JP2023138945A - 再発のリスクがある統合失調患者を特定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
のリスクがある患者を特定する方法に関する。
び異質な精神医学的状態である(van Os & Kapur,2009,Lance
t 374:635~645)。統合失調症に罹患している患者は、妄想、幻覚、思考障
害、動揺などの陽性症状、気分の平坦性及び日常生活における喜びの欠如などの陰性症状
、情報を理解し決定する能力の低下、集中の困難性、及び作動記憶機能の低下などの認知
症状、及び睡眠障害、を含む症状の範囲を呈する。
体的な生活の質を改善するために長期の治療を必要とする慢性疾患である(Andrea
sen,1995,Lancet.346(8973):477-81;Ascher-
Svanum et al.,2006,J Clin Psychiatry 67(
3):453-60;Keith et al.2003,J Clin Psychi
atry 64(11):1308-15)。統合失調症を有する患者の最大75%が、
抗精神病薬の毎日の経口治療計画に従うことが困難であると推定されている(Bhanj
iet al.,2004,14(2):87-92)。特に病気の過程の早い段階での
遵守不良は、一貫した十分に実証された治療よりも長期転帰の悪化(再発リスクの増加を
含む)をもたらす(Subotnik et al.,2011,Am J Psych
168(3):286~292)。治療中止又は中断などの、投薬計画に対する1年間
の服薬不履行の推定率は、40%~75%の範囲である(Bhanjiet al.,2
004,14(2):87-92;Masand et al.,2009,11(4)
:147-54;Weiden & Zygmunt,1997,J Pract Ps
ychiatr Behav Health 3:106-110)。患者の服薬遵守を
改善するために非定型抗精神病薬の長時間作用型注射(LAI)製剤が開発されてきたが
、これらの治療を全般的な精神科診療に採用することに関して多くの課題が残っている(
Kane et al.,2014,J Clin Psychiatry 75(12
):e33;Weiden et al.,2015,J Clin Psychiat
ry 76(6):684-690)。例えば、LAIが定常状態の平衡を達成するのに
何ヶ月もかかり、患者を以前の治療から最適な用量の新しいLAIレジメンに迅速に移行
させる方法を知ることは困難な場合がある。
発は、治療抵抗、認知障害、生活の質の低下、及び経済的負担の増加につながり得る。既
存の臨床診療は再発を早期に検出するのには非効率的である。再発の症状は通常4週間未
満で発症する。既存の臨床診療では通常、患者に毎月検査を受けさせているが、これは再
発を早期に発見するには非効率的である。したがって、再発のリスクがある患者を検出す
るための満たされていないニーズが存在する。
は、そのような患者を特定するために、標的化された一連のインタビューに基づく観察及
び/又は1つ以上のバイオマーカーレベルを利用する。
加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。特定の実施形態では、特定の症
状は、妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、猜疑心、敵意、不安、緊張及び異常な思考内
容である。そのような実施形態では、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ
、少なくとも8つ又は9つすべての症状が、1つ以上の過去の評価と比較して、重症度の
増加を示す。別の特定の実施形態では、特定の症状は妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮
、不安、緊張及び異常な思考内容である。そのような実施形態では、少なくとも4つ、少
なくとも5つ、少なくとも6つ、又は7つすべての症状が、1つ以上の過去の評価と比較
して、重症度の増加を示す。
では、陽性及び陰性症候群スケール(PANSS)が使用され、以前のスコアと比較した
場合の特定の項目におけるスコアの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを
示す。そのような実施形態では、統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法は、
患者をPANSS項目のサブセットでスコアリングすることと、患者の1つ以上の以前の
PANSS項目スコアと比較して、PANSS項目のサブセットのスコアの変化量を決定
することと、を含み、ここで、スコアリングされたPANSS項目の少なくとも大部分に
おける少なくとも1ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す
。
、P03(幻覚)、P04(興奮)、P06(猜疑心)、P07(敵意)、G02(不安
)、G04(緊張)、G09(異常な思考内容)である。そのような実施形態では、少な
くとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ又はすべての9つのPA
NSS項目が、1つ以上の以前のPANSS品目スコアと比較して、少なくとも1ポイン
トの増加を示す。
障害)、P03(幻覚)、P04(興奮)、P06(猜疑心)、G02(不安)及びG0
4(緊張)である。そのような実施形態では、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なく
とも6つ、又は7つすべてのPANSS項目が、1つ以上の以前のPANSS項目スコア
