[0010] [水凝膠化劑] 本發明之水凝膠化劑，係由下述式[1]表示之具有糖結構之單脲化合物所構成。(式中， Sg
表示糖基， A表示2價連結基， R表示碳原子數1至15之直鏈狀或分支鏈狀之烷基、碳原子數3至15之環狀之烷基、碳原子數2至15之直鏈狀或分支鏈狀之烯基，或未取代或經選自由碳原子數1至10之烷基、碳原子數1至10之烷氧基、碳原子數6至18之芳氧基、鹵素原子、硝基、苯基、碳原子數2至10之烷基羰基及碳原子數7至18之芳烷基所成之群的至少1個取代基取代之碳原子數6至18之芳基)。 [0011] Sg
所表示之糖基，係指由來自糖之結構所構成的1價基，具體而言，係由糖去除1個羥基之殘基。 前述糖基，亦可經烷基(甲基或乙基等)及磺酸基等之取代基取代。 前述糖之種類並無特殊限定，由凝膠化活性之觀點而言，較佳為單糖或二糖、更佳為二糖。 [0012] 前述單糖，較佳為5碳糖或6碳糖。 前述5碳糖，可列舉核糖、去氧核糖及果糖等。 前述6碳糖，可列舉葡萄糖、甘露糖、半乳糖、甲基-α-葡萄糖及甲基-α-甘露糖等。 單糖之中尤以6碳糖為佳；特佳為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、甲基-α-葡萄糖及甲基-α-甘露糖。 [0013] 前述二糖類例如可列舉乳糖、麥芽糖、異麥芽糖、海藻糖、蔗糖及纖維雙糖等，其中尤以乳糖特佳。 [0014] A所表示之連結基並無特殊限定，例如，可列舉碳原子數1至15之直鏈狀或分支鏈狀之伸烷基、碳原子數3至15之環狀之伸烷基，及碳原子數6至15之伸芳基等。 [0015] 前述碳原子數1至15之直鏈狀或分支鏈狀之伸烷基，例如可列舉亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸辛基等，以及此等之基分支而成之基。 前述碳原子數3至15之環狀之伸烷基，不僅是僅由環狀之伸烷基所構成之基(例如伸環丙基、伸環丁基、環己烯基等)，亦可列舉具有環戊基環、環己基環等之環結構的直鏈狀及/或分支鏈狀之伸烷基，且碳原子數3至15之基者。 前述碳原子數6至15之伸芳基，可列舉伸苯基、伸萘基、伸蒽基等。 [0016] R所表示之碳原子數1至15之直鏈狀或分支狀之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基及十五烷基，以及此等之基分支而成之基。 R所表示之碳原子數3至15之環狀之烷基，不僅是僅由環狀之烷基所構成之基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)，亦可列舉具有環戊基環、環己基環等之環結構的直鏈狀及/或分支鏈狀之烷基，且碳原子數3至15之基者。 R所表示之碳原子數2至15之直鏈狀或分支鏈狀之烯基，可列舉乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基及辛烯基等，以及此等之基分支而成之基。 [0017] R所表示之碳原子數6至18之芳基，可列舉苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基及9-菲基等。 [0018] 作為前述碳原子數6至18之芳基之取代基的碳原子數1至10之烷基，可列舉直鏈狀、分支鏈狀或環狀之烷基，可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、環丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、環丁基、1-甲基-環丙基、2-甲基-環丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1,1-二甲基-n-丙基、1,2-二甲基-n-丙基、2,2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、環戊基、1-甲基-環丁基、2-甲基-環丁基、3-甲基-環丁基、1,2-二甲基-環丙基、2,3-二甲基-環丙基、1-乙基-環丙基、2-乙基-環丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1,1-二甲基-n-丁基、1,2-二甲基-n-丁基、1,3-二甲基-n-丁基、2,2-二甲基-n-丁基、2,3-二甲基-n-丁基、3,3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1,1,2-三甲基-n-丙基、1,2,2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、環己基、1-甲基-環戊基、2-甲基-環戊基、3-甲基-環戊基、1-乙基-環丁基、2-乙基-環丁基、3-乙基-環丁基、1,2-二甲基-環丁基、1,3-二甲基-環丁基、2,2-二甲基-環丁基、2,3-二甲基-環丁基、2,4-二甲基-環丁基、3,3-二甲基-環丁基、1-n-丙基-環丙基、2-n-丙基-環丙基、1-i-丙基-環丙基、2-i-丙基-環丙基、1,2,2-三甲基-環丙基、1,2,3-三甲基-環丙基、2,2,3-三甲基-環丙基、1-乙基-2-甲基-環丙基、2-乙基-1-甲基-環丙基、2-乙基-2-甲基-環丙基、2-乙基-3-甲基-環丙基、n-庚基、n-辛基、2-乙基己基、n-壬基、n-癸基等。 [0019] 作為前述取代基的碳原子數1至10之烷氧基，可列舉上述烷基鍵結於氧之基，例如可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1,1-二甲基-n-丙氧基、1,2-二甲基-n-丙氧基、2,2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-n-丙氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、3-甲基-n-戊氧基、4-甲基-n-戊氧基、1,1-二甲基-n-丁氧基、1,2-二甲基-n-丁氧基、1,3-二甲基-n-丁氧基、2,2-二甲基-n-丁氧基、2,3-二甲基-n-丁氧基、3,3-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、2-乙基-n-丁氧基、1,1,2-三甲基-n-丙氧基、1,2,2,-三甲基-n-丙氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基、及1-乙基-2-甲基-n-丙氧基等。 [0020] 作為前述取代基的碳原子數6至18之芳氧基，可列舉上述芳基鍵結於氧之基，例如可列舉苯氧基(苯氧基)、α-萘氧基、β-萘氧基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基、1-菲氧基、2-菲氧基、3-菲氧基、4-菲氧基及9-菲氧基等。 [0021] 作為前述取代基的鹵素原子，可列舉氯原子、溴原子、碘原子等。 [0022] 作為前述取代基的碳原子數2至10之烷基羰基，可列舉上述烷基鍵結於羰基之基，例如可列舉甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、環丙基羰基、n-丁基羰基、i-丁基羰基、s-丁基羰基、t-丁基羰基、環丁基羰基、1-甲基-環丙基羰基、2-甲基-環丙基羰基、n-戊基羰基、1-甲基-n-丁基羰基、2-甲基-n-丁基羰基、3-甲基-n-丁基羰基、1,1-二甲基-n-丙基羰基、1,2-二甲基-n-丙基羰基、2,2-二甲基-n-丙基羰基、1-乙基-n-丙基羰基、環戊基羰基、1-甲基-環丁基羰基、2-甲基-環丁基羰基、3-甲基-環丁基羰基、1,2-二甲基-環丙基羰基、2,3-二甲基-環丙基羰基、1-乙基-環丙基羰基、2-乙基-環丙基羰基、n-己基羰基、1-甲基-n-戊基羰基、2-甲基-n-戊基羰基、3-甲基-n-戊基羰基、4-甲基-n-戊基羰基、1,1-二甲基-n-丁基羰基、1,2-二甲基-n-丁基羰基、1,3-二甲基-n-丁基羰基、2,2-二甲基-n-丁基羰基、2,3-二甲基-n-丁基羰基、3,3-二甲基-n-丁基羰基、1-乙基-n-丁基羰基、2-乙基-n-丁基羰基、1,1,2-三甲基-n-丙基羰基、1,2,2-三甲基-n-丙基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基、環己基羰基、1-甲基-環戊基羰基、2-甲基-環戊基羰基、3-甲基-環戊基羰基、1-乙基-環丁基羰基、2-乙基-環丁基羰基、3-乙基-環丁基羰基、1,2-二甲基-環丁基羰基、1,3-二甲基-環丁基羰基、2,2-二甲基-環丁基羰基、2,3-二甲基-環丁基羰基、2,4-二甲基-環丁基羰基、3,3-二甲基-環丁基羰基、1-n-丙基-環丙基羰基、2-n-丙基-環丙基羰基、1-i-丙基-環丙基羰基、2-i-丙基-環丙基羰基、1,2,2-三甲基-環丙基羰基、1,2,3-三甲基-環丙基羰基、2,2,3-三甲基-環丙基羰基、1-乙基-2-甲基-環丙基羰基、2-乙基-1-甲基-環丙基羰基、2-乙基-2-甲基-環丙基羰基及2-乙基-3-甲基-環丙基羰基等。 [0023] 作為前述取代基的碳原子數7至18之芳烷基，可列舉上述烷基之氫原子被芳基取代之基，例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、1-蒽基甲基、2-蒽基甲基、9-蒽基甲基、1-菲基甲基、2-菲基甲基、3-菲基甲基、4-菲基甲基、9-菲基甲基、α-萘基乙基、β-萘基乙基、1-蒽基乙基、2-蒽基乙基、9-蒽基乙基、1-菲基乙基、2-菲基乙基、3-菲基乙基、4-菲基乙基及9-菲基乙基等。 [0024] 由使用本發明之水凝膠化劑，使後述之各種水系溶劑良好地凝膠化的觀點而言，前述式[1]中，上述Sg
較佳為由來自二糖之結構所構成的1價基、最佳為由來自乳糖之結構所構成的1價基。 又，前述式[1]中，上述A較佳為碳原子數1至15之直鏈狀伸烷基或碳原子數6至15之伸芳基、更佳為碳原子數1至10之直鏈狀伸烷基或碳原子數6至10之伸芳基、最佳為伸苯基。 進一步地，前述式[1]中，上述R較佳為碳原子數1至15之直鏈狀烷基、更佳為碳原子數4至15之直鏈狀烷基、特佳為碳原子數4至12之直鏈狀烷基、最佳為丁基、n-辛基及十二烷基。 又，上述R較佳為碳原子數3至10之環狀之烷基、最佳為環己基。 進一步地，上述R較佳為未取代或經選自由碳原子數1至10之烷基、鹵素原子及碳原子數7至18之芳烷基所成之群的至少1個取代基取代之苯基。更佳為上述R為未取代或經選自由碳原子數1至5之烷基、鹵素原子及碳原子數7至10之芳烷基所成之群的至少1個取代基取代之苯基為佳、特別是由展現更良好之凝膠化能力的觀點而言，上述R較佳為未取代之苯基，或經tert-丁基、苯甲基或溴基取代之苯基。 [0025] 再者，可認為本發明之水凝膠化劑之式[1]表示之化合物，當投入後述之各種水系溶劑中時，會自我集合化，形成纖維狀或片層(lamella)狀之二次集合體，此等會有助於溶劑之凝膠化。因此，式[1]中之上述Sg
