TW201831213A - 鑑別有復發風險之精神分裂症患者之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供鑑別有復發風險的精神分裂症患者之方法。本發明亦提供早期檢測精神分裂症復發之方法。所揭露之方法使用監控症狀子集及/或一或多種生物標記。可使用正性與負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale)(PANSS)參數評估症狀嚴重性。本發明方法可用於提供早期干預，以降低或預防精神分裂症患者復發。

Description

鑑別有復發風險之精神分裂症患者之方法
本發明係有關鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法，以提供治療來降低復發的可能性或嚴重性。
精神分裂症為一種複雜、有挑戰性、且異質性的精神病況，估計影響全世界0.45%至1%人口(van Os & Kapur,2009,Lancet 374：635-645)。罹患精神分裂症的患者會出現許多症狀，包括正性症狀，諸如妄想、幻覺、思考障礙、及激動；負性症狀，諸如情緒表現平淡及日常生活缺乏愉悅；認知症狀，諸如理解資訊及做決定的能力降低、難以集中、及工作記憶功能降低；及睡眠障礙。
精神分裂症為一種慢性疾病，需要長期治療來達到持續控制症狀，減少復發風險、改善患者功能及整體生活品質(Andreasen,1995,Lancet.346(8973)：477-81；Ascher-Svanum等人，2006,J Clin Psychiatry 67(3)：453-60；Keith等人，2003,J Clin Psychiatry 64(11)：1308-15)。估計有高達75%的精神分裂症患者難以遵從抗精神病劑的每日治療方案(Bhanji等人，2004,14(2)：87-92)。遵從性差(尤其處於早期病程的人)造成長期成果比持續且完整記錄治療者差(包括提高復發風險)(Subotnik等人，2011,Am J Psych 168(3)：286-292)。對醫藥方案的一年不遵從率(諸如中止或中斷治療)估計在40%至75%之範圍內(Bhanji等人，2004,14(2)：87-92；Masand 等人，2009,11(4)：147-54；Weiden & Zygmunt,1997,J Pract Psychiatr Behav Hcalth 3：106-110)。雖然已經發展出非典型抗精神病劑的長效型可注射(LAI)配方以改善患者遵從性，但在採用此等療法至一般精神醫學實務中仍有許多挑戰(Kane等人，2014,J Clin Psychiatry 75(12)：e33；Weiden等人，2015,J Clin Psychiatry 76(6)：684-690)。例如：LAI需要歷經幾個月才以達到穩態平衡，且可能難以知道如何將患者從先前治療快速轉換成最佳劑量的新LAI方案。
大多數精神分裂症患者在其疾病過程期間經歷多次復發。重覆復發可能造成治療抗性、認知受損、降低生活品質、及增加經濟負擔。現行的臨床實務無法有效地早期檢測復發。復發的症狀常在不到4週內發展出來。現行的臨床實務通常要求患者每個月來檢查一次，此並無法有效地早期檢測復發。因此，仍有檢測有復發風險的患者之需求。
本發明係有關鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法。本發明方法利用一種以面談為基礎之觀察的目標集合及/或一或多種生物標記水準以鑑別此類患者。
在一項實施例中，新鑑別的特定精神分裂症症狀子集的嚴重性增加指示患者有精神分裂症復發的風險。在一具體實施例中，該等特定症狀為妄想、思考欠組織、幻覺、亢奮、多疑、敵意、焦慮、緊張、及不尋常思考內容。在此一實施例中，與一或多個過去的評估比較，至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、或所有9種症狀顯示嚴重性增加。在另一具體實施例中，該等特定症狀為妄想、思考欠組織、幻覺、亢奮、焦慮、緊張、及不尋常思考內容。在此一實施例中，與一或多個過去的評估比較，至少4種、至少5種、至少6種、或所有7種症狀顯示嚴重性增加。
根據本發明，可使用任何方法評估症狀。在一具體實施例中，使用正性與負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale)(PANSS)，且特定項目中的得分比先前得分增加指示患者有精神分裂症復發的風險。在此一實施例中，鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法包含：依據PANSS項目子集對患者評分；及與該患者之一或多個先前PANSS項目得分比較，判定PANSS項目子集之得分的變化量，其中在至少大多數經評分之PANSS項目中增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