と比較して、少なくとも1ポイントの増加を示す。
のバイオマーカーレベルの増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。バ
イオマーカーは、インターロイキン6受容体(IL6R)、インターロイキン6(IL6
)及びコルチゾールからなる群から選択される。
の体液中のバイオマーカーレベルを測定することと、患者の体液中のバイオマーカーレベ
ルを、患者の体液中の以前に測定されたバイオマーカーレベルと比較することと、バイオ
マーカーレベルの変化量を決定することと、を含む。バイオマーカーレベルの増加が、患
者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
用して)及びバイオマーカーレベルの両方が、統合失調再発のリスクがある患者を特定す
るのに使用される。
進行の可能性又は再発の重症度を減らすために、医薬品又は心理社会的介入が投与される
。いくつかの実施形態では、投与される医薬品は、非定型抗精神病薬である。
では、本発明の方法によって監視される患者は、精神病のエピソードを1つだけ有してい
る。他の実施形態では、本発明の方法によって監視される患者は、精神病の複数のエピソ
ードを有している。本発明の方法は、現在施設に入れられている(すなわち精神科施設内
にいる)患者、及びそうでない(すなわち、ハーフウェイハウスに収容されている、介護
者と同居している、又は独立して生活している)患者、を監視するために使用することが
できる。
サブセットを特定した。症状の重症度は、当技術分野において公知の任意の方法によって
測定することができる。一実施形態では、症状の重症度は、患者に対する質問を使用して
評価することができる。質問は、患者による自己評価、介護者による患者への質問、又は
医療提供者による患者への質問であってもよい。
PANSS項目の特定の(articular)サブセットは、再発の7~10日前にスコアが増
加し始め、再発の0.3~1.2日前に少なくとも1ポイントの増加に達する。増加した
スコアは、患者について以前に評価された1つ以上のPANSS項目スコアに関連する。
目のサブセットで患者をスコアリングすることと、患者の1つ以上の以前のPANSS項
目スコアと比較してPANSS項目のサブセットのスコアの変化量を決定することと、を
含み、ここでスコアリングされたPANSS項目の少なくとも大部分における少なくとも
1ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す。
、P03(幻覚)、P04(興奮)、P06(猜疑心)、P07(敵意)、G02(不安
)、G04(緊張)、G09(異常な思考内容)である。そのような実施形態では、少な
くとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ又はすべての9つのPA
NSS項目が、1つ以上の以前のPANSS品目スコアと比較して、少なくとも1ポイン
トの増加を示す。
障害)、P03(幻覚)、P04(興奮)、P06(猜疑心)、G02(不安)及びG0
4(緊張)である。このような実施形態では、少なくとも5つ、少なくとも5つ、少なく
とも6つ、又は全ての7つのPANSS項目が、1つ以上の以前のPANSS項目スコア
と比較して、少なくとも1ポイントの増加を示す。
測定されたレベルと比較してレベルが増加するバイオマーカーを特定した。いくつかの実
施形態では、バイオマーカーはIL6R、IL6、及び/又はコルチゾールである。
発のリスクがある患者を特定することができる。
行の可能性又は再発の重症度を減少させるために、医薬品を投与される。いくつかの実施
形態では、投与される医薬品は、非定型抗精神病薬である。
陽性及び陰性症候群スケール(PANSS)(Kay et al.,1987,Sc
hizophr.Bull.13:261-276)は、統合失調症患者の症状の重症度
を測定するために広く使用されている医学的尺度である。医療提供者は、臨床インタビュ
ー及び家族又は一次医療病院従事者の報告に基づいて、30の症状を1~7として患者を
評価する。30項目は次の3つのサブスケールに分類される:陽性スケール(7項目)、
陰性スケール(7項目)、及び全般性精神病理学スケール(16項目)(表1)。PAN
SS合計スコアは30~210の範囲である。PANSSは、典型的には、患者が医療提
供者に見られているときに、少なくとも4週間毎に、好ましくは隔週に、より好ましくは
毎週、実施される。これらは評価のための好ましい間隔であるが、患者は、医療提供者と
の予約で受診する患者の能力及び/又は完全なPANSS評価を実施するのにかかる時間
の長さ(約1時間)に基づいて、より少ない頻度でインタビューを受けることができる。
を低減し、及び差し迫った再発の予測値を増加させる、PANSS項目のサブセットを特
定した。
精神病急性増悪によって特徴付けられる再発は、深刻な影響を有し得る。例えば、患者
が自分自身又は他の人に害を及ぼす、個人的な関係、教育又は雇用状態を危うくする(K
ane、2007、J Clin Psychiatry 68(Suppl 14):
27-30)、及び病気という汚名を更に着せられるというリスクがある。更に、再発は
生物学的リスクを伴う可能性がある。活動性精神病は、患者が以前の機能レベルに戻らず
、治療の不応性が現れる可能性がある限りにおいて、疾患進行の期間を反映しているとい
うことが提唱されてきた(Wyatt、1997、Schizophr Bull。23
:3-9;Lieberman et al、1996、Neuropsychopha
rmacol。14:13S-21S)。
供する。しかしながら、精神病の最初のエピソードの発症はゆるやかであり得、典型的に
は数ヶ月から数年続く前駆期間の後に起こるが(Yung & McGorry et
