TW201827074A - 用於治療血栓性栓塞之方法 - Google Patents

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Abstract

一種用於治療血栓性栓塞之方法，其包含在超音波存在下直接向該血栓性栓塞投與血栓溶解劑。所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。

Description

用於治療血栓性栓塞之方法
本發明係關於用於治療血栓性栓塞之影響並且用於血凝塊之血栓溶解治療的方法，該等血凝塊包括與深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)及周邊動脈阻塞(PAO)相關聯之彼等血凝塊。本發明之方法使用減少劑量的血栓溶解劑及減少的治療時間來實現血栓之局部區域性治療，從而產生症狀改善及凝塊溶解。
血栓性栓塞係在血管內形成血栓達到血管變得堵塞之程度時發生。取決於堵塞之位置，經堵塞血管之影響可為嚴重的，且甚至威脅生命。例如，(典型動脈粥樣硬化)動脈中之血栓形成可導致周邊動脈疾病。當血栓在冠狀動脈中形成時，可產生心肌梗塞，且腦動脈中之血栓可引起缺血性中風。靜脈血栓形成通常在血栓形成且堵塞腿中深靜脈之流動，從而導致深靜脈血栓形成(DVT)時發生。透過靜脈系統行進至肺之血栓引起肺栓塞(PE)，該肺栓塞在最嚴重情況下可能導致猝死。經常但非完全地，PE在引起DVT的血栓之一部分破裂且行進至肺時產生。
存在以下證據，即血栓性栓塞且特別是靜脈血栓性栓塞之發病率與日俱增。2008年美國外科醫生總署預防DVT及PE之行動呼籲(2008 United States Surgeon General’s Call to Action to Prevent DVT and PE)估計，僅在美國每年由PE引起100,000至180,000例死亡。因急性PE引起之大多數死亡由右心室(RV)壓力過荷及隨後的心力衰竭引起。右心室功能障礙通常根據右心室/左心室直徑比(RV/LV比)來量測。大於或等於0.9之RV/LV比為PE患者中死亡率之獨立預測因子，且隨著RV/LV比增加到1.0以上，包括死亡的不利事件之風險增加(Fremont 等人 , CHEST 2008; 133: 358-362) 。
典型地將RV/LV比量測作為心尖4腔RV直徑除以LV直徑，如由經獲取以產生4腔視圖之電腦斷層掃描攝影術(CT)血管攝影所量測。例如，CT經佈置以捕獲心尖4腔視圖，且記錄末期舒張影像。中心線經繪製穿過心室間隔膜，且另一條線經繪製穿過三尖瓣環形線以產生交叉。亞環形線經繪製高於環形線1 cm。將右心室直徑量測為中心線與右心室之心內膜邊界之間之距離，且將左心室直徑係量測為中心線與左心室之心內膜邊界之間之距離。示例性量測展示於圖1中，其以兩個版本包括在圖式中。熟習此項技術者將理解，存在用於測定RV/LV比之其他方法(諸如心尖4腔視圖上之最大心室直徑)，且亦將理解RV/LV比不是用於測定及監測RV功能障礙之唯一方法。用於測定RV功能障礙之其他方法在由美國心臟協會中Jaff等人「Challenging Forms of Venous Thromboembolic Disease」:Circulation. 2011;123:1788-1830 ( 其內容以引用方式併入)公開之聲明中詳細論述。
典型地，血栓性栓塞用抗凝劑藥物來治療。抗凝劑療法在預防進一步凝血時為有效的，但其不能主動地溶解血栓。實情為，血栓溶解天然地亦即透過內源性胞漿素之作用發生，該內源性胞漿素由血纖維蛋白溶脢原藉由天然人類組織類型的組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(t-PA)來產生，且能夠溶解血栓之纖維蛋白組分。抗凝劑療法為長期治療選擇，其中歷經數月或甚至數年內來投與口服抗凝劑藥物。然而，患有最嚴重類型PE之患者仍可處於不利事件之增加風險下，甚至在抗凝劑療法期間亦然。
涉及直接血栓溶解之先進療法為可用的。
血栓溶解劑能夠溶解、降解或減少血栓。通常，血栓溶解劑將為血纖維蛋白溶脢原活化劑，即一組絲胺酸蛋白酶，其將血纖維蛋白溶脢原轉化為胞漿素。胞漿素溶解血栓之纖維蛋白組分。一類血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)，其以與天然tPA相同的方式作用於血纖維蛋白溶脢原。常用之r-tPA藥物包括阿替普酶、瑞替普酶及替奈普酶。Activase® (Alteplase,Genentech, Inc.)經指示用於治療急性大塊狀肺栓塞，推薦劑量為100 mg，藉由IV輸注歷經2小時投與。阿替普酶之處方資訊帶有警告，即藥物增加內出血(顱內、腹膜後、胃腸道、泌尿生殖系統、呼吸系統)或外出血之風險，尤其是在動脈及靜脈穿刺部位處如此。研究已經證實，在隨機化臨床試驗中，全身性PE血栓溶解與11.5%之大出血風險及6.3%之顱內出血風險相關聯(Meyer, G. 等人 N. Engl, J. Med. 2014; 340: 1402-1411 )。由於此原因，近年來，tPA之大劑量IV投與之使用已經下降，且當前僅保留用於最嚴重患病之患者。
