KR20190086524A - 재발에 대한 위험이 있는 정신분열증 환자를 확인하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 재발에 대한 위험이 있는 정신분열증 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 정신분열성 재발의 조기 검출 방법을 제공한다. 개시된 방법은 양성 및 음성 증후군 척도(PNASS) 파라미터의 서브세트에 따라 증상 모니터링을 사용한다. 본 발명의 방법은 정신분열증 환자에서 재발을 감소시키거나 예방하기 위한 조기 중재를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 재발의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 치료를 제공하기 위해 정신분열성 재발의 위험성에 있는 환자를 확인하는 방법에 관한 것이다.
정신분열증은 세계 인구의 0.45% 내지 1%가 앓고 있는 것으로 추정되는 복잡하고 난제이며 불균질한 정신과 병태이다(문헌[van Os & Kapur, 2009, Lancet 374:635-645]). 정신분열증을 앓고 있는 환자는 양성 증상, 예를 들어, 망상, 환각, 사고 장애, 및 동요; 음성 증상, 예를 들어 기분 둔화(mood flatness) 및 일상에서의 기쁨의 결여; 인지 증상, 예를 들어, 정보를 이해하고 결정하는 능력의 감소, 집중 곤란, 및 작동 기억 기능의 감소; 및 수면 장애를 포함하는 다양한 증상을 나타낸다.
정신분열증은 지속적인 증상 제어를 달성하고 재발의 위험을 감소시키며 환자 기능 및 전반적인 삶의 질을 개선하기 위한 장기 치료를 필요로 하는 만성 질환이다(문헌[Andreasen, 1995, Lancet. 346(8973):477-81]; 문헌[Ascher-Svanum et al., 2006, J Clin Psychiatry 67(3):453-60]; 문헌[Keith et al. 2003, J Clin Psychiatry 64(11):1308-15]). 정신분열증을 갖는 환자의 최대 75%가 항정신병제의 일일 경구 치료 요법에 순응하기에 어려움을 겪는 것으로 추정된다(문헌[Bhanjiet al., 2004, 14(2):87-92]). 특히 그들의 질병의 초기 과정에 있는 사람들 중에서 불량한 순응은 일관되고 잘 문서화된 치료보다 더 나쁜 장기 성과(증대된 재발의 위험을 포함함)를 초래한다(문헌[Subotnik et al., 2011, Am J Psych 168(3): 286-292]). 치료 중단 또는 중지 같은 약물 요법에 대한 비순응의 1 년 추정 비율은 40% 내지 75%의 범위이다(문헌[Bhanjiet al., 2004, 14(2):87-92]; 문헌[Masand et al., 2009, 11(4):147-54]; 문헌[Weiden & Zygmunt, 1997, J Pract Psychiatr Behav Health 3:106-110]). 환자 순응을 개선하기 위해 비전형적 항정신병제의 장기 작용형 주사용(LAI) 제형이 개발되었지만, 일반 정신과 진료에 이들 치료가 채택되기 위해서는 수많은 난제가 남아있다(문헌[Kane et al., 2014, J Clin Psychiatry 75(12): e33]; 문헌[Weiden et al., 2015, J Clin Psychiatry 76(6): 684-690]). 예를 들어, LAI가 정상-상태 평형을 달성하는 데 수개월이 소요되고, 이전의 치료로부터 새로운 LAI 요법의 최적 용량으로 환자를 신속하게 이행시키는 방법을 알아내기 어려울 수 있다.
대부분의 정신분열증 환자는 그들의 질환 과정 중에 다중의 재발을 경험한다. 반복된 재발은 치료 저항성, 인지 손상, 감소된 삶의 질, 및 증가된 경제적 부담을 초래할 수 있다. 기존의 임상 진료는 재발을 조기에 검출하기에 비효율적이다. 재발의 증상은 보통 4 주 미만 내에 발생한다. 기존의 임상 진료는 전형적으로 매월 검진을 위해 환자를 내원하게 하며, 이는 재발을 조기에 검출하기에 비효율적이다. 따라서, 재발의 위험이 있는 환자를 검출하기 위한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
본 발명은 정신분열증 재발의 위험이 있는 환자를 확인하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 이러한 환자를 확인하기 위해 표적화된 세트의 면담-기반 관찰 및/또는 하나 이상의 바이오마커 수준을 이용한다.
일 실시 형태에서, 정신분열증의 특정 증상의 새롭게 확인된 서브세트의 중증도의 증가는 환자가 정신분열증 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다. 특이적인 실시 형태에서, 특정 증상은 망상, 개념적 혼란(conceptual disorganization), 환각, 흥분, 의심, 적의, 불안, 긴장, 및 이상한 사고 내용(unusual thought content)이다. 그러한 실시 형태에서, 5 개 이상, 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 또는 9 개 모두의 증상은 하나 이상의 과거의 평가에 비교하여 중증도의 증가를 나타낸다. 다른 특이적인 실시 형태에서, 특정 증상은 망상, 개념적 혼란, 환각, 흥분, 불안, 긴장, 및 이상한 사고 내용이다. 그러한 실시 형태에서, 4 개 이상, 5 개 이상, 6 개 이상, 또는 7 개 모두의 증상은 하나 이상의 과거의 평가에 비교하여 중증도의 증가를 나타낸다.
본 발명에 따라, 임의의 방법을 사용하여 증상을 평가할 수 있다. 특이적인 실시 형태에서, 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)를 사용하며, 이전의 점수에 비교하여 특정 항목에서의 점수의 증가는 환자가 정신분열증 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다. 그러한 실시 형태에서, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은, PANSS 항목의 서브세트에 대해 환자를 채점하는 단계, 및 환자에 대한 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 PANSS 항목의 서브세트의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 적어도 대다수의 채점된 PANSS 항목에서의 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
특이적인 실시 형태에서, PANSS 항목은 P01(망상), P02(개념적 혼란), P03(환각), P04(흥분), P06(의심), P07(적의), G02(불안), G04(긴장), 및 G09(이상한 사고 내용)이다. 그러한 실시 형태에서, 5 개 이상, 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 또는 9 개 모두의 PANSS 항목은 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 1 점 이상의 증가를 나타낸다.
