現象(SNP)之綜述手冊來檢驗最佳對偶基因調用。 對GWAS資料應用嚴格的QC程序。在基因分型之3110名個體中，由於高遺失率(＞2%)而移除10名，由於隱性相關性(Pi_Hat＞0.05)移除27名，因為樣品退出研究或隨後重新歸類為非IBD而移除3名，留下3070名個體用於進一步分析。亦移除由主組分分析鑑別為非白人的七十六名個體。2994名基因分型個體中之總共2959名具有ANCA狀況且籍此包括於分析中。西奈山醫院群組 來自多倫多之西奈山醫院群組之總共1853名IBD患者用Illumina HumanOmniExpress陣列進行基因分型。通過QC之樣品之平均基因分型調用率為99.88%。三十二份樣品重複基因分型且對於所調用之基因型產生平均99.99%一致性。在與探索群組類似之QC程序之後，1834名個體留存在有效資料集中，其中419名具有在與探索群組相同之實驗室中可量測的ANCA狀況。此研究中包括419名具有恆定ANCA量測值之個體作為複製群組。設算 為了整理來自不同基因分型平台之資料，使用可在IMPUTE224套裝軟體中獲得之基於隱式馬爾可夫模型(hidden Markov model)之演算法進行設算，其中2期HapMap基因型作為Ref.25。在設算之資料集中，僅保留在所有3個伊路米那平台中次要對偶基因頻率(MAF)＞0.01且品質評分＞0.80之設算之SNP，留下約2.01M SNP用於分析。頂部命中 SNP rs5745994 之驗證 在一個設算之SNP (rs5745994)情況下觀測到全基因組關聯分析中之最顯著新穎關聯。為了驗證設算，包括此SNP作為Illumina HumanExome+陣列上之定製內容。使用BeadChip且根據製造商方案，在希德斯-西奈醫學中心進行基因分型作為之更大項目之一部分(Illumina, San Diego, CA)。觀測rs5745994之基因型叢集以確保精確對偶基因調用。項目中通過基因分型QC之樣品之平均基因分型率為99.98%。作為對照物之重複進行之兩百七十三份樣品對於所調用之基因型產生99.9963%一致性。量測 TNFR1 及 TNFR2 含量 根據製造商指定方案，藉由市售酶聯結免疫吸附分析套組評估血清中之TNFR1及TNFR2濃度(Biosource Invitrogen, KAC1761, KAC1771)。希德斯-西奈處之分析實驗室對個體狀況為不知情的。濃度以奈克/毫升報導。統計分析 IBD病例中之ANCA含量通常不分佈且已知用於分析偏斜資料之傳統方法(無參數型Mann-Whitney U測試)具有較低效率且無法在分析中合併共變數。因此，使用線性回歸，其中未經轉化之ANCA含量作為結果，且對於頂部SNP，使用變換測試以保留I型錯誤率。分析中包括頂部3個主分量及基因分型平台(在探索群組中)作為共變數以控制潛在混雜。在統計分析中使用SNPTEST 2.2027及R3.0228。類似地，亦在比較TNFRSF1B SNP之載體及非載體中之TNFR1及TNFR2之循環量的分析中進行變換測試。人口統計特徵 表4展示1653名(55.86%)CD、1193名(40.31%)UC及113名(3.82%)IBD類別不明之探索群組之最終分析中所包括的2959名個體之人口統計特徵。疾病發作之平均年齡為25.65±14.56週歲且1513名(51.13%)為男性。中值ANCA含量為13.21 (CD中)、36.00 (UC中)及18.93 (所有IBD中)。總共433名CD (26.19%)、788名UC (66.05%)及1278名所有IBD (43.19%)為ANCA陽性。表 4 . 探索群組之人口統計特徵 與 ANCA 含量之 SNP 關聯性 探索群組中全基因組關聯之整體基因組膨脹因子為1.023(參見圖1及圖2)。圖1展示GWAS中與ANCA含量之關聯性之Manhattan曲線。在進行變換測試之前，觀測到2個信號達到全基因組顯著性臨限值5.0×10-8 之標準及嚴格準則。最顯著SNP (rs11757159，MAF=0.326)位於HLA-DRB6中，其中次要對偶基因C (頻率0.33)與較低ANCA含量(β=-7.09，95% CI，-9.27至-4.91)相關聯，其中變換測試P值為2.55×10-10 。實現全基因組顯著性之第二信號位於1p36.22 (rs5745994，MAF=0.028)上，其位於TNFRSF1B之內含子中。攜帶次要對偶基因(C對偶基因)之個體具有較高ANCA含量(β=18.12，95% CI，11.82-24.22)，其中在變換測試之後的P值為1.89×10-8 (表5)。此區域之其他基於單倍型之分析及條件分析表明此基因座處僅存在1個信號，由rs5745994標記(資料未展示)。表 5 ： GWAS 分析中之頂部 SNP a 變換測試之後的P值。 CHR，染色體；MAF，次要對偶基因頻率。與 IBD 相關聯之 TNFSF1B SNP rs5745994 分別在CD及UC中進一步檢驗TNFRSF1B中新穎信號之關聯性。在CD及UC中皆觀測到信號，其中在UC中觀測到更穩定作用(CD：β=11.14，95% CI，4.67-17.62，P=1.24×10-3 ；UC：β=23.83，95% CI，12.88-34.78，P=8.42×10-5 )。在 ExomeChip 中驗證 TNFRSF1B SNP 由於TNFRSF1B SNP (rs5745994)為設算之SNP，藉由併入此SNP作為吾人之ExomeChip基因分型成果中之定製內容中之SNP，驗證設算。在GWAS及ExomeChip資料情況下，2841名個體之設算及基因分型資料之間的一致率為99.64%。如所預期，僅使用基因分型之SNP之關聯性分析產生類似結果(β=16.78，95% CI，10.16-23.40，P=7.15×10-7 )。頂部信號之複製 使用另一個來自多倫多之西奈山醫院之419名IBD患者之群組，其中在希德斯-西奈分析ANCA含量，進一步檢驗TNFRSF1B與ANCA含量之關聯性(表2)。