其他血栓溶解劑為可用的。尿激酶亦被稱為尿激酶型血纖維蛋白溶脢原活化劑(uPA)，其為以與r-tPA類似的方式起作用之絲胺酸蛋白酶。雖然尿激酶劑量係以國際單位(IU)來量測，但是熟習此項技術者將理解何物構成tPA及尿激酶之等效劑量。例如，用於PE之全身性治療的尿激酶之典型成人劑量為8800 IU/kg理想體重/小時，其以靜脈內投與多達72小時。尿激酶典型地可以100,000 IU之劑量使用。
經組合之超音波/血栓溶解療法可實現血栓之局部區域性治療。典型地，此類療法包含具有藥物遞送埠之藥物遞送管腔及相關聯之超音波源，該超音波源通常呈一或多個超音波換能器之形式。藥物遞送管腔及超音波源經佈置以使血栓暴露於超音波且促進將血栓溶解藥物遞送至血栓。EkoSonic® 血管內系統(Ekos公司)為此種組合療法之實例。該裝置包含藥物遞送導管，其在血栓溶解劑遞送同時實現自導管芯遞送高頻率、低功率超音波。超音波能量及血栓溶解劑之組合藉由增加血栓滲透性且藉由產生聲壓梯度來加速血栓溶解，以實現將更大量的血栓溶解劑輸送至凝塊中。因此，此類型之組合療法在比上文所述使用較低劑量之血栓溶解藥物的療法更短的時間內實現更完全的凝塊溶解，從而降低主要出血併發症(包括顱內出血)之風險。
在涉及208名受試者之兩項前瞻性、多中心研究中證實PE患者中經組合超音波/血栓溶解療法之安全性及功效。ULTIMA (Kucher, N 等人 , Circulation, 2014; 129: 479-486 )為在59名患者中之隨機化對照研究，其證實超音波/血栓溶解療法(EkoSonic®血管內系統)優於IV抗凝劑療法(未分級肝素)，而出血併發症未增加。研究中使用之r-tPA之總劑量為20 mg，歷經15小時投與。
SEATTLE II研究為經組合超音波/血栓溶解療法之前瞻性、多中心試驗，其涉及149名患有急性大塊狀及次大塊狀PE之患者。此研究使用24 mg r-tPA及EkoSonic®血管內系統24小時，且證實RV功能障礙之顯著改善，而顱內出血之發生率為零。
雖然ULTIMA及SEATTLE II研究證明經組合超音波/血栓溶解療法在比以靜脈內方式使用之血栓溶解劑之劑量更低的劑量之情況下為有效的，但是仍然使用相對較大的劑量(20 mg或更大)。無論是全身投與還是局部投與，該劑量之血栓溶解劑典型地緩慢(1-2 mg/hr)且歷經延長的時期(24-36小時)輸注。此有兩個原因：(i)安全性-利用血栓溶解藥物之固有出血風險不能消除，且因此非常緩慢的輸注用於盡可能大地減輕風險；(ii) r-tPA在體循環中具有短的半衰期，大致為3-4分鐘。
雖然經組合超音波/血栓溶解療法就主要出血及顱內出血而言比靜脈內投與顯著更安全，但是出血風險仍然存在。出於上文之原因，治療需要住院，治療為緩慢的，其中患者典型地在ICU中治療，繼之以在普通病房停留數日。此舉使程序非常耗時且昂貴。因此，期望盡可能大地減輕出血風險，且同時減少治療時間以避免漫長的醫院停留。高度期望將治療時間減少至患者可在逐步降級單位(step-down unit)中治療且可能甚至避免ICU的點。
在對經組合超音波/血栓溶解療法的進一步臨床研究中，本發明者驚人地發現，當溶解血栓藥物與超音波組合投與時，循環改善在血栓溶解藥物之顯著較低劑量下且在比從先前試驗及當前臨床實踐中已觀察到或可預測到之治療時間短得多的治療時間下發生。在PE群體中，RV功能甚至在是最嚴重患病之患者中顯著改善，無論凝塊溶解程度如何，其中非常小劑量的血栓溶解劑歷經少於6小時之非常短的時期投與。在特定情況下，治療時間短達2小時，且有可能減少至1小時或更少時間。就此等患者之RV/LV比而言之改善至少與較早臨床試驗中所觀察到之彼等改善一樣良好，從而證明經組合超音波/血栓溶解療法(ULTIMA、SEATTLE II)之安全性及功效，此意味著本發明之方法與當前可用治療方案提供至少一樣良好的結果，但是血栓溶解劑之劑量極大減少且治療時間極大減少。
本發明提供一種用於治療血管中之血栓性栓塞，且特別是用於治療肺栓塞之方法，該方法包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與血栓溶解劑，該方法之特徵在於所投與血栓溶解劑之總劑量少於24 mg，較佳地介於1與24 mg之間，且更佳地介於1與12 mg之間，且遞送總劑量所歷經時間少於15小時，較佳地介於1與15小時之間，且更佳地介於1與6小時之間。較早的臨床研究(ULTIMA)證明血栓溶解可在15小時後達成，但該研究需要20 mg血栓溶解劑，以觀察到RV功能障礙之23%改善。類似地，SEATTLE II研究展現，歷經24小時投與24 mg血栓溶解劑之後RV功能障礙之27%改善。支持本發明之臨床研究已證實，RV功能障礙之類似或甚至較好水準的改善可利用小得多劑量之血栓溶解劑且歷經短得多的治療時間達成。