、A及R，可考慮前述二次集合體對使其凝膠化之溶劑的親和性之高低，或作為式[1]表示之化合物對使其凝膠化之溶劑的溶解度之高低，選擇適宜或最適宜之基。 [0026] 又，上述式[1]表示之化合物，亦為本發明之對象。 再者，關於前述式[1]表示之化合物中之Sg
、A及R之定義，係如[水凝膠化劑]中所記載。 [0027] 式[1]表示之化合物，例如可藉由以下之方法(步驟1至步驟3)簡便地合成。 [0028](式中，A、R及Sg
之定義係與上述[1]中之定義為相同意義)。 [0029] 於步驟1中，係使異氰酸之NO2
取代酯化合物(a)與胺化合物(b)反應。其後於步驟2中，係使步驟1中得到之單脲化合物(c)之硝基還原。然後於步驟3中，係使步驟2中得到之具有胺基之單脲化合物(d)與糖(e)反應。 [0030] 前述步驟1中，可使用之有機溶劑，只要是會溶解異氰酸之NO2
取代酯化合物(a)及胺化合物(b)者則無特殊限定，例如可使用醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇等)、賽珞蘇類(例如甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等)、非質子性極性有機溶劑類(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基乙醯胺、四甲基脲、環丁碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基咪唑啶酮等)、醚類(例如二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃、二噁烷等)、脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、環己烷、辛烷、癸烷、十氫萘、石油醚等)、芳香族烴類(苯、氯苯、o-二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氫萘等)、鹵化烴類(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮等)、低級脂肪族酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基烷類(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)、腈類(例如乙腈、丙腈、丁腈等)等。 反應可於室溫(25℃左右)至上述反應使用之有機溶劑的回流溫度以下適當選擇，反應時間可由1小時~5日左右適當選擇。 反應結束後，可將溶劑餾去，依需要以各種層析法、再結晶法、再沈澱法、蒸餾法、洗淨等公知之精製方法精製。 [0031] 前述步驟2之反應為接觸還原，接觸還原法可使用利用了鎳(Ni)或鈀(Pd)等氫化觸媒之方法等公知的方法。 反應結束後，可將溶劑餾去，依需要以各種層析法、再結晶法、再沈澱法、蒸餾法、洗淨等公知之精製方法精製。 [0032] 前述步驟3之反應為脫水反應，可使用於脫水反應之有機溶劑，可列舉上述步驟1中所列舉的有機溶劑。 反應可於室溫(25℃左右)至上述反應使用之有機溶劑的回流溫度以下適當選擇，反應時間可由1小時~14日左右適當選擇。 反應結束後，可將溶劑餾去，依需要以各種層析法、再結晶法、再沈澱法、蒸餾法、洗淨等公知之精製方法精製。 [0033] [水凝膠] 本發明之水凝膠，可藉由以上述水凝膠化劑使溶劑凝膠化而得到。具體而言，例示有於溶劑中使特定量之水凝膠化劑加熱溶解並冷卻之製造方法，以及於溶劑中添加特定量之水凝膠化劑並實施超音波處理或振動處理等之製造方法等。通常，加熱溶解時，較佳為完全溶解。又，實施超音波處理或振動處理等時，水凝膠化劑可加熱亦可不加熱。 再者，本說明書中，凝膠化係指具有流動性之液體成為實質上喪失流動性之狀態。 使溶劑凝膠化時，本發明之水凝膠化劑之使用量，只要會發揮本發明之效果，則無特殊限定，相對於凝膠化之溶劑的質量而言，通常係0.001至20質量%、例如0.05至5質量%。再者，本說明書等中，質量%亦表述為wt%。 [0034] 作為前述溶劑，只要不為可防止凝膠化者，則無特殊限定，較佳之具體例子，可列舉水系溶劑等。 本發明之水凝膠，可含有前述水凝膠化劑與水系溶劑而形成。 [0035] 本發明中之「水系溶劑」，就溶劑而言只要係至少含有水之溶劑則無特殊限定，例如可列舉水、緩衝液及無機水溶液(酸性水溶液、鹼性水溶液、中性水溶液等)，以及水與親水性有機溶劑之混合溶劑(本說明書中稱為親水性有機溶液)等。 [0036] 前述緩衝液，例如可列舉三磷酸鈉(sodium phosphate)緩衝液、Tris-鹽酸(Tris-HCl)緩衝液、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸-氫氧化鈉(HEPES-NaOH)緩衝液、乙酸鈉(NaOAc)緩衝液、硼酸緩衝液(Borate)、硼酸-氫氧化鈉(Borate NaOH)緩衝液、Tris-甘胺酸-十二烷基硫酸鈉(Tris-glycine-SDS)緩衝液、Tris-硼酸-乙二胺四乙酸(Tris-Borate-EDTA)緩衝液、磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)、甘胺酸-氫氧化鈉(Glycine-NaOH)緩衝液、甘胺酸-鹽酸(Glycine-HCl)緩衝液、磷酸(Phosphate)緩衝液、及磷酸二氫鈉-氫氧化鈉(NaH2
PO4