在類似作用量值(β=16.91，95% CI，6.13-27.69，P=2.38×10-3 )下，確認rs5745994之C對偶基因與ANCA含量之間的關聯性之初始觀測結果。在Q值為0.036情況下，進行兩個群組中rs5745994之關聯性之固定作用綜合分析且觀測到更穩定之關聯信號(β=17.81，95% CI，12.36-23.25，P=8.97×10-10 )。在探索群組中觀測到之HLA信號未能複製(β=-2.30，P=0.262)。TNFRSF1B SNP 與 TNFR2 含量之關聯性 接著，在239名IBD患者之子集中測試TNFRSF1B (rs5745994)與血清TNFR1 (作為對照)及TNFR2含量之間的關聯性，其中58名攜帶rs5745994之C對偶基因，其餘對於T對偶基因為同型接合。圖3展示rs5745994與TNFR1及TNFR2之關聯性。TNFRSF1B不與TNFR1相關聯(與非載體中之3.06 EU/mL相比，C對偶基因載體中之中值為2.99 EU/mL，P=0.71)。相比之下，中值TNFR2為8.23 EU/mL(載體中)及9.12 EU/mL(非載體中)(P=0.033)，表明C對偶基因之載體中之較低血清TNFR2含量。實例 2 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由 ANCA 含量測定 基於IBD之診斷來選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 固定粒細胞ELISA分析法：使用塗有單層粒細胞之高結合聚苯乙烯微量滴定盤，藉由添加0.1 ml含有500,000個粒細胞之漢克氏平衡緩衝市售溶液(Hanks' balanced buffered-sale solution)來量測血液血清或血漿中之ANCA含量。在細胞沈降且在23℃下分散30分鐘之後，盤在1000 rpm (300 g)下離心5分鐘，自孔抽吸上清液，且使盤風乾2小時。接著經10分鐘添加甲醇(100%)且丟棄。使盤風乾且接著在-20℃下儲存。對於使用，使盤達到室溫且藉由添加150微升1% BSA及1% PBS阻斷非特異性結合1小時。丟棄阻斷物質，且接著添加100微升在1% BSA/PBS中經稀釋之測試血清溶液且在潮濕的盒子中培育1小時。在用PBS及Tween洗滌四次之後，經1小時向各孔中添加100微升/孔之鹼性磷酸酶偶合山羊抗人類γ鏈特異性抗體(Tago, Inc., Burlingame, Calif.)於1% BSA/PBS中之1:1500稀釋物。丟棄此抗體，且孔用PBS/Tween洗滌三次且用Tris/NaCl (含0.05 mol/L之Tris鹼之0.9 N NaCl，pH 7.5)洗滌四次。添加受質溶液(對硝基苯酚磷酸二鈉，1.5 mg/mL及100皮升/孔)，且使其進行顯色直至在陽性對照孔中在405 nm下之吸光度為0.8。相對於包含自充分表徵之pANCA潰瘍性結腸炎患者獲得之收集血清之標準測定含量。結果以ELISA單位表示。超過約100 EU之具有循環抗嗜中性白血球細胞質IgG抗體之血清稱為ANCA+。視情況地，用本文中提供之非抗-TNF治療劑治療個體。在一些實施例中，治療劑包含抗-TL1A抗體。 間接免疫螢光分析法：使藉由聚葡萄糖沈降而分離之嗜中性白血球再懸浮於PBS中，且藉由細胞離心作用在載玻片上製備100,000個細胞(Cytospin, Shandon Southern Products, Cheshire, U.K.)。載玻片在4℃下，在100%甲醇中固定10分鐘，風乾且在-20℃下儲存。以1:20之稀釋度測試血清，且如所描述進行用螢光標記之F(ab')2 γ鏈特異性抗體進行之染色。藉由螢光顯微法檢驗載玻片(40個Epifluor鏡片，Carl Zeiss, Inc., Thornwood, N.Y.)。實例 3 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由存在 TNFRSF1B SNP 來 測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。 使用定量核酸擴增(qPCR)方案偵測是否存在TNFRSF1B SNP rs5745994，諸如Innis等人, (1990) PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications , Academic Press, Inc. N.Y.。使用qPCR分析在微衛星基因座量測DNA複本數係如Ginzonger等人 (2000)Cancer Research 60:5405-5409中所描述來進行。所使用之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之寡核苷酸序列充分互補，以允許偵測包含rs5745994內位置256處之風險對偶基因「C」之基因。探針序列與報導子染料(諸如TaqMan或SYBR綠)及抑止劑結合，使得觀測到染料結合之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之雜交。實例 4 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由 TNFR2 含量測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 根據製造商指定之方案，藉由市售酶聯結免疫吸附分析套組(Biosource Invitrogen, KAC1761, KAC1771)評估血清或血漿中之TNFR2含量。濃度以奈克/毫升報導。