在不受理論束縛的情況下，認為驚人的臨床結果證實，當在超音波之影響下投與血栓溶解劑時，非常快速地發生先前未知的機制。可能的是對超音波之肺血管反應為產生或活化脈管系統中之路徑的反應，其增加肺部血流量，從而在血栓溶解劑開始溶解血栓的同時緩解右心室中之壓力。當前臨床研究首次證實，RV功能障礙甚至在少量凝塊溶解之情況下得以改善。雖然劑量顯著較小且治療時間減少，但是與先前研究中已證實之改善相比，如由RV/LV比所量測之改善相同或更好。此係出乎意料的，因為在發明之日，認為僅在發生顯著的溶解時才會觀察到允許停止治療的RV功能障礙之改善水準。現在認為，經組合超音波/血栓溶解療法利用另外的路徑(諸如肺靜脈系統中毛細血管之血管舒張增加及/或擴展)，以允許用低劑量之血栓溶解劑進行快速治療，即使留下顯著的血栓亦如此。
在特定情況下，所投與血栓溶解劑之總劑量為約12 mg，且較佳地介於1與12 mg之間，更佳地介於2與12 mg之間，更佳地介於4與12之間，更佳地介於2與6 mg之間，且更佳地仍介於4與6 mg之間。因此，血栓溶解之合適的總劑量為11 mg、10 mg、9 mg、8 mg、7 mg、6 mg、5 mg、4 mg、3 mg、2 mg或1 mg。此等非常小的劑量為有利的，因為該等劑量可作為推注劑量投與或歷經短時期來輸注以使得其被認為是推注劑量。
因此，在特定實施例中，治療方法之特徵在於此等非常小劑量的血栓溶解劑在超音波存在下作為推注劑量來投與。超音波可在向血栓部位投與血栓溶解劑同時或在其之前啟動，或替代地血栓可在投與血栓溶解劑之前經受超音波療法一定時期，諸如1與10分鐘之間。因為血栓溶解劑之總劑量顯著低於先前使用的血栓溶解劑之總劑量，所以較佳的是直接向血栓中或非常靠近血栓注射該血栓溶解劑之總劑量以確保最大吸收。超音波源可處於患者外部，但是熟習此項技術者將理解，這種將由非目標組織吸收超音波的佈置可能不是最佳的。較佳地，超音波源係提供在與血栓相同的血管內，且係放置在血栓之區域內，亦即直接處於血栓中或血栓附近。允許輸注血栓溶解劑且亦容納超音波源之導管為此項技術中熟知的。可商購獲得之裝置(諸如Ekosonic血管內系統)為FDA准許的及經CE標記的，因此特別適於在本發明之方法內使用。
替代地，血栓溶解劑可以仍產生比之前已報道治療時間短得多的治療時間之速率輸注。合適地，血栓溶解劑以1 mg/hr與6 mg/hr之間，諸如1與4 mg/hr之間，及較佳地1與3 mg/hr之間，及甚至更佳地1與2 mg/hr之間之速率投與。在特定實施例中，血栓溶解劑係以2 mg/小時之速率輸注。2 mg/小時之投與/輸注速率特別用於低至中等劑量(例如2、4、6或8 mg)之血栓溶解劑，此產生足夠短的治療時間(亦即1、2或3小時)以被認為是門診治療或單日治療。
在另一特定實施例中，血栓溶解劑以1 mg/小時或更小之速率輸注。此速率可特別用於允許1、2、3或4小時之治療時間的最低劑量之血栓溶解劑，諸如1、2、3或4 mg。
2 mg/小時之輸注速率可用於例如可能需要雙側PE治療之嚴重急性PE患者。在此等情況下，雙側治療可在將兩個超音波/藥物遞送導管用於同一患者中以同時遞送兩個劑量之情況下達成，例如經由各導管遞送1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12 mg以得到24 mg之最大總劑量。輸注速率為耐受良好的，且將導致總治療時間少於6小時，例如：用以2 mg/小時輸注之1 mg血栓溶解劑進行的雙側治療產生2 mg之總劑量及30分鐘之治療時間；用以2 mg/小時輸注之4 mg血栓溶解劑進行的雙側治療產生8 mg之總劑量及2小時之治療時間；用以2 mg/小時輸注之6 mg血栓溶解劑進行的雙側治療產生12 mg之總劑量及2小時之治療時間；且用以2 mg/小時輸注之12 mg血栓溶解劑進行的雙側治療產生24 mg之總劑量及6小時之治療時間。
因此，在特定實施例中，本發明提供一種用於治療肺栓塞之方法，該方法包含在超音波存在下直接向肺栓塞投與血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與24 mg之間，且總劑量係以1 mg/hr與2 mg/hr之間之速率投與。
當然，熟習此項技術者將理解，倘若總劑量率及總治療時間保持相同，實際輸注速率不必精確地為1或2 mg/小時，且可改變劑量率。例如，4 mg劑量之血栓溶解劑可以2 mg/小時之速率投與一小時，且剩餘的2 mg以1 mg/小時投與，產生三小時之總治療時間。
雖然預期低於1 mg之劑量實際上將不會有用(就達成此等低劑量所需之處理而言)，但是預期，較小劑量(諸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8和0.9 mg)為治療上有用的，且可用於例如治療較小血栓性栓塞。
