JP2020511174A - 再発のリスクがある統合失調患者を特定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
陽性及び陰性症候群スケール(PANSS)(Kay et al.,1987,Schizophr.Bull.13:261−276)は、統合失調症患者の症状の重症度を測定するために広く使用されている医学的尺度である。医療提供者は、臨床インタビュー及び家族又は一次医療病院従事者の報告に基づいて、30の症状を1〜7として患者を評価する。30項目は次の3つのサブスケールに分類される:陽性スケール(7項目)、陰性スケール(7項目)、及び全般性精神病理学スケール(16項目)(表1)。PANSS合計スコアは30〜210の範囲である。PANSSは、典型的には、患者が医療提供者に見られているときに、少なくとも4週間毎に、好ましくは隔週に、より好ましくは毎週、実施される。これらは評価のための好ましい間隔であるが、患者は、医療提供者との予約で受診する患者の能力及び/又は完全なPANSS評価を実施するのにかかる時間の長さ(約1時間)に基づいて、より少ない頻度でインタビューを受けることができる。
精神病急性増悪によって特徴付けられる再発は、深刻な影響を有し得る。例えば、患者が自分自身又は他の人に害を及ぼす、個人的な関係、教育又は雇用状態を危うくする(Kane、2007、J Clin Psychiatry 68(Suppl 14):27−30)、及び病気という汚名を更に着せられるというリスクがある。更に、再発は生物学的リスクを伴う可能性がある。活動性精神病は、患者が以前の機能レベルに戻らず、治療の不応性が現れる可能性がある限りにおいて、疾患進行の期間を反映しているということが提唱されてきた(Wyatt、1997、Schizophr Bull。23:3−9;Lieberman et al、1996、Neuropsychopharmacol。14:13S−21S)。
本発明のいくつかの実施形態では、症状のサブセットの重症度(例えば、PANSS項目スコア)を遠隔で医療提供者に送信することができ、したがって物理的に医療提供者を訪れる必要がないため、受けることができる評価の数が増加する。患者又は彼らの介護者は、医療提供者がいなくても症状の重症度(例えば、PANSS項目スコア及び/又は他のバイオメトリックデータ)を文書化することができる。データをシステムに便利に入力することができる一方、ユーザは他の目的のためにローカルコンピューティングデバイスを引き続き使用することができる。ローカルコンピューティングデバイスは、例えば、身体に装着されるコンピューティングデバイス(例えば、Google Glassなどの頭部装着型コンピューティングデバイス、Samsung Galaxy Gear Smart Watchなどのリスト装着型コンピューティングデバイスなど)タブレットコンピュータ(例えば、Apple iPad、Apple iPod、Google Nexusタブレット、Samsung Galaxy Tab、Microsoft Surfaceなど)、スマートフォン(例えば、Apple iPhone、Google Nexus phone、Samsung Galaxy phon、など)を含むことができる。
バイオマーカーは、生物学的状態又は疾患の測定可能な指標である。本発明は、統合失調症の再発を経験しようとしている、又は現在経験している患者の体液中で増加したレベルを示す可溶性バイオマーカーを識別する。バイオマーカーレベルは、統合失調症再発の少なくとも1ヶ月前、少なくとも1週間前、少なくとも3日前、又は少なくとも1日前に増加する。
本発明の方法によれば、上記に開示した関心対象の特定された症状のサブセットをスコアリングすることによって及び/又はバイオマーカーの増加によって統合失調症再発のリスクがあると特定された患者に医薬品を投与して、再発への進行の可能性又は再発の重症度を減少させる。医薬品は、入院患者又は外来患者を基本として、医療提供者によって患者に投与され得る。
PANSS:方法
3つの無作為化二重盲検(DB)プラセボ対照試験からデータをプールして、パリペリドン経口持続放出(ER)製剤、パルミチン酸パリペリドン1ヶ月注射可能な製剤(PP1M)、及びパルミチン酸パリペリドン3ヶ月注射可能な製剤(PP3M)の有効性を、それぞれ、少なくとも1年間のDSM−IV−TR基準によって統合失調症と診断された成人患者の精神病再発の遅延において、決定した。3つの研究は、同様の研究設計を有した。各試験は、スクリーニング段階、その間に適格な患者は試験薬(又はPP3M試験ではPP3Mの代わりにPP1M)に移行し、症状を制御される非盲検導入又は移行段階、その間に安定した患者が柔軟な用量の試験薬を受ける非盲検安定化又は維持段階、及び、その間に安定化した患者が試験薬又はプラセボのいずれかを受けるために1:1の比率で無作為化され、再発を経験するまで、試験から撤退するまで、又は試験が完了するまで追跡される二重盲検段階、を有した。3つの研究のうちの研究設計の相違を表2に要約した。
PANSS:再発の定義
これら3つの研究の主な有効性変数は、DB段階中の最初の再発までの時間であった。再発は以下の基準のいずれか1つによって定義された:1)精神科入院(患者の統合失調症症状の悪化による精神科病院への非自発的又は自発的入院)、2)意図的な自傷行為又は攻撃的行動、あるいは自殺念慮又は殺人念慮及び臨床的に有意であった攻撃的行動、3)無作為時のスコアが>40であった患者に関して2回の連続評価のPANSS合計スコアの25%の増加、又は無作為時のスコアが≦40であった患者に関して10ポイントの増加、4)無作為化時にスコアが≦3以下であった患者については≧5への、又は無作為化時にスコアが4であった患者については≧6への、予め指定された個々のPANSS項目スコア(P1、P2、P3、P6、P7及びG8)における2つの連続評価の増加。パリペリドンER研究において、再発はまた、臨床的全体的印象重症度(CGI−S)スコアの有意な増加によって定義された。再発定義を3つの試験にわたってより均質にするために、パリペリドン経口持続放出試験についてはこの基準を削除した。結果として、1人の患者の状態を再発から非再発に変更し、現在の分析から除外した。再発について上記基準を満たさなかった10人の患者が存在したが、再発を経験した患者に分類された。これらの10人の患者も、更なる分析から除外した。再発のための上記基準を満たしたが、研究中に再発とは呼ばれなかった14人の患者も存在した。これらの14人の患者は、再発を経験した患者として再分類された。