더욱 특이적인 실시 형태에서, PANSS 항목은 P01(망상), P02(개념적 혼란), P03(환각), P04(흥분), P06(의심), G02(불안), 및 G04(긴장)이다. 그러한 실시 형태에서, 4 개 이상, 5 개 이상, 6 개 이상, 또는 7 개 모두의 PANSS 항목은 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 1 점 이상의 증가를 나타낸다.
다른 실시 형태에 있어서, 이전에 측정된 바이오마커 수준과 비교하여 환자의 체액 내의 증가된 바이오마커 수준은 환자가 정신분열증 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다. 바이오마커는 인터류킨 6 수용체(IL6R), 인터류킨 6(IL6), 및 코르티솔로 이루어진 군으로부터 선택된다.
그러한 실시 형태에서, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은, 환자의 체액 내의 바이오마커 수준을 측정하는 단계, 환자의 체액 내의 바이오마커 수준을 이전에 측정된 환자의 체액 내의 바이오마커 수준에 비교하는 단계 및 바이오마커 수준의 변화량을 결정하는 단계를 포함한다. 바이오마커 수준의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
일부 실시 형태에서는, 증상 서브세트 중증도(예를 들어, PANSS 점수를 사용함) 및 바이오마커 수준 둘 모두를 사용하여 정신분열성 재발의 위험이 있는 환자를 확인한다.
본 발명의 방법에 의해 정신분열증 재발의 위험이 있는 것으로 결정된 환자는 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제 또는 사회심리적 중재를 받는다. 일부 실시 형태에서, 투여되는 약제학적 제제는 비전형적 항정신병제이다.
도 1a 내지 도 1d는 재발시의 개별 PANSS 항목의 점수를 나타낸다. (A) 무작위 추출로부터의 재발; (B) 정신과 사례에 의해 정의된 재발; (C) 재발전 마지막 방문에 비교한 재발시의 변화; (D) 재발전 마지막 방문에 비교하여 정신과 사례에 의해 정의된 재발시의 변화.
도 2a 내지 도 2dd는, 선형(LME) 및 비선형(NLME) 혼합 효과 모델로부터 추정되는, 30 개 모두의 개별 PANSS 항목의 그들의 재발전 수준으로부터의 변화의 궤적을 나타낸다. (A) P1 망상; (B) P2 개념적 혼란; (C) P3 환각; (D) P4 흥분; (E) P5 과장; (F) P6 의심; (G) P7 적의; (H) N1 정동의 둔마(blunted effect); (I) N2 정서적 위축; (J) N3 빈약한 신뢰; (K) N4 수동적-무감동 사회적 위축(passive-apathetic social withdrawal); (L) N5 추상적 사고 장애; (M) N6 대화의 자발성 및 흐름의 결여; (N) N7 상동적 사고; (O) G1 신체적 염려; (P) G2 불안; (Q) G3 죄책감; (R) G4 긴장; (S) G5 타성 및 가식; (T) G6 우울증; (U) G7 운동 지체; (V) G8 비협조성; (W) G9 이상한 사고 내용; (X) G10 지남력 상실; (Y) G11 주의력 장애; (Z) G12 판단 및 통찰의 결여; (AA) G13 의지의 장애; (BB) G14 충동 제어 장애; (CC) G15 집착; (DD) G16 능동적 사회적 회피.
도 3은 비선형 혼합 효과 모델로부터 추정되는, 8 개의 개별 PANSS 항목의 그들의 재발전 수준으로부터의 변화의 궤적을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 재발한 환자의 기준선으로부터의 IL6R의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
도 5a 내지 도 5c는 재발한 환자에서 기준선으로부터 IL6의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
도 6a 내지 도 6c는 재발한 환자에서 기준선으로부터 코르티솔의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
도 2a 내지 도 2dd는, 선형(LME) 및 비선형(NLME) 혼합 효과 모델로부터 추정되는, 30 개 모두의 개별 PANSS 항목의 그들의 재발전 수준으로부터의 변화의 궤적을 나타낸다. (A) P1 망상; (B) P2 개념적 혼란; (C) P3 환각; (D) P4 흥분; (E) P5 과장; (F) P6 의심; (G) P7 적의; (H) N1 정동의 둔마(blunted effect); (I) N2 정서적 위축; (J) N3 빈약한 신뢰; (K) N4 수동적-무감동 사회적 위축(passive-apathetic social withdrawal); (L) N5 추상적 사고 장애; (M) N6 대화의 자발성 및 흐름의 결여; (N) N7 상동적 사고; (O) G1 신체적 염려; (P) G2 불안; (Q) G3 죄책감; (R) G4 긴장; (S) G5 타성 및 가식; (T) G6 우울증; (U) G7 운동 지체; (V) G8 비협조성; (W) G9 이상한 사고 내용; (X) G10 지남력 상실; (Y) G11 주의력 장애; (Z) G12 판단 및 통찰의 결여; (AA) G13 의지의 장애; (BB) G14 충동 제어 장애; (CC) G15 집착; (DD) G16 능동적 사회적 회피.
도 3은 비선형 혼합 효과 모델로부터 추정되는, 8 개의 개별 PANSS 항목의 그들의 재발전 수준으로부터의 변화의 궤적을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 재발한 환자의 기준선으로부터의 IL6R의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
도 5a 내지 도 5c는 재발한 환자에서 기준선으로부터 IL6의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
도 6a 내지 도 6c는 재발한 환자에서 기준선으로부터 코르티솔의 변화를 나타낸다. (A) 재발 전의 환자; (B) 안정한 환자; (C) 재발 전과 재발 중 사이의 바이오마커 변화의 비교.
