JP2014514915A - 関節リウマチとsstr2遺伝子の多型との間の遺伝的関連 - Google Patents
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Abstract
本発明は、部分的には(リウマチ性関節炎の如き)自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するための方法、アッセイ、および/またはキットを対象とする。この方法は、1つの態様において、個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在の決定を含み、その核酸変種の存在は自己免疫疾患または危険性の変化を有することに相関する。その核酸変種は、例えば、一塩基多型(SNP)であり得る。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性変化を有する個人を特定する方法、ならびに関連するキット、アッセイ、および使用に関連する。
自己免疫疾患は、個人の免疫系がその人自身の細胞および組織に対する応答を誘発するとき起こる。自己免疫疾患の例はリウマチ性関節炎(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫1型真性糖尿病(T1DM)を含む。
自己免疫疾患は、その疾患の主な臨床的または病理学的特徴により、全身性および器官特異的自己免疫障害に分類されている。全身性自己免疫疾患は通常、器官または組織特異的でない抗原に対する自己抗体に関連し、そして疾患RAおよびSLEを含む。器官特異的(または局所的)自己免疫疾患は特異的器官または組織に影響し、そして疾患T1DMおよび小児脂肪便症を含む。
ほとんどの自己免疫疾患を引き起こす病理学的機構はまだ解明されていない。自己免疫疾患へのかかりやすさは複数の危険因子に関連する。それにもかかわらず、いくつかの自己免疫疾患に対する遺伝的寄与は、二卵性(非同一性)双生児または他の家族構成員に比較して一卵性(同一性)双生児において一般的により高い疾患の割合に基づいて確立されている。自己免疫性は、遺伝的に疾病素質を有する個人がその疾患を誘発する(あまり理解されていない)環境因子に遭遇するとき、発症すると理解される。遺伝子発現に影響する変更されたDNAメチル化パターンの如き、環境的に誘発された後成的な変化はいくつかの自己免疫疾患の病理において役割を果たすと考えられる。
RAは世界人口の3%までに影響すると見積もられる(Goronzy&Weyand,2010,Arthritis Research&Therapy 11:249、Hewagama&Richardson,2009,J.Autoimmun.33:3中に概略される)。この疾患は慢性滑液炎症および関節構造の進行性の破壊により特徴付けられる。RAは広く研究されているが、この疾患の原因および病因は完全には理解されないままである。しかしながら、不可逆な関節破壊はこの疾患の早期の段階での介入により予防され得るので、RAの早期診断および治療は有益である。現在、RAの診断は困難であり、そしてRAのいくつかの症状は他の疾患の症状と似ている。(リウマチ性因子(RF)または抗シトルリン化ペプチド抗体[ACPA]のレベルの計測の如き)免疫学的試験の使用は複雑であり、そしてそれだけでは十分に感受性であり得なくまたはRAの指標になり得ない。
RAの危険性を増加し得る因子は個人の性別、年齢、および遺伝学を含む。家族および双子の研究は、概して50%超のRAに対する遺伝的寄与があることを示唆する。RAに関連することが特定された遺伝子はタンパク質チロシンフォスファターゼ、非受容体22型(リンパ球性)(PTPN22、染色体位置1p13)、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4(PADI4、染色体位置1p36)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(TNFRSF1B、染色体位置1p36)、転写シグナルトランスデューサーおよびアクチベーター4(STAT4、染色体位置2q32)、プログラム化細胞死1(PDCD1、染色体位置2q37)、溶質輸送体ファミリー22(有機陽イオン/エルゴチオネイントランスポーター)メンバー4(SLC22A4、染色体位置5q31)、主要組織適合複合体クラスII DRベータ1(HLA‐DRB1、染色体位置6p21)、および成長阻害関連転写因子1(RUNX1、染色体位置21q22)を含む(Goronzy&Weyand、2010、上記、およびHewagama&Richardson、2009、上記、ならびにそれら両方中で引用される引用文献を参照のこと)。今までのところでは、6p21でのヒト白血球抗原(HLA)遺伝子の寄与はRAへの最も強い関連を示し、家族性危険因子は約30%のみである。全体では、今日までに特定されている遺伝的多型は非常にまれであり、そしてそれらの関連する危険性は低いので、それらは疾患の発症に必要でも十分でもないように見える。しかしながら、その遺伝子またはそれらの産物が関連する各経路は、個人がRAを発症しやすくさせることにおいて重要であるように見えると考えられる(Goronzy&Weyand,2010,上記)。
SLEは抗細胞核抗体の生成、循環性免疫複合体の生成、および補体系の活性化により特徴付けられる。SLEは予想できない悪化および緩解が著しい。この疾患は典型的に個人の関節、皮膚、腎臓、脳、漿膜、肺、心臓、および胃腸腔に影響し得る。RAのように、SLEに対する遺伝的寄与は知られている。SLE遺伝学の最近の概要は(例えば、Hewagama&Richardson、2009、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと)SLE関連遺伝子を含む20座超が存在することを示す。これらは染色体1、2、3、4、6、7、9、10、12、16、19、およびX上に位置するPTPN22、FCGR2A、FCGR3A、IL10、C1Q、STAT4、CTLA4、PDCD1、PXK、IL21、C2、C4、TNFA、TNFB、IRF5、IFNA、IFNB、MBL、IFNG、ITGAM、MAN2B1、C3、およびMECP2を含む。これらのうち、PTPN2およびSTAT4はRAへのかかりやすさにもまた関連する。
T1DMはベータ細胞破壊により引き起こされる、インスリン欠乏により特徴付けられる。それは遺伝的および環境的成分を伴う自己免疫疾患のさらなる例である。サルジニア島の住民についての研究において、染色体領域6q26、10q21.2、20p12.3、および22q11.22での共通の遺伝的エレメントがより高いT1DM(およびMS)有病率に寄与することが示された(Hewagama&Richardson、2009、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと)。T1DM家族集団を決定する主要な遺伝子座は染色体6p21上のHLA領域であることが示されている。T1DMに関連する他の遺伝子座は染色体1、2、10、11、および18上に位置するINS、PTPN22、PTPN2、IL2RA、CTLA4、およびIFIH1を含む。これらのうち、PTPN2はRAおよびSLEへのかかりやすさにもまた関連する。
MSは同様に遺伝的および環境的因子の組み合わせにより引き起こされると理解される、慢性炎症性神経変性自己免疫疾患である。したがって、染色体6p21.3に位置するHLA遺伝子クラスターは候補遺伝子関連および全ゲノム結合分析の両方によりMSに関連することが示されている(Hewagama&Richardson、2009、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと)。MSに関連する他の遺伝子座は染色体1、2、5、6、および10上に位置するIL2RA、IL7R、TNFA、IL1RA、APOE、CD58、およびCD24を含む。これらの遺伝子はMSにおいて炎症性プロセスを駆動し得るサイトカインおよびそれらの受容体を含む。
自己免疫疾患の治療は現在、免疫抑制、抗炎症、または単に緩和である。ある疾患の重篤さは食事における変化および/またはステロイドもしくはNSAID薬の使用により操作され得る。RAおよび他の自己免疫疾患を治療するためのTNF‐αアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト(etanercept))、B細胞枯渇剤(例えば、リツキシマブ(rituximab))、および/または抗IL‐6受容体抗体(例えば、トシリズマブ(tocilizumab))の如き、現在使用される免疫治療は感染へのかかりやすさの如き悪い効果の危険性を有する。
臨床的に異なっていても、自己免疫疾患はそれらの病因において類似性を有する。この疾患は典型的に、炎症応答の調節におよび自己免疫疾患の誘発、調節、および増幅において鍵となる役割を果たす重要なタンパク質仲介物質である、サイトカインおよびケモカインの生成に関連する。それゆえ、RA、SLE、およびMSについて上記に示されるように、自己免疫疾患は共通の遺伝的因子をシェアし得るようである。共通のおよび/または疾患特異的な遺伝的因子はその疾患の早期のおよびより良い診断において助けとなり得る。また、免疫応答および炎症の調節に関連するタンパク質をコードする遺伝子における多型は、治療に対する自己免疫疾患対象の応答の相違に少なくとも部分的に相関することが発見されている。自己免疫疾患に関連するさらなる遺伝的因子の解明はそれゆえ高く所望される。
本発明に従って、1つの態様において、個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含む、自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定する方法が提供され、ここでその核酸変種の存在は自己免疫疾患または危険性の変化を有することに相関する。