-NaOH)緩衝液等。 [0037] 前述無機水溶液，例如可列舉鹽酸等之酸之水溶液、氫氧化鈉等之鹼之水溶液、鈉鹽或銨鹽等之無機鹽之水溶液(包含海水、食鹽水、生理食鹽水)等。 [0038] 前述親水性有機溶液中之親水性有機溶劑，只要係以任意比例溶解於水之有機溶劑則無特殊限定，可列舉醇或丙酮、環己酮、乙腈、二噁烷、甘油及二甲基亞碸等。 前述醇較佳為自由溶解於水之水溶性醇，更佳可列舉碳原子數1至9之醇、多元醇、高級醇、甘油酯類。 具體而言，碳原子數1至9之醇可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇、i-丁醇、戊醇、己醇、1-辛醇、異辛醇等；多元醇可列舉丁二醇、乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等；高級醇可列舉辛基十二醇、硬脂醇、油醇等；甘油酯類可列舉甘油基三辛酸酯、三(辛酸)甘油酯、硬脂酸甘油酯等。 此等之中，作為使用於前述親水性有機溶液之親水性有機溶劑，尤以甲醇、乙醇、2-丙醇、i-丁醇、戊醇、己醇、1-辛醇、異辛醇、丙酮、環己酮、乙腈、二噁烷、甘油、丁二醇、丙二醇、乙二醇及二甲基亞碸為佳；更佳為乙醇及丁二醇。 本發明所用之親水性有機溶液中的親水性有機溶劑之比例並無特殊限定，例如可為10wt%至90wt%。 [0039] 又，本發明之水凝膠化劑亦可應用於培養基，該培養基可列舉Dulbecco’s Modified Eagle’s培養基(D-MEM)、Roswell Park Memorial Institute 1640培養基(RPMI1640培養基)及Ham F12培養基(F12培養基)等。 [0040] 本發明之水凝膠化劑，係添加於介質之前述水、緩衝液、培養基、無機水溶液或親水性有機溶液等，依需要進行加熱攪拌或超音波處理等後，放置於室溫，藉此可得到水凝膠。凝膠強度可依水凝膠化劑之濃度調整。 [0041] 再者，以本發明之水凝膠化劑所形成之水凝膠，可於不阻礙水凝膠化劑之凝膠化能力的範圍內，依其適用用途等之需要，混合各種添加劑(界面活性劑、紫外線吸收劑、保濕劑、防腐劑、抗氧化劑、香料、生理活性物質(藥效成分)等之有機化合物，或氧化鈦、滑石、雲母、水等之無機化合物等)。 [0042] 本發明之水凝膠化劑，如上所述，可使各種水系溶劑凝膠化，因此本發明之水凝膠化劑及由其所得之水凝膠，可使用於化粧品基材或醫療用基材、凝膠電解質、細胞培養基材、細胞或蛋白質等之生體分子保存用基材、外用基材、生物化學用基材、食品用基材、隱形眼鏡、紙尿布、人工致動器、乾燥地農業用基材等各種領域之材料。又，可作為酵素等之生物反應器載體，廣泛利用於研究、醫療、分析、各種產業。 [實施例] [0043] 以下，列舉實施例，以更具體說明本發明，但本發明不限定於下述實施例。 [0044] 實施例中，試樣之調製及物性之分析所用的裝置及條件，係如以下所述。 (1)1
H-NMR光譜 裝置：JNM ECA-600(日本電子股份有限公司製) (2)旋渦混合器 裝置：VORTEX3(IKA公司製) (3)穿透率 裝置：JASCO V-630 spectrometer(日本分光股份有限公司製) (4)掃描型電子顯微鏡(SEM) 裝置：JEOL JSM-6300 spectrometer(日本電子股份有限公司製) [0045] [實施例1：水凝膠化劑之合成] ＜式4表示之化合物之合成＞組裝100mL二口燒瓶、三方活栓及攪拌子，使用熱風機使容器乾燥。於該容器中添加異三聚氰酸4-硝基苯酯(599.0mg、3.65mmol)，進行氬(Ar)吹沖(flush)，添加四氫呋喃(36mL)後添加苯胺(0.66mL、7.30mmol)，於室溫攪拌2日。之後，進行溶劑餾去，將所得之反應生成物使用丙酮與己烷進行再沈澱。藉由吸引過濾，得到目標化合物之白色固體(產量869mg、產率93%)。1
H-NMR(400MHz, 丙酮-d 6
)δ：8.79(1H, s), 8.34 1H, s), 8.16(2H, dd,J
=7.1, 2.2Hz), 7.76(2H, td,J
=6.2, 3.7Hz), 7.52(2H, d,J=
7.8Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.00(1H, t,J
=7.6Hz). [0046]組裝300mL三口燒瓶、三方活栓、隔板及攪拌子，使用熱風機使容器乾燥。將該容器以Ar取代後，添加化合物2(357mg、1.39mmol)，進行Ar吹沖。接著添加鈀碳觸媒(Pd/C)(47mg、10wt%)，進行Ar吹沖。添加乙醇(73mL)，進行氫取代，於室溫攪拌1小時。將反應溶液過濾，藉由將濾液減壓餾去，得到目標化合物之白色固體(產量285mg、產率90%)。1
H-NMR(400MHz, 丙酮-d 6
)δ：7.97(1H, s), 7.70 (1H, s), 7.52(2H, d,J
=7.3Hz), 7.22(4H, dtd,J
=15.3, 6.1, 2.8Hz), 6.95-6.91(1H, m), 6.61(2H, dt,J
=9.4, 2.4Hz), 4.40(1H, s). [0047]組裝舒倫克管、攪拌子及隔板，以熱風機使容器乾燥。於該容器中添加化合物3(100mg、0.440mmol)及β-乳糖(151mg、0.440mmol)，添加甲醇(2mL)。回流下於(65℃-70℃)攪拌4日後，由於存在白色沈澱物，見不到溶劑而無法攪拌，故濾取沈澱物。將濾取之沈澱物以N,N-二甲基甲醯胺與乙酸乙酯進行再沈澱，將濾取物以少量冷水洗淨複數次，以常溫之水洗淨1次，得到式4表示之化合物之棕色固體(產量44.3mg、產率18%)。1
