JP2014514915A - 関節リウマチとｓｓｔｒ２遺伝子の多型との間の遺伝的関連 - Google Patents
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Abstract
本発明は、部分的には（リウマチ性関節炎の如き）自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するための方法、アッセイ、および／またはキットを対象とする。この方法は、１つの態様において、個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在の決定を含み、その核酸変種の存在は自己免疫疾患または危険性の変化を有することに相関する。その核酸変種は、例えば、一塩基多型（ＳＮＰ）であり得る。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
本発明は自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性変化を有する個人を特定する方法、ならびに関連するキット、アッセイ、および使用に関連する。
自己免疫疾患は、個人の免疫系がその人自身の細胞および組織に対する応答を誘発するとき起こる。自己免疫疾患の例はリウマチ性関節炎（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を含む。
自己免疫疾患は、その疾患の主な臨床的または病理学的特徴により、全身性および器官特異的自己免疫障害に分類されている。全身性自己免疫疾患は通常、器官または組織特異的でない抗原に対する自己抗体に関連し、そして疾患ＲＡおよびＳＬＥを含む。器官特異的（または局所的）自己免疫疾患は特異的器官または組織に影響し、そして疾患Ｔ１ＤＭおよび小児脂肪便症を含む。
ほとんどの自己免疫疾患を引き起こす病理学的機構はまだ解明されていない。自己免疫疾患へのかかりやすさは複数の危険因子に関連する。それにもかかわらず、いくつかの自己免疫疾患に対する遺伝的寄与は、二卵性（非同一性）双生児または他の家族構成員に比較して一卵性（同一性）双生児において一般的により高い疾患の割合に基づいて確立されている。自己免疫性は、遺伝的に疾病素質を有する個人がその疾患を誘発する（あまり理解されていない）環境因子に遭遇するとき、発症すると理解される。遺伝子発現に影響する変更されたＤＮＡメチル化パターンの如き、環境的に誘発された後成的な変化はいくつかの自己免疫疾患の病理において役割を果たすと考えられる。
ＲＡは世界人口の３％までに影響すると見積もられる（Ｇｏｒｏｎｚｙ＆Ｗｅｙａｎｄ，２０１０，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２４９、Ｈｅｗａｇａｍａ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，２００９，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．３３：３中に概略される）。この疾患は慢性滑液炎症および関節構造の進行性の破壊により特徴付けられる。ＲＡは広く研究されているが、この疾患の原因および病因は完全には理解されないままである。しかしながら、不可逆な関節破壊はこの疾患の早期の段階での介入により予防され得るので、ＲＡの早期診断および治療は有益である。現在、ＲＡの診断は困難であり、そしてＲＡのいくつかの症状は他の疾患の症状と似ている。（リウマチ性因子（ＲＦ）または抗シトルリン化ペプチド抗体［ＡＣＰＡ］のレベルの計測の如き）免疫学的試験の使用は複雑であり、そしてそれだけでは十分に感受性であり得なくまたはＲＡの指標になり得ない。
ＲＡの危険性を増加し得る因子は個人の性別、年齢、および遺伝学を含む。家族および双子の研究は、概して５０％超のＲＡに対する遺伝的寄与があることを示唆する。ＲＡに関連することが特定された遺伝子はタンパク質チロシンフォスファターゼ、非受容体２２型（リンパ球性）（ＰＴＰＮ２２、染色体位置１ｐ１３）、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４（ＰＡＤＩ４、染色体位置１ｐ３６）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、染色体位置１ｐ３６）、転写シグナルトランスデューサーおよびアクチベーター４（ＳＴＡＴ４、染色体位置２ｑ３２）、プログラム化細胞死１（ＰＤＣＤ１、染色体位置２ｑ３７）、溶質輸送体ファミリー２２（有機陽イオン／エルゴチオネイントランスポーター）メンバー４（ＳＬＣ２２Ａ４、染色体位置５ｑ３１）、主要組織適合複合体クラスＩＩ ＤＲベータ１（ＨＬＡ‐ＤＲＢ１、染色体位置６ｐ２１）、および成長阻害関連転写因子１（ＲＵＮＸ１、染色体位置２１ｑ２２）を含む（Ｇｏｒｏｎｚｙ＆Ｗｅｙａｎｄ、２０１０、上記、およびＨｅｗａｇａｍａ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、２００９、上記、ならびにそれら両方中で引用される引用文献を参照のこと）。今までのところでは、６ｐ２１でのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）遺伝子の寄与はＲＡへの最も強い関連を示し、家族性危険因子は約３０％のみである。全体では、今日までに特定されている遺伝的多型は非常にまれであり、そしてそれらの関連する危険性は低いので、それらは疾患の発症に必要でも十分でもないように見える。しかしながら、その遺伝子またはそれらの産物が関連する各経路は、個人がＲＡを発症しやすくさせることにおいて重要であるように見えると考えられる（Ｇｏｒｏｎｚｙ＆Ｗｅｙａｎｄ，２０１０，上記）。
ＳＬＥは抗細胞核抗体の生成、循環性免疫複合体の生成、および補体系の活性化により特徴付けられる。ＳＬＥは予想できない悪化および緩解が著しい。この疾患は典型的に個人の関節、皮膚、腎臓、脳、漿膜、肺、心臓、および胃腸腔に影響し得る。ＲＡのように、ＳＬＥに対する遺伝的寄与は知られている。ＳＬＥ遺伝学の最近の概要は（例えば、Ｈｅｗａｇａｍａ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、２００９、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと）ＳＬＥ関連遺伝子を含む２０座超が存在することを示す。これらは染色体１、２、３、４、６、７、９、１０、１２、１６、１９、およびＸ上に位置するＰＴＰＮ２２、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＩＬ１０、Ｃ１Ｑ、ＳＴＡＴ４、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＰＸＫ、ＩＬ２１、Ｃ２、Ｃ４、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ、ＩＲＦ５、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＭＢＬ、ＩＦＮＧ、ＩＴＧＡＭ、ＭＡＮ２Ｂ１、Ｃ３、およびＭＥＣＰ２を含む。これらのうち、ＰＴＰＮ２およびＳＴＡＴ４はＲＡへのかかりやすさにもまた関連する。
Ｔ１ＤＭはベータ細胞破壊により引き起こされる、インスリン欠乏により特徴付けられる。それは遺伝的および環境的成分を伴う自己免疫疾患のさらなる例である。サルジニア島の住民についての研究において、染色体領域６ｑ２６、１０ｑ２１．２、２０ｐ１２．３、および２２ｑ１１．２２での共通の遺伝的エレメントがより高いＴ１ＤＭ（およびＭＳ）有病率に寄与することが示された（Ｈｅｗａｇａｍａ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、２００９、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと）。Ｔ１ＤＭ家族集団を決定する主要な遺伝子座は染色体６ｐ２１上のＨＬＡ領域であることが示されている。Ｔ１ＤＭに関連する他の遺伝子座は染色体１、２、１０、１１、および１８上に位置するＩＮＳ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＰＮ２、ＩＬ２ＲＡ、ＣＴＬＡ４、およびＩＦＩＨ１を含む。これらのうち、ＰＴＰＮ２はＲＡおよびＳＬＥへのかかりやすさにもまた関連する。