ヒト染色体17上に位置するsstr2遺伝子は、例えば、WO2010/097600およびその中に引用される出版物中に示されるように、ペプチドおよびアミノラクタム広範囲スペクトルケモカイン阻害剤(BSCI)の標的受容体として特定されているSSTR2受容体をコードする。sstr2遺伝子内の核酸変種および自己免疫疾患の間の関連は、初めてここで示されるように、予想外であり、そして染色体17上で発見されたRAの如き自己免疫疾患の最初の強い遺伝的危険因子を示す。この関連の適用および使用は本明細書中に示される。
本発明に係る方法において、決定は個人からの生物学的サンプルについて、例えば、血液、痰、唾液、かき取った粘膜、または組織生検について行われ得る。
その核酸変種は一塩基多型(SNP)であり得る。
自己免疫疾患はリウマチ性関節炎(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫1型真性糖尿病(T1DM)からなる群のうちの1つ以上であり得る。
自己免疫疾患は具体的には、全身性疾患、例えば、RAであり得る。
本発明に係る方法に従って、その核酸変種の存在は骨関節炎についての危険性の変化に相関し得ない。他の言葉で言えば、その核酸変種は自己免疫疾患に特異的である。
危険性の変化は危険性の増加であり得る。
sstr2遺伝子は配列番号1のヌクレオチド配列により定義され得る。
例えば、配列番号1の全長にわたり計算される、配列番号1に対する少なくとも95%、例えば、少なくとも96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列もまた用語「sstr2遺伝子」に包含される。
ヌクレオチド配列間の配列同一性はその配列の整列を比較することにより決定され得る。比較される配列中の同等の位置が同じ塩基により占有されるとき、その分子はその位置で同一である。同一性の割合として整列のスコアを付けることは、その比較される配列により共有される位置での同一の塩基の数の関数である。配列を比較するとき、最適整列はその配列中の挿入および欠失の可能性を考慮に入れるために、その配列のうちの1つ以上にギャップを導入することを要求し得る。配列比較法はギャップペナルティを使用し得るので、比較される配列中の同数の同一の分子について、可能な限り少ないギャップを伴う配列整列はその2つの比較される配列間のより高い関連性を反映し、多くのギャップを有する配列より高いスコアを達成するであろう。最大パーセント同一性の計算はギャップペナルティを考慮に入れる、最適整列の作成に関する。
配列比較を実行するための好適なコンピュータプログラムは商業的なおよび公的な部門において広く入手可能である。例はMatGat(Campanella et al.,2003,BMC Bioinformatics4:29、http://bitincka.com/ledion/matgatから入手可能なプログラム)、Gap(Needleman&Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443‐453)、FASTA(Altschul et al.,1990,J.Mol.Biol.215:403‐410、http://www.ebi.ac.uk/fastaから入手可能なプログラム)、Clustal W2.0およびX2.0(Larkin et al.,2007,Bioinformatics23:2947‐2948、http://www.ebi.ac.uk/tools/clustalw2から入手可能なプログラム)、およびEMBOSS Pairwise Alignment Algorithms(Needleman & Wunsch,1970,上記、Kruskal,1983,Time warps,string edits and macromolecules:the theory and practice of sequence comparison,Sankoff & Kruskal(eds),pp1‐44,Addison Wesley中、http://www.ebi.ac.uk/tools/emboss/alignから入手可能なプログラム)を含む。全てのプログラムはデフォルトパラメーターを用いて行われ得る。
例えば、配列比較は、2つの配列の全長にわたり考慮されるとき、その2つの配列の(ギャップを含む)最適整列を決定し、そしてパーセント同一性スコアを提供する、EMBOSS Pairwise Alignment Algorithmsの「針」法を用いて試みられ得る。ヌクレオチド配列比較のためのデフォルトパラメーター(「DNA分子」選択)はギャップ延長ペナルティが0.5、ギャップオープンペナルティが10.0、マトリックスがDNA全体であり得る。
核酸変種はsstr2遺伝子の非コード領域内であり得る。
核酸変種はrs12936744、rs11077670、rs728291、rs998571、および場合によりrs2236752からなる群から選択されるSNPであり得る。
核酸変種は具体的には、(G/G多型またはハプロタイプの如き)rs12936744、(G/G多型またはハプロタイプの如き)rs11077670、(A/A多型またはハプロタイプの如き)rs728291、(A/A多型またはハプロタイプの如き)rs998571、および場合により(G/G多型ハプロタイプの如き)rs2236752からなる群から選択されるSNP遺伝子型であり得る。ここで示されるハプロタイプは実施例1中に示されるように、RAの如き自己免疫疾患またはそれを有するもしくは発症する危険性の増加を有することに強く関連する。
SNPまたはSNP遺伝子型のそれぞれは本発明に従って評価され得る。
この方法に従って、決定は核酸変種との連鎖不平衡にある遺伝子マーカーの存在または不在の評価を追加としてまたは代替として含み得る。
決定は核酸増幅(例えば、PCR)、プライマー伸長、制限エンドヌクレアーゼ消化、配列決定、(SNP特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成の如き)オリゴヌクレオチドハイブリッド形成、およびDNアーゼ保護アッセイからなる群のうちの1つ以上を含み得る。決定のさらなる手段は以下に示される。
個人は実施例1中の集団群に基づいたコーカサス白人であり得る。
この方法はこの方法の結果に基づいて個人を治療するステップをさらに含み得る。
本発明の別の態様において、
(i)個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出するステップであって、その変種は自己免疫疾患の指標であるステップと、
(ii)その個人においてIGT‐1のレベルを計測するまたはモニターするステップと、
を含む、個人において(RAの如き)自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法が提供される。
(i)個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出するステップであって、その変種は自己免疫疾患の指標であるステップと、
(ii)その個人においてIGT‐1のレベルを計測するまたはモニターするステップと、
を含む、個人において(RAの如き)自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法が提供される。
その方法は自己免疫疾患についての1つ以上のさらなるマーカーの存在または不在を検出するステップをさらに含み得る(以下を参照のこと)。
さらなる態様において、
(i)本明細書中に定義される方法を用いて自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価するステップと、
(ii)個人に治療用剤を投与するステップと、
を含む、(RAの如き)自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法が提供される。
(i)本明細書中に定義される方法を用いて自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価するステップと、
(ii)個人に治療用剤を投与するステップと、
を含む、(RAの如き)自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法が提供される。
本発明の追加の態様は、個人への剤の投与前および後に本明細書中に定義される方法を用いてその個人における自己免疫疾患の重篤さまたは進行を評価し、それによりその剤がその自己免疫疾患の治療に好適であるかどうかを決定するステップを含む、(RAの如き)自己免疫疾患の治療ための剤をスクリーニングする方法を提供する。
その剤は(WO2010/097600中に定義される)BSCIの如き抗炎症化合物であり得る。
本発明の別の態様は、個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含む、その個人にとって(BSCIの如き)抗炎症化合物での治療が有益であろうかどうかを特定する方法である。
(RAの如き)自己免疫疾患を有するまたは(RAの如き)自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するアッセイがさらに提供され、ここでそのアッセイはその個人の核酸中のsstr2遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段を含む。
核酸変種の存在または不在を決定するための手段は、例えば、(オリゴヌクレオチドプローブ、PNAプローブ、および/または他の人工プローブの如き)1つ以上のsstr2アリル特異的プライマーおよび/またはsstr2特異的プローブであり得る。さらなる好適な手段は以下に示される。