實例 5 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由存在 TNFRSF1B SNP 及 ANCA 含量測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 使用定量核酸擴增(qPCR)方案偵測是否存在TNFRSF1B SNP rs5745994，諸如Innis等人, (1990) PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications , Academic Press, Inc. N.Y.。使用qPCR分析在微衛星基因座量測DNA複本數係如Ginzonger等人 (2000)Cancer Research 60:5405-5409中所描述來進行。所使用之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之寡核苷酸序列充分互補，以允許偵測包含rs5745994內位置256處之風險對偶基因「C」之基因。探針序列與報導子染料(諸如TaqMan或SYBR綠)及抑止劑結合，使得觀測到染料結合之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之雜交。 固定粒細胞ELISA分析法：使用塗有單層粒細胞之高結合聚苯乙烯微量滴定盤，藉由添加0.1 ml含有500,000個粒細胞之漢克氏平衡緩衝市售溶液來量測血液血清或血漿中之ANCA含量。在細胞沈降且在23℃下分散30分鐘之後，盤在1000 rpm (300 g)下離心5分鐘，自孔抽吸上清液且使盤風乾2小時。接著，經10分鐘添加甲醇(100%)且丟棄。使盤風乾且接著在-20℃下儲存。對於使用，使盤達到室溫且藉由添加150微升1% BSA及1% PBS阻斷非特異性結合1小時。丟棄阻斷物質，且接著添加100微升在1% BSA/PBS中經稀釋之測試血清溶液且在潮濕的盒子中培育1小時。在用PBS及Tween洗滌四次之後，經1小時向各孔中添加100微升/孔之鹼性磷酸酶偶合山羊抗人類γ鏈特異性抗體(Tago, Inc., Burlingame, Calif.)於1% BSA/PBS中之1:1500稀釋物。丟棄此抗體，且孔用PBS/Tween洗滌三次且用Tris/NaCl (含0.05 mol/L之Tris鹼之0.9 N NaCl，pH 7.5)洗滌四次。添加受質溶液(對硝基苯酚磷酸二鈉，1.5 mg/ml及100皮升/孔)，且使其進行顯色直至在陽性對照孔中在405 nm下之吸光度為0.8。相對於包含自充分表徵之pANCA潰瘍性結腸炎患者獲得之收集血清之標準測定含量。結果以ELISA單位表示，其反映標準之百分比。等於或高於約50 EU之具有循環抗嗜中性白血球細胞質IgG抗體之血清稱為ANCA+。視情況地，用本文中提供之非抗-TNF治療劑治療個體。在一些實施例中，治療劑包含抗-TL1A抗體。 間接免疫螢光分析法：使藉由聚葡萄糖沈降而分離之嗜中性白血球再懸浮於PBS中，且藉由細胞離心作用在載玻片上製備100,000個細胞(Cytospin, Shandon Southern Products, Cheshire, U.K.)。載玻片在4℃下，在100%甲醇中固定10分鐘，風乾且在-20℃下儲存。以1:20之稀釋度測試血清，且如所描述進行用螢光標記之F(ab')2 γ鏈特異性抗體進行之染色。藉由螢光顯微法檢驗載玻片(40個Epifluor鏡片，Carl Zeiss, Inc., Thornwood, N.Y.)。實例 6 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由存在 TNFRSF1B SNP 及 TNFR2 含量測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 使用定量核酸擴增(qPCR)方案偵測是否存在TNFRSF1B SNP rs5745994，諸如Innis等人, (1990) PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications , Academic Press, Inc. N.Y.。使用qPCR分析在微衛星基因座量測DNA複本數係如Ginzonger等人 (2000)Cancer Research 60:5405-5409中所描述來進行。所使用之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之寡核苷酸序列充分互補，以允許偵測包含rs5745994內位置256處之風險對偶基因「C」之基因。探針序列與報導子染料(諸如TaqMan或SYBR綠)及抑止劑結合，使得觀測到染料結合之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之雜交。 根據製造商指定之方案，藉由市售酶聯結免疫吸附分析套組(Biosource Invitrogen, KAC1761, KAC1771)評估血清或血漿中之TNFR2含量。濃度以奈克/毫升報導。實例 7 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由 TNFR2 含量及 ANCA 含量測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 根據製造商指定之方案，藉由市售酶聯結免疫吸附分析套組(Biosource Invitrogen, KAC1761, KAC1771)評估血清或血漿中之TNFR2含量。濃度以奈克/毫升報導。 固定粒細胞ELISA分析法：使用塗有單層粒細胞之高結合聚苯乙烯微量滴定盤，藉由添加0.1 ml含有500,000個粒細胞之漢克氏平衡緩衝市售溶液來量測血液血清或血漿中之ANCA含量。在細胞沈降且在23℃下分散30分鐘之後，盤在1000 rpm (300 g)下離心5分鐘，自孔抽吸上清液且使盤風乾2小時。接著，經10分鐘添加甲醇(100%)且丟棄。使盤風乾且接著在-20℃下儲存。對於使用，使盤達到室溫且藉由添加150微升1% BSA及1% PBS阻斷非特異性結合1小時。