在一具體實施例中，PANSS項目為P01(妄想)、P02(思考欠組織)、P03(幻覺)、P04(亢奮)、P06(多疑)、P07(敵意)、G02(焦慮)、G04(緊張)、及G09(不尋常思考內容)。在此一實施例中，與一或多個先前PANSS項目得分比較，至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、或所有9個PANSS項目顯示至少1分的增加。
在一更具體的實施例中，PANSS項目為P01(妄想)、P02(思考欠組織)、P03(幻覺)、P04(亢奮)、P06(多疑)、G02(焦慮)、及G04(緊張)。在此一實施例中，與一或多個先前PANSS項目得分比較，至少4個、至少5個、至少6個、或所有7個PANSS項目顯示至少1分的增加。
在另一實施例中，與先前測得之生物標記水準比較，患者體液中生物標記水準增加指示患者有精神分裂症復發的風險。生物標記係選自由介白素6受體(IL6R)、介白素6(IL6)、及皮質醇所組成之群組。
在此一實施例中，鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法包含：測量患者體液中之生物標記水準；將患者體液中之生物標記水準與先前測得之患者體液中之生物標記水準比較；及判定生物標記水準的變化量。生物標記水準之增加指示該患者有精神分裂症復發的風險。
在一些實施例中，症狀子集嚴重性(例如使用PANSS得分)及生物標記水準二者均可用於鑑別有精神分裂症復發風險的患者。
對藉由本發明方法判定有精神分裂症復發風險的患者投予藥劑或心理社會干預，以降低進展成復發的可能性或復發的嚴重性。在一些實施例中，所投予之藥劑為非典型抗精神病劑。
圖1A至圖1D顯示復發時個別PANSS項目的得分。(A)從隨機分組時復發；(B)由精神事件所定義之復發；(C)復發時與最後一次復發前就診比較的變化；(D)由精神事件所定義之復發時與最後一次復發前就診比較的變化。
圖2A至圖2DD顯示由線性(LME)及非線性(NLME)混合效應模型所估計之所有三十項個別PANSS項目從其復發前水準的變化軌跡。(A)P1妄想；(B)P2思考欠組織；(C)P3幻覺；(D)P4亢奮；(E)P5誇大；(F)P6多疑；(G)P7敵意；(H)N1情感遲滯；(I)N2情緒不投入；(J)N3會談關係不佳；(K)N4冷漠-社交退縮；(L)N5抽象思考困難；(M)N6言談缺乏自發與流暢性；(N)N7刻板思考；(O)G1擔心身體健康；(P)G2焦慮；(Q)G3愧疚感；(R)G4緊張；(S)G5作態與不自然姿勢；(T)G6憂鬱；(U)G7動作遲滯；(V)G8不合作；(W)G9不尋常思考內容；(X)G10定向感障礙；(Y)G11注意力障礙；(Z)G12判斷力及病識感障礙；(AA)G13意志力障礙；(BB)G14衝動控制障礙；(CC)G15沉浸狀態；(DD)G16刻意迴避社交。
圖3顯示由非線性混合效應模型所估計之八項個別PANSS項目從其復發前水準的變化軌跡。
圖4A至圖4C顯示復發患者之IL6R自基線的變化。(A)復發前的患者；(B)穩定的患者；(C)復發前與復發期間之間生物標記變化的比較。
圖5A至圖5C顯示復發患者之IL6自基線的變化。(A)復發前的患者；(B)穩定的患者；(C)復發前與復發期間之間生物標記變化的比較。
圖6A至圖6C顯示復發患者之皮質醇自基線的變化。(A)復發前的患者；(B)穩定的患者；(C)復發前與復發期間之間生物標記變化的比較。
本發明提供鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法。在一項實施例中，由本發明方法監控的患者僅曾經發作一次精神病。在其他實施例中，由本發明方法監控的患者曾經發作超過一次精神病。本發明方法可用於監控目前被收容(亦即在精神病院)以及未被收容(亦即在中途之家，與照護者一起生活或獨立生活)的患者。
本發明者已鑑別在精神分裂症復發前7至10天嚴重性開始增加的特定症狀子集。症狀嚴重性可使用所屬技術領域中已知之任何方法測量。在一項實施例中，症狀嚴重性可使用向患者提問的方式評估。該等問題可由患者自我評估、由照護者向患者詢問、或由健康照護提供者向患者詢問。
在一特定實施例中，症狀嚴重性可使用PANSS評估法測量。PANSS項目之特定子集的得分在復發前7至10天開始增加，且在復發前0.3至1.2天達到增加至少1分。得分增加係相對於該患者一或多個先前評估的PANSS項目得分。
在一項實施例中，鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法包含：依據PANSS項目子集中對患者評分；及與該患者之一或多個先前PANSS項目得分比較，判定PANSS項目子集之得分的變化 量，其中在至少大多數經評分之PANSS項目中增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