본 발명은 정신분열증 재발의 위험이 있는 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 의해 모니터링되는 환자는 단 하나의 정신병 에피소드를 가졌다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 의해 모니터링되는 환자는 하나 초과의 정신병 에피소드를 가졌다. 본 발명의 방법은 현재 시설에 있는(즉, 정신과 시설에 있음) 환자뿐만 아니라, 그렇지 않은 환자(즉, 재활 시설에서 보호자와 함께 살거나 독립적으로 사는 환자)를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명자들은 정신분열증 재발 전 7 내지 10 일에 중증도가 증가하기 시작하는 증상의 특정 서브세트를 확인하였다. 증상 중증도는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 환자에게 질의한 질문을 사용하여 증상 중증도를 평가할 수 있다. 질문은 환자에 의한 자가 평가이거나, 보호자가 환자에게 질의하거나, 의료인이 환자에게 질의할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 증상 중증도는 PANSS 평가를 사용하여 측정할 수 있다. PANSS 항목의 특정 서브세트는 재발 전 7 내지 10 일에 점수가 증가하기 시작하고, 재발 전 0.3 내지 1.2 일에 1 점 이상의 증가에 도달한다. 증가된 점수는 환자에 대한 하나 이상의 이전에 평가된 PANSS 항목 점수에 대한 것이다.
일 실시 형태에서, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은, PANSS 항목의 서브세트에 대해 환자를 채점하는 단계, 및 환자에 대한 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 PANSS 항목의 서브세트의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 적어도 대다수의 채점된 PANSS 항목에서의 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
특이적인 실시 형태에서, PANSS 항목은 P01(망상), P02(개념적 혼란), P03(환각), P04(흥분), P06(의심), P07(적의), G02(불안), G04(긴장), 및 G09(이상한 사고 내용)이다. 그러한 실시 형태에서, 5 개 이상, 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 또는 9 개 모두의 PANSS 항목은 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 1 점 이상의 증가를 나타낸다.
더욱 구체적인 실시 형태에서, PANSS 항목은 P01(망상), P02(개념적 혼란), P03(환각), P04(흥분), P06(의심), G02(불안), 및 G04(긴장)이다. 그러한 실시 형태에서, 5 개 이상, 5 개 이상, 6 개 이상, 또는 7 개 모두의 PANSS 항목은 하나 이상의 이전의 PANSS 항목 점수에 비교하여 1 점 이상의 증가를 나타낸다.
본 발명자들은 또한 환자가 정신분열성 재발의 위험이 있을 때 이전에 측정된 환자의 체액 내의 수준에 비교하여 수준이 증가하는 바이오마커를 확인하였다. 일부 실시 형태에서, 바이오마커는 IL6R, IL6, 및/또는 코르티솔이다.
본 발명의 바이오마커 방법과 PANSS 척도의 조합은 정신분열성 재발의 위험이 있는 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 정신분열증 재발의 위험이 있는 것으로 결정된 환자는 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제를 투여 받는다. 일부 실시 형태에서, 투여되는 약제학적 제제는 비전형적 항정신병제이다.
PANSS
양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)(문헌[Kay et al., 1987, Schizophr. Bull. 13:261-276])는 정신분열증을 갖는 환자의 증상 중증도를 측정하기 위해 널리 사용되는 의학적 척도이다. 의료인은 임상 면담(clinical interview)뿐만 아니라 가족 구성원 또는 1차 의료 병원 직원의 보고에 기초하여 30 개의 증상에 대해 1 내지 7로 환자를 평가한다. 30 개의 항목은 3 개의 하위척도(subscale)로 분류된다: 양성 척도(7 개 항목), 음성 척도(7 개 항목), 및 일반 심리병리학 척도(16 개 항목)(표 1). PANSS 총 점수는 30 내지 210의 범위이다. PANSS는 전형적으로 의료인이 환자를 볼 때, 적어도 매 4 주마다, 바람직하게는 격주로, 더욱 바람직하게는 매주 운영된다. 이들이 바람직한 평가 간격이지만, 의료인과의 약속을 지키는 환자의 능력 및/또는 전체 PANSS 평가를 운영하기 위해 소요되는 시간의 길이(약 1 시간)에 기초하여, 환자에게 면담을 덜 빈번하게 운영할 수 있다.
본 발명은 정신분열성 재발을 예측함으로써 의료인에 의한 평가 시간을 감소시킬 뿐만 아니라 임박한 재발의 예측값을 증가시키는 PANSS 항목의 서브세트를 확인하였다.
[표 1]
재발
급성 정신병 악화를 특징으로 하는 재발은 심각한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 환자가 자신 또는 타인에게 위해를 가하는 위험, 대인 관계, 교육, 또는 고용 상태를 위협하는 위험(문헌[Kane, 2007, J Clin Psychiatry 68 (Suppl 14): 27-30]), 및 질병의 추가의 오명의 위험이 있다. 또한, 재발은 생물학적 위험을 지닐 수 있다. 환자가 그들의 이전 수준의 기능으로 복귀하지 않을 수 있고 치료 불응성이 나타날 수 있는 한, 활성 정신병은 질환 진행의 기간을 반영하는 것으로 제안되었다(문헌[Wyatt, 1997, Schizophr Bull. 23: 3-9]; 문헌[Lieberman et al, 1996, Neuropsychopharmacol. 14: 13S-21S]).
재발의 신뢰성 있는 조기 경고 징후는 조기 중재 및 플로리드 재발(florid relapse)의 예방의 기회를 제공한다. 그러나, 정신병의 최초 에피소드의 개시는 점진적일 수 있고 전형적으로 수개월 내지 심지어 수년간 지속되는 전구기(prodromal period)에 의해 예고되는 반면에(문헌[Yung & McGorry et al., 1996, Schizophr Bull. 22: 353-370]), 재발 에피소드에서는 그러하지 않은 것으로 보인다. 이러한 이유로, 용어 "전구 증상"은 최초 정신병 에피소드의 전구체로 제한하고 "조기 경고 징후"는 정신병 재발의 전조를 기재하기 위해 사용하도록 권고되었다(문헌[Bustillo et al., 1995, Schizophr Bull. 21: 553-559]). 본 발명 전에 연구들은, 임상 진료에서 임박한 재발의 위험이 있는 많은 환자를 확인하는 것이 어렵고, 조기 경고 징후는 상대적으로 신뢰할 수 없는 재발의 예측자라는 것을 시사하였다(문헌[Norman & Malla, 1995, Schizophr Bull. 21: 527-539]; 문헌[Gaebel & Riesbeck, 2007, Schizophr Res. 95: 19-29], 문헌[Gaebel et al, 1993, Br J Psychiatry Suppl. 21: 8-12]).