al.,1996、Schizophr Bull.22:353-370)、これは再
発エピソードでは当てはまらない。これらの理由から、用語「前駆症状」は最初の精神病
エピソードの前兆に限定され、「初期兆候」は精神病性再発の前兆を説明するために使用
されることが推奨されてきた(Bustillo et al.,1995,Schiz
ophr Bull.21:553~559)。本発明以前には、臨床実務において差し
迫った再発のリスクがある多くの患者を特定することは困難であり、初期候は比較的信頼
できない再発の予測因子であることが研究により示唆された(Norman & Mal
la,1995,Schizophr Bull.21:527-539;Gaebel
& Riesbeck,2007,Schizophr Res.95:19-29,
Gaebel et al,1993,Br J Psychiatry Suppl.
21:8-12)。
者の統合失調症症状の悪化による精神科病院への非自発的又は自発的入院)、2)意図的
な自傷行為又は攻撃的行動、あるいは自殺念慮又は殺人念慮及び臨床的に有意であった攻
撃的行動、3)スコアが>40であった患者に関して2回の連続評価のPANSS合計ス
コアの25%の増加、又はスコアがが≦40であった患者に関して10ポイントの増加。
できる。本発明の1つの利点は、PANSS項目のサブセットのみが使用され、したがっ
て、リソース需要及び患者の評価に要する時間が減少することである。更に、使用される
PANSS項目のサブセットは、医療提供者が再発の予測に関連する項目のみに集中する
ことを可能にし、したがって再発の予測に関連性の低い項目のノイズを減少させる。
本発明のいくつかの実施形態では、症状のサブセットの重症度(例えば、PANSS項
目スコア)を遠隔で医療提供者に送信することができ、したがって物理的に医療提供者を
訪れる必要がないため、受けることができる評価の数が増加する。患者又は彼らの介護者
は、医療提供者がいなくても症状の重症度(例えば、PANSS項目スコア及び/又は他
のバイオメトリックデータ)を文書化することができる。データをシステムに便利に入力
することができる一方、ユーザは他の目的のためにローカルコンピューティングデバイス
を引き続き使用することができる。ローカルコンピューティングデバイスは、例えば、身
体に装着されるコンピューティングデバイス(例えば、Google Glassなどの
頭部装着型コンピューティングデバイス、Samsung Galaxy Gear S
mart Watchなどのリスト装着型コンピューティングデバイスなど)タブレット
コンピュータ(例えば、Apple iPad、Apple iPod、Google
Nexusタブレット、Samsung Galaxy Tab、Microsoft
Surfaceなど)、スマートフォン(例えば、Apple iPhone、Goog
le Nexus phone、Samsung Galaxy phon、など)を含
むことができる。
むが、これに限定されない電子デバイスによって収集され、送信される。別の実施形態で
は、患者又は患者の介護者によって回答された電子アンケートを使用してデータを医療提
供者に送信する。別の実施形態では、電子機器と電子アンケートとの組み合わせを使用し
てデータを医療提供者に送信する。
びG04に関するデータが医療提供者に送信される。最新の送信データと1つ以上の以前
の評価からのデータとの間で比較を行うことができる。少なくとも4つ、少なくとも5つ
、少なくとも6つ、又は7つすべてのPANSS項目の増加は、患者が統合失調症再発の
リスクがあることを医療提供者に警告する。
、G02、G04及びG09に関するデータが医療提供者に送信される。最新の送信デー
タと1つ以上の以前の評価からのデータとの間で比較を行うことができる。少なくとも5
つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、又は9つ全てのPANSS項目
の増加は、患者が統合失調症再発のリスクがあることを医療提供者に警告する。
バイオマーカーは、生物学的状態又は疾患の測定可能な指標である。本発明は、統合失
調症の再発を経験しようとしている、又は現在経験している患者の体液中で増加したレベ
ルを示す可溶性バイオマーカーを識別する。バイオマーカーレベルは、統合失調症再発の
少なくとも1ヶ月前、少なくとも1週間前、少なくとも3日前、又は少なくとも1日前に
増加する。
中の以前に測定されたバイオマーカーレベルと比較した患者の体液中のバイオマーカーレ
ベルの変化量が決定される。バイオマーカーレベルの増加は、患者が統合失調再発のリス
クがあることを示す。患者は、少なくとも毎月、少なくとも2週間ごとに、少なくとも毎
週測定されるバイオマーカーレベルを測定してもらう。
片である。好ましい実施形態では、IL6Rは可溶形態である。患者の以前に測定された
レベルと比較して、患者の体液中の少なくとも4ng/mlのIL6Rの増加は、患者が
統合失調再発のリスクがあることを示す。
前に測定されたレベルと比較して、患者の体液中の少なくとも0.1pg/mlのIL6
の増加は、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す。
ベルと比較して、患者の体液中の少なくとも1μg/mlのコルチゾールの増加は、患者
が統合失調再発のリスクがあることを示す。
ことができる。一実施形態では、1つのバイオマーカーレベルが患者において検出される
。別の実施形態では、2つのバイオマーカーレベルが患者において検出される。更に別の
実施形態では、3つのバイオマーカーレベルが患者において検出される。
れない任意の体液中で検出することができる。好ましい実施形態では、体液は血液である
。