H-NMR (DMSO-d6
)δ=8.49(1H, s), 8.22(1H, s), 7.41 (2H, d,J
=7.8Hz), 7.25(2H, t,J
=7.8Hz), 7.16(2H, d,J
=8.8Hz), 6.92(1H, t,J
=7.6Hz), 6.64(2H, d,J
=8.8Hz), 6.03(1H, d,J
=7.8Hz), 5.10(1H, d,J
=3.9Hz), 4.98(1H, d,J
=5.4Hz), 4.78(1H, d,J
=5.4Hz), 4.73(1H, s), 4.66(1H, t,J
=4.9Hz), 4.51(2H, dd,J
=10.5, 5.1Hz), 4.38(1H, t,J
=8.3Hz), 4.24(1H, d,J
=7.3Hz), 3.70(1H, s) [0048] ＜式7表示之化合物之合成＞組裝100mL二口燒瓶、三方活栓、隔板、攪拌子及戴氏(Dimroth)冷凝管，以熱風機使容器乾燥。將該容器以Ar取代後，添加異氰酸4-硝基苯酯(1.55g、9.45mmol)，接著依序添加四氫呋喃(40mL)、辛胺(3.06mL、18.5mmol)。於40℃攪拌1日後，將溶劑減壓餾去，將所得之反應生成物以四氫呋喃與己烷進行再沈澱。藉由吸引過濾，得到目標化合物(產量2.47g、產率63%)。1
H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ=9.19(1H, s), 8.12 (2H, d,J
=9.3Hz), 7.60(2H, d,J
=9.3Hz), 6.41(1H, s), 3.08(2H, q,J
=6.5Hz), 1.42(2H, s), 1.25(11H, s), 0.83(3H, t,J
=6.8 H) [0049]組裝200mL三口燒瓶、三方活栓、隔板及攪拌子，使用熱風機使容器乾燥。將該容器以Ar取代後，添加化合物5(355mg、1.21mmol)，進行Ar吹沖。接著添加鈀碳觸媒(Pd/C)(140mg)，進行Ar吹沖。添加甲醇(50mL)，進行氫取代，於室溫攪拌40分鐘。將反應溶液過濾，藉由將濾液減壓餾去，得到目標化合物之白色固體(產量306mg、產率96%)。1
H-NMR(DMSO-d6
)δ=7.80(1H, s), 6.98(2H, d,J
=8.8 Hz), 6.45(2H, d,J
=8.3Hz), 5.85(1H, s), 4.64(1H, s), 3.01(2H, q,J
=6.5Hz), 1.38(2H, s), 1.25(11H, s), 0.86(3H, t,J
=6.8Hz) [0050]組裝舒倫克管、攪拌子及隔板，以熱風機使容器乾燥。於該容器中添加化合物6(108mg、0.380mmol)及β-乳糖(149mg、0.436mmol)，添加甲醇(3.0mL)。回流下於(約65℃)攪拌3日後，濾取沈澱物。將濾取物以冷水洗淨2次，得到式7表示之化合物之紫藤色固體(產量0.139g、產率63%)。1
H-NMR(DMSO-d6
)δ=7.90(1H, s), 7.08(2H, d,J
=8.8 Hz), 6.58(2H, d,J
=9.3Hz), 5.90-5.87(2H, m), 5.10(1H, d,J
=3.9Hz), 4.96(1H, d,J
=5.4Hz), 4.78(1H, d,J
=4.9Hz), 4.71(1H, s), 4.67(1H, t,J
=5.1Hz), 4.50(2H, dd,J
=12.4, 5.1Hz), 4.35(1H, t,J
=8.0Hz), 4.23(1H, d,J
=6.8Hz), 3.70(1H, dd,J
=10.0, 5.1Hz), 3.02(2H, q,J
=6.5Hz), 1.39(2H, t,J
=6.3Hz), 1.26(11H, s), 0.86(3H, t,J
=6.8Hz) [0051] ＜式10表示之化合物之合成＞組裝200mL二口燒瓶、三方活栓及攪拌子，使用熱風機使容器乾燥。於該容器中添加環己胺(0.49mL、4.27 mmol)及異氰酸4-硝基苯酯(0.700g、4.27mmol)，進行Ar吹沖，添加四氫呋喃(40mL)後添加環己胺(0.49mL、4.27mmol)，於室溫攪拌1日。之後，進行溶劑餾去，將所得之反應生成物使用四氫呋喃與己烷進行再沈澱。藉由吸引過濾，得到目標化合物之白色固體(產量1.06g、產率95%)。1
H-NMR(丙酮-d 6
)δ=8.42(1H, s), 8.13(2H, td,J
= 9.3, 2.4Hz), 7.71(2H, dt,J
=9.3, 2.4Hz), 5.92(1H, s), 3.62 (1H, s), 1.93-1.90(2H, m), 1.72-1.70(2H, m), 1.61-1.58(1H, m), 1.40-1.34(2H, m), 1.28-1.18(3H, m). [0052]組裝500mL三口燒瓶、三方活栓、隔板及攪拌子，使用熱風機使容器乾燥。將該容器以Ar取代後，添加化合物8(1.06g、4.04mmol)，進行Ar吹沖。接著添加鈀碳觸媒(Pd/C)(138mg、14wt%)，進行Ar吹沖。添加甲醇(150 mL)，進行氫取代，於室溫攪拌2小時。將反應溶液過濾，藉由將濾液減壓餾去，得到目標化合物之白色固體(產量1.04g、產率111%)。1
H-NMR(DMSO-d 6
)δ=7.74(1H, s), 6.98(2H, d,J
=8.8 Hz), 6.45(2H, d,J
=8.3Hz), 5.80(1H, d,J