ＭＳは同様に遺伝的および環境的因子の組み合わせにより引き起こされると理解される、慢性炎症性神経変性自己免疫疾患である。したがって、染色体６ｐ２１．３に位置するＨＬＡ遺伝子クラスターは候補遺伝子関連および全ゲノム結合分析の両方によりＭＳに関連することが示されている（Ｈｅｗａｇａｍａ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、２００９、上記およびその中で引用される引用文献を参照のこと）。ＭＳに関連する他の遺伝子座は染色体１、２、５、６、および１０上に位置するＩＬ２ＲＡ、ＩＬ７Ｒ、ＴＮＦＡ、ＩＬ１ＲＡ、ＡＰＯＥ、ＣＤ５８、およびＣＤ２４を含む。これらの遺伝子はＭＳにおいて炎症性プロセスを駆動し得るサイトカインおよびそれらの受容体を含む。
自己免疫疾患の治療は現在、免疫抑制、抗炎症、または単に緩和である。ある疾患の重篤さは食事における変化および／またはステロイドもしくはＮＳＡＩＤ薬の使用により操作され得る。ＲＡおよび他の自己免疫疾患を治療するためのＴＮＦ‐αアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））、Ｂ細胞枯渇剤（例えば、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、および／または抗ＩＬ‐６受容体抗体（例えば、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ））の如き、現在使用される免疫治療は感染へのかかりやすさの如き悪い効果の危険性を有する。
臨床的に異なっていても、自己免疫疾患はそれらの病因において類似性を有する。この疾患は典型的に、炎症応答の調節におよび自己免疫疾患の誘発、調節、および増幅において鍵となる役割を果たす重要なタンパク質仲介物質である、サイトカインおよびケモカインの生成に関連する。それゆえ、ＲＡ、ＳＬＥ、およびＭＳについて上記に示されるように、自己免疫疾患は共通の遺伝的因子をシェアし得るようである。共通のおよび／または疾患特異的な遺伝的因子はその疾患の早期のおよびより良い診断において助けとなり得る。また、免疫応答および炎症の調節に関連するタンパク質をコードする遺伝子における多型は、治療に対する自己免疫疾患対象の応答の相違に少なくとも部分的に相関することが発見されている。自己免疫疾患に関連するさらなる遺伝的因子の解明はそれゆえ高く所望される。
本発明に従って、１つの態様において、個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含む、自己免疫疾患を有するまたは自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定する方法が提供され、ここでその核酸変種の存在は自己免疫疾患または危険性の変化を有することに相関する。
ヒト染色体１７上に位置するｓｓｔｒ２遺伝子は、例えば、ＷＯ２０１０／０９７６００およびその中に引用される出版物中に示されるように、ペプチドおよびアミノラクタム広範囲スペクトルケモカイン阻害剤（ＢＳＣＩ）の標的受容体として特定されているＳＳＴＲ２受容体をコードする。ｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種および自己免疫疾患の間の関連は、初めてここで示されるように、予想外であり、そして染色体１７上で発見されたＲＡの如き自己免疫疾患の最初の強い遺伝的危険因子を示す。この関連の適用および使用は本明細書中に示される。
本発明に係る方法において、決定は個人からの生物学的サンプルについて、例えば、血液、痰、唾液、かき取った粘膜、または組織生検について行われ得る。
その核酸変種は一塩基多型（ＳＮＰ）であり得る。
自己免疫疾患はリウマチ性関節炎（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）からなる群のうちの１つ以上であり得る。
自己免疫疾患は具体的には、全身性疾患、例えば、ＲＡであり得る。
本発明に係る方法に従って、その核酸変種の存在は骨関節炎についての危険性の変化に相関し得ない。他の言葉で言えば、その核酸変種は自己免疫疾患に特異的である。
危険性の変化は危険性の増加であり得る。
ｓｓｔｒ２遺伝子は配列番号１のヌクレオチド配列により定義され得る。
例えば、配列番号１の全長にわたり計算される、配列番号１に対する少なくとも９５％、例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列もまた用語「ｓｓｔｒ２遺伝子」に包含される。
ヌクレオチド配列間の配列同一性はその配列の整列を比較することにより決定され得る。比較される配列中の同等の位置が同じ塩基により占有されるとき、その分子はその位置で同一である。同一性の割合として整列のスコアを付けることは、その比較される配列により共有される位置での同一の塩基の数の関数である。配列を比較するとき、最適整列はその配列中の挿入および欠失の可能性を考慮に入れるために、その配列のうちの１つ以上にギャップを導入することを要求し得る。配列比較法はギャップペナルティを使用し得るので、比較される配列中の同数の同一の分子について、可能な限り少ないギャップを伴う配列整列はその２つの比較される配列間のより高い関連性を反映し、多くのギャップを有する配列より高いスコアを達成するであろう。最大パーセント同一性の計算はギャップペナルティを考慮に入れる、最適整列の作成に関する。
配列比較を実行するための好適なコンピュータプログラムは商業的なおよび公的な部門において広く入手可能である。例はＭａｔＧａｔ（Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２００３，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ４：２９、ｈｔｔｐ：／／ｂｉｔｉｎｃｋａ．ｃｏｍ／ｌｅｄｉｏｎ／ｍａｔｇａｔから入手可能なプログラム）、Ｇａｐ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３‐４５３）、ＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３‐４１０、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｆａｓｔａから入手可能なプログラム）、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ２．０およびＸ２．０（Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２３：２９４７‐２９４８、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ２から入手可能なプログラム）、およびＥＭＢＯＳＳ Ｐａｉｒｗｉｓｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，上記、Ｋｒｕｓｋａｌ，１９８３，Ｔｉｍｅ ｗａｒｐｓ，ｓｔｒｉｎｇ ｅｄｉｔｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，Ｓａｎｋｏｆｆ ＆ Ｋｒｕｓｋａｌ（ｅｄｓ），ｐｐ１‐４４，Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ中、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｔｏｏｌｓ／ｅｍｂｏｓｓ／ａｌｉｇｎから入手可能なプログラム）を含む。全てのプログラムはデフォルトパラメーターを用いて行われ得る。
例えば、配列比較は、２つの配列の全長にわたり考慮されるとき、その２つの配列の（ギャップを含む）最適整列を決定し、そしてパーセント同一性スコアを提供する、ＥＭＢＯＳＳ Ｐａｉｒｗｉｓｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓの「針」法を用いて試みられ得る。ヌクレオチド配列比較のためのデフォルトパラメーター（「ＤＮＡ分子」選択）はギャップ延長ペナルティが０．５、ギャップオープンペナルティが１０．０、マトリックスがＤＮＡ全体であり得る。
核酸変種はｓｓｔｒ２遺伝子の非コード領域内であり得る。
核酸変種はｒｓ１２９３６７４４、ｒｓ１１０７７６７０、ｒｓ７２８２９１、ｒｓ９９８５７１、および場合によりｒｓ２２３６７５２からなる群から選択されるＳＮＰであり得る。
核酸変種は具体的には、（Ｇ／Ｇ多型またはハプロタイプの如き）ｒｓ１２９３６７４４、（Ｇ／Ｇ多型またはハプロタイプの如き）ｒｓ１１０７７６７０、（Ａ／Ａ多型またはハプロタイプの如き）ｒｓ７２８２９１、（Ａ／Ａ多型またはハプロタイプの如き）ｒｓ９９８５７１、および場合により（Ｇ／Ｇ多型ハプロタイプの如き）ｒｓ２２３６７５２からなる群から選択されるＳＮＰ遺伝子型であり得る。ここで示されるハプロタイプは実施例１中に示されるように、ＲＡの如き自己免疫疾患またはそれを有するもしくは発症する危険性の増加を有することに強く関連する。