在治療結束時(亦即，投與血栓溶解劑之總劑量)，患者可經給予或可恢復護理標準抗凝劑療法以防止任何剩餘血栓之生長，且/或新的血栓不形成。
適於與該方法一起使用之血栓溶解劑為熟知的，且經核准用於在若干地區使用。在特定實施例中，血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)。
超音波源亦為此項技術中熟知的。用於產生超音波能量之超音波元件之合適的實例包括但不限於壓電陶瓷振盪器。藉由較佳地利用複數個超音波源來得到對超音波之空間及方向控制，單個超音波源可能是足夠的。複數個超音波元件可有利地單獨地、並聯地或串聯地佈線，以提供最大靈活性及對超音波之控制。
本發明者已經發現，以2 – 3 MHz之間之頻率提供的內部超音波足以獲得本發明之優勢。超音波之最大脈衝功率較佳為50 W，且較佳的是接著以隨機可變波形之脈衝提供超音波，因為此似乎提供有用的超音波源，而不會不當地加熱周圍組織。如上文所提及，諸如Ekosonic血管內系統之裝置為可商購獲得的，且可用於本發明之方法中，而無需進一步修改。
根據第一態樣，提供一種用於治療血栓性栓塞之方法，其包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。
較佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與10 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與6 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與4 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量為2 mg。更佳地，血栓溶解劑作為推注劑量來遞送。更佳地，血栓溶解劑係以2 mg/小時之速率輸注。更佳地，血栓溶解劑係以1 mg/小時之速率輸注。更佳地，血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。更佳地，超音波係以2 – 3 MHz之頻率來提供。更佳地，超音波之最大脈衝功率為50 W。
在第二態樣中，本發明提供一種用於治療血栓性栓塞之方法，該方法包含： 提供具有流體遞送管腔之導管，該流體遞送管腔具有至少一個出口及複數個超音波輻射構件，該等超音波輻射構件係佈置在該流體出口之區域中，且連接至位於該導管外部且經佈置以驅動該等超音波輻射構件的電力源； 將該導管定位至血栓中或血栓附近； 啟動該複數個超音波輻射構件；及 將血栓溶解劑引入該流體遞送管腔中，使得血栓溶解劑流過該流體遞送管腔且流過該出口； 其中經由該導管投與之血栓溶解劑之總劑量為12 mg或更小，諸如介於1與12 mg之間，且血栓溶解劑之總劑量係以2 mg/小時或更小，諸如1與2 mg/hr之間之速率投與。
在此態樣中，該方法確保治療時間縮短至最多6小時。該方法可根據血栓性栓塞之類型及位置在單個或雙側導管放置之情況下使用。例如，對於治療雙側PE之狀況而言，可同時放置兩個導管，其中每個導管以多達2 mg/小時之速率遞送多達12 mg的血栓溶解藥物，使得總劑量為24 mg，但是總治療時間為6小時。
該方法可以其他方式用遞送藥物之總劑量及超音波之單個導管來執行。經由導管投與之血栓溶解劑之最大總劑量為12 mg，且血栓溶解劑之總劑量係以2 mg/小時之最大速率投與，使得治療時間限於最多6小時。雖然小得多的劑量為有效的，但是將存在可在藥房或醫院內常規處理之實際的較低劑量，因此雖然將在臨床環境中使用少於1 mg血栓溶解劑之劑量是不可能的，但是諸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8及0.9 mg的較小劑量可用於小血栓性栓塞是可能的。
較佳地，經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量介於1 mg與6 mg之間，且血栓溶解劑之總劑量係以1 mg/小時之速率投與。更佳地，經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量介於2 mg與4 mg之間，且血栓溶解劑之總劑量係以1 mg/小時之速率投與。較佳地，經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量介於2 mg與4 mg之間，且血栓溶解劑之總劑量係以2 mg/小時之速率投與。較佳地，血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。較佳地，超音波係以2 – 3 MHz之頻率來提供。較佳地，超音波之最大脈衝功率為50 W。較佳地，該導管包含內芯，超音波輻射構件可經移除插入至該內芯中，且該內芯獨立於流體遞送管腔，血栓溶解劑經由該流體遞送管腔以2 mg/小時投與，以得到少於6小時之總治療時間。較佳地，總治療時間為4小時。較佳地，總治療時間為2小時。較佳地，血栓溶解劑同時經由2個導管來投與。