在一具體實施例中，PANSS項目為P01(妄想)、P02(思考欠組織)、P03(幻覺)、P04(亢奮)、P06(多疑)、P07(敵意)、G02(焦慮)、G04(緊張)、及G09(不尋常思考內容)。在此一實施例中，與一或多個先前PANSS項目得分比較，至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、或所有9個PANSS項目顯示至少1分的增加。
在一更具體的實施例中，PANSS項目為P01(妄想)、P02(思考欠組織)、P03(幻覺)、P04(亢奮)、P06(多疑)、G02(焦慮)、及G04(緊張)。在此一實施例中，與一或多個先前PANSS項目得分比較，至少5個、至少5個、至少6個、或所有7個PANSS項目顯示至少1分的增加。
本發明者亦已鑑別出當患者有精神分裂症復發風險時，患者體液中水準比先前所測量之水準增加的生物標記。在一些實施例中，該等生物標記為IL6R、IL6、及/或皮質醇。
可使用本發明之PANSS量表與生物標記方法的組合來鑑別有精神分裂症復發風險的患者。
對藉由本發明方法判定有精神分裂症復發風險的患者投予藥劑，以降低進展成復發的可能性或復發的嚴重性。在一些實施例中，所投予之藥劑為非典型抗精神病劑。
PANSS
正性與負性症狀量表(positive and negative syndrome scale)(PANSS)(Kay等人，1987,Schizophr.Bull.13：261-276)為一種廣泛用於測量患有精神分裂症之患者的症狀嚴重性之醫學量表。健康照護提供者基於臨床面談以及家庭成員或初級照護醫院工作者的報告，在30個症狀上，將患者評為1至7級。將30個項目分成3個分 量表：正性量表(7個項目)、負性量表(7個項目)、及一般精神病理量表(16個項目)(表1)。PANSS總得分在30至210之範圍內。PANSS通常係在患者由健康照護提供者看護時，至少每4週、較佳為每兩週、更佳為每週實行。雖然此等為較佳之評估間隔，但可基於患者出席與健康照護提供者之預約的能力及/或實行整個PANSS評估所需之時間長度(約1小時)，來減少面談的頻率。
本發明已鑑別可以預測精神分裂症復發的PANSS項目子集，因而減少健康照護提供者的評估時間並提高迫近復發的預測值。
復發
復發之特徵在於急性精神病惡化，且可能具有嚴重後果。例如，患者有傷害自己或他人、危及人際關係、教育或就業狀況的風險(Kane,2007,J Clin Psychiatry 68(Suppl 14)：27-30)，且有進 一步使該疾病蒙上污名的風險。此外，復發可能帶有生物風險。已提出活性精神病反映一段疾病進展過程，到患者可能無法回到其先前功能水準、且可能出現對治療的頑抗性之程度(Wyatt,1997,Schizophr Bull.23：3-9；Lieberman等人，1996,Neuropsychopharmacol.14：13S-21S)。
復發的可靠早期警示徵兆提供早期干預的機會及預防鮮明症狀復發。然而，雖然第一次精神病發作之發生可能為漸進式，且通常以長達數個月甚至數年的前驅期預報(Yung & McGorry等人，1996,Schizophr Bull.22：353-370)，此似乎並非復發發作的情況。基於此等理由，已建議用語「前驅症狀(prodromal symptom)」限制在第一次精神病發作的前驅，並將「早期警示徵兆(early warning sign)」用於描述精神病復發前情(Bustillo等人，1995,Schizophr Bull.21：553-559)。在本發明之前，有研究認為很難在臨床實務中鑑別許多有迫近復發風險的患者，且認為早期警示徵兆為相對不可靠的復發預測因子(Norman & Malla,1995,Schizophr Bull.21：527-539；Gaebel & Riesbeck,2007,Schizophr Res.95：19-29，Gaebel等人，1993,Br J Psychiatry Suppl.21：8-12)。
復發可由下列任一項標準來定義：1)因精神病住院(非自願或自願住入精神病院，以化解患者之精神分裂症症狀)；2)蓄意自我傷害或攻擊行為、或有臨床上顯著的自殺或殺人的念頭及攻擊行為；及3)得分>40的患者在兩次連續評估的PANSS總得分增加25%或得分40的患者增加10分。
本發明方法可用於鑑別有復發風險的精神分裂症患者。本發明一項優點在於僅使用PANSS項目子集，因而降低資源需求及評估患者所需的時間。此外，使用PANSS項目子集允許健康照護提供者僅聚焦在彼等與預測復發有關的項目上，因而降低與預測復發較無關的項目的干擾。
遠距檢測症狀嚴重性