ることができる。バイオマーカーのタンパク質発現レベルを測定する方法としては、ウェ
スタンブロット、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイム
ノアッセイ(RIA)、免疫沈降、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光分極、リン蛍光
、免疫組織化学分析、マトリックス支援型レーザー脱着/イオン化飛行時間(MALDI
-TOF)質量分析、マイクロサイトメトリ、マイクロアレイ、顕微鏡検査、蛍光活性化
細胞選別(FACS)、フローサイトメトリ、及び他のタンパク質パートナーとのリガン
ド結合又は相互作用を含むが、これらに限定されないバイオマーカーの特性に基づくアッ
セイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法によれば、上記に開示した関心対象の特定された症状のサブセットをスコ
アリングすることによって及び/又はバイオマーカーの増加によって統合失調症再発のリ
スクがあると特定された患者に医薬品を投与して、再発への進行の可能性又は再発の重症
度を減少させる。医薬品は、入院患者又は外来患者を基本として、医療提供者によって患
者に投与され得る。
改善、又は予防するのに有用な任意の医薬品である。特定の実施形態では、医薬品は非定
型抗精神病薬である。より具体的な実施形態では、非定型抗精神病薬は、リスペリドン、
パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチア
ピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、
及びクロザピンからなる群から選択される。より具体的な実施形態では、非定型抗精神病
薬は、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドンである。
PANSS:方法
3つの無作為化二重盲検(DB)プラセボ対照試験からデータをプールして、パリペリ
ドン経口持続放出(ER)製剤、パルミチン酸パリペリドン1ヶ月注射可能な製剤(PP
1M)、及びパルミチン酸パリペリドン3ヶ月注射可能な製剤(PP3M)の有効性を、
それぞれ、少なくとも1年間のDSM-IV-TR基準によって統合失調症と診断された
成人患者の精神病再発の遅延において、決定した。3つの研究は、同様の研究設計を有し
た。各試験は、スクリーニング段階、その間に適格な患者は試験薬(又はPP3M試験で
はPP3Mの代わりにPP1M)に移行し、症状を制御される非盲検導入又は移行段階、
その間に安定した患者が柔軟な用量の試験薬を受ける非盲検安定化又は維持段階、及び、
その間に安定化した患者が試験薬又はプラセボのいずれかを受けるために1:1の比率で
無作為化され、再発を経験するまで、試験から撤退するまで、又は試験が完了するまで追
跡される二重盲検段階、を有した。3つの研究のうちの研究設計の相違を表2に要約した
。
l.,2007,J.Clin.Psychopharmacol.27:6-14;H
ough et al.,2010,Schizophr.Res.116:107-1
7;Berwaerts et al.,2015,JAMA Psychiatry
72:830-9)。パリペリドンの3つの製剤の全ては、プラセボと比較して、精神病
症状の再発までの時間を著しく遅延させた。全ての研究は、Helsinki宣言、一貫
したGood Clinical Practices及び適用可能な規制要件の倫理原
理に従って実施した。研究プロトコル及び修正は、各サイトの独立した民族委員会(ethn
ic committee)又は治験審査委員会によって承認された。参加者全員が書面によるインフ
ォームドコンセントを提出した。
るパリペリドン経口持続放出製剤試験を除いて、これらの研究において4週毎に投与され
た。
PANSS:再発の定義
これら3つの研究の主な有効性変数は、DB段階中の最初の再発までの時間であった。
再発は以下の基準のいずれか1つによって定義された:1)精神科入院(患者の統合失調
症症状の悪化による精神科病院への非自発的又は自発的入院)、2)意図的な自傷行為又
は攻撃的行動、あるいは自殺念慮又は殺人念慮及び臨床的に有意であった攻撃的行動、3
)無作為時のスコアが>40であった患者に関して2回の連続評価のPANSS合計スコ
アの25%の増加、又は無作為時のスコアが≦40であった患者に関して10ポイントの
増加、4)無作為化時にスコアが≦3以下であった患者については≧5への、又は無作為
化時にスコアが4であった患者については≧6への、予め指定された個々のPANSS項
目スコア(P1、P2、P3、P6、P7及びG8)における2つの連続評価の増加。パ
リペリドンER研究において、再発はまた、臨床的全体的印象重症度(CGI-S)スコ
アの有意な増加によって定義された。再発定義を3つの試験にわたってより均質にするた
めに、パリペリドン経口持続放出試験についてはこの基準を削除した。結果として、1人
の患者の状態を再発から非再発に変更し、現在の分析から除外した。再発について上記基
準を満たさなかった10人の患者が存在したが、再発を経験した患者に分類された。これ
らの10人の患者も、更なる分析から除外した。再発のための上記基準を満たしたが、研
究中に再発とは呼ばれなかった14人の患者も存在した。これらの14人の患者は、再発
を経験した患者として再分類された。
PANSS:統計分析
個々のPANSS項目は、どのPANSS項目が再発で最も増加したかを見るために、
再発を経験した患者における無作為化からの及び最後の再発前来診からの再発時のそれら
の変化によって分類された。このデータセットの最も一般的な再発の理由はPANSSの
合計及び/又は項目スコアの増加であったため、PANSS項目の同じセットが最も増加