ＳＮＰまたはＳＮＰ遺伝子型のそれぞれは本発明に従って評価され得る。
この方法に従って、決定は核酸変種との連鎖不平衡にある遺伝子マーカーの存在または不在の評価を追加としてまたは代替として含み得る。
決定は核酸増幅（例えば、ＰＣＲ）、プライマー伸長、制限エンドヌクレアーゼ消化、配列決定、（ＳＮＰ特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成の如き）オリゴヌクレオチドハイブリッド形成、およびＤＮアーゼ保護アッセイからなる群のうちの１つ以上を含み得る。決定のさらなる手段は以下に示される。
個人は実施例１中の集団群に基づいたコーカサス白人であり得る。
この方法はこの方法の結果に基づいて個人を治療するステップをさらに含み得る。
本発明の別の態様において、
（ｉ）個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出するステップであって、その変種は自己免疫疾患の指標であるステップと、
（ｉｉ）その個人においてＩＧＴ‐１のレベルを計測するまたはモニターするステップと、
を含む、個人において（ＲＡの如き）自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法が提供される。
（ｉ）個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出するステップであって、その変種は自己免疫疾患の指標であるステップと、
（ｉｉ）その個人においてＩＧＴ‐１のレベルを計測するまたはモニターするステップと、
を含む、個人において（ＲＡの如き）自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法が提供される。
その方法は自己免疫疾患についての１つ以上のさらなるマーカーの存在または不在を検出するステップをさらに含み得る（以下を参照のこと）。
さらなる態様において、
（ｉ）本明細書中に定義される方法を用いて自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価するステップと、
（ｉｉ）個人に治療用剤を投与するステップと、
を含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法が提供される。
（ｉ）本明細書中に定義される方法を用いて自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価するステップと、
（ｉｉ）個人に治療用剤を投与するステップと、
を含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法が提供される。
本発明の追加の態様は、個人への剤の投与前および後に本明細書中に定義される方法を用いてその個人における自己免疫疾患の重篤さまたは進行を評価し、それによりその剤がその自己免疫疾患の治療に好適であるかどうかを決定するステップを含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患の治療ための剤をスクリーニングする方法を提供する。
その剤は（ＷＯ２０１０／０９７６００中に定義される）ＢＳＣＩの如き抗炎症化合物であり得る。
本発明の別の態様は、個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含む、その個人にとって（ＢＳＣＩの如き）抗炎症化合物での治療が有益であろうかどうかを特定する方法である。
（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するまたは（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するアッセイがさらに提供され、ここでそのアッセイはその個人の核酸中のｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段を含む。
核酸変種の存在または不在を決定するための手段は、例えば、（オリゴヌクレオチドプローブ、ＰＮＡプローブ、および／または他の人工プローブの如き）１つ以上のｓｓｔｒ２アリル特異的プライマーおよび／またはｓｓｔｒ２特異的プローブであり得る。さらなる好適な手段は以下に示される。
そのアッセイは例えば、（ＤＮＡマイクロアレイの如き）核酸マイクロアレイであり得る。
ｓｓｔｒ２遺伝子内の少なくとも１つの核酸変種の存在を検出するための手段を含む、個人がｓｓｔｒ２遺伝子に関連する疾患の治療に応答するであろうかどうかを評価するためのキットが本発明に従ってさらに提供される。その手段は（オリゴヌクレオチドプローブ、ＰＮＡプローブ、および／または他の人工プローブの如き）１つ以上のアリル特異的プライマーおよび／またはｓｓｔｒ２特異的プローブであり得る。さらに好適な手段は以下に示される。
（ｉ）個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段と、
（ｉｉ）その個人が、ステップ（ｉ）中で決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するまたは（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための教示と、
を含む、キットもまた提供される。
（ｉｉ）その個人が、ステップ（ｉ）中で決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するまたは（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための教示と、
を含む、キットもまた提供される。
核酸変種の存在または不在を決定するための手段は本明細書中に定義されるとおりであり得る。
本発明は、個人が（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するまたは（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための上記に定義されるキットの使用をさらに包含する。
（ｉ）個人がその個人の核酸中のｓｓｔｒ２遺伝子内に核酸変種を有するかどうかを検出するステップであって、その変種が自己免疫疾患の存在またはそれを発症する危険性の指標である、ステップと、
（ｉｉ）有する場合、その個人に（ＢＳＣＩの如き）抗炎症化合物を投与するステップと、
を含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有する個人の治療方法がさらに提供される。
（ｉｉ）有する場合、その個人に（ＢＳＣＩの如き）抗炎症化合物を投与するステップと、
を含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有する個人の治療方法がさらに提供される。
個人における（ＲＡの如き）自己免疫疾患についての疾病素質の決定における使用のためのコンピュータプログラム製品もまた提供され、そのコンピュータプログラム製品は、ホストコンピュータでその個人の核酸中のｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種の存在または不在を示す情報を受け取るための第１のコンピュータコードと、その個人における自己免疫疾患についての疾病素質を決定するための第２のコンピュータコードとを含む、プログラムコードで符号化されたコンピュータで読み取り可能な媒体を有し、ここで自己免疫疾患についての疾病素質は、ｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種が存在する場合、予想される。