丟棄阻斷物質，且接著添加100微升在1% BSA/PBS中經稀釋之測試血清溶液且在潮濕的盒子中培育1小時。在用PBS及Tween洗滌四次之後，經1小時向各孔中添加100微升/孔之鹼性磷酸酶偶合山羊抗人類γ鏈特異性抗體(Tago, Inc., Burlingame, Calif.)於1% BSA/PBS中之1:1500稀釋物。丟棄此抗體，且孔用PBS/Tween洗滌三次且用Tris/NaCl (含0.05 mol/L之Tris鹼之0.9 N NaCl，pH 7.5)洗滌四次。添加受質溶液(對硝基苯酚磷酸二鈉，1.5 mg/ml及100皮升/孔)，且使其進行顯色直至在陽性對照孔中在405 nm下之吸光度為0.8。相對於包含自充分表徵之pANCA潰瘍性結腸炎患者獲得之收集血清之標準測定含量。結果以ELISA單位表示，其反映標準之百分比。等於或高於約50 EU之具有循環抗嗜中性白血球細胞質IgG抗體之血清稱為ANCA+。視情況地，用本文中提供之非抗-TNF治療劑治療個體。在一些實施例中，治療劑包含抗-TL1A抗體。 間接免疫螢光分析法：使藉由聚葡萄糖沈降而分離之嗜中性白血球再懸浮於PBS中，且藉由細胞離心作用在載玻片上製備100,000個細胞(Cytospin, Shandon Southern Products, Cheshire, U.K.)。載玻片在4℃下，在100%甲醇中固定10分鐘，風乾且在-20℃下儲存。以1:20之稀釋度測試血清，且如所描述進行用螢光標記之F(ab')2 γ鏈特異性抗體進行之染色。藉由螢光顯微法檢驗載玻片(40個Epifluor鏡片，Carl Zeiss, Inc., Thornwood, N.Y.)。實例 8 偵測抗 -TNF-α 無 反應 ， 如藉由存在 TNFRSF1B SNP 、 ANCA 含量及 TNFR2 含量測定 基於IBD之診斷選擇個體。各患者之診斷係基於如先前所描述之標準內窺鏡、組織學及放射特徵(Mow等人, Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424)。收集血液樣品。自血液樣品分離血液血清或血漿。 使用定量核酸擴增(qPCR)方案偵測是否存在TNFRSF1B SNP rs5745994，諸如Innis等人, (1990) PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications , Academic Press, Inc. N.Y.。使用qPCR分析在微衛星基因座量測DNA複本數係如Ginzonger等人 (2000)Cancer Research 60:5405-5409中所描述來進行。所使用之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之寡核苷酸序列充分互補，以允許偵測包含rs5745994內位置256處之風險對偶基因「C」之基因。探針序列與報導子染料(諸如TaqMan或SYBR綠)及抑止劑結合，使得觀測到染料結合之探針序列與TNFRSF1B SNP rs5745994之雜交。 根據製造商指定之方案，藉由市售酶聯結免疫吸附分析套組(Biosource Invitrogen, KAC1761, KAC1771)評估血清或血漿中之TNFR2含量。濃度以奈克/毫升報導。 固定粒細胞ELISA分析法：使用塗有單層粒細胞之高結合聚苯乙烯微量滴定盤，藉由添加0.1 ml含有500,000個粒細胞之漢克氏平衡緩衝市售溶液來量測血液血清或血漿中之ANCA含量。在細胞沈降且在23℃下分散30分鐘之後，盤在1000 rpm (300 g)下離心5分鐘，自孔抽吸上清液且使盤風乾2小時。接著，經10分鐘添加甲醇(100%)且丟棄。使盤風乾且接著在-20℃下儲存。對於使用，使盤達到室溫且藉由添加150微升1% BSA及1% PBS阻斷非特異性結合1小時。丟棄阻斷物質，且接著添加100微升在1% BSA/PBS中經稀釋之測試血清溶液且在潮濕的盒子中培育1小時。在用PBS及Tween洗滌四次之後，經1小時向各孔中添加100微升/孔之鹼性磷酸酶偶合山羊抗人類γ鏈特異性抗體(Tago, Inc., Burlingame, Calif.)於1% BSA/PBS中之1:1500稀釋物。丟棄此抗體，且孔用PBS/Tween洗滌三次且用Tris/NaCl (含0.05 mol/L之Tris鹼之0.9 N NaCl，pH 7.5)洗滌四次。添加受質溶液(對硝基苯酚磷酸二鈉，1.5 mg/ml及100皮升/孔)，且使其進行顯色直至在陽性對照孔中在405 nm下之吸光度為0.8。相對於包含自充分表徵之pANCA潰瘍性結腸炎患者獲得之收集血清之標準測定含量。結果以ELISA單位表示，其反映標準之百分比。等於或高於約50 EU之具有循環抗嗜中性白血球細胞質IgG抗體之血清稱為ANCA+。視情況地，用本文中提供之非抗-TNF治療劑治療個體。在一些實施例中，治療劑包含抗-TL1A抗體。 間接免疫螢光分析法：使藉由聚葡萄糖沈降而分離之嗜中性白血球再懸浮於PBS中，且藉由細胞離心作用在載玻片上製備100,000個細胞(Cytospin, Shandon Southern Products, Cheshire, U.K.)。載玻片在4℃下，在100%甲醇中固定10分鐘，風乾且在-20℃下儲存。以1:20之稀釋度測試血清，且如所描述進行用螢光標記之F(ab')2 γ鏈特異性抗體進行之染色。藉由螢光顯微法檢驗載玻片(40個Epifluor鏡片，Carl Zeiss, Inc., Thornwood, N.Y.)。實例 9 1 期 臨床試驗 進行1期臨床試驗以評估抗-TL1A抗體對患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之安全性、耐受性、藥物動力學及藥物效應動力學。