したかどうかを見るために、個々のPANSS項目は、PANSS合計及び/又は項目ス
コアの増加以外の再発理由を有する患者における再発時のそれらの変化によっても分類さ
れた。
した患者における安定状態から再発時までの個々のPANSS項目の軌跡をモデル化した
。再発時、最後の再発前の来診時、及び最後の再発前の来診前8週間までの間のPANS
S項目スコアを分析に含めた。パリペリドンER試験では、各患者の最大7つのPANS
S評価を分析に含めた。残りの2つの研究では、各患者の最大4つのPANSS評価を分
析に含めた。分析に含まれた最も早いPANSS評価は、ER研究についての導入段階の
6週目、PP1M研究についての維持段階の8週目、及びP3MM研究の移行段階の17
週目であった。後に二重盲検相に入った患者は、これらの来診時にすでに安定状態に達し
た。
...n及びj=1、...、n_iでの観測値に対する再発からの日数とする。線形混
合効果モデルでは、個々のPANSS項目の軌跡が、
であり、εijは観測誤差であった。線形混合効果モデルで使用される多項式関数と比較
して、非線形混合効果モデルで使用される指数関数は、軌道の形状に関してより強い仮定
を行っており、すなわち、個々のPANSS項目スコアは、再発前に指数関数的に増加し
た。しかしながら、指数関数のパラメータは容易に解釈することができた。パラメータa
は、再発前のPANSS項目の増加速度の指標であった。より小さいaパラメータは、再
発前にPANSS項目が比較的ゆっくり増加したことを示し、したがって早期に増加し始
める場合がある。パラメータbは、PANSS項目がその再発前レベルから1ポイント増
加したときの再発前の日数を表した。陰性bパラメータは、患者が再発前にPANSS項
目に対して平均1ポイントを超える増加を有することを示す。パラメータcは、PANS
S項目の平均再発前レベルであった。
PANSS:二重盲検段階中に再発を経験した患者の人口統計及び特性
合計267人の患者が、3つの研究の二重盲検期中に再発を経験した。これらの再発患
者のうち、80、126、及び61人の患者が、それぞれ経口ER製剤試験、PP1M製
剤試験、及びPP3M製剤試験からであった。各研究では、再発を経験した患者と再発な
しで試験を中止又は終了した患者との間に、年齢、性別、人種、統合失調症診断時の年齢
、及びベースラインボディマス指数に有意差はなかった。例外はPP1M試験であり、再
発を経験した患者はDB段階のベースラインでより高いPANSS合計スコアを有した(
表3-5)。
再発時に最も増加したPANSS項目
267人の再発患者の中で、7つのPANSS項目のサブセットが、無作為化からの再
発の平均で1ポイント超の増加を有した(図1A)。これら7つのPANSS項目には、
陽性症状サブスケールからの、P1[妄想](平均変化(標準誤差):1.53(0.0
8))、P2[概念の統合障害](1.12(0.07))、P3[幻覚](1.44(
0.09))、P4[興奮](1.29(0.07))及びP6[懐疑心](1.49(
0.08))、並びに全般的精神病理学サブスケールからのG2[不安](1.32(0
.07))及びG4[緊張](1.24(0.07))、が含まれた。再発が精神医学的
事象によって定義された患者において(図1B)、並びに最後の再発前来診からの再発時
の変化に対して(図1C)、及び最後の再発前来診からの精神医学的事象により定義され
る再発時の変化に対して(図1D)、同様のパターンが観察された。
PANSS項目の軌道は再発前に増加する
線形及び非線形混合効果モデルから推定された再発前の個々のPANSS項目の軌跡は
類似していた(図2A~図2DD)。非線形混合効果モデルから推定された軌跡に着目し
たが、その理由は、これらのモデルのパラメータが容易に解釈可能であることであった。
図3は、再発時に最も変化した7つの個々のPANSS項目及び陰性対照(再発時にほと
んど増加しない(G7[運動遅延])の個々のPANSS項目)の軌跡及びそれらの95
%信頼区間を示す。再発時に最も変化したPANSS項目の軌跡は、これらの項目が再発
の約7~10日前に増加し始めたことを示唆した。
6:猜疑心/被害妄想、P07:敵意、G02:不安、G04:緊張、G09:異常思考
内容、G14:衝動性の調節障害、G15:先入観。
ベルから1ポイント増加したときの再発前の日数を表した。再発時に最も変化した7つの
PANSS項目のbパラメータ推定値は0未満であり(表7)、これらのPANSS項目
は平均して再発前に1ポイント超増加することを示した。個々のPANSS項目が、その
再発前のレベルから平均1ポイント増加したときの再発前の日数は、P1[妄想]に対し
て1.17、P6[猜疑心]に対して0.84、P3[幻覚]に対して0.74、G2[
不安]に対して0.63、G4[緊張]に対して0.44、P4[興奮]に対して0.3
3、P2[概念の統合障害]に対して0.33、であった。
PANSS:ディスカッション
以前の観察と一致して、再発は統合失調症患者において急激である。個々のPANSS
項目は、再発の前約7~10日に増加し始め、以前のPANSSスコアリングと比較して
、再発の前約0.3~1.2日に平均1ポイントの増加に達した。したがって、再発の早
期発見には綿密な監視が必要である。
再発直前の他の項目よりも大きな増加を有した。これらの個々のPANSS項目には、陽
性症状サブスケールからのP1[妄想]、P2[概念の統合障害]、P3[幻覚]、P4
[興奮]、P6[猜疑心]、並びに一般精神病理学サブスケールからのG2[不安]及び
G4[緊張]が含まれた。この項目のサブセットに着目すると、実際の再発イベントの前
に介入する機会が提供される。
バイオマーカー:方法
統合失調症再発のバイオマーカーを無作為化二重盲検(DB)、プラセボ対照試験で検