재발은 하기 기준 중 어느 하나에 의해 정의될 수 있다: 1) 정신과 입원(환자의 정신분열증 증상의 해소를 위한 정신과 병원에 대한 강제 또는 자의 입원); 2) 고의적 자해 또는 공격적 거동, 또는 임상적으로 유의한 자살 또는 살인 관념 및 공격적 거동; 및 3) 40 초과로 채점된 환자의 경우에 2 개의 연속된 평가에 대한 PANSS 총 점수의 25% 증가, 또는 40 이하로 채점된 환자의 경우에 10-점 증가.
본 발명의 방법은 재발의 위험이 있는 정신분열증 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 한 가지 이점은 단지 PANSS 항목의 서브세트만을 사용함으로써 환자 평가에 소요되는 시간 및 자원 수요를 감소시킨다는 것이다. 또한, 사용되는 PANSS 항목의 서브세트는, 의료인이 재발의 예측과 관련된 그러한 항목에만 집중함으로써 재발의 예측과 덜 관련된 항목의 잡음을 감소시키는 것을 가능하게 한다.
증상 중증도의 원격 검출
본 발명의 일부 실시 형태에서, 증상의 서브세트의 중증도(예를 들어, PANSS 항목 점수)를 의료인에게 원격으로 전송함으로써, 의료인을 물리적으로 방문해야 할 필요가 없음으로 인해 취할 수 있는 평가의 수를 증가시킬 수 있다. 환자 또는 그들의 보호자는 의료인 입회 없이 증상 중증도(예를 들어, PANSS 항목 점수 및/또는 다른 생체 측정 데이터)를 문서화할 수 있다. 사용자가 다른 목적을 위해 국소 전산 장치를 계속해서 사용할 수 있는 중에 데이터가 시스템 상에 편리하게 입력될 수 있다. 국소 전산 장치는, 예를 들어, 신체 상에 착용되는 전산 장치(예를 들어, Google Glass와 같은 머리-착용형 전산 장치, Samsung Galaxy Gear Smart Watch와 같은 손목-착용형 전산 장치 등), 태블릿 컴퓨터(예를 들어, Apple iPad, Apple iPod, Google Nexus tablet, Samsung Galaxy Tab, Microsoft Surface 등), 스마트폰(예를 들어, Apple iPhone, Google Nexus phone, Samsung Galaxy phone 등)을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서는, 의료인에게 데이터를 보내는 착용가능 장치를 포함하지만 이로 한정되지 않는 전자 장치에 의해 데이터가 수집 및 전송된다. 다른 실시 형태에서는, 환자 또는 그들의 보호자가 답변하는 전자 설문지를 사용하여 데이터를 의료인에게 전송한다. 다른 실시 형태에서는, 전자 장치와 전자 설문지의 조합을 사용하여 데이터를 의료인에게 전송한다.
일 실시 형태에서는, PANSS 항목 P01, P02, P03, P04, P06, G02, 및 G04에 관한 데이터가 의료인에게 전송된다. 가장 최근의 전송된 데이터와 하나 이상의 이전의 평가로부터의 데이터 사이의 비교가 이루어질 수 있다. 4 개 이상, 5 개 이상, 6 개 이상, 또는 7 개 모두의 PANSS 항목의 증가는 환자가 정신분열증 재발에 대한 위험이 있음을 의료인에게 알린다.
다른 실시 형태에서는, PANSS 항목 P01, P02, P03, P04, P06, P07, G02, G04, 및 G09에 관한 데이터가 의료인에게 전송된다. 가장 최근의 전송된 데이터와 하나 이상의 이전의 평가로부터의 데이터 사이의 비교가 이루어질 수 있다. 5 개 이상, 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 또는 9 개 모두의 PANSS 항목의 증가는 환자가 정신분열증 재발에 대한 위험이 있음을 의료인에게 알린다.
바이오마커
바이오마커는 생물학적 상태 또는 병태의 측정가능한 지표이다. 본 발명은 정신분열증 재발을 겪으려 하거나 현재 겪고 있는 환자의 체액 내의 증가된 수준을 나타내는 가용성 바이오마커를 확인한다. 바이오마커 수준은 정신분열증 재발로부터 적어도 1 개월, 적어도 1 주, 적어도 3 일, 또는 적어도 1 일 전에 증가한다.
본 발명의 방법에 따라, 환자의 체액 내의 바이오마커 수준이 측정되고, 환자의 체액 내의 이전에 측정된 바이오마커 수준에 비교하여 환자의 체액 내의 바이오마커 수준의 변화량을 결정한다. 바이오마커 수준의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다. 환자는 적어도 매달, 적어도 매 2 주마다, 적어도 매주 측정된 바이오마커 수준을 갖는다.
일 실시 형태에서, 바이오마커는 인터류킨 6 수용체(IL6R) 또는 이의 단편이다. 바람직한 실시 형태에서, IL6R은 가용성 형태이다. 환자에서 이전에 측정된 수준에 비교하여 환자의 체액 내의 IL6R의 4 ng/ml 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 바이오마커는 인터류킨 6(IL6)이다. 환자에서 이전에 측정된 수준에 비교하여 환자의 체액 내의 IL6의 0.1 pg/ml 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 바이오마커는 코르티솔이다. 환자에서 이전에 측정된 수준에 비교하여 환자의 체액 내의 코르티솔의 1 ㎍/ml 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타낸다.
정신분열성 재발의 위험이 있는 환자를 확인하기 위해 하나 이상의 바이오마커가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 하나의 바이오마커의 수준이 환자에서 검출된다. 다른 실시 형태에서는, 2 개의 바이오마커 수준이 환자에서 검출된다. 또 다른 실시 형태에서는, 3 개의 바이오마커 수준이 환자에서 검출된다.
바이오마커는 혈액, 혈장, 혈청, 림프액, 타액, 및 소변을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 체액 내에서 검출될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 체액은 혈액이다.