根據另一態樣，提供一種包含1-12 mg重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，該醫藥組成物用於治療血栓性栓塞。較佳地，組成物在超音波存在下以靜脈內方式投與，且投與係在1與6小時之間完成。更佳地，組成物經由包含流體遞送管腔之導管來直接向血栓性栓塞投與，該流體遞送管腔具有至少一個出口及複數個超音波輻射構件，該等超音波輻射構件係佈置在該流體出口之區域中，且連接至位於該導管外部且經佈置以在投與該組成物時驅動該等超音波輻射構件來產生超音波的電力源。
根據另一態樣，提供一種用於治療血栓性栓塞之血栓溶解劑，其中血栓性栓塞之治療包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與血栓溶解劑。所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。
較佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與10 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與6 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與4 mg之間。最佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量為2 mg。較佳地，血栓溶解劑作為推注劑量來遞送。較佳地，血栓溶解劑係以2 mg/小時之速率輸注。更佳地，血栓溶解劑係以1 mg/小時之速率輸注。
較佳地，血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。較佳地，超音波係以2 – 3 MHz之頻率來提供。較佳地，超音波之最大脈衝功率為50 W。
根據另一態樣，提供血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中的用途，其中該治療包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與該血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量之時間少於15小時。
較佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與10 mg之間。
更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與6 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量介於2與4 mg之間。更佳地，所投與血栓溶解劑之總劑量為2 mg。更佳地，血栓溶解劑作為推注劑量來遞送。較佳地，血栓溶解劑係以2 mg/小時之速率輸注。較佳地，血栓溶解劑係以1 mg/小時之速率輸注。較佳地，血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。較佳地，超音波係以2 – 3 MHz之頻率來提供。較佳地，超音波之最大脈衝功率為50 W。
在認為最可能用於常規臨床實踐中之特定實例中，該方法實現經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量為6 mg或更小，並且血栓溶解劑之總劑量係以1 mg/小時之速率投與。在另一實例中，經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量為4 mg或更小，且血栓溶解劑之總劑量係以1 mg/小時之速率投與。在另一實例中，經由導管投與之血栓溶解劑之總劑量為4 mg或更小，且血栓溶解劑之總劑量係以2mg/小時之速率投與。
如上文已描述的，血栓溶解劑為刺激血纖維蛋白溶脢原轉化為胞漿素之任何藥劑，且較佳為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶型血纖維蛋白溶脢原活化劑
如上文所述之壓電陶瓷振盪器為合適的超音波源。此等超音波元件可成形為與導管同心的圓柱體、空心圓柱體及圓盤。超音波元件亦可為定位於導管之主體內的較小超音波元件之陣列或薄板。類似地，單個超音波元件可由若干較小超音波元件構成。
超音波可根據WO 2008/086372 (其全部內容特此以引用方式併入本文中，且作為附錄(經標記之附錄A)來提交，該附錄作為本申請案之一部分來包括)中描述之方案來提供。