上記に挙げられる１つ以上のさらなるマーカーは例えば、抗シトルリン化ペプチド抗体（「ＡＣＰＡ」）を用いて検出され得るシトルリン化ペプチド（ＲＡのマーカー）であり得る。ＡＣＰＡの検出はこれらの抗体、例えば、天然シトルリン化ペプチドまたは（ペプチドＡ［ｐｅｐＡ］もしくはペプチドＢ［ｐｅｐＢ］の如き）合成シトルリン化ペプチドにより認識されることが知られる抗原との結合の検出に基づく免疫アッセイを使用し得る。その抗原へのＡＣＰＡの結合は例えば、蛍光標識２次抗体の如き標識化２次抗体により検出され得る。免疫アッセイは競合的または非競合的であり得る。非競合的免疫アッセイは捕獲された分析物の量が直接的に計測されるアッセイである。競合アッセイにおいては、サンプル中に存在する分析物の量は、サンプル中に存在する分析物により捕獲剤から置換された（または競合して置換された）、添加された（外因性の）分析物の量を計測することにより間接的に計測される。好適な免疫学的方法は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫ブロッティング、（ライン免疫アッセイまたはＬＩＡの如き）免疫スポッティング、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、流体またはゲル沈殿反応、免疫拡散（一重または二重）、凝集アッセイ、免疫電気泳動、時間分解免疫蛍光アッセイ（ＴＲＩＦＭＡ）、ウェスタンブロット、リポソーム免疫アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射測定アッセイ、蛍光免疫アッセイ、タンパク質Ａ免疫アッセイ、または免疫ＰＣＲを含む。ＡＣＰＡの存在はインビボまたはインビトロのいずれかで検出され得るが、好適にはその検出は対象から得られた生物学的サンプルについてインビトロで行われる。
１つ以上のさらなるマーカーの別の例はＲＡおよび／またはＳＬＥのマーカーであるリウマチ因子（ＲＦ）である。ＲＦは他の抗体のＦｃ部分に結合し得る自己抗体である。それは健康な個体中には通常見られないが、ＲＡおよびＳＬＥならびに他の疾患の如きいくつかの自己免疫疾患に関連している。ＲＦはＲＡに特異的ではなく、そしてＲＡと診断された全ての対象がＲＦ陽性であるわけではないが、それはＲＡの診断を補助するために使用される通常のマーカーである。
（ワーラー・ローズアッセイもしくはヒツジ細胞凝集試験またはヒトＩｇＧでコーティングされたラテックス粒子での試験の如き）凝集試験、速度もしくはレーザーネフェロ分析、ＥＬＩＳＡ、毛細管沈殿、および免疫アッセイを含む、ＲＦの存在を決定するための異なる方法が知られる。
あるいは、１つ以上のさらなるマーカーは自己免疫疾患に関連する既知の遺伝的因子に対するマーカーであり得る。上記の導入の節中で詳述されるように、これらのマーカーは
（１）ＲＡについて：ＰＴＰＮ２２、ＰＡＤＩ４、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＰＤＣＤ１、ＳＬＣ２２Ａ４、ＨＬＡ‐ＤＲＢ１、およびＲＵＮＸ１、
（２）ＳＬＥについて：ＰＴＰＮ２２、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＩＬ１０、Ｃ１Ｑ、ＳＴＡＴ４、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＰＸＫ、ＩＬ２１、Ｃ２、Ｃ４、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ、ＩＲＦ５、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＭＢＬ、ＩＦＮＧ、ＩＴＧＡＭ、ＭＡＮ２Ｂ１、Ｃ３、およびＭＥＣＰ２、
（３）Ｔ１ＤＭについて：染色体６ｐ２１上のＨＬＡ領域、ＩＮＳ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＰＮ２、ＩＬ２ＲＡ、ＣＴＬＡ４、およびＩＦＩＨ１、および
（４）ＭＳについて：染色体６ｐ２１．３に位置するＨＬＡ遺伝子クラスター、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ７Ｒ、ＴＮＦＡ、ＩＬ１ＲＡ、ＡＰＯＥ、ＣＤ５８、およびＣＤ２４
からなる遺伝子群のうちの１つ以上に対するマーカーであり得る。
（１）ＲＡについて：ＰＴＰＮ２２、ＰＡＤＩ４、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＰＤＣＤ１、ＳＬＣ２２Ａ４、ＨＬＡ‐ＤＲＢ１、およびＲＵＮＸ１、
（２）ＳＬＥについて：ＰＴＰＮ２２、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＩＬ１０、Ｃ１Ｑ、ＳＴＡＴ４、ＣＴＬＡ４、ＰＤＣＤ１、ＰＸＫ、ＩＬ２１、Ｃ２、Ｃ４、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ、ＩＲＦ５、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＭＢＬ、ＩＦＮＧ、ＩＴＧＡＭ、ＭＡＮ２Ｂ１、Ｃ３、およびＭＥＣＰ２、
（３）Ｔ１ＤＭについて：染色体６ｐ２１上のＨＬＡ領域、ＩＮＳ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＰＮ２、ＩＬ２ＲＡ、ＣＴＬＡ４、およびＩＦＩＨ１、および
（４）ＭＳについて：染色体６ｐ２１．３に位置するＨＬＡ遺伝子クラスター、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ７Ｒ、ＴＮＦＡ、ＩＬ１ＲＡ、ＡＰＯＥ、ＣＤ５８、およびＣＤ２４
からなる遺伝子群のうちの１つ以上に対するマーカーであり得る。
本発明に係るさまざまな方法に従ってｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種の存在を決定するステップはインビボまたはインビトロで行われ得る。１つの態様において、ｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種の検出は個人から得られた生物学的サンプルについてインビトロで行われる。
問題の配列を含む核酸はＤＮＡ（例えば、ｇＤＮＡまたはｃＤＮＡ）またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）を含む生物学的サンプルから得られ得る。必要な場合、サンプルからの核酸の濃縮および／または単離は本分野において既知のどんな方法によってもまたは（血液サンプルからの核酸の単離のためのＱｉａｇｅｎ（Ｈｉｌｄｅｎ、ドイツ）からのＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ、「Ｈｉｇｈ ｐｕｒｅ ＰＣＲ Ｔｅｍｐｌａｔｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ」（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、スイス）、またはＤＮＡ精製キット（ＰｕｒｅＧｅｎｅ、Ｇｅｎｔｒａ、米国ミネアポリス）の如き）市販のキットを用いてなされ得る。生物学的サンプルからのＤＮＡまたはＲＮＡの単離のための他の周知の手順もまた使用可能である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＵＳ、およびＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと）。核酸の量が低いまたは評価に不十分であるとき、問題の核酸は増幅され得る。増幅は例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、鎖置換増幅、ローリングサークル増幅、Ｔ７‐ポリメラーゼ増幅、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）を含む、本分野で既知の方法により達成され得る。
本発明に係る方法はサンプルからの核酸の単離のステップおよび／または増幅ステップを場合により含む。
核酸配列中の単一のヌクレオチドの相違を検出するための多くの手段および方法は本分野において知られ、そして本発明において使用され得る。例は、介入性色素、ＦＲＥＴプライマー、およびＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）の如き、アリル特異的ＰＣＲ法；ＡＲＭＳ（増幅不応性変異系）、動力学またはリアルタイムＰＣＲ、ＳＮＰｓｔｒｅａｍ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）（ＧＢＡ）、多重ミニ配列決定、ＳｎａＰｓｈｏｔ（登録商標）、Ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（登録商標）、ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤ（登録商標）、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（登録商標）、ＭＡＬＤＩマススペクトロメトリー系「ＧＯＯＤ」アッセイ、マイクロアレイミニ配列決定、ＡＰＥＸ（整列プライマー伸長）、配列特異的プライミング（ＳＳＰ）、マイクロアレイプライマー伸長、Ｔａｇアレイ、符号化微粒子、テンプレートダイレクティッド組み込み（ＴＤＩ）、蛍光偏光法の如き、プライマー伸長法；比色分析ＯＬＡ（オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ）、配列符号化ＯＬＡ、マイクロアレイライゲーション、リガーゼ連鎖反応、パドロックプローブ、およびローリングサークル増幅の如き、オリゴヌクレオチドライゲーション法；逆ドットブロット、ラインプローブアッセイ（ＬｉＰＡ）、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）マイクロアレイ、動的アリル特異的ハイブリッド形成（ＤＡＳＨ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）およびロックド核酸（ＬＮＡ）プローブ、ＴａｑＭａｎ（登録商標）（５′ヌクレアーゼアッセイ）、および分子ビーコンの如き、ハイブリッド形成法；および制限部位分析（ＲＦＬＰ）およびＩｎｖａｄｅｒ（登録商標）アッセイの如き、エンドヌクレアーゼ切断法を含む。