본 발명의 방법에 사용되는 바이오마커를 측정하고 정량화하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다. 바이오마커의 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블롯, 면역블롯, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역분석(RIA), 면역침전, 표면 플라즈몬 공명, 화학발광, 형광 편광, 인광, 면역조직화학적 분석, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행 시간(MALDI-TOF) 질량 분석법, 마이크로세포 분석법(microcytometry), 마이크로어레이(microarray), 현미경법, 형광 활성화 세포 분류(FACS), 유세포 분석법(flow cytometry), 및 리간드 결합 또는 다른 단백질 파트너와의 상호작용을 포함하지만 이로 한정되지 않는 바이오마커의 특성에 기초한 분석을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
약제학적 제제
본 발명의 방법에 따라, 상기 개시된 바이오마커의 증가 및/또는 관심의 대상인 확인된 증상의 서브세트를 채점함으로써 정신분열성 재발에 대한 위험이 있는 것으로 확인된 환자는 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제를 투여 받는다. 약제학적 제제는 입원환자 또는 외래환자 기준으로 의료인에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제는 정신분열증의 하나 이상의 증상의 치료, 개선, 또는 예방에 유용한 임의의 약제학적 제제이다. 특이적인 실시 형태에서, 약제학적 제제는 비전형적 항정신병제이다. 더욱 특이적인 실시 형태에서, 비전형적 항정신병제는 리스페리돈, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 올란자핀, 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 루라시돈, 아세나핀, 카리프라진, 브렉스피프라졸, 및 클로자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 특이적인 실시 형태에서, 비전형적 항정신병제는 리스페리돈, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트이다.
실시예
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 고려하여 더 이해될 수 있다.
실시예 1
PANSS: 방법
1 년 이상 동안 DSM-IV-TR 기준에 의한 정신분열증의 진단을 받은 성인 환자에서 정신병 재발을 지연시킴에 있어서 팔리페리돈 경구 연장-방출(ER) 제형, 팔리페리돈 팔미테이트 1 개월 주사용 제형(PP1M), 및 팔리페리돈 팔미테이트 3 개월 주사용 제형(PP3M)의 효능을 각각 결정하기 위해, 3 개의 무작위 이중 맹검(DB) 위약-대조 연구로부터 데이터를 풀링하였다. 3 개의 연구는 유사한 연구 설계를 가졌다. 각각의 연구는 스크린 단계, 적격 환자가 연구 약물로 이행되고(또는 PP3M 연구에 대한 PP3M 대신에 PP1M) 이들의 증상이 제어되는 오픈-라벨 런-인(open-label run-in) 또는 이행 단계, 안정한 환자가 연구 약물의 가변 용량을 받는 오픈-라벨 안정화 또는 유지 단계, 및 안정화된 환자가 1:1 비로 무작위 추출되어 연구 약물 또는 위약을 받고 그들이 재발을 경험하거나 그들이 연구로부터 탈퇴하거나 연구가 완료될 때까지 추적되는 이중 맹검 단계를 가졌다. 3 개의 연구 사이의 연구 설계의 차이를 표 2에 요약하였다.
[표 2]
이들 3 개의 연구로부터의 상세한 결과가 이전에 보고되었다(문헌[Kramer et al., 2007, J. Clin. Psychopharmacol. 27:6-14]; 문헌[Hough et al., 2010, Schizophr. Res. 116:107-17]; 문헌[Berwaerts et al., 2015, JAMA Psychiatry 72:830-9]). 팔리페리돈의 3 개 제형 모두는 위약에 비교하여 정신병 증상의 재발까지의 시간을 유의하게 지연시켰다. 모든 연구는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 윤리 원칙에 따라, 임상 시험 관리 기준(Good Clinical Practices) 및 적용가능한 규제 요건을 준수하여 수행하였다. 연구 프로토콜 및 개정은 각각의 지역에 대해 독립적인 윤리 위원회 또는 기관 심의 위원회에 의해 승인되었다. 모든 환자가 고지에 입각한 서면 동의서를 제공하였다.
DB 단계의 제8주까지 매주 또는 격주로, 그리고 그 후로는 매 4 주마다 PANSS를 운영한 팔리페리돈 경구 연장-방출 제형 연구를 제외하고는, 이들 연구에서 매 4 주마다 PANSS를 운영하였다.
실시예 2
PANSS: 재발의 정의
이들 3 개 연구의 1차 효능 변수는 DB 단계 중의 최초 재발까지의 시간이었다. 재발은 하기 기준 중 어느 하나에 의해 정의되었다: 1) 정신과 입원(환자의 정신분열증 증상의 해소를 위한 정신과 병원에 대한 강제 또는 자의 입원); 2) 고의적 자해 또는 공격적 거동, 또는 임상적으로 유의한 자살 또는 살인 관념 및 공격적 거동; 3) 무작위 추출에서 40 초과로 채점된 환자의 경우에 2 개의 연속된 평가에 대한 PANSS 총 점수의 25% 증가, 또는 무작위 추출에서 40 이하로 채점된 환자의 경우에 10-점 증가; 4) 사전-명시된 개별 PANSS 항목 점수(P1, P2, P3, P6, P7, 및 G8)에서 2 개의 연속된 평가에 대해, 무작위 추출에서 점수가 3 이하인 환자의 경우에 5 이상으로의 증가, 또는 무작위 추출에서 점수가 4인 환자의 경우에 6 이상으로의 증가. 팔리페리돈 ER 연구에서, 재발은 또한 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S) 점수의 유의한 증가에 의해 정의되었다. 3 개의 연구에 걸쳐 재발을 더 균질하게 정의하기 위해, 팔리페리돈 경구 연장-방출 연구에 대해 이 기준을 누락시켰다. 그 결과, 1 명의 환자의 상태가 재발로부터 비-재발로 변화하였고, 현재 분석으로부터 배제되었다. 재발에 대한 상기 기준을 충족하지 않았지만 재발을 경험한 환자로서 분류된 10 명의 환자가 있었다. 이들 10 명의 환자는 또한 추가 분석으로부터 배제되었다. 또한, 재발에 대한 상기 기준을 충족했지만 연구 중에 재발로 칭하지 않은 14 명의 환자가 있었다. 이들 14 명의 환자는 재발을 경험한 환자로서 재분류되었다.