査した。本研究は、1ヶ月に1回パルミチン酸パリペリドン(PP1M)で過去に少なく
とも4ヵ月間治療された患者における統合失調症症状の再発までの時間を遅らせることに
おける、プラセボに対するパルミチン酸パリペリドンの3ヵ月製剤(PP3M)の有効性
と安全性を評価するために行われた(Beernaert’s et al.,2015
,JAMA Psychiatry 72(8):830-839)。研究が部分的に完
了した後に、バイオマーカー収集が修正として加えられた。63人の患者のバイオマーカ
ーデータを収集した。研究は、ヘルシンキ宣言、一貫したGood Clinical
Practices And applicable規制要件の倫理原理に従って実施し
た。
を受けた後、12週間の維持段階中にPP3M(PP1Mの3.5倍安定化用量)を受け
た。安定化した患者は、DB段階中に、固定用量のPP3M(175、263、350、
又は525mg当量)又はプラセボに無作為化された(1:1)。患者の血液を、バイオ
マーカー評価のために、研究終了まで17週目からその後4週ごとにサンプリングした。
患者の血液を次のバイオマーカーについて分析した:レプチン、アディポネクチン、成熟
BDNF、IGF1、コルチゾール、CRP、TNFα、IL1-β、IL6、IL6受
容体(IL6R)、IL10、gp130及びインターロイキン-1受容体拮抗薬(IL
1RA)。分析物レベルをELISAを用いて測定した。
バイオマーカー:結果
47人の患者が研究終了前に安定であった(n=19PP3M対n=28プラセボ)。
試験中に16人の患者が再発した。再発患者の14人は、再発前に実施されたバイオマー
カー測定値を有した。バイオマーカー測定値を有する再発患者のうちの9人は、再発点の
前及び最中に測定値を有した。インターロイキン6受容体(IL6R)は、再発前から再
発まで統計的に有意な変化を示した(p=0.05)(図4A~図4C参照)。コルチゾ
ールは、PP3Mで治療された安定な患者と再発前のそれらとの間で最大の差を示した(
図6A~図6C参照)。表8は、再発前のバイオマーカーレベルと比較した、再発中の患
者におけるバイオマーカーレベルの変化を示す。すべてのバイオマーカーについて、1人
又は2人の患者が再発前から再発までに大きな変化を示し、ホルモン、代謝又は炎症の変
化を伴う再発プロセスの可能性を示唆している。
*PP3Mを受けた患者。他の全てはプラセボであった。
太字及び下線を付した数字は、サンプル間の平均差から1標準偏差を超える値を表す。
本願明細書に記載の発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。
[2]
前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[1]に記載の方法。
[4]
前記7つのPANSS項目のうちの7つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[1]に記載の方法。
[5]
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、上記[5]に記載の方法。
[7]
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、上記[6]に記載の方法。
[8]
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、上記[6]に記載の方法。
[9]
患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、上記[9]に記載の方法。
[11]
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。
[12]
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[11]に記載の方法。
[13]
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[11]に記載の方法。
[14]
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも7つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[11]に記載の方法。
[15]
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも8つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[11]に記載の方法。
[16]
前記9つのPANSS項目のうちの9つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加している、上記[11]に記載の方法。
[17]
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、上記[11]~[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、上記[17]に記載の方法。
[19]
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、及びクロザピンの群から選択される、上記[18]に記載の方法。
[20]
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、上記[19]に記載の方法。
[21]
患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、上記[11]~[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、上記[21]に記載の方法。