PANSS:統計分析
個々のPANSS項目は、どのPANSS項目が再発で最も増加したかを見るために、再発を経験した患者における無作為化からの及び最後の再発前来診からの再発時のそれらの変化によって分類された。このデータセットの最も一般的な再発の理由はPANSSの合計及び/又は項目スコアの増加であったため、PANSS項目の同じセットが最も増加したかどうかを見るために、個々のPANSS項目は、PANSS合計及び/又は項目スコアの増加以外の再発理由を有する患者における再発時のそれらの変化によっても分類された。
PANSS:二重盲検段階中に再発を経験した患者の人口統計及び特性
合計267人の患者が、3つの研究の二重盲検期中に再発を経験した。これらの再発患者のうち、80、126、及び61人の患者が、それぞれ経口ER製剤試験、PP1M製剤試験、及びPP3M製剤試験からであった。各研究では、再発を経験した患者と再発なしで試験を中止又は終了した患者との間に、年齢、性別、人種、統合失調症診断時の年齢、及びベースラインボディマス指数に有意差はなかった。例外はPP1M試験であり、再発を経験した患者はDB段階のベースラインでより高いPANSS合計スコアを有した(表3−5)。
再発時に最も増加したPANSS項目
267人の再発患者の中で、7つのPANSS項目のサブセットが、無作為化からの再発の平均で1ポイント超の増加を有した(図1A)。これら7つのPANSS項目には、陽性症状サブスケールからの、P1[妄想](平均変化(標準誤差):1.53(0.08))、P2[概念の統合障害](1.12(0.07))、P3[幻覚](1.44(0.09))、P4[興奮](1.29(0.07))及びP6[懐疑心](1.49(0.08))、並びに全般的精神病理学サブスケールからのG2[不安](1.32(0.07))及びG4[緊張](1.24(0.07))、が含まれた。再発が精神医学的事象によって定義された患者において(図1B)、並びに最後の再発前来診からの再発時の変化に対して(図1C)、及び最後の再発前来診からの精神医学的事象により定義される再発時の変化に対して(図1D)、同様のパターンが観察された。
PANSS項目の軌道は再発前に増加する
線形及び非線形混合効果モデルから推定された再発前の個々のPANSS項目の軌跡は類似していた(図2A〜図2DD)。非線形混合効果モデルから推定された軌跡に着目したが、その理由は、これらのモデルのパラメータが容易に解釈可能であることであった。図3は、再発時に最も変化した7つの個々のPANSS項目及び陰性対照(再発時にほとんど増加しない(G7[運動遅延])の個々のPANSS項目)の軌跡及びそれらの95%信頼区間を示す。再発時に最も変化したPANSS項目の軌跡は、これらの項目が再発の約7〜10日前に増加し始めたことを示唆した。
PANSS:ディスカッション
以前の観察と一致して、再発は統合失調症患者において急激である。個々のPANSS項目は、再発の前約7〜10日に増加し始め、以前のPANSSスコアリングと比較して、再発の前約0.3〜1.2日に平均1ポイントの増加に達した。したがって、再発の早期発見には綿密な監視が必要である。
バイオマーカー:方法
統合失調症再発のバイオマーカーを無作為化二重盲検(DB)、プラセボ対照試験で検査した。本研究は、1ヶ月に1回パルミチン酸パリペリドン(PP1M)で過去に少なくとも4ヵ月間治療された患者における統合失調症症状の再発までの時間を遅らせることにおける、プラセボに対するパルミチン酸パリペリドンの3ヵ月製剤(PP3M)の有効性と安全性を評価するために行われた(Beernaert’s et al.,2015,JAMA Psychiatry 72(8):830−839)。研究が部分的に完了した後に、バイオマーカー収集が修正として加えられた。63人の患者のバイオマーカーデータを収集した。研究は、ヘルシンキ宣言、一貫したGood Clinical Practices And applicable規制要件の倫理原理に従って実施した。
バイオマーカー:結果
47人の患者が研究終了前に安定であった(n=19PP3M対n=28プラセボ)。試験中に16人の患者が再発した。再発患者の14人は、再発前に実施されたバイオマーカー測定値を有した。バイオマーカー測定値を有する再発患者のうちの9人は、再発点の前及び最中に測定値を有した。インターロイキン6受容体(IL6R)は、再発前から再発まで統計的に有意な変化を示した(p=0.05)(図4A〜図4C参照)。コルチゾールは、PP3Mで治療された安定な患者と再発前のそれらとの間で最大の差を示した(図6A〜図6C参照)。表8は、再発前のバイオマーカーレベルと比較した、再発中の患者におけるバイオマーカーレベルの変化を示す。すべてのバイオマーカーについて、1人又は2人の患者が再発前から再発までに大きな変化を示し、ホルモン、代謝又は炎症の変化を伴う再発プロセスの可能性を示唆している。
Claims (34)
- 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。 - 前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項1に記載の方法。
- 前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項1に記載の方法。
- 前記7つのPANSS項目のうちの7つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項1に記載の方法。
- 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項5に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項6に記載の方法。
- 患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、請求項9に記載の方法。