核酸変種の存在または不在の検出は例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡハイブリッド形成、配列決定、ＰＣＲ、プライマー伸長、多重ライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）、または制限部位分析により決定され得る。
本発明のさらなる態様において、対象が（ＲＡの如き）自己免疫疾患を有するまたはその危険性にあるかどうかを診断する方法が提供され、ここでその方法は例えば、ｓｓｔｒ２遺伝子特有である本明細書中で定義されるような１つ以上のまたは全てのＳＮＰを検出することにより、対象のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定することを含む。
個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定するための手段を含む、（ＲＡの如き）自己免疫疾患診断キットがさらに提供される。
個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定するための上記に定義されるような自己免疫疾患診断キットの使用がさらに提供される。
個人における（ＲＡの如き）自己免疫疾患の診断のための、その個人におけるｓｓｔｒ２遺伝子特有のＳＮＰを含む核酸領域に特異的に結合することができる１つ以上のプローブの使用もまた提供される。
（ＲＡの如き）自己免疫疾患の診断のための、ｓｓｔｒ２アリル特有のＳＮＰを含むｓｓｔｒ２核酸を増幅することができるプライマーの使用がさらに提供される。
本発明の別の態様において、
（ｉ）本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定することと、
（ｉｉ）その個人または医療供給者にその結果を告知することと、
を含む、診断ビジネスの運営方法が提供される。
（ｉ）本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定することと、
（ｉｉ）その個人または医療供給者にその結果を告知することと、
を含む、診断ビジネスの運営方法が提供される。
さらなる態様において、
（ｉ）本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて多数の異なる個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定することと、
（ｉｉ）その異なる個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを記録する情報を含むデータベースを作成することと、
を含む、バイオインフォマティクスビジネスの実行方法が提供される。
（ｉ）本明細書中に定義されるような本発明に係る方法を用いて多数の異なる個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを決定することと、
（ｉｉ）その異なる個人のｓｓｔｒ２ハプロタイプを記録する情報を含むデータベースを作成することと、
を含む、バイオインフォマティクスビジネスの実行方法が提供される。
上記の方法、キット、および使用に関連するさらなる特徴は本明細書中のどこかに詳述されるとおりである。
ＳＮＰはＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のｄｂＳＮＰデータベースにより割り当てられた、それらのリファレンスＳＮＰアイデンティティ番号（「ｒｓ．．．」）に従って本明細書中で定義される。ｄｂＳＮＰデータベースはＮＣＢＩのＥｎｔｒｅｚシステムに組み込まれている。
本明細書中で使用されるとき、用語「遺伝子」はコード配列のみならず、イントロンおよびエクソン、５′ＵＴＲ、３′ＵＴＲ、またはさらに上流もしくは下流の配列の如きプロモーター領域および他の調節配列として可能性のある領域の如き調節領域を含む、その遺伝子の部分である全ての配列を言う。
用語「ハプロタイプ」は、本明細書中で使用されるとき、１セットの関連するアリルを言う。用語「ハプロタイプ」はしたがってソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の（ＳＮＰ多型の如き）特異的核酸変種を言い得る。例えば、個人は、全てＲＡに関連することが本明細書中で示される（実施例１を参照のこと）、ｒｓ１２９３６７４４ＳＮＰで「Ｇ／Ｇ」の、ｒｓ１１０７７６７０ＳＮＰで「Ｇ／Ｇ」の、ｒｓ７２８２９１ＳＮＰで「Ａ／Ａ」の、ｒｓ９９８５７１ＳＮＰで「Ａ／Ａ」の、および／またはｒｓ２２３６７５２ＳＮＰで「Ｇ／Ｇ」のハプロタイプを有し得る。
本発明のさらなる特徴および具体的で非限定的な実施形態は以下の図面を引用して、以下に示されるであろう。
実施例１
この実施例は２型ソマトスタチン受容体をコードするｓｓｔｒ２遺伝子座での遺伝子変異を調べ、そしてこの変異がリウマチ性関節炎（ＲＡ）および／または骨関節炎（ＯＡ）に関連するかどうかを分析した。
研究設計
研究設計
この研究は血縁でない対象の群における慣用のクロスセクション遺伝的関連研究であった。多数の一塩基多型（ＳＮＰ）を標的遺伝子座での遺伝的変動性の多くにタグ付けするために使用し、そして個人のＳＮＰおよびそれらのＳＮＰから構築されたハプロタイプの最も良い見積もりをＲＡの存在との関連について試験した。
分析中の群における患者および対照の数を決定するために、対象をＲＡまたはＯＡの集団有病率に頼らずに採用した。この設計は、患者および対照についての別々に定義された採用基準に固有の選択バイアスを最小限にし、慣用の患者対照群設計よりより強固である。
方法
対象集団
方法
対象集団
分析をＭｏｓｅｄａｌｅ ｅｔ ａｌ．（２００５，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １８３：２６８−７４、当該引用文献はその全体が本明細書中に援用される）中に示される、ＭａＧｉＣＡＤ群からの貯蔵されたＤＮＡについて行った（詳細についてはｗｗｗ．ｍａｇｉｃａｄ．ｏｒｇ．ｕｋを参照のこと）。この群は、冠動脈心疾患に一致する症状の結果として冠動脈造影のために単一のセンター（Ｐａｐｗｏｒｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）に存在する１，２３４人のランダムに選択された対象、およびその採用された対象の１００人のパートナーからなる。
血管造影のために病院に来た全ての対象は（以前に心臓移植を受けた対象を除いては）適格であり、そして採用された対象は血管造影リストからランダムに選択された。ランダム選択は採用された対象および血管造影リスト上の全ての対象の間の２０個超のデモグラフィック変数の比較により確認された。
採用された対象は６８％が男性であり、平均年齢は６１．２歳であった。
ＤＮＡを大腿動脈中の血管造影カテーテルシースから取った全末梢血から調製した（ただし、パートナーでは、血液を慣用の静脈穿刺により得た）。ＭａＧｉＣＡＤ中の１組（７４．８％）の対象のみが分析のためにＤＮＡサンプルを提供することに同意し、そしてこの１組をＲＡおよびＯＡ状態についてランダムに分布させた。
ＭａＧｉＣＡＤに採用された対象を例外的によく特徴付ける。詳細な人口統計および擬人化特徴、病歴、疾患および最近の表現型の家族歴を含む、５００超の別々のパラメーターを各対象について記録する。さらに、多数のホルモン、サイトカイン、代謝物、および遺伝的データは既に集められ、そして中枢データベースに記録され、遺伝的関連研究における中間表現型の広範な調査を許容する。
ＲＡまたはＯＡの存在はＲＡまたはＯＡの治療用薬物の最近の処方箋によりこの研究集団において定義された。
ＳＮＰ選択
ＳＮＰ選択
使用された資料