[23]
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の体液中のバイオマーカーレベルを測定することであって、前記バイオマーカーはIL6R、IL6及びコルチゾールからなる群から選択される、ことと、
b)前記患者の前記体液中の以前のバイオマーカーレベルと比較した、前記患者の前記体液中の前記バイオマーカーレベルの変化量を決定することと、を含み、
前記バイオマーカーレベルの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。
[24]
前記体液が血液である、上記[23]に記載の方法。
[25]
前記バイオマーカーがIL6Rであり、前記増加が少なくとも4ng/mLである、上記[23]に記載の方法。
[26]
前記バイオマーカーがIL6であり、前記増加が少なくとも0.1pg/mLである、上記[23]に記載の方法。
[27]
前記バイオマーカーがコルチゾールであり、前記増加が少なくとも1μg/dLである、上記[23]に記載の方法。
[28]
前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、上記[23]に記載の方法。
[29]
前記医薬品が非定型抗精神病薬である、上記[28]に記載の方法。
[30]
前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、上記[29]に記載の方法。
[31]
前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、上記[30]に記載の方法。
[32]
前記患者が更に評価され、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの前記増加に加えて、前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、上記[23]に記載の方法。
[33]
前記患者が更に評価され、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの増加に加えて、前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、上記[23]に記載の方法。
[34]
統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の以下の症状の重症度を決定することと、
妄想
概念の統合障害
幻覚
興奮
猜疑心
不安
緊張
b)前記患者の以前の評価と比較して、前記症状の前記重症度の変化量を決定することと、
前記7つの症状のうちの少なくとも4つにおける症状の重症度の増加が、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。
Claims (34)
- 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコ
アの変化量を決定することと、を含み、
前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増
加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。 - 前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項1に記載の方法。 - 前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項1に記載の方法。 - 前記7つのPANSS項目のうちの7つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加してい
る、請求項1に記載の方法。 - 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品
を投与することを更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項5に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、
オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピ
ン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項6
に記載の方法。 - 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項
6に記載の方法。 - 患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項1~8のいず
れか一項に記載の方法。 - 遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデ
バイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によっ
て、少なくとも部分的に行われる、請求項9に記載の方法。 - 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコ
アの変化量を決定することと、を含み、
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増