如本文所闡述，超音波能量經常用於增強治療性化合物之遞送及/或效果。例如，在治療血管阻塞之情況下，已證實超音波能量藉由增強將血栓溶解劑遞送至血栓中來增加酶介導之血栓溶解，其中此類藥劑藉由降解形成血栓之纖維蛋白來溶解血栓。藥劑之血栓溶解活性在血栓中存在超音波能量之情況下增強。然而，應當理解，除非另有說明，否則本發明不應限於超音波增強治療之機制。在其他應用中，亦已證實超音波能量增強基於基因之藥物至細胞中之轉染，且增大化療藥物至腫瘤細胞中之轉移。已發現自患者體內遞送之超音波能量能夠產生非熱效應，該等非熱效應將對治療性化合物之生物組織滲透性增加多達或大於一個數量級。
如本文所使用，術語「超音波能量」、「超音波」和「超音波的」為廣義術語，具有其普通含義，且進一步無限制地係指基於縱向壓力波或壓縮波轉移之機械能。根據特定應用之要求，超音波能量可作為連續波或脈衝波來發射。另外，超音波能量可以具有各種形狀之波形來發射，該等波形諸如正弦波、三角波、方波、或其他波形。超音波能量包括聲波。在某些實施例中，超音波能量具有介於約20 kHz與約20 MHz之間之頻率。例如，在一個實施例中，波具有介於約500 kHz與約20 MHz之間之頻率。在另一實施例中，波具有介於約1 MHz與約3 MHz之間之頻率。在又一實施例中，波具有約2 MHz之頻率。平均聲功率介於約0.01瓦特與300瓦特之間。在一個實施例中，平均聲功率為約15瓦特。
如本文所使用，術語「超音波輻射構件」係指能夠產生超音波能量之任何設備。例如，在一個實施例中，超音波輻射構件包含將電能轉換成超音波能量之超音波換能器。用於由電能產生超音波能量之超音波換能器之合適實例包括但不限於壓電陶瓷振盪器。壓電陶瓷典型地包含結晶材料，諸如石英，該結晶材料在電流施加至該材料時改變形狀。藉由密切驅動信號達成的此形狀變化產生超音波聲波。在其他實施例中，超音波能量可由遠離超音波輻射構件之超音波換能器產生，且超音波能量可經由例如耦接至超音波輻射構件之金屬線來傳輸。
在較佳實施例中，超音波輻射構件40包含矩形鋯鈦酸鉛(「PZT」)超音波換能器，其尺寸為約0.017吋×約0.010吋×約0.080吋。在其他實施例中，可使用其他組態。例如，盤狀超音波輻射構件40可用於其他實施例中。在較佳實施例中，共用金屬線108包含銅，且為約0.005吋厚，但是其他導電材料及其他尺寸可用於其他實施例中。引線110較佳為36號導電體，而正接觸線112較佳為42號導電體。然而，此項技術之一般技藝人士將認識到，其他線號規可用於其他實施例中。
如上文所述，用於超音波輻射構件40之合適頻率包括但不限於約20 kHz至約20 MHz。在一個實施例中，頻率介於約500 kHz與20 MHz之間，且在另一實施例中介於1 MHz與3 MHz之間。在又一實施例中，超音波輻射構件40以約2 MHz之頻率操作。
超音波輻射構件較佳以脈衝模式操作。例如，在一個實施例中，向超音波輻射構件供應之時間平均電功率介於約0.001瓦特與5瓦特之間，且可介於約0.05瓦特與3瓦特之間。在某些實施例中，歷經治療時間的時間平均電功率為大致0.45瓦特或1.2瓦特。負載循環介於約0.01%與90%之間，且可介於約0.1%與50%之間。在某些實施例中，負載比為大致7.5%、15%或1%至30%之間的變化。脈衝平均電功率可介於約0.01瓦特與20瓦特之間，且可介於大致0.1瓦特與20瓦特之間。在某些實施例中，脈衝平均電功率為大致4瓦特、8瓦特、16瓦特或1至8瓦特之變化。將在上文描述，振幅、脈衝寬度、脈衝重複頻率、平均聲壓或此等參數之任何組合可在各脈衝期間或歷經一組部分為恆定的或變化的。在聲學參數之非線性應用中，以上範圍可顯著改變。因此，歷經治療時間的總體時間平均電功率可保持相同，但不是即時平均功率。
在一個實施例中，脈衝重複率較佳介於約1 Hz與2 kHz之間，且更佳可介於約1 Hz與50 Hz之間。在某些較佳實施例中，脈衝重複率為大致30 Hz或10至40 Hz之變化。脈衝持續時間或脈衝寬度可介於約0.5毫秒與50毫秒之間，且可介於約0.1毫秒與25毫秒之間。在某些實施例中，脈衝持續時間為大致2.5毫秒、5毫秒或1至8毫秒之變化。此外，平均聲壓可介於約0.1至2 MPa之間，或在另一實施例中介於約0.5或.74至1.7 MPa之間。
在一個特定實施例中，換能器以大致0.6瓦特之平均功率、大致7.5%之負載循環、30 Hz之脈衝重複率、大致8瓦特之脈衝平均電功率及大致2.5毫秒之脈衝持續時間來操作。
與本文描述之電參數一起使用之超音波輻射構件較佳具有多於50%之聲學效率且可大於75%。超音波輻射構件可形成多種形狀，諸如圓柱形(實心或中空)、扁平、條形、三角形及類似形狀。超音波輻射構件之長度較佳介於約0.1 cm與約0.5 cm之間。超音波輻射構件之厚度或直徑較佳介於約0.02 cm與約0.2 cm之間。