在本發明一些實施例中，症狀子集的嚴重性(例如PANSS項目得分)可遠距傳送給健康照護提供者，因而由於免去必需實際拜訪健康照護提供者而增加可取得的評估數量。患者或其照護者不需要健康照護提供者在場即可記錄症狀嚴重性(例如PANSS項目得分及/或其他生物辨識數據)。可以很方便地將數據輸入系統，而使用者可繼續使用本地計算裝置以用於其他目的。本地計算裝置可包含例如穿戴在身上的計算裝置(例如頭戴式計算裝置，諸如Google Glass；腕戴式計算裝置，諸如：Samsung Galaxy Gear Smart Watch等)、平板電腦(例如Apple iPad、Apple iPod、Google Nexus平板、Samsung Galaxy Tab、Microsoft Surface等)、智慧型手機(例如Apple iPhone、Google Nexus手機、Samsung Galaxy手機等)。
在一項實施例中，藉由電子裝置收集並傳送數據，電子裝置包括(但不限於)發送數據給健康照護提供者的穿戴式裝置。在另一實施例中，使用由患者或其照護者回答的電子問卷傳送數據給健康照護提供者。在另一實施例中，使用電子裝置與電子問卷的組合傳送數據給健康照護提供者。
在一項實施例中，傳送有關PANSS項目P01、P02、P03、P04、P06、G02、及G04的數據給健康照護提供者。可在最近傳送的數據與來自一或多次先前評估的數據之間比較。至少4個、至少5個、至少6個、或所有7個PANSS項目增加即警告健康照護提供者該患者有精神分裂症復發的風險。
在另一實施例中，傳送有關PANSS項目P01、P02、P03、P04、P06、P07、G02、G04、及G09的數據給健康照護提供者。可在最近傳送的數據與來自一或多次先前評估的數據之間比較。至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、或所有9個PANSS項目增加即警告健康照護提供者該患者有精神分裂症復發的風險。
生物標記
生物標記為一種生物狀態或病症的可測量指標。本發明鑑別在即將發生或正在發生精神分裂症復發的患者之體液中水準增加的可溶性生物標記。生物標記水準在精神分裂症復發之前至少1個月、至少1週、至少3天、或至少1天時增加。
根據本發明方法，測量患者體液中之生物標記水準，並與先前測得之患者體液中之生物標記水準比較，以判定患者體液中之生物標記水準的變化量。生物標記水準之增加指示該患者有精神分裂症復發的風險。至少每個月、至少每2週、至少每週測量患者生物標記水準。
在一項實施例中，該生物標記為介白素6受體(IL6R)或其片段。在較佳實施例中，IL6R係呈可溶形式。患者體液中之IL6R比先前在患者中測得之水準增加至少4ng/ml時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
在另一實施例中，該生物標記為介白素6(IL6)。患者體液中之IL6比先前在患者中測得之水準增加至少0.1pg/ml時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
在另一實施例中，該生物標記為皮質醇。患者體液中之皮質醇比先前在患者中測得之水準增加至少1μg/ml時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
可使用一或多種生物標記以鑑別有精神分裂症復發風險的患者。在一項實施例中，在患者中檢測一種生物標記的水準。在另一實施例中，在患者中檢測兩種生物標記水準。在又另一實施例中，在患者中檢測三種生物標記水準。
可在任何體液中檢測生物標記，體液包括(但不限於)血液、血漿、血清、淋巴液、唾液、及尿液。在較佳實施例中，該體液為血液。
可使用任何方法測量及定量本發明方法中所使用之生物標記。測量生物標記之蛋白質表現水準的方法包括(但不限於)西方墨點法、免疫墨點法、酶聯免疫吸附檢定法(ELISA)、放射免疫檢定法(RIA)、免疫沉澱法、表面電漿共振、化學發光法、螢光偏極法、磷光法、免疫組織化學分析法、基質輔助雷射脫附/游離飛行時間(MALDI-TOF)質譜法、微細胞測量術(microcytometry)、微陣列、顯微鏡、螢光活化細胞分選(FACS)、流式細胞測量術、及基於生物標記性質(包括但不限於配體結合、或與其他蛋白配偶體的交互作用)的檢定。
藥劑
根據本發明方法，對藉由所關注症狀子集的得分及/或如上文所揭示之生物標記增加而鑑別為有精神分裂症復發風險的患者投予藥劑，以降低進展成復發的可能性或復發的嚴重性。藥劑可由健康照護提供者基於住院或門診，對患者投予。