・ 遺伝子、転写産物、およびタンパク質配列情報：Ｅｎｓｅｍｂｌ（ＥＭＢＬ‐ＥＢＩ ａｎｄ Ｗｅｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵＫ）
・ ＳＮＰおよびＳＮＰ頻度の特定：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳ）、ｄｂＳＮＰ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）、ＨａｐＭａｐ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）（ＵＳ）
・ タグＳＮＰの選択：ＨａｐＭａｐ、Ｔａｇｇｅｒ（Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵＳ）
・ 公開されたＳＮＰ関連：ＰｕｂＭｅｄ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）。
・ 遺伝子、転写産物、およびタンパク質配列情報：Ｅｎｓｅｍｂｌ（ＥＭＢＬ‐ＥＢＩ ａｎｄ Ｗｅｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵＫ）
・ ＳＮＰおよびＳＮＰ頻度の特定：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳ）、ｄｂＳＮＰ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）、ＨａｐＭａｐ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）（ＵＳ）
・ タグＳＮＰの選択：ＨａｐＭａｐ、Ｔａｇｇｅｒ（Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵＳ）
・ 公開されたＳＮＰ関連：ＰｕｂＭｅｄ（ＮＣＢＩ，ＵＳ）。
ｓｓｔｒ２遺伝子は染色体１７ｑ２４上に存在する。ｓｓｔｒ２遺伝子の２つの公開された位置がある。元々、この染色体位置は前向き鎖上の６８，６７２，７５５‐６８，６７９，６５５ｂｐとして示されていたが、最近は前向き鎖上の７１，１６１，１６０‐７１，１６８，０６０ｂｐとして示されている（Ｅｎｓｅｍｂｌ ｇｅｎｅ ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１８０６１６、配列番号１）。
この遺伝子は転写産物を産出し、それはあるいはスプライシングを受け、そして続いて翻訳されて、Ｃ‐末端テール部においてのみ異なるｓｓｔｒ２ａおよびｓｓｔｒ２ｂと名付けられる２つの非常に相同のタンパク質産物を産出する（図１を参照のこと）。
Ｅｎｓｅｍｂｌを用いて、この２つの代替の転写開始部位、タンパク質コード配列、およびスプライシング部位の位置、ならびに公開されたＳＮＰの位置を関連付けた。Ｅｎｓｅｍｂｌヴァージョン（ｖ５４）中に記録される古い配列位置はＧｅｎｅｃａｒｄｓおよびＨａｐＭａｐ中に記録されるＳＮＰ位置に合う。
ＳＮＰ ＩＤに加えて、表１は（Ｅｎｓｅｍｂｌ ｖ５４番号付けを用いた）染色体１７上の位置、およびヌクレオチド変化を示す。列挙されたＳＮＰのいずれもこの遺伝子のコード領域における非同義変化と関連しない。ＨａｐＭａｐ ＣＥＵ集団における最小限のアリル頻度（ＭＡＦ）もまた示されている。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）からの事前作成キットの使用可能性（「ＡＢキット？」）、および特定のＳＮＰについての公開された引用文献もまた示されている。「†」のＳＮＰは、そのタグＳＮＰセットが選択されたときはデータベース中に存在しなかったが、後に私たちの遺伝子分析中に発見され、そしてそのデータベースに加えられた。
表１中のリストから、ＨａｐＭａｐおよびＴａｇｇｅｒを使用して、ｓｓｔｒ２遺伝子にタグ付けするための１セットのタグＳＮＰを選択した。１セットのタグＳＮＰは、それらの頻度および結合特性のために、最小限の数のＳＮＰにおける最大の割合の局所的遺伝的変動性を共に捕える、選択された１組のＳＮＰである。さらに、出版物中で報告されている（したがって実際のＳＮＰより「検証されて」おり、そして妥当な集団サイズについての頻度データを有する）ＳＮＰ、およびＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手可能な遺伝子型決定アッセイキットがあるＳＮＰをそのタグセット中に含めるために優先順位を割り当てた。
選択基準ＭＡＦ＞５％、ｒ２＞０．８（同様の関連研究設計の多くの出版物と一致する）を用いて、表２中に示されるＳＮＰのタグセットを選択した。ＴａｇｇｅｒプログラムはタグＳＮＰの１つとしてｒｓ１２９３６７４４を選択し、そしてこのＳＮＰは５％未満のものを含む、およそ５％ＭＡＦカットオフの変動する公開頻度を有することに留意せよ。
ＳＮＰ遺伝子型決定
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）で貯蔵される、ＭａＧｉＣＡＤ群からのＤＮＡサンプルはＭａＧｉＣＡＤ群の商業的スポンサーであるＴＣＰ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）により提供された。全ての使用可能なＤＮＡサンプルをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）により供給される表２中に列挙されるＴａｑＭａｎアッセイを用いてＳＮＰについて遺伝子型決定した。遺伝子型決定はＡＢＩプリズム７９００ＨＴシステムおよびＳＤＳスコア付けソフトウェアを用いてＭｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（以前はＭＲＣ Ｇｅｎｅｓｅｒｖｉｃｅ）により行われた。
結果
データプロセッシング
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）で貯蔵される、ＭａＧｉＣＡＤ群からのＤＮＡサンプルはＭａＧｉＣＡＤ群の商業的スポンサーであるＴＣＰ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）により提供された。全ての使用可能なＤＮＡサンプルをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）により供給される表２中に列挙されるＴａｑＭａｎアッセイを用いてＳＮＰについて遺伝子型決定した。遺伝子型決定はＡＢＩプリズム７９００ＨＴシステムおよびＳＤＳスコア付けソフトウェアを用いてＭｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ（以前はＭＲＣ Ｇｅｎｅｓｅｒｖｉｃｅ）により行われた。
結果
データプロセッシング
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄからの結果ファイルを合わせ、そしてこの遺伝子型をＳＰＳＳフォーマットで主データファイルに読み込んだ。ＭａＧｉＣＡＤデータベースがＤＮＡサンプルに関連して赤色旗を有した場合、この遺伝子型をさらなる分析の前に主データファイルから除去した。赤色旗の理由は以下の表３中に列挙される。排除後、（アッセイの失敗を含む）遺伝子型がＭａＧｉＣＡＤ群中の９８７人の特有の個人について得られた。
２つのサンプルが誤って番号を付けられていたというもの、一方２つのＤＮＡサンプルが何人かの対象について（誤って）調製されていたので、２番目のサンプルからのデータは削除されたというものがあった。４人の対象は、採用期間中に血管造影のために２回Ｐａｐｗｏｒｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌに入り、そしてこの研究プロトコールはランダムに選択される場合、繰り返し採用を排除しなかったので、ＭａＧｉＣＡＤ群に２回採用された。データを同一人の初めての来院から保持した。
別々の遺伝子型が各アッセイにおいてコールされ得る率はＭｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄでの内部精度管理プロセスの一部として評価される。９０％の倍率のカットオフが適用された。いくつかのプレートが９０％超のコール率を有し、そして他のプレートが同じアッセイについて９０％未満である場合、精度管理に失敗したプレートは再びアッセイされた。全てのアッセイプレートが失敗し、そして技師がこの失敗はアッセイそれ自体の特性のためであったと考える場合、繰り返しは行われず、そしてそのデータは信頼性がないと考えられた。ここでアッセイされた６つのＳＮＰのうちの５つはコール率についての精度管理基準に合った。しかしながら、ＳＮＰｒｓ１４６６１１３については、低いコール率はこのアッセイの失敗のためであると考えられ、そしてこのデータはそれゆえ信頼性がないと考えられた。