そのアッセイは例えば、(DNAマイクロアレイの如き)核酸マイクロアレイであり得る。
sstr2遺伝子内の少なくとも1つの核酸変種の存在を検出するための手段を含む、個人がsstr2遺伝子に関連する疾患の治療に応答するであろうかどうかを評価するためのキットが本発明に従ってさらに提供される。その手段は(オリゴヌクレオチドプローブ、PNAプローブ、および/または他の人工プローブの如き)1つ以上のアリル特異的プライマーおよび/またはsstr2特異的プローブであり得る。さらに好適な手段は以下に示される。
(i)個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段と、
(ii)その個人が、ステップ(i)中で決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、(RAの如き)自己免疫疾患を有するまたは(RAの如き)自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための教示と、
を含む、キットもまた提供される。
(ii)その個人が、ステップ(i)中で決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、(RAの如き)自己免疫疾患を有するまたは(RAの如き)自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための教示と、
を含む、キットもまた提供される。
核酸変種の存在または不在を決定するための手段は本明細書中に定義されるとおりであり得る。
本発明は、個人が(RAの如き)自己免疫疾患を有するまたは(RAの如き)自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための上記に定義されるキットの使用をさらに包含する。
(i)個人がその個人の核酸中のsstr2遺伝子内に核酸変種を有するかどうかを検出するステップであって、その変種が自己免疫疾患の存在またはそれを発症する危険性の指標である、ステップと、
(ii)有する場合、その個人に(BSCIの如き)抗炎症化合物を投与するステップと、
を含む、(RAの如き)自己免疫疾患を有する個人の治療方法がさらに提供される。
(ii)有する場合、その個人に(BSCIの如き)抗炎症化合物を投与するステップと、
を含む、(RAの如き)自己免疫疾患を有する個人の治療方法がさらに提供される。
個人における(RAの如き)自己免疫疾患についての疾病素質の決定における使用のためのコンピュータプログラム製品もまた提供され、そのコンピュータプログラム製品は、ホストコンピュータでその個人の核酸中のsstr2遺伝子内の核酸変種の存在または不在を示す情報を受け取るための第1のコンピュータコードと、その個人における自己免疫疾患についての疾病素質を決定するための第2のコンピュータコードとを含む、プログラムコードで符号化されたコンピュータで読み取り可能な媒体を有し、ここで自己免疫疾患についての疾病素質は、sstr2遺伝子内の核酸変種が存在する場合、予想される。
上記に挙げられる1つ以上のさらなるマーカーは例えば、抗シトルリン化ペプチド抗体(「ACPA」)を用いて検出され得るシトルリン化ペプチド(RAのマーカー)であり得る。ACPAの検出はこれらの抗体、例えば、天然シトルリン化ペプチドまたは(ペプチドA[pepA]もしくはペプチドB[pepB]の如き)合成シトルリン化ペプチドにより認識されることが知られる抗原との結合の検出に基づく免疫アッセイを使用し得る。その抗原へのACPAの結合は例えば、蛍光標識2次抗体の如き標識化2次抗体により検出され得る。免疫アッセイは競合的または非競合的であり得る。非競合的免疫アッセイは捕獲された分析物の量が直接的に計測されるアッセイである。競合アッセイにおいては、サンプル中に存在する分析物の量は、サンプル中に存在する分析物により捕獲剤から置換された(または競合して置換された)、添加された(外因性の)分析物の量を計測することにより間接的に計測される。好適な免疫学的方法は酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、免疫ブロッティング、(ライン免疫アッセイまたはLIAの如き)免疫スポッティング、放射免疫アッセイ(RIA)、流体またはゲル沈殿反応、免疫拡散(一重または二重)、凝集アッセイ、免疫電気泳動、時間分解免疫蛍光アッセイ(TRIFMA)、ウェスタンブロット、リポソーム免疫アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射測定アッセイ、蛍光免疫アッセイ、タンパク質A免疫アッセイ、または免疫PCRを含む。ACPAの存在はインビボまたはインビトロのいずれかで検出され得るが、好適にはその検出は対象から得られた生物学的サンプルについてインビトロで行われる。
1つ以上のさらなるマーカーの別の例はRAおよび/またはSLEのマーカーであるリウマチ因子(RF)である。RFは他の抗体のFc部分に結合し得る自己抗体である。それは健康な個体中には通常見られないが、RAおよびSLEならびに他の疾患の如きいくつかの自己免疫疾患に関連している。RFはRAに特異的ではなく、そしてRAと診断された全ての対象がRF陽性であるわけではないが、それはRAの診断を補助するために使用される通常のマーカーである。
(ワーラー・ローズアッセイもしくはヒツジ細胞凝集試験またはヒトIgGでコーティングされたラテックス粒子での試験の如き)凝集試験、速度もしくはレーザーネフェロ分析、ELISA、毛細管沈殿、および免疫アッセイを含む、RFの存在を決定するための異なる方法が知られる。
あるいは、1つ以上のさらなるマーカーは自己免疫疾患に関連する既知の遺伝的因子に対するマーカーであり得る。上記の導入の節中で詳述されるように、これらのマーカーは
(1)RAについて:PTPN22、PADI4、TNFRSF1B、STAT4、PDCD1、SLC22A4、HLA‐DRB1、およびRUNX1、
(2)SLEについて:PTPN22、FCGR2A、FCGR3A、IL10、C1Q、STAT4、CTLA4、PDCD1、PXK、IL21、C2、C4、TNFA、TNFB、IRF5、IFNA、IFNB、MBL、IFNG、ITGAM、MAN2B1、C3、およびMECP2、
(3)T1DMについて:染色体6p21上のHLA領域、INS、PTPN22、PTPN2、IL2RA、CTLA4、およびIFIH1、および
(4)MSについて:染色体6p21.3に位置するHLA遺伝子クラスター、IL2RA、IL7R、TNFA、IL1RA、APOE、CD58、およびCD24
からなる遺伝子群のうちの1つ以上に対するマーカーであり得る。
(1)RAについて:PTPN22、PADI4、TNFRSF1B、STAT4、PDCD1、SLC22A4、HLA‐DRB1、およびRUNX1、
(2)SLEについて:PTPN22、FCGR2A、FCGR3A、IL10、C1Q、STAT4、CTLA4、PDCD1、PXK、IL21、C2、C4、TNFA、TNFB、IRF5、IFNA、IFNB、MBL、IFNG、ITGAM、MAN2B1、C3、およびMECP2、
(3)T1DMについて:染色体6p21上のHLA領域、INS、PTPN22、PTPN2、IL2RA、CTLA4、およびIFIH1、および
(4)MSについて:染色体6p21.3に位置するHLA遺伝子クラスター、IL2RA、IL7R、TNFA、IL1RA、APOE、CD58、およびCD24
からなる遺伝子群のうちの1つ以上に対するマーカーであり得る。
本発明に係るさまざまな方法に従ってsstr2遺伝子内の核酸変種の存在を決定するステップはインビボまたはインビトロで行われ得る。1つの態様において、sstr2遺伝子内の核酸変種の検出は個人から得られた生物学的サンプルについてインビトロで行われる。
問題の配列を含む核酸はDNA(例えば、gDNAまたはcDNA)またはRNA(例えば、mRNA)を含む生物学的サンプルから得られ得る。必要な場合、サンプルからの核酸の濃縮および/または単離は本分野において既知のどんな方法によってもまたは(血液サンプルからの核酸の単離のためのQiagen(Hilden、ドイツ)からのQIAamp DNA Blood Kit、「High pure PCR Template Preparation Kit」(Roche Diagnostics、Basel、スイス)、またはDNA精製キット(PureGene、Gentra、米国ミネアポリス)の如き)市販のキットを用いてなされ得る。生物学的サンプルからのDNAまたはRNAの単離のための他の周知の手順もまた使用可能である(例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989,Cold Spring Harbor,US、およびAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,2003,John Wiley&Sonsを参照のこと)。核酸の量が低いまたは評価に不十分であるとき、問題の核酸は増幅され得る。増幅は例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、核酸配列ベース増幅(NASBA)、鎖置換増幅、ローリングサークル増幅、T7‐ポリメラーゼ増幅、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT‐PCR)を含む、本分野で既知の方法により達成され得る。
本発明に係る方法はサンプルからの核酸の単離のステップおよび/または増幅ステップを場合により含む。