單次遞增劑量 (SAD) 組： 各組中之個體(基於以下將個體分組：存在等於或高於100個ELISA單位(EU)之ANCA含量，或存在低於100 EU且高於50 EU之ANCA含量，及以下中之任一者(i)存在TNFRSF1B SNP，及(ii)與不表現TNFRSF1B SNP之個體相比TNFR2含量降低)接收抗體或安慰劑之單次給藥。例示性劑量為1、3、10、30、100、300、600及800 mg抗體。持續預定時間進行安全性監測及PK評估。基於PK資料之評估，且若認為抗體具有良好耐受性，則在同一組或另一組健康個體內進行劑量遞增。繼續劑量遞增直至達到最大劑量，除非已達到預先界定的最大暴露或不能忍受的副作用變得顯而易見。多次遞增劑量 (MAD) 組： 各組中之個體(基於如上所述之相同準則將個體分組)接收抗體或安慰劑之多次給藥。劑量水準及投藥間隔選為自SAD資料預測為安全之彼等。選擇劑量水準及投藥頻率以達成在全身循環內維持於穩態數天的治療藥物水準，以允許監測適當安全性參數。收集且分析樣品以測定PK概況。包涵準則 ： 年齡在18與55週歲之間的無生育潛能之健康個體。健康定義為由詳細病史、全身體檢(包括血壓及脈搏率量測、12導聯ECG及臨床實驗室試驗)鑑別為無臨床相關異常。無生育潛能之女性個體必須滿足以下標準中的至少一者：(1)達到停經後狀態，定義為：在無替代性病理或生理原因的情況下停止常規月經至少連續12個月；且血清激濾泡素(FSH)含量在關於停經後女性的實驗室參考範圍內；(2)已進行經記錄之子宮切除術及/或兩側卵巢切除術；(3)醫學上已確認卵巢衰竭。所有其他女性個體(包括具有輸卵管結紮之女性及不具有經記錄之子宮切除術、兩側卵巢切除術及/或卵巢衰竭之女性)將視為具有生育潛能。身體質量指數(BMI)為17.5至30.5 kg/m2；且總體重＞50 kg (110磅)。個人簽名且註明日期的知情同意文件之證據指示個體(或法定代理人)已經告知該研究之所有相關態樣。包涵準則 ： 選擇三組個體：(1)具有等於或高於100 EU之ANCA含量之個體，(2)具有低於100 EU且高於50 EU之ANCA含量之個體，及(i)存在TNFRSF1B SNP，或(ii)與不表現TNFRSF1B SNP之個體相比TNFR2含量降低，及(3)缺乏與健康個體顯著相關之ANCA含量之個體。排除準則 ： 臨床顯著血液學、腎、內分泌、肺、胃腸道、心臟血管、肝、精神、神經或過敏性疾病之證據或病史(包括藥物過敏，但不包含在給藥時的未經治療、無症狀、季節性過敏)。對於任何以下血清學測試具有陽性結果史或當前陽性結果之個體：B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎核心抗體(HBcAb)、抗C型肝炎抗體(HCV Ab)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。對治療藥物具有過敏性(allergic/anaphylactic)反應史之個體。在研究藥物的第一劑量之前在30天(或如由當地要求所確定，取其較長者)或5個半衰期或180天(對於生物製劑)內藉由研究性藥物之治療。懷孕女性；哺乳女性；及具有生育潛能之女性。主要結果量測 ： 發生劑量限制或非耐受性治療相關不良事件(AE)[時間範圍：12週]。治療中出現的AE (TEAE)及由治療中出現的不良事件所致之停藥之發生率、嚴重性及因果關係[時間範圍：12週]。異常實驗室發現之發生率及量級[時間範圍：12週]。生命體徵、血壓(BP)及心電圖(ECG)參數中之異常及臨床相關變化[時間範圍：12週]。次要結果量測 ： 單次遞增劑量：所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：自時間為零至14天之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC14天) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：自時間為零外推至無窮大時間之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：自時間為零至最後可量化濃度之時間之血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：自時間為零外推至無窮大時間之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf[dn]) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：自時間為零至最後可量化濃度之時間之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast[dn]) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍：12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。單次遞增劑量：平均滯留時間(MRT) [時間範圍：12週]。單次遞增劑量：穩態分佈容積(Vss) [時間範圍：6週]。分佈容積定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈容積(Vss)為穩態下之表觀分佈容積。單次遞增劑量：全身性清除率(CL) [時間範圍：6]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。 多次遞增劑量第一劑量：所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量第一劑量：達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量第一劑量：自時間為零至時間τ，投藥時間間隔，其中τ=2週之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量第一劑量：劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量第一劑量：自時間為零至時間τ，投藥時間間隔，其中τ=2週之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ [dn]) [時間範圍：12週]。