本發明方法中所使用之藥劑為任何可用於治療、緩解、或預防至少一種精神分裂症症狀的藥劑。在一具體實施例中，該藥劑為非典型抗精神病劑。在一更具體的實施例中，該非典型抗精神病劑係選自由下列所組成之群組：理思必妥(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、棕櫚酸帕利哌酮(paliperidone palimitate)、奧氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、魯拉西酮(lurasidone)、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、及氯氮平(clozapine)。在一更具體的實施例中，該非典型抗精神病劑為理思必妥、帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮。
實例
鑒於以下列非限制實例可進一步了解本發明。
實例1 PANSS：方法
自三個隨機、雙盲(DB)、安慰劑對照的研究彙集數據，以分別判定帕利哌酮口服緩釋型(ER)配方、棕櫚酸帕利哌酮1個月型可注射配方(PP1M)、及棕櫚酸帕利哌酮3個月可注射配方(PP3M)在經過DSM-IV-TR標準診斷患有精神分裂症至少一年的成人患者中延緩精神病復發上的功效。該等3個研究具有類似的研究設計。各研究具有篩選期、開放標籤導入(run-in)或過渡期(此期間符合資格的患者係過渡到研究藥物(或用PP1M而非PP3M研究的PP3M)並控制其症狀)、開放標籤穩定期或維持期(此期間穩定患者接受彈性劑量的研究藥物)、及雙盲期(此期間穩定患者係以1：1比例隨機分組成接受研究藥物或安慰劑，並追蹤直到其經歷復發、退出研究、或完成研究為止)。3個研究之間的研究設計差異係概括於表2。
此等三個研究的詳細結果先前已有報導(Kramer等人，2007,J.Clin.Psychopharmacol.27：6-14；Hough等人，2010,Schizophr.Res.116：107-17；Berwaerts等人，2015,JAMA Psychiatry 72：830-9)。所有三種帕利哌酮配方均比安慰劑顯著延緩精神病症狀的復發時間。所有研究均根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)中的倫理原則，符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practices)及適用的監管規定進行。研究規程與修正係經過各個地點的獨立倫理委員會(ethnic committee)或機構審查委員會(institutional review board)核准。所有參加者均提出書面知情同意書。
此等研究中每4週實行一次PANSS，除了帕利哌酮口服緩釋型配方研究外，其係每週或每雙週實行直到DB期第8週且其後每4週實行。
實例2 PANSS：復發之定義
此等三個研究的主要功效變數為DB期期間之直到第一次復發的時間。復發係由下列任一項標準來定義：1)因精神病住院(非自願或自願住入精神病院，以化解患者之精神分裂症症狀)；2)蓄意自我傷害或攻擊行為、或有臨床上顯著的自殺或殺人的念頭及攻擊行為；3)隨機分組時得分>40的患者在兩次連續評估的PANSS總得分 增加25%、或隨機分組時得分40的患者增加10分；4)在預先指定的個別PANSS項目得分(P1、P2、P3、P6、P7、及G8)上，隨機分組時得分3的患者在兩次連續評估時增加到5、或隨機分組時得分為4的患者在兩次連續評估時增加到6。在帕利哌酮ER研究中，復發亦定義由臨床整體印象-嚴重度(clinical global impression-severity)(CGI-S)得分的顯著增加來定義。為了讓三個研究之間的復發定義更一致，針對帕利哌酮口服緩釋型研究而將此標準下降。結果，一位患者的狀態從復發變成未復發，並自目前分析排除。有10位患者未符合上述復發標準，但被分類成經歷復發的患者。此等10位患者亦自進一步分析排除。亦有14位患者符合上述復發標準，但在研究期間不被稱為復發。此等14位患者被重新分類成經歷復發的患者。
實例3 PANSS：統計分析
個別PANSS項目係藉由經歷復發的患者中其在復發時自隨機分組以及自最後一次復發前就診的變化來分選，以查看哪一個PANSS項目在復發時增加最多。由於此數據集最常見的復發理由為PANSS總得分及/或項目得分增加，個別PANSS項目亦藉由復發理由不是PANSS總得分及/或項目得分增加的患者中其在復發時的變化來分選，以查看同一集的PANSS項目是否具有最多增加。
在三個研究的雙盲期期間，採用線性及非線性混合效應模型，以建立經歷復發的患者從穩定態到復發時間之個別PANSS項目軌跡的模型。將在復發時間、在最後一次復發前就診、及最後一次復發前就診之前至多8週期間的PANSS項目得分包括在分析中。針對帕利哌酮ER研究，將各患者之至多7次PANSS評估包括在分析中。針對其餘兩個研究，將各患者至多4次PANSS評估包括在分析中。分析中所包括之最早的PANSS評估係在ER研究導入期的第6週、PP1M研究維持期的第8週、及P3MM研究過渡期的第17週。之後進入雙 盲期的患者在此等就診時已達到穩定態。