この群に２回採用された４人の対象の遺伝子型は各独立した決定について同じであるはずなので、彼らは単純な精度管理チェックを提供する。６つのＳＮＰのうちの３つについて、同一人からの４対のコール全てが一致し、そして残りの３つのうちの２つについて、単一のエラーがあった（表４を参照のこと）。しかしながら、残りのＳＮＰ（ｒｓ１４６６１１３）はランダム遺伝子型を与え、そしてこのことおよび低いコール率と共に、このＳＮＰはハプロタイプ分析において使用されるタグセットからはずされた。
契約研究所により盲検アッセイされた、繰り返し対象からのサンプルに加えて、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄは追加の精度管理として各ランに二重サンプルをもまた故意に導入した。これらのうちの５つ全ては残りの５つのタグＳＮＰ全てについて一致した（ｒｓ１４６６１１３は排除されている、表５）。
遺伝子型決定された集団全体についての遺伝子型頻度は表６中に作表される。
各ＳＮＰについての遺伝子型分布をｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｓ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｈａｒｄｙ‐ｗｅｉｎｂｅｒｇ．ｓｈｔｍｌのオンライン計算ツールを用いて、集団全体において始めにＨａｒｄｙ‐Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ（ＨＷＥ）について試験した。ＨＷＥからの顕著な逸脱はこの群の採用における選択の問題の可能性またはこの集団からの特定の遺伝子型の個人の喪失（例えば、それらの個人の早まった死のため）を示す。ここで使用された全てのタグＳＮＰは全体としてこの群中のＨＷＥ中にあった。ｒｓ１１０７７６７０ χ２＝０．１９，ｐ＞０．０５、ｒｓ２２３６７５２ χ２＝０．００，ｐ＞０．０５、ｒｓ７２８２９１ χ２＝０．１２，ｐ＞０．０５、ｒｓ９９８５７１ χ２＝０．２０，ｐ＞０．０５、ｒｓ１２９３６７４４ χ２＝０．１４，ｐ＞０．０５。
最小限のアリル頻度もまた集団全体について計算された（表７）。最小限のアリル頻度は公開されているものと同様である。
ＭＡＦはコーカサス白人が占める集団についての以前の報告と一致する（表１を参照のこと）。
ＲＡおよびＯＡに関連する試験の前に、コーカサス人以外の民族性を有する個人からの遺伝子型を集団階層化の可能性（ある民族群内に比較して民族間での遺伝子型分布における実質的により大きな相違に関連する、異なる民族群中での疾患の有病率における変動のための、偽陽性関連をもたらし得る人為結果）を減少させるために分析から排除した。その結果、さらなる１４遺伝子型がこの分析から消去された。
遺伝子型決定された集団全体におけるＲＡおよびＯＡとの関連
遺伝子型決定された集団全体におけるＲＡおよびＯＡとの関連
対照群単独（すなわち、ＲＡまたはＯＡを有しない対象）をＨＷＥからの逸脱について試験した。今度はＲＡおよびＯＡの存在を伴う、各タグＳＮＰでの遺伝子型分布間の関係を、以下に表８中に示されるように、クロス集計のχ二乗検定により評価した。各試験中のサンプルの総数（「数」）は各遺伝子型アッセイにおけるアッセイ失敗の数が異なるために異なり得ることに留意せよ。
表８からの結果の要約は表９中に与えられる。
表８および９中のデータは、ｒｓ１２９３６７４４、ｒｓ１１０７７６７０、ｒｓ７２８２９１、およびｒｓ９９８５７１ＳＮＰでの変動が遺伝子型決定された集団全体において、ＲＡとは統計的に有意な様式で関連するが、ＯＡとはそうではないことを示す。
結論
結論
ｓｓｔｒ２遺伝子座での遺伝的変動はＭａＧｉＣＡＤ群において、ＲＡとは関連しているが、ＯＡとは関連していない。特にｒｓ１２９３６７４４、ｒｓ１１０７７６７０、ｒｓ７２８２９１、およびｒｓ９９８５７１ＳＮＰでの、およびそれほどではないがｒｓ２２３６７５２ＳＮＰでの遺伝的変動はＲＡと関連していることが発見されている。これらのＳＮＰは、図２中に示されるように、ｓｓｔｒ２遺伝子座中の非コード領域にある。それゆえ、ｓｓｔｒ２遺伝子座内の他のＳＮＰもまたＲＡと関連し得ることが示唆される。
ｓｓｔｒ２はＲＡ経路に関連し得るいくつかの遺伝子のうちの１つであるが、この実施例中のデータは、ＳＳＴＲ２受容体の既知の役割と組み合わせて、ＳＳＴＲ２受容体がＲＡおよび可能性として他の自己免疫疾患の発症において病原的役割を有し得ることを強く示唆する。
配列情報
配列情報
配列番号１‐ヒトｓｓｔｒ２遺伝子（５′‐３′）
資料：Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１８０６１６
（染色体：ＧＲＣｈ３７：１７：７１１６０５６０：７１１６８６６０：１）
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資料：Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１８０６１６
（染色体：ＧＲＣｈ３７：１７：７１１６０５６０：７１１６８６６０：１）
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２つのｓｓｔｒ２スプライシング変種型のうちのいずれかのエクソンは上記の配列中に下線で示される。ｓｓｔｒ２のその２つのスプライシング変種型転写産物はＳＳＴＲ２‐２０１（Ｅｎｓｅｍｂｌ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３１５３３２）およびＳＳＴＲ２‐２０２（Ｅｎｓｅｍｂｌ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３５７５８５）としてもまた知られる。
本発明は好ましいまたは例示的な実施形態について示されているが、当業者はそれに対するさまざまな改変および変形が本発明の精神および範囲から離れることなく達成され得ること、およびそのような改変は本明細書中で明らかに企図されることを認識するであろう。本明細書中に開示されるおよび付属の請求項中に示される特定の実施形態についての限定は意図されず、推論されるべきでもない。
本明細書中に引用される全ての文献はそれらを全体として引用により援用される。
Claims (42)
- 自己免疫疾患を有する、または当該自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人の特定方法であって、当該個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定することを含み、当該核酸変種の存在が、前記自己免疫疾患または前記危険性の変化を有することに相関する、方法。
- 前記決定が、前記個人からの生物学的サンプルについて行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記核酸変種が一塩基多型（ＳＮＰ）である、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、シェーグレン症候群、チャーグ‐ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、アジソン病、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、および自己免疫１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）からなる群のうちの１つ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が全身性疾患である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種の存在が骨関節炎についての危険性の変化に相関しない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記危険性の変化が危険性の増加である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ｓｓｔｒ２遺伝子が配列番号１のヌクレオチド配列により定義される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種が前記ｓｓｔｒ２遺伝子の非コード領域内にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種がｒｓ１２９３６７４４、ｒｓ１