核酸配列中の単一のヌクレオチドの相違を検出するための多くの手段および方法は本分野において知られ、そして本発明において使用され得る。例は、介入性色素、FRETプライマー、およびAlphascreen(登録商標)の如き、アリル特異的PCR法;ARMS(増幅不応性変異系)、動力学またはリアルタイムPCR、SNPstream(登録商標)、Genetic Bit Analysis(登録商標)(GBA)、多重ミニ配列決定、SnaPshot(登録商標)、Pyrosequencing(登録商標)、MassEXTEND(登録商標)、MassArray(登録商標)、MALDIマススペクトロメトリー系「GOOD」アッセイ、マイクロアレイミニ配列決定、APEX(整列プライマー伸長)、配列特異的プライミング(SSP)、マイクロアレイプライマー伸長、Tagアレイ、符号化微粒子、テンプレートダイレクティッド組み込み(TDI)、蛍光偏光法の如き、プライマー伸長法;比色分析OLA(オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ)、配列符号化OLA、マイクロアレイライゲーション、リガーゼ連鎖反応、パドロックプローブ、およびローリングサークル増幅の如き、オリゴヌクレオチドライゲーション法;逆ドットブロット、ラインプローブアッセイ(LiPA)、GeneChip(登録商標)マイクロアレイ、動的アリル特異的ハイブリッド形成(DASH)、ペプチド核酸(PNA)およびロックド核酸(LNA)プローブ、TaqMan(登録商標)(5′ヌクレアーゼアッセイ)、および分子ビーコンの如き、ハイブリッド形成法;および制限部位分析(RFLP)およびInvader(登録商標)アッセイの如き、エンドヌクレアーゼ切断法を含む。
核酸変種の存在または不在の検出は例えば、DNAまたはRNAハイブリッド形成、配列決定、PCR、プライマー伸長、多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)、または制限部位分析により決定され得る。
本発明のさらなる態様において、対象が(RAの如き)自己免疫疾患を有するまたはその危険性にあるかどうかを診断する方法が提供され、ここでその方法は例えば、sstr2遺伝子特有である本明細書中で定義されるような1つ以上のまたは全てのSNPを検出することにより、対象のsstr2ハプロタイプを決定することを含む。
個人のsstr2ハプロタイプを決定するための手段を含む、(RAの如き)自己免疫疾患診断キットがさらに提供される。
個人のsstr2ハプロタイプを決定するための上記に定義されるような自己免疫疾患診断キットの使用がさらに提供される。
個人における(RAの如き)自己免疫疾患の診断のための、その個人におけるsstr2遺伝子特有のSNPを含む核酸領域に特異的に結合することができる1つ以上のプローブの使用もまた提供される。
(RAの如き)自己免疫疾患の診断のための、sstr2アリル特有のSNPを含むsstr2核酸を増幅することができるプライマーの使用がさらに提供される。
本発明の別の態様において、
(i)本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて個人のsstr2ハプロタイプを決定することと、
(ii)その個人または医療供給者にその結果を告知することと、
を含む、診断ビジネスの運営方法が提供される。
(i)本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて個人のsstr2ハプロタイプを決定することと、
(ii)その個人または医療供給者にその結果を告知することと、
を含む、診断ビジネスの運営方法が提供される。
さらなる態様において、
(i)本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて多数の異なる個人のsstr2ハプロタイプを決定することと、
(ii)その異なる個人のsstr2ハプロタイプを記録する情報を含むデータベースを作成することと、
を含む、バイオインフォマティクスビジネスの実行方法が提供される。
(i)本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて多数の異なる個人のsstr2ハプロタイプを決定することと、
(ii)その異なる個人のsstr2ハプロタイプを記録する情報を含むデータベースを作成することと、
を含む、バイオインフォマティクスビジネスの実行方法が提供される。
上記の方法、キット、および使用に関連するさらなる特徴は本明細書中のどこかに詳述されるとおりである。
SNPはNational Center for Biotechnology Information(NCBI)のdbSNPデータベースにより割り当てられた、それらのリファレンスSNPアイデンティティ番号(「rs...」)に従って本明細書中で定義される。dbSNPデータベースはNCBIのEntrezシステムに組み込まれている。
本明細書中で使用されるとき、用語「遺伝子」はコード配列のみならず、イントロンおよびエクソン、5′UTR、3′UTR、またはさらに上流もしくは下流の配列の如きプロモーター領域および他の調節配列として可能性のある領域の如き調節領域を含む、その遺伝子の部分である全ての配列を言う。
用語「ハプロタイプ」は、本明細書中で使用されるとき、1セットの関連するアリルを言う。用語「ハプロタイプ」はしたがってソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の(SNP多型の如き)特異的核酸変種を言い得る。例えば、個人は、全てRAに関連することが本明細書中で示される(実施例1を参照のこと)、rs12936744SNPで「G/G」の、rs11077670SNPで「G/G」の、rs728291SNPで「A/A」の、rs998571SNPで「A/A」の、および/またはrs2236752SNPで「G/G」のハプロタイプを有し得る。
本発明のさらなる特徴および具体的で非限定的な実施形態は以下の図面を引用して、以下に示されるであろう。
実施例1
この実施例は2型ソマトスタチン受容体をコードするsstr2遺伝子座での遺伝子変異を調べ、そしてこの変異がリウマチ性関節炎(RA)および/または骨関節炎(OA)に関連するかどうかを分析した。
研究設計
研究設計
この研究は血縁でない対象の群における慣用のクロスセクション遺伝的関連研究であった。多数の一塩基多型(SNP)を標的遺伝子座での遺伝的変動性の多くにタグ付けするために使用し、そして個人のSNPおよびそれらのSNPから構築されたハプロタイプの最も良い見積もりをRAの存在との関連について試験した。
分析中の群における患者および対照の数を決定するために、対象をRAまたはOAの集団有病率に頼らずに採用した。この設計は、患者および対照についての別々に定義された採用基準に固有の選択バイアスを最小限にし、慣用の患者対照群設計よりより強固である。
方法
対象集団
方法
対象集団
分析をMosedale et al.(2005,Atherosclerosis 183:268−74、当該引用文献はその全体が本明細書中に援用される)中に示される、MaGiCAD群からの貯蔵されたDNAについて行った(詳細についてはwww.magicad.org.ukを参照のこと)。この群は、冠動脈心疾患に一致する症状の結果として冠動脈造影のために単一のセンター(Papworth Hospital,Cambridgeshire,UK)に存在する1,234人のランダムに選択された対象、およびその採用された対象の100人のパートナーからなる。
血管造影のために病院に来た全ての対象は(以前に心臓移植を受けた対象を除いては)適格であり、そして採用された対象は血管造影リストからランダムに選択された。ランダム選択は採用された対象および血管造影リスト上の全ての対象の間の20個超のデモグラフィック変数の比較により確認された。
採用された対象は68%が男性であり、平均年齢は61.2歳であった。
DNAを大腿動脈中の血管造影カテーテルシースから取った全末梢血から調製した(ただし、パートナーでは、血液を慣用の静脈穿刺により得た)。MaGiCAD中の1組(74.8%)の対象のみが分析のためにDNAサンプルを提供することに同意し、そしてこの1組をRAおよびOA状態についてランダムに分布させた。
MaGiCADに採用された対象を例外的によく特徴付ける。詳細な人口統計および擬人化特徴、病歴、疾患および最近の表現型の家族歴を含む、500超の別々のパラメーターを各対象について記録する。さらに、多数のホルモン、サイトカイン、代謝物、および遺伝的データは既に集められ、そして中枢データベースに記録され、遺伝的関連研究における中間表現型の広範な調査を許容する。
RAまたはOAの存在はRAまたはOAの治療用薬物の最近の処方箋によりこの研究集団において定義された。
SNP選択
SNP選択
使用された資料
・ 遺伝子、転写産物、およびタンパク質配列情報:Ensembl(EMBL‐EBI and Welcome Trust Sanger Institute,UK)
・ SNPおよびSNP頻度の特定:Genecards(Weizmann Institute of Science,US)、dbSNP(NCBI,US)、HapMap(NCBI,US)、Applied Biosystems(登録商標)(US)
・ タグSNPの選択:HapMap、Tagger(Broad Institute,US)
・ 公開されたSNP関連:PubMed(NCBI,US)。
・ 遺伝子、転写産物、およびタンパク質配列情報:Ensembl(EMBL‐EBI and Welcome Trust Sanger Institute,UK)
・ SNPおよびSNP頻度の特定:Genecards(Weizmann Institute of Science,US)、dbSNP(NCBI,US)、HapMap(NCBI,US)、Applied Biosystems(登録商標)(US)