血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍：12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。多次遞增劑量第一劑量：平均滯留時間(MRT) [時間範圍：12週]。表觀分佈容積(Vz/F) [時間範圍：12週]。分佈容積定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。口服劑量後之表觀分佈容積(Vz/F)受吸收分數影響。多次遞增劑量第一劑量：穩態分佈容積(Vss) [時間範圍：12週]。分佈容積定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈容積(Vss)為穩態下之表觀分佈容積。多次遞增劑量第一劑量：表觀口服清除率(CL/F) [時間範圍：12週]。藥物之清除率為藉由正常生物過程代謝或消除藥物之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受經吸收之劑量的分數影響。清除率由群體藥物動力學(PK)模型化估算。藥物清除率為自血液移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量第一劑量：全身性清除率(CL) [時間範圍：12週]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。 多次遞增劑量多次劑量：所觀測到的最大血漿濃度(Cmax) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：達到所觀測到的最大血漿濃度之時間(Tmax) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：自時間為零至時間τ，投藥時間間隔，其中τ=2週之血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：劑量標準化最大血漿濃度(Cmax[dn]) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：自時間為零至時間τ，投藥時間間隔，其中τ=2週之劑量標準化血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ [dn]) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：血漿衰減半衰期(t1/2) [時間範圍；12週]。血漿衰減半衰期為針對血漿濃度減少一半量測之時間。多次遞增劑量多次劑量：表觀分佈容積(Vz/F) [時間範圍：12週]。分佈容積定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。口服劑量後之表觀分佈容積(Vz/F)受吸收分數影響。多次遞增劑量多次劑量：穩態分佈容積(Vss) [時間範圍：12週]。分佈容積定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血液濃度。穩態分佈容積(Vss)為穩態下之表觀分佈容積。 多次遞增劑量多次劑量：表觀口服清除率(CL/F) [時間範圍：12週]。藥物之清除率為藉由正常生物過程代謝或消除藥物之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受經吸收之劑量的分數影響。清除率由群體藥物動力學(PK)模型化估算。藥物清除率為自血液移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量多次劑量：全身性清除率(CL) [時間範圍：12週]。CL為自身體移除原料藥之速率之定量量度。多次遞增劑量多次劑量：所觀測到的最小血漿穀濃度(Cmin) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：穩態平均濃度(Cav) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：所觀測到的積累率(Rac) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量多次劑量：峰穀波動(PTF) [時間範圍：12週]。多次遞增劑量其他參數：在對應靜脈內劑量下用於皮下投與之生物可用性(F)之估算值[時間範圍：12週]。單次遞增劑量及多次遞增劑量二者之免疫原性：抗藥物抗體(ADA)之發展[時間範圍：12週]。實例 10 1B 期 臨床試驗 進行1b期開放標記臨床試驗以評估抗-TL1A抗體對患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之功效。分組 ： 向5名存在等於或高於100個ELISA單位(EU之ANCA含量之陽性患者投與抗體。向5名滿足以下條件之陽性患者投與抗體：存在低於100 EU且高於50 EU之ANCA含量及以下中之任一者：(i)存在TNFRSF1B SNP，及(ii)與不表現TNFRSF1B SNP之個體相比TNFR2含量降低。向5-10名與健康個體相比具有高ANCA含量之陰性患者投與抗體。即時地監測患者。採用內窺鏡檢查及活檢之中心準備(central ready)，其中讀者對治療之時間點及終點不知情。包涵準則 ： 選擇三組個體：(1)具有等於或高於100 EU之ANCA含量之個體，(2)具有低於100 EU且高於50 EU之ANCA含量之個體，及(i)存在TNFRSF1B SNP，或(ii)與不表現TNFRSF1B SNP之個體相比TNFR2含量降低，及(3)缺乏與健康個體顯著相關之ANCA含量之個體。