１０７７６７０、ｒｓ２２３６７５２、ｒｓ７２８２９１、およびｒｓ９９８５７１からなる群から選択されるＳＮＰである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種がｒｓ１２９３６７４４（Ｇ／Ｇ多型）、ｒｓ１１０７７６７０（Ｇ／Ｇ多型）、ｒｓ２２３６７５２（Ｇ／Ｇ多型）、ｒｓ７２８２９１（Ａ／Ａ多型）、およびｒｓ９９８５７１（Ａ／Ａ多型）からなる群から選択されるＳＮＰ遺伝子型である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種がｒｓ１２９３６７４４、ｒｓ１１０７７６７０、ｒｓ７２８２９１、およびｒｓ９９８５７１からなる群から選択されるＳＮＰである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記核酸変種がｒｓ１２９３６７４４（Ｇ／Ｇ多型）、ｒｓ１１０７７６７０（Ｇ／Ｇ多型）、ｒｓ７２８２９１（Ａ／Ａ多型）、およびｒｓ９９８５７１（Ａ／Ａ多型）からなる群から選択されるＳＮＰ遺伝子型である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＳＮＰまたはＳＮＰ遺伝子型のそれぞれが評価される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記決定が、前記核酸変種と連鎖不平衡にある遺伝子マーカーの存在または不在を評価することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記決定が核酸増幅（例えば、ＰＣＲ）、プライマー伸長、制限エンドヌクレアーゼ消化、配列決定、（ＳＮＰ特異的オリゴヌクレオチドハイブリッド形成の如き）オリゴヌクレオチドハイブリッド形成、およびＤＮアーゼ保護アッセイからなる群のうちの１つ以上を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが血液、痰、唾液、かき取った粘膜、または組織生検である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記個人がコーカサス白人である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法の結果に基づいて前記個人を治療する工程をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
- 個人において自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する方法であって、
（ｉ）個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を検出する工程であって、当該変種が自己免疫疾患の指標である当該工程、
（ｉｉ）前記個人においてＩＧＦ‐１のレベルを計測するまたはモニターする工程、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患および／または前記決定および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２１に記載の方法。
- 自己免疫疾患についての１つ以上のさらなるマーカーの存在または不在を検出する工程をさらに含む、請求項２１または請求項２２のいずれか１項に記載の方法。
- 自己免疫疾患を有する個人の治療をモニターする方法であって、
（ｉ）請求項２１〜２３のいずれか１項において定義される方法を用いて当該個人において自己免疫疾患の重篤さ、段階、または進行を評価する工程、
（ｉｉ）当該個人に治療用剤を投与する工程、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２４に記載の方法。
- 個人への剤の投与前および後に、請求項２１〜２３のいずれか１項において定義される方法を用いて当該個人における自己免疫疾患の重篤さまたは進行を評価し、それにより当該剤が当該自己免疫疾患の治療に好適であるかどうかを決定する工程を含む、当該自己免疫疾患の治療のための剤のスクリーニング方法。
- 前記自己免疫疾患が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２６に記載の方法。
- 前記剤がＢＳＣＩの如き、抗炎症化合物である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
- 個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在の決定を含む、前記個人にとって（ＢＳＣＩの如き）抗炎症化合物での治療が有益であろうかどうかを特定する方法。
- 前記決定および／または前記核酸変種および／またはｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２９に記載の方法。
- 自己免疫疾患を有するまたは前記自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有する個人を特定するためのアッセイであって、当該個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定するための手段を含む、アッセイ。
- 前記アッセイが（ＤＮＡマイクロアレイの如き）核酸マイクロアレイである、請求項３１に記載のアッセイ。
- 前記自己免疫疾患および／または前記決定および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項３１または３２のいずれか１項に記載のアッセイ。
- ｓｓｔｒ２遺伝子内の少なくとも１つの核酸変種の存在を検出するための手段を含む、個人がｓｓｔｒ２に関連する疾患の治療に応答するであろうかどうかを評価するためのキット。
- 前記疾患および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項３４に記載のキット。
- （ｉ）個人の核酸中のソマトスタチン受容体２型（ｓｓｔｒ２）遺伝子内の核酸変種の存在または不在を決定する手段と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において決定された核酸変種の存在または不在に基づいて、当該個人が自己免疫疾患を有するまたは当該自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを表示する手段と、
を含む、キット。 - 前記自己免疫疾患および／または前記決定および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項３６に記載のキット。
- 個人が自己免疫疾患を有するまたは前記自己免疫疾患を有するもしくは発症する危険性の変化を有するかどうかを特定するための、請求項３６または３７のいずれか１項において定義されるキットの使用。
- 自己免疫疾患を有する前記個人の治療方法であって、
（ｉ）個人が当該個人の核酸中のｓｓｔｒ２遺伝子内に核酸変種を有するかどうかを検出する工程であって、当該変種が自己免疫疾患の存在またはそれを発症する危険性の指標である、工程と、
（ｉｉ）核酸変種を有する場合、当該個人に（ＢＳＣＩの如き）抗炎症化合物を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記自己免疫疾患および／または前記決定および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２が請求項１〜２０のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項３９に記載の方法。
- 個人における自己免疫疾患についての疾病素質の決定における使用のためのコンピュータプログラム製品であって、ホストコンピュータで当該個人の核酸中のｓｓｔｒ２遺伝子内の核酸変種の存在または不在を示す情報を受け取るための第１のコンピュータコードと、当該個人における自己免疫疾患についての疾病素質を決定するための第２のコンピュータコードとを含む、プログラムコードで符号化されたコンピュータで読み取り可能な媒体を備え、当該ｓｓｔｒ２遺伝子内に当該核酸変種が存在する場合、自己免疫疾患についての疾病素質が予想される、コンピュータプログラム製品。
- 前記自己免疫疾患および／または前記核酸変種および／または前記ｓｓｔｒ２遺伝子が請求項１〜２０のいずれか１項に定義されるとおりである、請求項４１に記載のコンピュータプログラム製品。
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