・ タグSNPの選択:HapMap、Tagger(Broad Institute,US)
・ 公開されたSNP関連:PubMed(NCBI,US)。
sstr2遺伝子は染色体17q24上に存在する。sstr2遺伝子の2つの公開された位置がある。元々、この染色体位置は前向き鎖上の68,672,755‐68,679,655bpとして示されていたが、最近は前向き鎖上の71,161,160‐71,168,060bpとして示されている(Ensembl gene ID:ENSG00000180616、配列番号1)。
この遺伝子は転写産物を産出し、それはあるいはスプライシングを受け、そして続いて翻訳されて、C‐末端テール部においてのみ異なるsstr2aおよびsstr2bと名付けられる2つの非常に相同のタンパク質産物を産出する(図1を参照のこと)。
Ensemblを用いて、この2つの代替の転写開始部位、タンパク質コード配列、およびスプライシング部位の位置、ならびに公開されたSNPの位置を関連付けた。Ensemblヴァージョン(v54)中に記録される古い配列位置はGenecardsおよびHapMap中に記録されるSNP位置に合う。
SNP IDに加えて、表1は(Ensembl v54番号付けを用いた)染色体17上の位置、およびヌクレオチド変化を示す。列挙されたSNPのいずれもこの遺伝子のコード領域における非同義変化と関連しない。HapMap CEU集団における最小限のアリル頻度(MAF)もまた示されている。Applied Biosystems(登録商標)からの事前作成キットの使用可能性(「ABキット?」)、および特定のSNPについての公開された引用文献もまた示されている。「†」のSNPは、そのタグSNPセットが選択されたときはデータベース中に存在しなかったが、後に私たちの遺伝子分析中に発見され、そしてそのデータベースに加えられた。
表1中のリストから、HapMapおよびTaggerを使用して、sstr2遺伝子にタグ付けするための1セットのタグSNPを選択した。1セットのタグSNPは、それらの頻度および結合特性のために、最小限の数のSNPにおける最大の割合の局所的遺伝的変動性を共に捕える、選択された1組のSNPである。さらに、出版物中で報告されている(したがって実際のSNPより「検証されて」おり、そして妥当な集団サイズについての頻度データを有する)SNP、およびApplied Biosystems(登録商標)から入手可能な遺伝子型決定アッセイキットがあるSNPをそのタグセット中に含めるために優先順位を割り当てた。
選択基準MAF>5%、r2>0.8(同様の関連研究設計の多くの出版物と一致する)を用いて、表2中に示されるSNPのタグセットを選択した。TaggerプログラムはタグSNPの1つとしてrs12936744を選択し、そしてこのSNPは5%未満のものを含む、およそ5%MAFカットオフの変動する公開頻度を有することに留意せよ。
SNP遺伝子型決定
Medical Solutions Ltd(Nottingham,UK)で貯蔵される、MaGiCAD群からのDNAサンプルはMaGiCAD群の商業的スポンサーであるTCP Innovations Ltd(Cambridge,UK)により提供された。全ての使用可能なDNAサンプルをApplied Biosystems(登録商標)により供給される表2中に列挙されるTaqManアッセイを用いてSNPについて遺伝子型決定した。遺伝子型決定はABIプリズム7900HTシステムおよびSDSスコア付けソフトウェアを用いてMedical Solutions Ltd(以前はMRC Geneservice)により行われた。
結果
データプロセッシング
Medical Solutions Ltd(Nottingham,UK)で貯蔵される、MaGiCAD群からのDNAサンプルはMaGiCAD群の商業的スポンサーであるTCP Innovations Ltd(Cambridge,UK)により提供された。全ての使用可能なDNAサンプルをApplied Biosystems(登録商標)により供給される表2中に列挙されるTaqManアッセイを用いてSNPについて遺伝子型決定した。遺伝子型決定はABIプリズム7900HTシステムおよびSDSスコア付けソフトウェアを用いてMedical Solutions Ltd(以前はMRC Geneservice)により行われた。
結果
データプロセッシング
Medical Solutions Ltdからの結果ファイルを合わせ、そしてこの遺伝子型をSPSSフォーマットで主データファイルに読み込んだ。MaGiCADデータベースがDNAサンプルに関連して赤色旗を有した場合、この遺伝子型をさらなる分析の前に主データファイルから除去した。赤色旗の理由は以下の表3中に列挙される。排除後、(アッセイの失敗を含む)遺伝子型がMaGiCAD群中の987人の特有の個人について得られた。
2つのサンプルが誤って番号を付けられていたというもの、一方2つのDNAサンプルが何人かの対象について(誤って)調製されていたので、2番目のサンプルからのデータは削除されたというものがあった。4人の対象は、採用期間中に血管造影のために2回Papworth Hospitalに入り、そしてこの研究プロトコールはランダムに選択される場合、繰り返し採用を排除しなかったので、MaGiCAD群に2回採用された。データを同一人の初めての来院から保持した。
別々の遺伝子型が各アッセイにおいてコールされ得る率はMedical Solutions Ltdでの内部精度管理プロセスの一部として評価される。90%の倍率のカットオフが適用された。いくつかのプレートが90%超のコール率を有し、そして他のプレートが同じアッセイについて90%未満である場合、精度管理に失敗したプレートは再びアッセイされた。全てのアッセイプレートが失敗し、そして技師がこの失敗はアッセイそれ自体の特性のためであったと考える場合、繰り返しは行われず、そしてそのデータは信頼性がないと考えられた。ここでアッセイされた6つのSNPのうちの5つはコール率についての精度管理基準に合った。しかしながら、SNPrs1466113については、低いコール率はこのアッセイの失敗のためであると考えられ、そしてこのデータはそれゆえ信頼性がないと考えられた。
この群に2回採用された4人の対象の遺伝子型は各独立した決定について同じであるはずなので、彼らは単純な精度管理チェックを提供する。6つのSNPのうちの3つについて、同一人からの4対のコール全てが一致し、そして残りの3つのうちの2つについて、単一のエラーがあった(表4を参照のこと)。しかしながら、残りのSNP(rs1466113)はランダム遺伝子型を与え、そしてこのことおよび低いコール率と共に、このSNPはハプロタイプ分析において使用されるタグセットからはずされた。
契約研究所により盲検アッセイされた、繰り返し対象からのサンプルに加えて、Medical Solutions Ltdは追加の精度管理として各ランに二重サンプルをもまた故意に導入した。これらのうちの5つ全ては残りの5つのタグSNP全てについて一致した(rs1466113は排除されている、表5)。
遺伝子型決定された集団全体についての遺伝子型頻度は表6中に作表される。
各SNPについての遺伝子型分布をhttp://www.genes.org.uk/software/hardy‐weinberg.shtmlのオンライン計算ツールを用いて、集団全体において始めにHardy‐Weinberg Equilibrium(HWE)について試験した。HWEからの顕著な逸脱はこの群の採用における選択の問題の可能性またはこの集団からの特定の遺伝子型の個人の喪失(例えば、それらの個人の早まった死のため)を示す。ここで使用された全てのタグSNPは全体としてこの群中のHWE中にあった。rs11077670 χ2=0.19,p>0.05、rs2236752 χ2=0.00,p>0.05、rs728291 χ2=0.12,p>0.05、rs998571 χ2=0.20,p>0.05、rs12936744 χ2=0.14,p>0.05。
最小限のアリル頻度もまた集団全体について計算された(表7)。最小限のアリル頻度は公開されているものと同様である。
MAFはコーカサス白人が占める集団についての以前の報告と一致する(表1を参照のこと)。
RAおよびOAに関連する試験の前に、コーカサス人以外の民族性を有する個人からの遺伝子型を集団階層化の可能性(ある民族群内に比較して民族間での遺伝子型分布における実質的により大きな相違に関連する、異なる民族群中での疾患の有病率における変動のための、偽陽性関連をもたらし得る人為結果)を減少させるために分析から排除した。その結果、さらなる14遺伝子型がこの分析から消去された。
遺伝子型決定された集団全体におけるRAおよびOAとの関連
遺伝子型決定された集団全体におけるRAおよびOAとの関連
対照群単独(すなわち、RAまたはOAを有しない対象)をHWEからの逸脱について試験した。今度はRAおよびOAの存在を伴う、各タグSNPでの遺伝子型分布間の関係を、以下に表8中に示されるように、クロス集計のχ二乗検定により評価した。各試験中のサンプルの総数(「数」)は各遺伝子型アッセイにおけるアッセイ失敗の数が異なるために異なり得ることに留意せよ。
表8からの結果の要約は表9中に与えられる。
表8および9中のデータは、rs12936744、rs11077670、rs728291、およびrs998571SNPでの変動が遺伝子型決定された集団全体において、RAとは統計的に有意な様式で関連するが、OAとはそうではないことを示す。
結論
結論