=8.3Hz), 4.64(1H, s), 1.76-1.73(2H, m), 1.63-1.61(2H, m), 1.52-1.49(1H, m), 1.28-1.25(2H, m), 1.13-1.10(3H, m) [0053]組裝舒倫克管、攪拌子及隔板，以熱風機使容器乾燥。於該容器中添加化合物9(101mg、0.434mmol)及β-乳糖(150mg、0.453mmol)，添加甲醇(3mL)。於回流下攪拌4日後濾取白色沈澱物。將濾取物以甲醇洗淨，以冷水洗淨，得到式10表示之化合物之白色固體(產量92.2mg、38%)。1
H-NMR(DMSO-d 6
)δ=7.84(1H, s), 7.08(2H, d,J
=8.8 Hz), 6.58(2H, d,J
=8.8Hz), 5.91(1H, d,J
=7.3Hz), 5.84(1H, d,J
=7.8Hz), 5.10(1H, d,J
=4.4Hz), 4.97(1H, d,J
=5.4Hz), 4.79(1H, d,J
=5.4Hz), 4.72(1H, s), 4.66(1H, d,J
=5.4Hz), 4.52-4.49(2H, m), 4.35(1H, t,J
=8.3Hz), 4.23(1H, d,J
=7.3Hz) [0054] [實施例2：水凝膠化劑之凝膠形成能力(1)] 以實施例1中合成之3種化合物為水凝膠化劑，進行對各種水系溶劑(純水、磷酸緩衝液、生理食鹽水、30% 1,3-丙二醇、70% 1,3-丙二醇、30%乙醇、70%乙醇)之凝膠形成能力的評估。 凝膠化試驗係如下般進行。於2.0mL之螺旋蓋樣品管中量取水凝膠化劑，於其中添加各種水系溶劑，分別調製水凝膠化劑之濃度為1.0質量%之試樣。然後，於120℃之加熱板上加熱，使其溶解。之後，於室溫靜置一晩，觀察凝膠之形成。 靜置放冷後，將喪失溶液之流動性，即使將樣品管倒置，溶液亦不會流下來的狀態，判斷為「凝膠化」。表中之符號表示所形成之凝膠的狀態(以下，本說明書中之其他表亦相同)，凝膠化者評估為「G」、部分凝膠化者評估為「PG」、懸浮液之狀態者評估為「Sus」、將樣品管倒置時溶液流下來，溶液無黏性之狀態者評估為「Sol」。又，未評估者為「nd」。 評估結果示於表1。又，靜置後之各樣品管之照片係示於圖1(由式4之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)、圖2(由式7之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)，及圖3(由式10之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)。 [0055][0056] 如表1所示，確認到本發明之水凝膠化劑，可對水系溶劑形成凝膠。 [0057] [實施例3：水凝膠化劑之pH反應性] 就水系溶劑而言，進行各種pH之水系溶劑(鹽酸水溶液、純水、氫氧化鈉水溶液)的凝膠化，調查凝膠化能力之pH反應性。凝膠化試驗係以與[實施例2]之順序相同的順序來進行。 評估結果示於表2。又，靜置後之各樣品管之照片係示於圖4(由式4之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)、圖5(由式7之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)，及圖6(由式10之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)。 [0058][0059] 如表2所示，確認到本發明之水凝膠化劑，可對pH1~10之範圍的水系溶劑形成凝膠。 [0060] [實施例4：水凝膠化劑之最小凝膠化濃度的評估] 以實施例1中合成之3種化合物為水凝膠化劑，求得對各種水系溶劑[純水、鹽酸水溶液(pH3)、氫氧化鈉水溶液(pH10)、生理食鹽水、30%乙醇、30% 1,3-丙二醇、70% 1,3-丙二醇]之最小凝膠化濃度[形成即使將樣品管倒置，凝膠亦不會崩壞之程度的凝膠(不包含部分凝膠化者)之濃度]。凝膠化試驗係以與[實施例2]之順序相同之順序進行。 評估結果示於表3。又，靜置後之各樣品管之照片係示於圖7(式4之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)、圖8(式7之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)，及圖9(式10之化合物所構成之水凝膠化劑之凝膠化試驗的放冷後之各樣品管之照片)。 [0061][0062] 如表3所示，確認到本發明之水凝膠化劑，具有高的凝膠化能力。 [0063] [實施例5：水凝膠化劑之凝膠形成能力(2)] 以實施例1中合成之式10表示之化合物為水凝膠化劑，進行對各種凝膠化處理[加熱處理(40℃及60℃)、超音波處理、振動處理]之凝膠形成能力的評估。 各種凝膠化處理之凝膠化試驗係如下般進行。 [0064] ＜加熱處理(40℃)＞ 於2.0mL之螺旋蓋樣品管中，量取特定量之水凝膠化劑，於其中添加純水，分別調製表4所示濃度(0.5質量%及1.0質量%)之試樣。然後，於40℃之加熱板上加熱15分鐘，使其溶解。之後，於室溫靜置30分鐘，觀察凝膠之形成。 [0065] ＜加熱處理(60℃)＞ 除了將加熱溫度變更為60℃以外，係以與[加熱處理(40℃)]之順序相同之順序進行。 [0066] ＜超音波處理＞ 於2.0mL之螺旋蓋樣品管中量取水凝膠化劑，於其中添加純水，調製水凝膠化劑之濃度為1.0質量%之試樣。