以Y ij Y ij 為對第i位患者之PANSS項目的第j次觀察，且T ij 為開始觀察直到復發時的天數，其中i=1、…n且j=1、…、n i 。在線性混合效應模型中，個別PANSS項目的軌跡經模型化為Y ij ~多項式(T ij )+β 0,i +β 1,i ＊T ij +ε ij ，其中多項式(T ij )為T ij 的多項式函數，其中次數至高為7，β 0,i ~N(0, )及β 1,i ~N(0, )為供建立重覆測量之間相關性模型的受試者層級截距與斜率，且ε ij 為觀察誤差。多項式函數的次數係透過模型選取，使用赤池信息準則(Akaike information criteria)判定。
在非線性混合效應模型中，個別PANSS項目的軌跡係以指数函數建模：Y ij ~+c+δ i +ε ij ，其中δ i ~N(0, )為包括在模型中考量重覆測量之間相關性的受試者層級隨機效應，且ε ij 為觀察誤差。相較於用在線性混合效應模型中的多項式函數，用於非線性混合效應模型的指数函數對軌跡形狀做出更強力的假設，亦即復發前的個別PANSS項目得分呈指數增加。然而，指数函數的參數可很容易地解讀。參數a為復發前PANSS項目增加速度的指標。參數a越小指示復發前PANSS項目增加相對地慢，因此可能很早開始增加。當PANSS項目自其復發前水準增加1分時，參數b代表復發之前的天數。負b參數指示該患者復發前PANSS項目將增加平均超過1分。參數c為PANSS項目之平均復發前水準。
實例4 PANSS：在雙盲期期間經歷復發的患者之人口統計及特徵
在三個研究的雙盲期期間，共有267位患者經歷復發。在此等復發患者中，分別有80位、126位、及61位患者係來自口服ER配方研究、PP1M配方研究、及PP3M配方研究。在各研究中，經歷復發的患者與沒有復發而中止或完成研究的患者之間，年齡、性別、種族、診斷出精神分裂症時的年齡、及基線身體質量指數均沒有差異。一個例外為在PP1M研究中，經歷復發的患者在DB期基線具有較高的PANSS總得分(表3至表5)。
實例5 復發時增加最多的PANSS項目
267位復發患者中，從隨機分組後復發時，在7個PANSS項目的子集中平均增加超過1分(圖1A)。此等7個PANSS項目包括來自正性症狀分量表之P1〔妄想〕(變化平均值(標準誤差)：1.53(0.08))、P2〔思考欠組織〕(1.12(0.07))、P3〔幻覺〕(1.44(0.09))、P4〔亢奮〕(1.29(0.07))、及P6〔多疑〕(1.49(0.08))、以及來自一般精神病理分量表之G2〔焦慮〕(1.32(0.07))及G4〔緊張〕(1.24(0.07))。類似型態係在以下中觀察到：由精神病事件定義為復發的患者中(圖1B)、以及從最後一次復發前就診到復發 時的變化(圖1C)、及從最後一次復發前就診到由精神病事件定義為復發時的變化(圖1D)。
實例6 復發前PANSS項目增加的軌跡
由線性及非線性混合效應模型所估計之復發前個別PANSS項目具有類似的軌跡(圖2A至圖2DD)。因為可容易地解讀非線性混合效應模型的參數，故聚焦在此等模型所估計之軌跡。圖3顯示在復發時變化最大的7個個別PANSS項目以及陰性對照組(復發時小幅增加的個別PANSS項目(G7〔動作遲滯〕)的軌跡及其95%可信區間。復發時變化最大的PANSS項目之軌跡表示此等項目在復發前約7至10天開始增加。
表6顯示復發時增加最多的PANSS項目。
當個別PANSS項目自其復發前水準增加1分時，非線性混合效應模型中之參數b代表復發之前的天數。復發時變化最大的7個PANSS項目之b參數估計值小於0(表7)，指示此等PANSS項目比復發前平均會增加超過1分。當個別PANSS項目自其復發前水準平均增加1分時，復發之前的天數針對P1〔妄想〕為1.17，針對P6〔多疑〕為0.84，針對P3〔幻覺〕為0.74，針對G2〔焦慮〕為0.63，針對G4〔緊張〕為0.44，針對P4〔亢奮〕為0.33，且針對P2〔思考欠組織〕為0.33。
實例7 PANSS：討論
與先前觀察一致，精神分裂症患者會突然復發。個別PANSS項目在復發前約7至10天開始增加，且在復發前約0.3至1.2天達到比先前PANSS得分平均增加1分。因此需要密切監控以早期檢測復發。
在緊接在復發之前，PANSS項目子集(P1、P2、P3、P4、P6、G2、及G4)增加比其他項目多。此等個別PANSS項目包括來自正性症狀分量表之P1〔妄想〕、P2〔思考欠組織〕、P3〔幻覺〕、P4〔亢奮〕、P6〔多疑〕、及來自一般精神病理分量表之G2〔焦慮〕及G4〔緊張〕。聚焦在此項目子集上在實際復發事件之前提供干預的機會。
實例8 生物標記：方法
在隨機、雙盲(DB)、安慰劑對照的研究中檢驗精神分裂症復發之生物標記。進行該研究以評估棕櫚酸帕利哌酮3個月型配方(PP3M)相對於安慰劑，在先前曾用每月一次棕櫚酸帕利哌酮(PP1M)治療至少4個月的患者中延緩精神分裂症症狀復發的時間上之功效及安全性(Beernaert’s等人，2015,JAMA Psychiatry 72(8)：830-839)。在部分完成研究後，添加所收集之生物標記作為修正物。已收集六十三位患者的生物標記數據。研究係根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)中的倫理原則，符合優良臨床試驗規範(Good Clinical Practices)及適用的監管規定進行。