如將在下文描述的，超音波導管包括定位於其中之一或多個一或多個超音波輻射構件。此類超音波輻射構件可包含換能器(例如，PZT換能器)，其經組態以將電能轉換成超音波能量。在此類實施例中，PZT換能器由特定電參數(本文中為「功率參數」或「聲學參數」，其使PZT換能器以產生超音波能量之方式振動)來激發。如將在下文解釋的，本申請人已經發現，非線性地改變(例如，隨機地或偽隨機地)一或多個功率參數，超音波導管之有效性(例如，增強血栓之移除的有效性)可顯著增強。藉由非線性地改變一或多種功率參數，超音波輻射構件產生非線性聲壓，此如上所述可增加聲壓在增強治療性化合物方面之有效性。在一個應用中，本申請人已經發現，相較於施加實質上恆定的聲壓，非線性地改變聲壓之效應將酶介導之血栓溶解增強幾乎1.9倍。非線性變異之實例包括但不限於多變數變化、根據複數方程之變化、正弦變化、指數變化、隨機變化、偽隨機變化及/或任意變化。雖然非線性變異為較佳的，但是在其他佈置中，預期所論述之一或多個參數可單獨或與非線性變異組合以線性方式改變。
在一個實施例中，實施隨機化方案之一種方式為產生且執行複數個超音波循環設定檔，其中各超音波循環設定檔可具有隨機產生的功率參數值。如先前所提及，功率參數包括但不限於尖峰功率、脈衝寬度、脈衝重複頻率及脈衝重複間隔。通常，對於各功率參數，例如可使用隨機數產生器來選擇由操作者判定之有界範圍內的值。合適範圍之實例描述於上文中。例如，一個超音波循環設定檔可具有隨機選擇的尖峰功率值，而其他功率參數為非隨機選擇的。另一超音波循環設定檔可具有複數個隨機選擇的功率參數值，諸如尖峰功率及脈衝寬度。此過程可用於產生所要數目的超音波循環設定檔。
各超音波循環設定檔可運行一個設定檔執行時間。例如，若設定檔執行時間為約5秒，則各超音波循環設定檔將在下一個超音波循環設定檔運行之前運行大致5秒。在一些實施例中，設定檔執行時間少於約5秒。例如，在一些實施例中，設定檔執行時間介於約1秒與約30秒之間。在一些實施例中，設定檔執行時間少於約一秒。在一些實施例中，設定檔執行時間增加，使得可對所執行之功率參數進行精確量測。在一些實施例中，設定檔執行時間自身可自預定範圍中隨機選擇。
在一些實施例中，期望遞送特定時間平均功率。因為功率參數可經隨機化，所以可在時間平均功率接近漸近值之前執行複數個超音波循環設定檔，在一些實施例中，時間平均功率變得漸近需要執行約40至50個超音波循環設定檔。在其他實施例中，需要少於約40個超音波循環設定檔，而在又其他實施例中，需要多於約50個超音波循環設定檔。在一些實施例中，執行超音波循環設定檔，直至時間平均功率接近漸近值。例如，若設定檔執行時間為5秒且總體執行時間為30分鐘，則將執行360個超音波循環設定檔，此在一些實施例中對於時間平均功率接近漸近值是足夠的。
此外，雖然許多實施例已在血管內導管之情形中描述，但是應當理解，一或多個功率參數之非線性應用亦可應用於非血管內導管或裝置及/或非導管應用。例如，一或多個功率參數之非線性改變亦可用於經由外部(相對於身體或相對於血管系統)施加超音波之應用中。特別地，上文之論述可應用於超音波源在患者及/或治療部位外部的外部超音波應用。亦預期，本文描述之方法及技術可應用於非血管應用。此外，在一些實施例中，超音波之治療效果可在沒有治療性化合物之情況下單獨利用。
較佳地，超音波係以2 – 3 MHz之頻率來提供。
可用於該方法中之合適的導管系統為可商購獲得的。美國專利第7,220,239號(其全部內容特此以引用方式併入本文中，且作為附錄(經標記之附錄B)來提交，該附錄作為本申請案之一部分來包括)中描述之導管特別適於以1與2 mg/小時之間之速率投與血栓溶解劑，以得到1與6小時之間之治療時間。在特定實施例中，血栓溶解劑之總劑量經選擇，使得總治療時間為4小時。在另一特定實施例中，血栓溶解劑之總劑量經選擇，使得總治療時間為2小時。
在另一態樣中，本發明提供一種包含1-12 mg重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，該醫藥組成物用於治療血栓性栓塞。如上文所述，血栓性栓塞可為深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)或周邊動脈阻塞(PAO)。組成物可用於使用本文描述之方法來治療血栓性栓塞。本發明之組成物特別適於在超音波存在下進行靜脈內投與，且其中投與係在少於6小時內完成。
在較佳實施例中，醫藥組成物經由包含流體遞送管腔之導管來直接向血栓性栓塞投與，該流體遞送管腔具有至少一個出口及複數個超音波輻射構件，該等超音波輻射構件係佈置在該流體出口之區域中，且連接至位於該導管外部且經佈置以在投與該組成物時驅動該等超音波輻射構件來產生超音波的電力源。合適的導管及超音波方案分別描述於US7,220,239及WO 2008/086372中。
本發明現在將藉助於實例來描述，該實例意欲描述本發明之特定實施例。該等實施例為說明性的，且不意欲限制申請專利範圍之保護範疇。 實例：用於中等風險(次大塊狀)肺栓塞之r-tPA與超音波之最佳持續時間及劑量：