然後，使用BRANSON桌上超音波洗淨器(BRANSON公司製2510J-DTH)，進行10分鐘超音波處理。之後，於室溫靜置30分鐘，觀察凝膠之形成。 [0067] ＜振動處理＞ 於2.0mL之螺旋蓋樣品管中量取水凝膠化劑，於其中添加純水，調製水凝膠化劑之濃度為1.0質量%之試樣。然後，使用手持按摩器(THRIVE公司製)，對樣品管之下部賦予約3分鐘振動。之後，於室溫靜置30分鐘，觀察凝膠之形成。 [0068] 評估結果示於表4。又，靜置後之各樣品管之照片係示於圖10[由式10之化合物所構成之水凝膠化劑的加熱處理(40℃)後，放冷的樣品管之照片]、圖11[由式10之化合物所構成之水凝膠化劑的加熱處理(60℃)後，放冷的樣品管之照片]、圖12[由式10之化合物所構成之水凝膠化劑的超音波處理後，靜置的樣品管之照片]及圖13[由式10之化合物所構成之水凝膠化劑的振動處理後，靜置的樣品管之照片]。 [0069][0070] 如表4所示，確認到本發明之水凝膠化劑，藉由於加熱處理以外亦實施於室溫之超音波處理或振動處理，可形成水凝膠。 [0071] [實施例6：水凝膠化劑之合成(2)] ＜式4表示之化合物之合成＞於100mL二口燒瓶中添加苯胺(0.66mL、7.30mmol)、異氰酸4-硝基苯酯(600mg、3.65mmol)及四氫呋喃(THF)(36mL)，於氬(Ar)環境下，室溫下攪拌2日。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣使用丙酮與己烷進行再沈澱，藉以得到目標化合物之白色固體(869mg、93%)。 [0072]於300mL三口燒瓶中添加化合物2(357mg、1.39 mmol)、鈀碳觸媒(Pd/C)(47mg)及乙醇(EtOH)(75mL)，於氫環境下，於室溫攪拌1小時。將反應溶液過濾後，將溶劑減壓餾去，藉以得到目標化合物之白色固體(285mg、90%)。 [0073]於舒倫克管中添加化合物3(100mg、0.44mmol)、β-乳糖(151mg、0.44mmol)及甲醇(MeOH)(2mL)，於Ar環境下，於約65℃攪拌4日。將減壓餾去溶劑所得之固體，以二甲基甲醯胺(DMF)與乙酸乙酯進行再沈澱。將所得之固體進一步以少量冷水洗淨，得到目標化合物之棕色固體(44.3mg、18%)。 [0074] ＜式7表示之化合物之合成＞於100mL二口燒瓶中添加辛胺(0.51mL、3.08mmol)、異氰酸4-硝基苯酯(509mg、3.10mmol)及DMF(40mL)，於Ar環境下，於約60℃攪拌2日。將溶劑減壓餾去，將所得到之殘渣使用DMF與己烷進行再沈澱，藉以得到目標化合物之白色固體(355mg、93%)。 [0075]於200mL三口燒瓶中添加化合物5(355mg、1.21mmol)、Pd/C(140mg)及MeOH(50mL)，於氫環境下，於室溫攪拌1小時。將反應溶液過濾後，將溶劑減壓餾去藉以得到目標化合物之白色固體(306mg、96%)。 [0076]於舒倫克管中添加化合物6(111mg、0.42mmol)、β-乳糖(146mg、0.42mmol)及MeOH(3mL)，於Ar環境下，於約65℃攪拌2日。將反應溶液冷卻至室溫，濾取所生成之沈澱物。將所得之固體以少量冷水洗淨，得到目標化合物之淡紫固體(92mg、40%)。 [0077] ＜式10表示之化合物之合成＞於200mL二口燒瓶中添加環己胺(1.47mL、13.1mmol)、異氰酸4-硝基苯酯(1.05g、6.4mmol)及乙腈(60mL)，於Ar環境下，於室溫攪拌1日。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣使用乙腈洗淨，藉以得到目標化合物之白色固體(1.61 g、95%)。 [0078]於500mL三口燒瓶中添加化合物8(1.02g、3.86mmol)、Pd/C(136mg)、MeOH(120mL)及EtOH(30mL)，於氫環境下，於室溫攪拌2小時。將反應溶液過濾後，將溶劑減壓餾去，藉以得到目標化合物之白色固體(0.86g、96%)。 [0079]於舒倫克管中添加化合物9(210mg、0.90mmol)、β-乳糖(326mg、0.91mmol)、硫酸銨(11.7mg、0.09mmol)及MeOH(20mL)，於Ar環境下，於約65℃攪拌4日。將減壓餾去溶劑所得之固體，以甲醇洗淨，藉以得到目標化合物之白色固體(458mg、89%)。 [0080] [實施例7：水凝膠化劑之凝膠形成能力(3)] 於樣品管中量取水凝膠化劑(實施例6中合成之式4表示之化合物)5.05mg，於其中添加純水500μL，調製水凝膠化劑之濃度為1.0質量%的試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之溶液於室溫靜置時，得到混濁之水凝膠。凝膠化試驗之放冷後的樣品管之照片示於圖14。 [0081] [實施例8：水凝膠化劑之凝膠形成能力(4)] 於樣品管中分別量取水凝膠化劑(實施例6中合成之式7表示之化合物)0.52mg及2.51mg，於其中添加純水500μL，調製水凝膠化劑之濃度分別為0.1質量%及0.5質量%的試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之各溶液於室溫靜置時，分別得到水凝膠。最小凝膠化濃度為0.1質量%，生成透明之水凝膠。凝膠化試驗之放冷後的樣品管之照片示於圖15。 又，實施例6中合成之式7表示之化合物，於純水以外，對pH4~9之鹽酸或氫氧化鈉水溶液、生理食鹽水、乙醇及水之混合液以及1,3-丙二醇及水之混合液亦可形成凝膠。 [0082] [實施例9：水凝膠化劑之凝膠形成能力(5)] 於樣品管中添加水凝膠化劑(實施例6中合成之式10表示之化合物)及純水500μL，調製試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之溶液於室溫靜置時，得到水凝膠。最小凝膠化濃度為0.3質量%，生成透明之水凝膠。凝膠化試驗之放冷後的樣品管之照片示於圖16。 [0083] [實施例10：水凝膠之透明性評估] 於樣品管中添加水凝膠化劑(實施例6中合成之式10表示之化合物)，於其中添加純水，調製水凝膠化劑之濃度分別為0.1質量%、0.3質量%、0.5質量%、0.75質量%及1.0質量%的試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之各溶液於室溫靜置時，水凝膠化劑之濃度為0.1質量%者為溶液無黏性之狀態(溶膠)，但其以外者，係得到水凝膠。此外，測定所得之溶膠及水凝膠之穿透率。其結果示於圖17。 如圖17所示，水凝膠化劑之濃度至0.5質量%為止，水凝膠具有高的透明性，但高於其之濃度的水凝膠，穿透率降低。 [0084] [實施例11：水凝膠化劑之凝膠形成能力(6)] 以實施例6中合成之式10表示之化合物為水凝膠化劑，進行對振動處理之凝膠形成能力的評估。 振動處理之凝膠化試驗係如下般進行。 於樣品管中添加水凝膠化劑及純水，調製試樣。然後，使用旋渦混合器，對樣品管之下部賦予約5分鐘(2500 rpm)振動。之後，於室溫靜置時，得到水凝膠(圖18)。最小凝膠化濃度為0.5質量%。 又，實施例6中合成之式10表示之化合物，於純水以外，對pH3~10之鹽酸或氫氧化鈉水溶液、生理食鹽水、磷酸緩衝液、乙醇及水之混合液以及1,3-丙二醇及水之混合液，亦可藉由振動處理形成凝膠。 [0085] [實施例12：水凝膠之掃描型電子顯微鏡觀察] 於樣品管中量取水凝膠化劑(實施例6中合成之式10表示之化合物)5.0mg，於其中添加純水500μL，調製水凝膠化劑之濃度為1.0質量%的試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之溶液於室溫靜置時，得到水凝膠。然後將所得之水凝膠以掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察。掃描型電子顯微鏡(SEM)像之照片示於圖19。 如圖19所示，觀察到纖維狀集合體。 [0086] [實施例13：水凝膠化劑之合成(3)] ＜式13表示之化合物之合成＞於1L二口燒瓶中添加丁胺(4.39g、55mmol)、異氰酸4-硝基苯酯(4.50g、27mmol)及THF(200mL)，於Ar環境下，於約40℃攪拌1日。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣使用THF與己烷進行再沈澱，藉以得到目標化合物之白色固體(5.91g、91%)。 [0087]於200mL三口燒瓶中添加化合物11(636mg、2.68 mmol)、Pd/C(106mg)及MeOH(100mL)，於氫環境下，於室溫攪拌1小時。將反應溶液過濾後，將溶劑減壓餾去，藉以得到目標化合物之白色固體(91%)。 [0088]於1L二口燒瓶中添加化合物12(2.02g、9.75mmol)、β-乳糖(3.35g、9.78mmol)及MeOH(150mL)，於Ar環境下，於約50℃攪拌6日。將減壓餾去溶劑所得之固體，以甲醇與氯仿進行再沈澱，藉以得到目標化合物之淡紫固體(3.36g、65%)。 [0089] ＜式16表示之化合物之合成＞於1L二口燒瓶中添加十二胺(11.4g、62mmol)、異氰酸4-硝基苯酯(5.06g、31mmol)及THF(200mL)，於Ar環境下，於約40℃攪拌1日。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣使用THF與己烷進行再沈澱，藉以得到目標化合物之白色固體(9.72g、90%)。 [0090]於200mL三口燒瓶中添加化合物14(5.11g、14.6 mmol)、Pd/C(106mg)及MeOH(460mL)，於氫環境下，於室溫攪拌1日。將反應溶液過濾後，將溶劑減壓餾去，藉以得到目標化合物之白色固體(3.54g、79%)。 [0091]於500mL之二口燒瓶中添加化合物15(2.87g、8.98 mmol)、β-乳糖(3.09g、9.03mmol)及MeOH(200mL)，於Ar環境下，於約50℃攪拌12日。將減壓餾去溶劑所得之固體，以甲醇洗淨，藉以得到目標化合物之淡紫固體(69%)。 [0092] [實施例14：水凝膠化劑之凝膠形成能力(7)] 於樣品管中添加水凝膠化劑(式13表示之化合物)，於其中添加純水500μL，調製試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之溶液於室溫靜置時，得到水凝膠。最小凝膠化濃度為1.0質量%，生成半透明之水凝膠。凝膠化試驗之放冷後的樣品管之照片示於圖20。 式13表示之化合物，於純水以外，對pH4~10之鹽酸或氫氧化鈉水溶液、生理食鹽水以及乙醇及水之混合液亦可形成凝膠。 [0093] [實施例15：水凝膠化劑之凝膠形成能力(8)] 於樣品管中添加水凝膠化劑(式16表示之化合物)及純水，調製試樣。然後，於120℃之加熱板上使其加熱溶解。之後，將所得之溶液於室溫靜置時，未凝膠化而得到懸浮液。 另一方面，式16表示之化合物，對乙醇及水之混合液以及1,3-丙二醇/水之混合液可形成凝膠。