在17週過渡期期間，患者接受PP1M(50、75、100、或150mg eq.)，然後在12週維持期期間接受PP3M(3.5X之PP1M穩定劑量)。穩定患者在DB期期間，隨機分組(1：1)成固定劑量的PP3M(175、263、350、或525mg eq.)或安慰劑。從第17週起及其後每4週直到研究結束，取患者血液樣本，以用於生物標記評估。針對下列生物標記分析患者血液：瘦素、脂聯素、成熟BDNF、IGF1、皮質醇、CRP、TNFα、IL1-β、IL6、IL6受體(IL6R)、IL10、gp130、及介白素-1受體拮抗劑(IL1RA)。使用ELISA測量分析物水準。
實例9 生物標記：結果
在研究結束前，有四十七位穩定的患者(n=19 PP3M相對於n=28安慰劑)。研究期間有十六位患者復發。復發患者中之十四位已在復發前執行生物標記測量。經生物標記測量的復發患者中之九位在復發時點前及復發時點期間經過測量。介白素6受體(IL6R)顯示從復發前到復發時有統計上顯著的變化(p=0.05)(參見圖4A至圖4C)。PP3M處理之穩定患者與彼等復發前之間的皮質醇顯示最大差異(參見圖6A至圖6C)。表8顯示患者復發期間的生物標記水準與復發前生物標記水準比較的變化。對所有生物標記而言，1或2位患者從復發前到復發時顯示大幅變化，表示復發過程伴隨激素、代謝、或發炎變化的可能性。

Claims (34)

  1. 一種鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法，該方法包含a)依據下列7個PANSS項目對患者評分P1(妄想)P2(思考欠組織)P3(幻覺)P4(亢奮)P6(多疑)G2(焦慮)G4(緊張)b)與該患者之先前PANSS得分比較，判定該等7個PANSS項目之得分的變化量，其中在該等7個PANSS項目中有至少4項增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該等7個PANSS項目中有至少5項增加至少1分。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該等7個PANSS項目中有至少6項增加至少1分。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該等7個PANSS項目中所有7項均增加至少1分。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其進一步包含對該患者投予藥劑，以降低進展成該復發的可能性或該復發的嚴重性。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該藥劑為非典型抗精神病劑。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該非典型抗精神病劑係選自下列之群組：理思必妥(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、棕櫚酸帕利哌酮(paliperidone palimitate)、奧氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、魯拉 西酮(lurasidone)、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、及氯氮平(clozapine)。
  8. 如請求項6所述之方法，其中該非典型抗精神病劑為帕利哌酮或棕櫚酸帕利哌酮。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該對患者評分至少部分係遠距進行。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該對患者遠距評分係至少部分藉由發送數據給健康照護提供者的穿戴式裝置或藉由該患者或該患者的照護者所回答之電子問卷進行。
  11. 一種鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法，該方法包含a)依據下列9個PANSS項目對患者評分P1(妄想)P2(思考欠組織)P3(幻覺)P4(亢奮)P6(多疑)P7(敵意)G2(焦慮)G4(緊張)G9(不尋常思考內容)b)與該患者之先前PANSS得分比較，判定該等9個PANSS項目之得分的變化量，其中在該等9個PANSS項目中有至少4項增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該等9個PANSS項目中有至少5項增加至少1分。