加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項11に記載の方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項11に記載の方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも7つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項11に記載の方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも8つが、少なくとも1ポイントだけ増加
している、請求項11に記載の方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの9つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加してい
る、請求項11に記載の方法。 - 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品
を投与することを更に含む、請求項11~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項17に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、
オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピ
ン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、及びクロザピンの群から選択される、請求項
18に記載の方法。 - 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項
19に記載の方法。 - 患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項11~20の
いずれか一項に記載の方法。 - 遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデ
バイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によっ
て、少なくとも部分的に行われる、請求項21に記載の方法。 - 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の体液中のバイオマーカーレベルを測定することであって、前記バイオマーカ
ーはIL6R、IL6及びコルチゾールからなる群から選択される、ことと、
b)前記患者の前記体液中の以前のバイオマーカーレベルと比較した、前記患者の前記
体液中の前記バイオマーカーレベルの変化量を決定することと、を含み、
前記バイオマーカーレベルの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示
す、方法。 - 前記体液が血液である、請求項23に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL6Rであり、前記増加が少なくとも4ng/mLである、請
求項23に記載の方法。 - 前記バイオマーカーがIL6であり、前記増加が少なくとも0.1pg/mLである、
請求項23に記載の方法。 - 前記バイオマーカーがコルチゾールであり、前記増加が少なくとも1μg/dLである
、請求項23に記載の方法。 - 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品
を投与することを更に含む、請求項23に記載の方法。 - 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項28に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、
オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピ
ン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項2
9に記載の方法。 - 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項
30に記載の方法。 - 前記患者が更に評価され、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコ
アの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの前記増加に加えて、前記7つのPANSS項目のう
ちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調再発の
リスクがあることを示す、請求項23に記載の方法。 - 前記患者が更に評価され、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコ
アの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの増加に加えて、前記9つのPANSS項目のうちの
少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスク
があることを示す、請求項23に記載の方法。 - 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の以下の症状の重症度を決定することと、
妄想
概念の統合障害
幻覚
興奮
猜疑心
不安
緊張
b)前記患者の以前の評価と比較して、前記症状の前記重症度の変化量を決定すること
と、
前記7つの症状のうちの少なくとも4つにおける症状の重症度の増加が、患者が統合失
調再発のリスクがあることを示す、方法。
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