실시예 3
PANSS:통계 분석
어느 PANSS 항목이 재발시에 가장 많이 증가했는지를 알아보기 위해, 무작위 추출뿐만 아니라 재발을 경험한 환자에서 재발전 마지막 방문으로부터의 재발시의 그들의 변화에 의해 개별 PANSS 항목을 분류하였다. 이러한 데이터세트에 대한 가장 일반적인 재발 이유가 PANSS 총 점수 및/또는 항목 점수 증가였으므로, 동일한 PANSS 항목의 세트가 가장 많이 증가하였는지 여부를 알아보기 위해, PANSS 총 점수 및/또는 항목 점수 증가 이외의 재발 이유를 갖는 환자에서 재발시의 그들의 변화에 의해 개별 PANSS 항목을 또한 분류하였다.
선형 및 비선형 혼합 효과 모델을 적용하여, 3 개의 연구의 이중 맹검 단계 중에 재발을 경험한 환자에서 안정한 상태로부터 재발 시간까지 개별 PANSS 항목의 궤적을 모델링하였다. 재발 시간에서의, 재발전 마지막 방문에서의, 그리고 재발전 마지막 방문 전의 최대 8 주 동안의 PANSS 항목 점수가 분석에 포함되었다. 팔리페리돈 ER 연구의 경우, 각각의 환자의 최대 7 개의 PANSS 평가가 분석에 포함되었다. 나머지 2 개 연구의 경우, 각각의 환자의 최대 4 개의 PANSS 평가가 분석에 포함되었다. 분석에 포함된 최초 PANSS 평가는, ER 연구의 경우에는 런-인 단계의 제6주에, PP1M 연구의 경우에는 유지 단계의 제8주에, 그리고 P3MM 연구의 이행 단계의 제17주에 있었다. 이후에 이중 맹검 단계에 진입한 환자는 이러한 방문에서 이미 안정한 상태에 도달하였다.
i번째 환자에 대한 PANSS 항목의 j번째 관찰을 
라고 하고, 
이고 
인 관찰에 대한 재발로부터의 일수를 
라고 한다. 선형 혼합 효과 모델에서, 개별 PANSS 항목의 궤적을 하기와 같이 모델링하였다:
상기 식에서 
는 차수가 최대 7인 
의 다항식 함수였고, 
및 
은 반복된 측정 사이의 상관관계를 모델링하기 위한 대상-수준(subject-level) 절편 및 기울기였으며, 
는 관찰 오차였다 Akaike 정보 기준을 사용하여 모델 선택을 통해 다항식 함수의 차수를 결정하였다.
비선형 혼합 효과 모델에서, 개별 PANSS 항목의 궤적이 지수 함수로서 모델링되었다:
상기 식에서 
는 반복된 측정 사이의 상관관계를 고려하기 위해 모델에 포함된 대상-수준 무작위 효과였으며, 
는 관찰 오차였다. 선형 혼합 효과 모델에 사용되는 다항식 함수에 비교하여, 비선형 혼합 효과 모델에 사용되는 지수 함수는 궤적의 형상에 관하여 더 강한 가정을 만들었으며, 즉, 개별 PANSS 항목 점수는 재발 전에 기하급수적으로 증가하였다. 그러나, 지수 함수의 파라미터는 용이하게 해석될 수 있었다. 파라미터 a는 재발 전의 PANSS 항목 증가 속도의 지표였다. 더 작은 a 파라미터는 PANSS 항목이 재발 전에 상대적으로 천천히 증가했으므로 일찍 증가하기 시작할 수 있음을 나타냈다. 파라미터 b는 PANSS 항목이 그의 재발전 수준으로부터 1-점의 증가를 가질 때 재발 전의 일수를 나타냈다. 음성 b 파라미터는 환자가 재발 전에 PANSS 항목에서 평균 1-점 초과의 증가를 가질 것임을 나타낸다. 파라미터 c는 PANSS 항목의 재발전 평균 수준이었다.
실시예 4
PANSS: 이중 맹검 단계 중에 재발을 경험한 환자의 인구통계학 및 특징
총 267 명의 환자가 3 개 연구의 이중 맹검 단계 중에 재발을 경험하였다. 이들 재발 환자 중에서, 80 명, 126 명, 및 61 명의 환자가 각각 경구 ER 제형 연구, PP1M 제형 연구, 및 PP3M 제형 연구로부터의 것이었다. 각각의 연구 내에서, 재발을 경험한 환자와 재발 없이 연구를 중단하거나 완료한 환자 사이에 연령, 성별, 인종, 정신분열증 진단시의 연령, 및 기준선 체질량 지수의 유의한 차이가 없었다. 재발을 경험한 환자가 DB 단계의 기준선에서 더 높은 PANSS 총 점수를 가진 PP1M 연구에서의 예외가 있었다(표 3 내지 표 5).
[표 3]
[표 4]
[표 5]
실시예 5
재발시에 가장 많이 증가하는 PANSS 항목
267 명의 재발 환자 중에서, 7 개 PANSS 항목의 서브세트가 재발시에 무작위 추출로부터 평균 1-점 초과의 증가를 가졌다(도 1a). 이들 7 개의 PANSS 항목은 양성 증상 하위척도로부터의 P1[망상](평균 변화(표준 오차): 1.53(0.08)), P2[개념적 혼란](1.12(0.07)), P3[환각](1.44(0.09)), P4[흥분](1.29(0.07)), 및 P6[의심](1.49(0.08))뿐만 아니라 일반 심리병리학 하위척도로부터의 G2[불안](1.32(0.07)) 및 G4[긴장](1.24(0.07))를 포함하였다. 정신과 사례에 의해 재발이 정의된 환자(도 1b) 중에서 뿐만 아니라, 재발전 마지막 방문으로부터 재발시의 변화(도 1c)에 대해, 그리고 재발전 마지막 방문으로부터 정신과 사례에 의해 정의된 재발시의 변화(도 1d)에 대해 유사한 패턴이 관찰되었다.