  13. 如請求項11所述之方法，其中該等9個PANSS項目中有至少6項增加至少1分。
  14. 如請求項11所述之方法，其中該等9個PANSS項目中有至少7項增加至少1分。
  15. 如請求項11所述之方法，其中該等9個PANSS項目中有至少8項增加至少1分。
  16. 如請求項11所述之方法，其中該等9個PANSS項目中所有9項均增加至少1分。
  17. 如請求項11至16中任一項所述之方法，其進一步包含對該患者投予藥劑，以降低進展成該復發的可能性或該復發的嚴重性。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該藥劑為非典型抗精神病劑。
  19. 如請求項18所述之方法，其中該非典型抗精神病劑係選自下列之群組：理思必妥、帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平、齊拉西酮、魯拉西酮、阿塞那平、卡利拉嗪、依匹哌唑、及氯氮平。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該非典型抗精神病劑為帕利哌酮或棕櫚酸帕利哌酮。
  21. 如請求項11至20中任一項所述之方法，其中該對患者評分至少部分係遠距進行。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該對患者遠距評分係至少部分藉由發送數據給健康照護提供者的穿戴式裝置或藉由該患者或該患者的照護者所回答之電子問卷進行。
  23. 一種鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法，該方法包含a)測量患者的體液中之生物標記水準，其中該生物標記係選自由IL6R、IL6、及皮質醇所組成之群組；及b)與該患者的該體液中之先前生物標記水準比較，判定該患者的該體液中之該生物標記水準的變化量，其中該生物標記水準之增加指示該患者有精神分裂症復發的風險。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該體液為血液。
  25. 如請求項23所述之方法，其中該生物標記為IL6R，且該增加係至少4ng/ml。
  26. 如請求項23所述之方法，其中該生物標記為IL6，且該增加係至少0.1pg/ml。
  27. 如請求項23所述之方法，其中該生物標記為皮質醇，且該增加係至少1μg/dl。
  28. 如請求項23所述之方法，其進一步包含對該患者投予藥劑，以降低進展成該復發的可能性或該復發的嚴重性。
  29. 如請求項28所述之方法，其中該藥劑為非典型抗精神病劑。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該非典型抗精神病劑係選自下列之群組：理思必妥、帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平、齊拉西酮、魯拉西酮、阿塞那平、卡利拉嗪、依匹哌唑、及氯氮平。
  31. 如請求項30所述之方法，其中該非典型抗精神病劑為帕利哌酮或棕櫚酸帕利哌酮。
  32. 如請求項23所述之方法，其中該患者經進一步評估，其包含a)依據下列7個PANSS項目對患者評分P1(妄想)P2(思考欠組織)P3(幻覺)P4(亢奮)P6(多疑)G2(焦慮)G4(緊張)b)與該患者之先前PANSS得分比較，判定該等7個PANSS項目之得分的變化量， 其中除了一或多種生物標記水準之該增加外，在該等7個PANSS項目中有至少4項增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
  33. 如請求項23所述之方法，其中該患者經進一步評估，其包含a)依據下列9個PANSS項目對患者評分P1(妄想)P2(思考欠組織)P3(幻覺)P4(亢奮)P6(多疑)P7(敵意)G2(焦慮)G4(緊張)G9(不尋常思考內容)b)與該患者之先前PANSS得分比較，判定該等9個PANSS項目之得分的變化量，其中除了一或多種生物標記水準之該增加外，在該等9個PANSS項目中有至少4項增加至少1分時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
  34. 一種鑑別有精神分裂症復發風險的患者之方法，該方法包含a)判定患者之下列症狀的嚴重性妄想思考欠組織幻覺亢奮多疑焦慮緊張 b)與該患者之先前評估比較，判定該等症狀之嚴重性的變化量，其中在該等7項症狀中有至少4項的症狀嚴重性增加時，指示該患者有精神分裂症復發的風險。
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