主要結果量測 ： 克羅恩氏病(SESCD)、克羅恩氏病活動指數(CDAI)及患者報導之結果(PRO)之簡單內窺鏡評分。若風險陽性組展示自基線減少50%，則進行2a期臨床試驗。包涵準則 ： PRO准入準則：腹痛評分為2或更高及/或大便頻率評分為4或更高。主要結果將為疼痛評分為0或1，且大便頻率評分為3或更低且自基線無惡化。內窺鏡檢查准入指標：若涉及結腸，則SESCD迴腸僅在評分為4及6時准入。主要內窺鏡結果為平均SESCD之40-50% δ。實例 11 2A 期 臨床試驗 進行2a期臨床試驗以評估抗-TL1A抗體在患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體中之功效。分組 ： 用抗體或安慰劑治療每組40個患者(抗體及安慰劑組)12週。在以最高劑量治療來自各組的20個患者之後進行中期分析，以在主要結果(SESCD、CDAI及PRO之自基線減少50%)中尋找安慰劑與治療組之間的40-50% δ。主要結果量測 ： 克羅恩氏病(SESCD)、克羅恩氏病活動指數(CDAI)及患者報導之結果(PRO)之簡單內窺鏡評分。包涵準則 ： PRO准入準則：腹痛評分為2或更高及/或大便頻率評分為4或更高。主要結果將為疼痛評分為0或1，且大便頻率評分為3或更低且自基線無惡化。內窺鏡檢查准入指標：若涉及結腸，則SESCD迴腸僅在評分為4及6時准入。主要內窺鏡結果為平均SESCD之40-50% δ。 上述各種方法及技術提供許多用於進行應用之方法。當然，應理解，未必可根據本文中所描述之任何特定實施例實現所描述之所有目標或優點。因此，舉例而言，熟習此項技術者將認識到，可根據如本文中所教示以達成或最佳化一個優點或一組優點而不一定達成本文中可能教示或建議之其他目標或優點的方式來進行該等方法。本文中提及多種替代物。應理解，一些較佳實施例特定地包括一種、另一種或若干特徵，而其他實施例特定地排除一種、另一種或若干特徵，同時其他實施例藉由包涵一種、另一種或若干有利特徵而緩和特定特徵。 此外，熟習此項技術者將認識到來自不同實施例之各種特徵之適用性。類似地，一般熟習此項技術者可將上文所論述之各種元素、特徵及步驟以及各此類元素、特徵或步驟之其他已知的等效物以各種組合形式使用，以根據本文中所描述之原理進行方法。在各種元件、特徵及步驟中，一些將特定地包括於不同實施例中且其他將被特定地排除。 儘管本申請案已在某些實施例及實例之上下文中進行揭示，但熟習此項技術者應理解，本申請案超過特定揭示之實施例擴展至其他替代實施例及/或用途及其明顯改變以及等效物。 本文中描述本申請案之較佳實施例，其包括本發明人已知用於進行本申請案之最佳模式。一般熟習此項技術者在閱讀前述說明後，可顯而易知此等較佳實施例之變化。預期熟習此項技術者可視需要使用此類變化，且本申請案可以與不同於本文中特定描述之方式之其他方式來實踐。因此，本申請案之許多實施例包括如可適用的法律准許之隨附申請專利範圍中敍述之標的物之所有改變及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本申請案涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。 本文中參考之所有專利案、專利申請案、專利申請案之公開案及其他材料(諸如論文、書籍、說明書、公開案、文獻、事物及/或其類似者)以全文引用之方式併入本文中以用於所有目的，但不包括與其相關聯之任何審查檔案史、其中任何不符合或與本發明文獻衝突者或其中任何可能對當前或以後與本發明文獻相關聯之申請專利範圍之最廣泛範疇具有限制性影響者。作為實例，當與任何併入材料相關聯及與本發明文獻相關聯之術語之說明、定義及/或使用之間存在任何不一致或衝突時，應以本發明文獻中術語之說明、定義及/或使用為準。 應理解，本文中所揭示之本申請案之實施例為本申請案之實施例之原理之說明。本申請案之範疇內可使用其他改變。因此，作為實例(但非限制)，本申請案之實施例之替代構形可根據本文中之教示使用。因此，本申請案之實施例不限於明確展示及描述之實施例。 上文在實施方式中描述本文中所揭示之態樣之各種實施例。儘管此等描述直接描述以上實施例，但應理解，熟習此項技術者可設想對本文所展示及描述之特定實施例的修改及/或變化。在本說明書之範圍內之任何該等修改或變化亦意欲包括於其中。除非專門指出，否則本發明人之意圖為本說明書及申請專利範圍中之字語及片語給出對一般熟習適用技術者而言一般且慣常之含義。 已呈現本申請人在提交本申請案時已知的本文中所揭示之態樣之各種實施例之前述說明且意欲用於說明及描述目的。本說明書不意欲為窮盡性或將本文中所揭示之態樣限於所揭示之確切形式，且可能根據以上教示內容做出許多修改及變化。所描述之實施例用於說明本文中所揭示之態樣之原理及其實際應用，且使其他熟習此項技術者能夠利用本文中在各種實施例中所揭示之態樣且涵蓋適於特定用途之各種修改。因此，意欲本文中所揭示之態樣不限於所揭示之用於進行本文中所揭示之態樣之特定實施例。 儘管已展示及描述本文中所揭示之態樣之特定實施例，但熟習此項技術者將顯而易見，基於本文中之教示，可在不偏離本文中所揭示之態樣及其更廣泛態樣情況下做出改變及修改且因此，隨附申請專利範圍在其範疇內涵蓋屬於本文中所揭示之態樣之真實精神及範疇內的所有此類變化及修改。
在參考圖式中說明例示性實施例。本文中所揭示之實施例及圖式意欲視為說明性而非限制性的。圖 1 係根據本文中提供之態樣之各種實施例，描繪檢測組中與ANCA含量之全基因組關聯性。圖 2 係根據本文中提供之態樣之各種實施例，描繪檢測組中全基因組關聯性之基因組膨脹因子。圖 3A 及 3B 係根據本文中提供之態樣之各種實施例，描繪rs5745994與血清TNFR1及TNFR2含量之關聯性。圖3A展示rs5745994與TNFR1含量之關聯性。圖3B展示rs5745994與TNFR2含量之關聯性。