sstr2遺伝子座での遺伝的変動はMaGiCAD群において、RAとは関連しているが、OAとは関連していない。特にrs12936744、rs11077670、rs728291、およびrs998571SNPでの、およびそれほどではないがrs2236752SNPでの遺伝的変動はRAと関連していることが発見されている。これらのSNPは、図2中に示されるように、sstr2遺伝子座中の非コード領域にある。それゆえ、sstr2遺伝子座内の他のSNPもまたRAと関連し得ることが示唆される。
sstr2はRA経路に関連し得るいくつかの遺伝子のうちの1つであるが、この実施例中のデータは、SSTR2受容体の既知の役割と組み合わせて、SSTR2受容体がRAおよび可能性として他の自己免疫疾患の発症において病原的役割を有し得ることを強く示唆する。
配列情報
配列情報
配列番号1‐ヒトsstr2遺伝子(5′‐3′)
資料:Ensembl ID ENSG00000180616
(染色体:GRCh37:17:71160560:71168660:1)
GCAGGGACAGCTGGGACCAGTCGACGTCCACTGGCCCTCTGATGGCTCCTAGGACTGAATCTTGGACTCCAGGTGCGGGTTTACACTCCCTGCGCTCATTGGGAACTGCATGGAGAAGCGCTATCCCCTGAGCCCTTTTTCTCCCTACTCTTAGCCTGGCCCTGCGCCCTGCGCCCGGGGCTGGCCCACGGTAAACACAGCTTTGCTAACTTGTTTGGCTAAGGAAATCACAGAGGTCCCGGTATAAGTCTGGGTCACCCCGGCCGCCACTCCAGCTGCCTAGAATATATGGGTGGAAGGGAATCGACTCTGTGAAATCAGAGGGAAAATAGCGCTTGTCCTTGCCATGAGTCTTGAGGAGACCGAAAACGCTTAACCTTTTACGCCCCCGCAGGCGGGTCCCCTCTCTCCCCGCTCCCCGGCTGTCTGTAAGCTCTGCCTGCGGCCACCCGCAGGCGTTTCAGCCGGTCTCACCCCTGTCCTTCTGCAGGACCCGGGAGGAGGGGTTGGGGGGGCGGAGCGAAGCCGCTGTGACGTAGCGGGAGGGGGGCGTGGGGAAATGTGCCGAGGGGCCCGGGCTGGCTGGGCCAGTCCCAGCGGCGCAGCCACCCATGCGCGCGCGCTCGCAAGACCACCAGCGCCCAGAGCCCCAGTCTGAGGCTTGGCGCCGGGGGTCTGCGGGCGAGGGGAGCTCTCTACGTGCGAGGGGCTAGCGGGAGCCGGCACAAGAGGGTCGAGGAGCCAGGAACCCCAAACGTCCGGCGCCAGGCGCTAGCCAAGCTGCTGCGCGCCCCGGCGCCCAGCTGGCTCGGGGACAGCCGCTGGGTGTCGGAGACCGGAGCTAGCGGATTGCAGCGGAAAAGCAAAGGTGAGGGGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGATAAGAGAGATGGAGGGAGCGAGAAGCGCACTTGGGCACCTGTGTGCATCTGCGCTGATGGTGGTGTGCCCATCCGAGTGCCTGAGCTTAGGTCCCGGTGCGTGATTCTCCGCTCTTGTGCCTTTTGGGGTGATTGTAGTAGGAATGAACGACAACGGGTACCCTTGCCTGAGTAAGGGGGCTGTGGGTAGAGTGTGCTGGAACGGACGTGTCCTCGCAGCCTCATGCCCGTGTGCGTGGCGTGTGCCCTTTAGCCCGAGATTTCAGGTAGCTGCGACGGGTGACAACTTCTCTCCCAGCCCCCTACAAAAGAGACCTGGCGCGAGGGGAGCGAGGCCGTGAGATGCCAGCTGGGGCTCCTGCGGGAGCGCACCCGGAGATCCGAGCCTGCCAGAGGCAGGCGGCGGGCGCAGAGCGGAGAAAGAGGGGCTTCTCTCCCTAGACGCTGAACGATCTAGGATCCGTCCCCGTCCCCCACCTCGGGACAGAAAGGACAGTTTGTCTAGGTTTGGAGAGAAAAAACCACTGCATAGGCCGTGCCCAAAAGCCGCTGGCCAAGTCCCCCAAGCGACTGTCTTCTGCGCCCCGATGTCTCTGTCCTCAGCGCCCCCCCCCCACACCCGGCACCCCTGCTGTGCGTTTCGATACTGGGCGTGCTGGCGCCACAATCTCCGCTCTTGCCTCGTCTTCCTGGAAATGGCACAGAGTTCTTTGGGAAACCCTTGCTCTGAGGATCAGCGAGTTGGATGGCCAGGAGGAGGACTTTCTGTGCCAGCCGGGAGCAACCGGCTCCGCGGTCCTGACACTCGCCCCTCCATTTCTCAACCCCGTAGGCCAGCACCGCCCCGGCTTTTCCCAGGCGCTCACGCGCCGCGGTGGCCCTCAGGGGCTTTTGTCACCCTGCCAGTGGGGGCTCTCGCTCTAGCCGCACAGAGACCAAGCCGGGTTCTGCAGGCCCTGAGGGAGGCGGGGGGTGGGAAGTGAATGCGGGAAACATGATGGGGAGAGGAGAAACTGAAGCTGAGTAGGATTTAGGACCTCCCCTGATGTCGGGTCGCCATCCCAACACTCATTTCTTGGGCTGGTAATCACAGCCCCTATGTAAAAGGGGGGCGGGGGGGGCAGGTGCGTGAGACCATTCTCACCCTCCTCTCTACAGAGCCTGGACATGGTTCAGAGGAAACCAACCACTAGCCATTTCCAGCATCTAACAATTCTTGGGCTGGAAAAACAAAGAATGCAGAAAACGAAACTTCCTTGTACATTTAATTTAACCACAATTCATCTAGAATTGTCTGCCTGGCATTGGAATATTCTTTCTCTGAAACAAAAATGAAACAGAAGTCTCTGGAAGACCTTAAGCGGCTGACTTCTTTGTTAAATAAGACTCCCCATGATTTAAGCTCATTTCTTGCTTAGAGGAGCCTTCCCACTCTCAGCCGGCTCCCCAGCCTCCCACCTCCACCACCTTCACCAAGACTCTGAACCCTGTCTGTTGCTACCATTAAGCAATTCTGTCCTGTTGACTCAAACTCCAGTTAAAATGACCGAGTTAGGGCTGGAAAGCAACACTCAACCCTCTCTCATACTCCCTGCACCATCATCGTTCCTAGCCCAAAAGCTCTTAGACAGGGGCTCTGCCAACCCAGGGGGATTCCGTGTTACTCAGACATTGGAGTGTGACCATTCATGTTATATAGATGGGCCCCTGGAAATCCCCATGATAAGGTACACTCTGATTGCAGGCAGCTTGAATAGGATTCTGGCTCTGTAGAATTAAACCAACTGACCAGATGGTTAGAAGTGATAACGAAACTACCCAAGTTAATCCAGGGATACTAACCACAGTTTCTGTACAGCTTCTGTTTTAATTGCTGCCAGTCTATGCTTTTTTACGCAATGCAGACATGAAATTCCAGGTGCCTCAAATACTTCACAAAATGGTCAGCCACAAAGCCCAGATCTCACTTCACAGACAGTTGTGTGGTAGGGAAATGAGCACAGAAGGAACGAGCAATGCACCTGGCAGTTCAGAATCAATCAGAAGCAAAGGTGAGCAAGGATCCTCAAGTACTTGTTGCTGGCCAAGTCTCCTTTAACTGATCTGCAGTCTTTCCAAGGATTAAGAAGTAATCTTCCATCTACACCCAGGCACCAGGAAAAGGACCTAGCTCAGGGGAAATGTGTCAGCCAAGTGAATTAGTCCCACTCTGCTGAACACACCACCCTTTGAACATCTCGCCTCTTCCTAGATTGGCCTCTTTGCTGTCCTCCTGCTTCACTCTTCATATACCCAAGACCCAGCTCAAACACTTCTCTTTGGAAGCCTCCTCTGAGTCCCCCAGGAAAGGAAGGCATTCTTAAGTCCTTCATTTATCTCTCGTGCAATGCCCACCCTATATGAGCTGGCTTCCTTTCCTATCTCCCCTTTTAAATTATCACCTCCTAGAGGGCACTGGCCAAGTTTGTTCATTTCTACATCCCTGCTGTCAGCACAAAGAAGCCTCCTCTCCAGGCCCCCAACCCCCGTGATATTTTTTGAATGGCTGTATATCAATCATTTAATTATGGGATGAACTATTGTTTTAGATCTTAAGCCAAGCCAATAGTGCTCCAATTATTTTCTCAGCAAGGAAGTAACACAGGAGTCAGTTGCTTCAAACCAAAGCCCAGTTATCAGCCGTTCGGTCTCTAGGCCACTGAGGAGCAGAGGGGATGCCTTGAGACGTGCAAAAGACTTGGGGCCAGGTGGCCTGTGTTCACATCCCAGCTCCACCAATTATGTGCAAGAGAATGGGGTGAGCTCCTTAAACTCTCTTAAGCCTCAGTTTCCACATCTCTAAAATGGGGGTAATTATCCCTACCACCTAGGACAGTTGGGGAGATCAAGGGACTCGTGAGTGTGAATGAATTATATCAGTACTGGAAGCCTTCTGCTTACTTCTGTGAAAGAGCTTGTGTCCCACACCTGCTTCCCGTTTTTGTCCGTAATTAGAAAATGGCAGGCAAATTCTCTGGAGTGTTACAGCACTTGGGAGCAGCATCCCCTTAGGGACTTTGGGAAAGAGCTCTTGAGGAAGTCAAGCATTAGGTATTGGAAAACAAAAATAGAAGAAAAACAAAAAATAAACTGAAGCCTACATTTCAAAAATGAAAGCAAACCAGACTTTTATTTTTAATACTGAAGACTATAAATTGTTTCACCACGTAGGTAGATTTCAATAAATCAGAGATAATGAGATGGTAGAGGAAAACATGGGGGGAAACAACTTACGAGGTTCCCATTATGAGCCCAACGCAAGGCTAGGCATTTTCACATATATTCCATCATTTAACCTTCATGACGCCCCCATGTGAAGAAATAAGAGTCAGAACCATTAAGGACCAGGCATGTGGTCACACGGGCTCAGCAGTGGAACCCGGTTTGTTCTGCCTCTAGAGTCTGGGTTTTTTCCACTATGGCATTTTCAGAATGGAAAGACTCCAAGGCAGTCAGCAAGTCAGCATAGATTTCCTGGTAGGGAAGAGGCCAGGAATGTCAGTGTCAGACCCTTCTGAGGTCAGGCGCTGAACTTCTCCAAGCTCTGCCTTTCTGCAGTTTAGATCAGTCAACTTCTTAGGGGTCAAAGTATGTGCTTTTTGAAGCCACAGCCCTCCCCGACATGTGCGTCAGCAGATGATGGCTGAACCCAAACCCTTCCCTACTATTGGAAAAACAACTCAAAAAGTCTGCACACTGATGAGGAACTCTAGAGCTTAATGTTGATGTGGAAAGATAATACATTTTTCAATTTAAGAGTATGTCTGAGAGGCTAAACCAGAAATGTGTAAATTTGGTGAGACTTTAAACAGCCTGTGACCGACGGGCCAATCTTCCTCTTTTCCTTCCAGATGTCACACTGGATCCTTGGCCTCCAGGGTCCATTAAGGTGAGAATAAGATCTCTGGGCTGGCTGGAACTAGCCTAAGACTGAAAAGCAGCCATGGACATGGCGGATGAGCCACTCAATGGAAGCCACACATGGCTATCCATTCCATTTGACCTCAATGGCTCTGTGGTGTCAACCAACACCTCAAACCAGAC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資料:Ensembl ID ENSG00000180616
(染色体:GRCh37:17:71160560:71168660:1)
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AGATGAAGACCATCACCAACATTTACATCCTCAACCTGGCCATCGCAGATGAGCTCTTCATGCTGGGTCTGCCTTTCTTGGCTATGCAGGTGGCTCTGGTCCACTGGCCCTTTGGCAAGGCCATTTGCCGGGTGGTCATGACTGTGGATGGCATCAATCAGTTCACCAGCATCTTCTGCCTGACAGTCATGAGCATCGACCGATACCTGGCTGTGGTCCACCCCATCAAGTCGGCCAAGTGGAGGAGACCCCGGACGGCCAAGATGATCACCATGGCTGTGTGGGGAGTCTCTCTGCTGGTCATCTTGCCCATCATGATATATGCTGGGCTCCGGAGCAACCAGTGGGGGAGAAGCAGCTGCACCATCAACTGGCCAGGTGAATCTGGGGCTTGGTACACAGGGTTCATCATCTACACTTTCATTCTGGGGTTCCTGGTACCCCTCACCATCATCTGTCTTTGCTACCTGTTCATTATCATCAAGGTGAAGTCCTCTGGAATCCGAGTGGGCTCCTCTAAGAGGAAGAAGTCTGAGAAGAAGGTCACCCGAATGGTGTCCATCGTGGTGGCTGTCTTCATCTTCTGCTGGCTTCCCTTCTACATATTCAACGTTTCTTCCGTCTCCATGGCCATCAGCCCCACCCCAGCCCTTAAAGGCATGTTTGACTTTGTGGTGGTCCTCACCTATGCTAACAGCTGTGCCAACCCTATCCTATATGCCTTCTTGTCTGACAACTTCAAGAAGAGCTTCCAGAATGTCCTCTGCTTGGTCAAGGTGAGCGGCACAGATGATGGGGAGCGGAGTGACAGTAAGCAGGACAAATCCCGGCTGAATGAGACCACGGAGACCCAGAGGACCCTCCTCAATGGAGACCTCCAAACCAGTATCTGAACTGCTTGGGGGGTGGGAAAGAACCAAGCCATGCTCTGTCTACTGGCAATGGGCTCCCTACCCACACTGGCTTCCTGCCTCCCACCCCTCACACCTGGCTTCTAGAATAGAGGATTGCTCAGCATGAGTCCAATTCAGAGAACGGTGTTTGAGTCAGCTTGTCTGATTGAATGATAATGTGCTAAATTGATTACCTCCCCCTTAAAGCGAACACTGAAATGCAGGTAGACAATTCAAAGTCTGGAGAAGAGGGATCATGCCTGGATATGATCTTTAGAAACAACAAAAATAGAAAAAAATAAGTATCTGTGTGTTTGTGTATTGAAAACTCAATATGTAATCTTGTGTTTTTATATGTATACTTGTATATTCCTATTTATTCTCTGTATAGGCATTACCTACGTTCCTGTGTTTACATACACAAGTAGCAAATTCGAGTATGCATAGTGTAGATGGACATTTGCCACAACACACTGCCCGCAGAAATGGACTTACCGTGAAGCCAATAAAGTTCAAGCTTCAGGGATCTCTCTTGCACGGGCCTTGCCAAGGCCCAGGAGGGACTTGGGCAGTATGTTCATGTGGTCATATGTTTTTGTAAAAAATTGTGAAAGTAAGATATGTTTGTATTGTTTTTCTTAAAGAGGAACCTCGTATAAGCTTCAAGCCTCACAAACCTTCTAGCCTCTGCCCTTGGGGATTTGCTTCATTAATTTCAGGCAAGTGAGGTCAATGTAAGAAGGGAAAGGGAGAAGATATTTGAAGAACCAGAATGTAAATTCATGTGTTTCCACTTCTCAGATATAGTCAGAGAATTATTCATTTGCCCAAAAGGACTTAAGTGGTTGTGGTCATCCATCATTGTATTTATCAAGACAAAGCCAACTTTGTTATAAGATTGCATTTTTTTCTTTTCAAATTGCTTTAGTTTTTCTTAGGGAGCTATGAGGGGGAAAAATCACTAACATGAAAGGCAAAAAATGGACTATGATTCCTGTGGGGAAACAATTTCATTCTCTCCATCGTGAAAATAAGTGAATAAGAGTGAAGCAAAATTACACCTTTATGAGAAACCATAAAATTGTTTTTATTTTTCAGGCCAGACATAGCTTCCTAATGAAAGAAAATGGAAATGTAATTCGACGACTCCTCAAAGGGGACTTTAGAGGACTTCATACAAAGCTGGGCATTAAGAAAACCACAATGCATGGCCGGGCGTGGTGGCTTACACCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGTGGGTGGATCACCCGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCATCACTACTAAAAATATGTAAATTAGTCGGGCGTGGTGTCACGTGCCTGTAATCCTAGCTGCTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCACTTGAACTTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTAAGCTGAGATTGTGCCACTGCACTCTAGCCTGAGCAACAAGAGCAAAACTCAGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGGAAAACCACAATGCGTACTAAAGACCAGAAGACATTGTTCACAAAACAAAAGCACCCTCACCTGCCAATGAATATGCAGCGTGCAGGGGGTGTGGTGTGAGTGTTGGTGGGGCCCCACCTCTCGGAGATACTGCTGTGCTGCCTTCCTCACTGACTGTATACATAGTAACTGTCATATCTTTAATGCCATGGACTCACTGAGCCGCTCTGCAAGGACTATTGTAGACAGGCACTTCACACCATAAAGTGGCATTTTTTTCGTTCCCCAAACTGACATTTACAAGCGATAAGAAAAGAGACAATATCCATTTCATTGACTGATCATTTTCTAGAGTATGAAGAAATACACACCTGGGTGTCTGCAAGGATGTCATCATCTTTGGGTTTCATCTGAGAGCATCACTCAGCATCTCACACATAGATGTTACCATATTTTTAAATGAGCTTTCCTCATCCGGCTCCCTAAGCAAGCGCTGTTGGCCGGTGGGAGTGACTAAGTGCTCCACCTGTGGGTGTCCTTCTTAATGTGCTGCTTTTGTTCTGTATAAATTCACACCACCTCA.