실시예 6
재발 전의 PANSS 항목 증가의 궤적
선형 및 비선형 혼합 효과 모델로부터 추정되는 재발 전의 개별 PANSS 항목의 궤적은 유사하였다(도 2a 내지 도 2dd). 비선형 혼합 효과 모델로부터 추정되는 궤적에 집중하였으며, 이는 이들 모델의 파라미터가 용이하게 해석될 수 있기 때문이다. 도 3은 재발시에 가장 많이 변화한 7 개의 개별 PANSS 항목의 궤적 및 그들의 95% 신뢰 구간뿐만 아니라 음성 대조군(재발시에 거의 증가하지 않는 개별 PANSS 항목(G7[운동 지체]))을 나타낸다. 재발시에 가장 많이 변화한 PANSS 항목의 궤적은 이들 항목이 재발로부터 약 7 내지 10 일 전에 증가하기 시작했음을 시사하였다.
표 6은 재발시에 가장 많이 증가하는 PANSS 항목을 나타낸다.
[표 6]
비선형 혼합 효과 모델에서 b 파라미터는, 개별 PANSS 항목이 그의 재발전 수준으로부터 1-점의 증가를 가졌을 때 재발 전의 일수를 나타냈다. 재발시에 가장 많이 변화한 7 개 PANSS 항목의 b 파라미터 추정치는 0 미만이었으며(표 7), 이는 이들 PANSS 항목이 재발 전에 평균 1-점 초과의 증가를 가질 것임을 나타낸다. 개별 PANSS 항목이 그의 재발전 수준으로부터 평균 1-점의 증가를 가졌을 때 재발 전의 일수는 P1[망상]에 대해 1.17, P6[의심]에 대해 0.84, P3[환각]에 대해 0.74, G2[불안]에 대해 0.63, G4[긴장]에 대해 0.44, P4[흥분]에 대해 0.33, 그리고 P2[개념적 혼란]에 대해 0.33이었다.
[표 7]
실시예 7
PANSS: 논의
이전의 관찰과 일관되게, 정신분열증 환자에서 재발은 급격하다. 개별 PANSS 항목은 재발로부터 약 7 내지 10 일 전에 증가하기 시작하였고, 재발로부터 약 0.3 내지 1.2 일 전에 이전의 PANSS 점수에 비교하여 평균 1-점의 증가에 도달하였다. 따라서, 재발의 조기 검출을 위해 면밀한 모니터링이 필요하다.
PANSS 항목의 서브세트(P1, P2, P3, P4, P6, G2, 및 G4)는 재발 직전에 다른 항목보다 더 많이 증가했다. 이들 개별 PANSS 항목은 양성 증상 하위척도로부터의 P1[망상], P2[개념적 혼란], P3[환각], P4[흥분], P6[의심], 및 일반 심리병리학 하위척도로부터의 G2[불안] 및 G4[긴장]를 포함하였다. 이러한 항목의 서브세트에 집중하는 것은 실제 재발 사례 전에 중재할 기회를 제공한다.
실시예 8
바이오마커: 방법
정신분열증 재발의 바이오마커를 무작위 이중 맹검(DB) 위약-대조 연구에서 조사하였다. 이전에 4 개월 이상 동안 월 1회의 팔리페리돈 팔미테이트(PP1M)로 치료한 환자에서 정신분열증 증상의 재발까지의 시간을 지연시킴에 있어서 팔리페리돈 팔미테이트의 3-개월 제형(PP3M)의 효능 및 안전성을 위약에 대비하여 평가하기 위해 연구를 실행하였다(문헌[Beernaert's et al., 2015, JAMA Psychiatry 72(8):830-839]). 연구가 부분적으로 완료된 후에 개정으로서 바이오마커 수집을 첨가하였다. 63 명의 환자가 수집된 바이오마커 데이터를 가졌다. 헬싱키 선언의 윤리 원칙에 따라, 임상 시험 관리 기준 및 적용가능한 규제 요건을 준수하여 연구를 수행하였다.
환자는 17-주 이행 단계 중에 PP1M(50, 75, 100, 또는 150 mg eq.)에 이어서 12-주 유지 단계 중에 PP3M(PP1M의 3.5X 안정화 용량)을 받았다. 안정화된 환자를 DB 단계 중에 고정 용량의 PP3M(175, 263, 350, 또는 525 mg eq.) 또는 위약에 무작위 추출하였다(1:1). 제17주 및 그 후로 바이오마커 평가를 위한 연구 종료까지 매 4 주마다 환자 혈액을 샘플링하였다. 하기 바이오마커에 대해 환자 혈액을 분석하였다: 렙틴, 아디포넥틴, 성숙 BDNF, IGF1, 코르티솔, CRP, TNFα, IL1-β, IL6, IL6 수용체(IL6R), IL10, gp130, 및 인터류킨-1 수용체 길항제(IL1RA). ELISA를 사용하여 분석물 수준을 측정하였다.
실시예 9
바이오마커: 결과
연구 종료 전에 47 명의 환자가 안정하였다(n= 19 PP3M 대 n= 28 위약). 연구 중에 16 명의 환자가 재발하였다. 재발 환자 중 14 명은 재발 전에 수행된 바이오마커 측정을 가졌다. 바이오마커 측정을 갖는 재발 환자 중 9 명은 재발 시점 이전 및 재발 시점 중에 측정을 가졌다. 인터류킨 6 수용체(IL6R)는 재발 전으로부터 재발까지 통계적으로 유의한 변화를 나타냈다(p= 0.05)(도 4a 내지 도 4c 참조). 코르티솔은 PP3M-치료한 안정한 환자와 재발 전의 환자 사이에서 가장 큰 차이를 나타냈다(도 6a 내지 도 6c 참조). 표 8은 재발 전의 바이오마커 수준에 비교하여 재발 중의 환자에서 바이오마커 수준의 변화를 나타낸다. 모든 바이오마커에 대해, 1 명 또는 2 명의 환자가 재발 전으로부터 재발까지 큰 변화를 나타냈으며, 이는 호르몬성, 대사성, 또는 염증성 변화를 수반하는 재발 과정의 가능성을 시사한다.