Claims (20)

  1. 一種治療患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體之方法，其包含向該個體投與治療有效量之治療劑，限制條件為在自個體獲得之生物樣品中偵測到抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)之含量，或存在包含基因座TNFRSF1B 之rs5745994內之核鹼基256處的風險對偶基因之遺傳風險變異體，或其組合。
  2. 如請求項1之方法，其中在自該個體獲得之樣品中偵測到與自並非該遺傳風險變異體之載體之個體獲得之參考值相比降低之TNFR2含量。
  3. 如請求項1之方法，其中該ANCA之含量等於或高於包含約100個ELISA單位(EU)之第一臨限值含量。
  4. 如請求項1之方法，其中該ANCA含量低於包含約100個ELISA單位(EU)之第一臨限值含量且高於包含約50 EU之第二臨限值含量。
  5. 如請求項4之方法，其中該ANCA含量及該存在風險變異體表明該個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。
  6. 如請求項4之方法，其中在自該個體獲得之生物樣品中偵測到ANCA含量、存在遺傳風險變異體及與自並非該遺傳風險變異體之載體之個體獲得之參考值相比TNFR2含量降低表明該個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。
  7. 如請求項1之方法，其中在自該個體獲得之生物樣品中偵測到存在該遺傳風險變異體表明該個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。
  8. 如請求項1之方法，其中使用包含抗-ANCA抗體之分析法偵測ANCA含量。
  9. 如請求項1之方法，其中該發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease；CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症、結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘或小腸及/或大腸之纖維狹窄或其組合。
  10. 如請求項1之方法，其中藉由使該自該個體獲得之生物樣品與核酸序列接觸來偵測該遺傳風險變異體，其中該核酸序列能夠在標準雜交條件下與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個相鄰核鹼基雜交。
  11. 如請求項10之方法，其中該等標準雜交條件包含約30℃與約65℃之間的黏接溫度。
  12. 一種方法，其包含： 分析以偵測自患有發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病之個體獲得之生物樣品中抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)之含量、是否存在包含基因座TNFRSF1B 之rs5745994內核鹼基256處之風險對偶基因之遺傳風險變異體，或其組合；及 鑑別該個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應，限制條件為在自該個體獲得之生物樣品中偵測到(i)等於或高於包含約100個ELISA單位(EU)之第一臨限值含量之ANCA含量，或(ii)低於該第一臨限值含量且高於包含約50 EU之第二臨限值含量之ANCA含量，及存在該遺傳風險變異體。
  13. 如請求項12之方法，進一步包含用治療有效量之治療劑治療該個體，限制條件為鑑別該個體對抗-TNF療法無反應或易於對抗-TNF療法無反應。
  14. 如請求項12之方法，其中該發炎性疾病或病狀或纖維狹窄及/或纖維化疾病包含發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(CD)、肛周克羅恩氏病(pCD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、慢性結腸炎、胰臟炎、白血球減少症、結腸纖維化、原發性硬化性膽管炎、進行性全身性硬化症、慢性哮喘或小腸及/或大腸之纖維狹窄或其組合。
  15. 如請求項12之方法，其進一步包含分析以偵測TNFR2含量，其中與自並非該遺傳風險變異體之載體之個體獲得之參考值相比之TNFR2降低表明該個體對抗-TNF療法無反應。
  16. 如請求項12之方法，其中使用包含抗-ANCA抗體之分析法偵測ANCA含量。
  17. 如請求項16之方法，其中磷肽甘露聚糖係來源於酵母。
  18. 如請求項12之方法，其中藉由使該自該個體獲得之樣品與核酸序列接觸來偵測該遺傳風險變異體，其中該核酸序列能夠在標準雜交條件下與跨越核鹼基256之rs5745994 (SEQ ID NO.1)之10個相鄰核鹼基雜交，其中該等標準雜交條件包含約30℃與約65℃之間的黏接溫度。
  19. 一種套組，其包含有包含至少10個但小於50個SEQ ID NO.1之相鄰核鹼基殘基之組合物，其中該等相鄰核鹼基殘基包含rs5745994 (SEQ ID NO.1)內位置256處之核鹼基，且其中該等相鄰核鹼基殘基連接至包含螢光團之可偵測分子，及引子對，其經構形以與跨越核鹼基256之SEQ ID NO.1之10個相鄰核鹼基雜交。
  20. 如請求項19之套組，其進一步包含嗜中性白血球固定酶聯結免疫吸附分析法(嗜中性白血球固定ELISA)。
TW107113622A 2017-04-20 2018-04-20 預測患有發炎性腸病之個體對抗-tnf治療無反應的方法 TW201842191A (zh)

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