2つのsstr2スプライシング変種型のうちのいずれかのエクソンは上記の配列中に下線で示される。sstr2のその2つのスプライシング変種型転写産物はSSTR2‐201(Ensembl Transcript ID ENST00000315332)およびSSTR2‐202(Ensembl Transcript ID ENST00000357585)としてもまた知られる。
本発明は好ましいまたは例示的な実施形態について示されているが、当業者はそれに対するさまざまな改変および変形が本発明の精神および範囲から離れることなく達成され得ること、およびそのような改変は本明細書中で明らかに企図されることを認識するであろう。本明細書中に開示されるおよび付属の請求項中に示される特定の実施形態についての限定は意図されず、推論されるべきでもない。
本明細書中に引用される全ての文献はそれらを全体として引用により援用される。
Claims (42)
- 自己免疫疾患を有する、または当該自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人の特定方法であって、当該個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含み、当該核酸変種の存在が、前記自己免疫疾患または前記危険性の変化を有することに相関する、方法。
- 前記決定が、前記個人からの生物学的サンプルについて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸変種が一塩基多型(SNP)である、請求項1または請求項2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫1型真性糖尿病(T1DM)からなる群のうちの1つ以上である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が全身性疾患である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種の存在が骨関節炎についての危険性の変化に相関しない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記危険性の変化が危険性の増加である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記sstr2遺伝子が配列番号1のヌクレオチド配列により定義される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種が前記sstr2遺伝子の非コード領域内にある、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種がrs12936744、rs11077670、rs2236752、rs728291、およびrs998571からなる群から選択されるSNPである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種がrs12936744(G/G多型)、rs11077670(G/G多型)、rs2236752(G/G多型)、rs728291(A/A多型)、およびrs998571(A/A多型)からなる群から選択されるSNP遺伝子型である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種がrs12936744、rs11077670、rs728291、およびrs998571からなる群から選択されるSNPである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸変種がrs12936744(G/G多型)、rs11077670(G/G多型)、rs728291(A/A多型)、およびrs998571(A/A多型)からなる群から選択されるSNP遺伝子型である、請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SNPまたはSNP遺伝子型のそれぞれが評価される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記決定が、前記核酸変種と連鎖不平衡にある遺伝子マーカーの存在または不在を評価することを含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記決定が核酸増幅(例えば、PCR)、プライマー伸長、制限エンドヌクレアーゼ消化、配列決定、(SNP特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成の如き)オリゴヌクレオチドハイブリッド形成、およびDNアーゼ保護アッセイからなる群のうちの1つ以上を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが血液、痰、唾液、かき取った粘膜、または組織生検である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個人がコーカサス白人である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法の結果に基づいて前記個人を治療する工程をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 個人において自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法であって、
(i)個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出する工程であって、当該変種が自己免疫疾患の指標である当該工程、
(ii)前記個人においてIGF‐1のレベルを計測するまたはモニターする工程、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患および/または前記決定および/または前記核酸変種および/または前記sstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項21に記載の方法。
- 自己免疫疾患についての1つ以上のさらなるマーカーの存在または不在を検出する工程をさらに含む、請求項21または請求項22のいずれか1項に記載の方法。
- 自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法であって、
(i)請求項21〜23のいずれか1項において定義される方法を用いて当該個人において自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する工程、
(ii)当該個人に治療用剤を投与する工程、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項24に記載の方法。
- 個人への剤の投与前および後に、請求項21〜23のいずれか1項において定義される方法を用いて当該個人における自己免疫疾患の重篤さまたは進行を評価し、それにより当該剤が当該自己免疫疾患の治療に好適であるかどうかを決定する工程を含む、当該自己免疫疾患の治療のための剤のスクリーニング方法。
- 前記自己免疫疾患が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項26に記載の方法。
- 前記剤がBSCIの如き、抗炎症化合物である、請求項24〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在の決定を含む、前記個人にとって(BSCIの如き)抗炎症化合物での治療が有益であろうかどうかを特定する方法。
- 前記決定および/または前記核酸変種および/またはsstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項29に記載の方法。
- 自己免疫疾患を有するまたは前記自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するためのアッセイであって、当該個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段を含む、アッセイ。
- 前記アッセイが(DNAマイクロアレイの如き)核酸マイクロアレイである、請求項31に記載のアッセイ。
- 前記自己免疫疾患および/または前記決定および/または前記核酸変種および/または前記sstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項31または32のいずれか1項に記載のアッセイ。
- sstr2遺伝子内の少なくとも1つの核酸変種の存在を検出するための手段を含む、個人がsstr2に関連する疾患の治療に応答するであろうかどうかを評価するためのキット。
- 前記疾患および/または前記核酸変種および/または前記sstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項34に記載のキット。
- (i)個人の核酸中のソマトスタチン受容体2型(sstr2)遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定する手段と、
(ii)工程(i)において決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、当該個人が自己免疫疾患を有するまたは当該自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを表示する手段と、
を含む、キット。 - 前記自己免疫疾患および/または前記決定および/または前記核酸変種および/または前記sstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項36に記載のキット。
- 個人が自己免疫疾患を有するまたは前記自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための、請求項36または37のいずれか1項において定義されるキットの使用。
- 自己免疫疾患を有する前記個人の治療方法であって、
(i)個人が当該個人の核酸中のsstr2遺伝子内に核酸変種を有するかどうかを検出する工程であって、当該変種が自己免疫疾患の存在またはそれを発症する危険性の指標である、工程と、
(ii)核酸変種を有する場合、当該個人に(BSCIの如き)抗炎症化合物を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患および/または前記決定および/または前記核酸変種および/または前記sstr2が請求項1〜20のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項39に記載の方法。
- 個人における自己免疫疾患についての疾病素質の決定における使用のためのコンピュータプログラム製品であって、ホストコンピュータで当該個人の核酸中のsstr2遺伝子内の核酸変種の存在または不在を示す情報を受け取るための第1のコンピュータコードと、当該個人における自己免疫疾患についての疾病素質を決定するための第2のコンピュータコードとを含む、プログラムコードで符号化されたコンピュータで読み取り可能な媒体を備え、当該sstr2遺伝子内に当該核酸変種が存在する場合、自己免疫疾患についての疾病素質が予想される、コンピュータプログラム製品。
- 前記自己免疫疾患および/または前記核酸変種および/または前記sstr2遺伝子が請求項1〜20のいずれか1項に定義されるとおりである、請求項41に記載のコンピュータプログラム製品。
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