[표 8]
Claims (34)
- a) 하기 7 개의 PANSS 항목에 대해 환자를 채점하는 단계
P1(망상)
P2(개념적 혼란(conceptual disorganization))
P3(환각)
P4(흥분)
P6(의심)
G2(불안)
G4(긴장)
b) 환자에 대한 이전의 PANSS 점수에 비교하여 7 개의 PANSS 항목의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 7 개의 PANSS 항목 중 4 개 이상에서 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법. - 제1항에 있어서, 7 개의 PANSS 항목 중 5 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제1항에 있어서, 7 개의 PANSS 항목 중 6 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제1항에 있어서, 7 개의 PANSS 항목 중 7 개 모두가 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 약제학적 제제가 비전형적 항정신병제인 방법.
- 제6항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 리스페리돈, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 올란자핀, 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 루라시돈, 아세나핀, 카리프라진, 브렉스피프라졸, 및 클로자핀 군으로부터 선택되는 방법.
- 제6항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 팔리페리돈 또는 팔리페리돈 팔미테이트인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 채점하는 단계가 적어도 부분적으로 원격으로 수행되는 방법.
- 제9항에 있어서, 원격으로 환자를 채점하는 단계가 의료인에게 데이터를 보내는 착용가능 장치 또는 환자 또는 환자의 보호자가 답변하는 전자 설문지에 의해 적어도 부분적으로 수행되는 방법.
- a) 하기 9 개의 PANSS 항목에 대해 환자를 채점하는 단계
P1(망상)
P2(개념적 혼란)
P3(환각)
P4(흥분)
P6(의심)
P7(적의)
G2(불안)
G4(긴장)
G9(이상한 사고 내용(unusual thought content))
b) 환자에 대한 이전의 PANSS 점수에 비교하여 9 개의 PANSS 항목의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 9 개의 PANSS 항목 중 4 개 이상에서 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법. - 제11항에 있어서, 9 개의 PANSS 항목 중 5 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제11항에 있어서, 9 개의 PANSS 항목 중 6 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제11항에 있어서, 9 개의 PANSS 항목 중 7 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제11항에 있어서, 9 개의 PANSS 항목 중 8 개 이상이 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제11항에 있어서, 9 개의 PANSS 항목 중 9 개 모두가 1 점 이상 증가되는 방법.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 약제학적 제제가 비전형적 항정신병제인 방법.
- 제18항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 리스페리돈, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 올란자핀, 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 루라시돈, 아세나핀, 카리프라진, 브렉스피프라졸, 및 클로자핀 군으로부터 선택되는 방법.
- 제19항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 팔리페리돈 또는 팔리페리돈 팔미테이트인 방법.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 채점하는 단계가 적어도 부분적으로 원격으로 수행되는 방법.
- 제21항에 있어서, 원격으로 환자를 채점하는 단계가 의료인에게 데이터를 보내는 착용가능 장치 또는 환자 또는 환자의 보호자가 답변하는 전자 설문지에 의해 적어도 부분적으로 수행되는 방법.
- a) 환자의 체액 내의 바이오마커 수준을 측정하며, 여기서 바이오마커는 IL6R, IL6, 및 코르티솔로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 및
b) 환자의 체액 내의 이전의 바이오마커 수준에 비교하여 환자의 체액 내의 바이오마커 수준의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커 수준의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법. - 제23항에 있어서, 체액이 혈액인 방법.
- 제23항에 있어서, 바이오마커가 IL6R이고, 증가는 4 ng/ml 이상인 방법.
- 제23항에 있어서, 바이오마커가 IL6이고, 증가는 0.1 pg/ml 이상인 방법.
- 제23항에 있어서, 바이오마커가 코르티솔이고, 증가는 1 ㎍/dl 이상인 방법.
- 제23항에 있어서, 재발로 진행할 가능성 또는 재발의 중증도를 감소시키기 위한 약제학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 약제학적 제제가 비전형적 항정신병제인 방법.
- 제29항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 리스페리돈, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 올란자핀, 아리피프라졸, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 루라시돈, 아세나핀, 카리프라진, 브렉스피프라졸, 및 클로자핀 군으로부터 선택되는 방법.
- 제30항에 있어서, 비전형적 항정신병제가 팔리페리돈 또는 팔리페리돈 팔미테이트인 방법.
- 제23항에 있어서,
a) 하기 7 개의 PANSS 항목에 대해 환자를 채점하는 단계
P1(망상)
P2(개념적 혼란)
P3(환각)
P4(흥분)
P6(의심)
G2(불안)
G4(긴장)
b) 환자에 대한 이전의 PANSS 점수에 비교하여 7 개의 PANSS 항목의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 하나 이상의 바이오마커 수준의 증가에 부가하여 7 개의 PANSS 항목 중 4 개 이상에서 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 환자를 추가로 평가하는 방법. - 제23항에 있어서,
a) 하기 9 개의 PANSS 항목에 대해 환자를 채점하는 단계
P1(망상)
P2(개념적 혼란)
P3(환각)
P4(흥분)
P6(의심)
P7(적의)
G2(불안)
G4(긴장)
G9(이상한 사고 내용)
b) 환자에 대한 이전의 PANSS 점수에 비교하여 9 개의 PANSS 항목의 점수의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 하나 이상의 바이오마커 수준의 증가에 부가하여 9 개의 PANSS 항목 중 4 개 이상에서 1 점 이상의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 환자를 추가로 평가하는 방법. - a) 환자에서 하기 증상의 중증도를 결정하는 단계
망상
개념적 혼란
환각
흥분
의심
불안
긴장
b) 환자에 대한 이전의 평가에 비교하여 증상의 중증도의 변화량을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 7 개의 증상 중 4 개 이상에서 증상 중증도의 증가는 환자가 정신분열성 재발에 대한 위험이 있음을 나타내는, 정신분열증 재발에 대한 위험이 있는 환자를 확인하는 방법.
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| Mondelli V, etc., Cortisol and Inflammatory Biomarkers Predict Poor Treatment Response in First Episode Psychosis. Schizophrenia Bulletin. Vol.41, No.5, pp.1162~1170 (2015.03.31.)* * |
| Savitz A J, etc., Efficacy and Safety of Paliperidone Palmitate 3-Month Formulation for Patients with Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Noninferiority Study.* * |
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