- 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、方法。 - 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも5つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項11に記載の方法。
- 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも6つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項11に記載の方法。
- 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも7つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項11に記載の方法。
- 前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも8つが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項11に記載の方法。
- 前記9つのPANSS項目のうちの9つ全てが、少なくとも1ポイントだけ増加している、請求項11に記載の方法。
- 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項17に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、及びクロザピンの群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項19に記載の方法。
- 患者の前記スコアリングが、少なくとも部分的に遠隔で行われる、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 遠隔からの患者の前記スコアリングが、医療提供者にデータを送信するウェアラブルデバイス、又は前記患者若しくは前記患者の介護者によって回答される電子的質問票によって、少なくとも部分的に行われる、請求項21に記載の方法。
- 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の体液中のバイオマーカーレベルを測定することであって、前記バイオマーカーはIL6R、IL6及びコルチゾールからなる群から選択される、ことと、
b)前記患者の前記体液中の以前のバイオマーカーレベルと比較した、前記患者の前記体液中の前記バイオマーカーレベルの変化量を決定することと、を含み、
前記バイオマーカーレベルの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。 - 前記体液が血液である、請求項23に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL6Rであり、前記増加が少なくとも4ng/mLである、請求項23に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL6であり、前記増加が少なくとも0.1pg/mLである、請求項23に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがコルチゾールであり、前記増加が少なくとも1μg/dLである、請求項23に記載の方法。
- 前記再発への進行の可能性又は前記再発の重症度を低減するために、前記患者に医薬品を投与することを更に含む、請求項23に記載の方法。
- 前記医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項28に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、ジプラシドン、ルラシドン、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール及びクロザピンの群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記非定型抗精神病薬が、パリペリドン又はパルミチン酸パリペリドンである、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が更に評価され、
a)次の7つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
G2(不安)
G4(緊張)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記7つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの前記増加に加えて、前記7つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、前記患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、請求項23に記載の方法。 - 前記患者が更に評価され、
a)次の9つのPANSS項目で患者をスコアリングすることと、
P1(妄想)
P2(概念の統合障害)
P3(幻覚)
P4(興奮)
P6(猜疑心)
P7(敵意)
G2(不安)
G4(緊張)
G9(異常な思考内容)
b)前記患者の以前のPANSSスコアと比較して、前記9つのPANSS項目のスコアの変化量を決定することと、を含み、
1つ以上のバイオマーカーレベルの増加に加えて、前記9つのPANSS項目のうちの少なくとも4つにおける少なくとも1ポイントの増加が、患者が統合失調症再発のリスクがあることを示す、請求項23に記載の方法。 - 統合失調症再発のリスクがある患者を特定する方法であって、
a)患者の以下の症状の重症度を決定することと、
妄想
概念の統合障害
幻覚
興奮
猜疑心
不安
緊張
b)前記患者の以前の評価と比較して、前記症状の前記重症度の変化量を決定することと、
前記7つの症状のうちの少なくとも4つにおける症状の重症度の増加が、患者が統合失調再発のリスクがあることを示す、方法。
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