測定用於急性次大塊狀PE的與超音波/血栓溶解療法(在本實例中描述為APT程序)組合之血栓溶解劑之最佳劑量及超音波程序之持續時間。聲脈衝血栓溶解(APT)程序利用EkoSonic®血管內系統(Ekos公司)以遞送與低劑量之重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)組合之高頻率(2- 3 MHz)、低功率超音波。 材料及方法：
合格的受試者患有位於至少一個主肺動脈或近端肺葉肺動脈中之急性(症狀＜ 14天)近端PE，且胸部電腦斷層掃描血管攝影術(CTA)上之右心室(RV)與左心室(LV)末期舒張直徑比≥ 0.9。合格的受試者需要在診斷性CTA之48 h內接受治療。主要功效終點為在開始治療後48 h時，CTA上之RV/LV比減少＞ 0.2。主要安全性終點為起始程序後72 h內之主要出血事件。次要終點包括經改良之米勒計分(MMS；CTA上之栓塞符合)。
根據公開之使用說明使用Ekosonic血管內裝置。系統經由射頻能量之壓電轉換在導管之治療區中產生超音波。超音波自治療區徑向發出，以改善經輸注之醫師指定流體(包括血栓溶解劑)之分散。
EKOS裝置由兩個主要組件組成： 1. 單一用途無菌裝置，其以下組成： a. 智慧型藥物遞送導管(IDDC) b. 微音裝置(MSD) 2. EkoSonic®控制系統(可再使用)
IDDC為具有106 cm或135 cm工作長度之5.4 French。其包括兩個用於冷卻液及血栓溶解劑遞送之魯爾埠及用於監測導管系統溫度之熱電偶之電連接器。不透射線標記物位於治療區之近端大致1 cm及遠端1 cm處。IDDC中央管腔與0.035”導線相容，接受MSD且在操作期間遞送冷卻劑。各EkoSonic裝置需要其自有的輸注管及輸注泵，生理鹽水之冷卻劑以35 ml/hr/裝置運行。MSD鎖定至IDDC之中央管腔上之魯爾連接器，將超音波產生節段與IDDC之治療區對準。該裝置使用多個超音波換能器，以自導管系統之長軸徑向發射超音波能量。
EkoSonic®控制系統向裝置之治療區中之壓電元件提供電力，且監測操作期間的操作參數。控制系統亦經由前面板顯示器及鍵盤提供使用者介面。
本研究中使用之r-tPA為可商購獲得之藥物，其在參與地區以各種商標名銷售，以藉由全身性周邊輸注來進行肺栓塞之纖維蛋白分解。r-tPA係由標準藥房供應品製備，且按照製造商之說明書來製備。經由EkoSonic®血管內系統(超音波輸注導管)而不是藉由全身性輸注來將r-tPA遞送至凝塊部位。使用標準輸液泵來投與藥物，以便以1 mg/小時或2 mg/小時之速率投與藥物之總劑量。經由單個導管投與之r-tPA之劑量為4、6及12 mg。在一些雙側病例中，r-tPA之總劑量為8、12或24 mg，最大治療時間為6小時。 方案
所有患者皆滿足以下標準以有資格參與本臨床試驗： 1. 男性或女性≥ 18歲且≤ 75歲 2. 近端PE之CTA證據(至少一個主肺動脈或肺葉肺動脈中之充盈缺損) 3. PE症狀持續時間≤14天 4. 次大塊狀PE：來自CTA之RV/LV直徑≥ 0.9且在血液動力學上穩定 5. 在由CTA診斷PE之48小時內開始治療 6. 自受試者或法律授權代表獲得之簽署的知情同意書
在超音波引導下，經由股總靜脈(CFV)及/或頸內靜脈(IJV)之靜脈穿刺獲得靜脈通路。然後根據治療醫師之較佳技術，例如經由經股骨方法使用5或6-Fr豬尾導管結合親水性Glidewire® (Terumo, Sommerset, NJ)及扭矩控制裝置或標準鐵佛龍護層線使用尖端偏轉技術來進行肺動脈導管插入。然後將護套置於動脈中或在導管插入之前完成。然後將選擇性造影劑(contrast)注射至主左或右PA中，以識別最大的形成血栓之動脈分支。
肺動脈之簡化模型展示於圖2中(其以兩個版本包括在圖式中)，以說明用於單一及雙側治療示例性放置或導管(取決於血栓之位置)。注意，上葉、中葉及舌葉之節段分支未展示於此簡化模型中。
然後根據製造商之使用說明書之方案準備EkoSonic裝置，且將輸注導管插入在相應的導線上方且埋在先前識別之形成血栓之動脈中。
一旦將輸液導管正確定位且連接至IV泵，則使用阿替普酶(rt-PA；Genentech, South San Francisco, CA)起始導管定向血栓溶解。一旦經由導管起始rtPA輸注，則啟動導管控制單元以進行超音波能量傳輸。治療以方案規定之輸注速率及劑量繼續，亦即每導管劑量介於4與12 mg之間，且輸注速率為1或2 mg/hr。完成導管定向血栓溶解後，給予患者隨訪CTA以量測變化， 結果：
在17個中心登記91名受試者(平均年齡為57.5，BMI 35.9，女性48%，高加索人59%)，且隨機化分至四個小組之一(表1)。除特定USCDT治療方案外，所有患者皆接受治療性抗凝。在所有小組中，在程序後48 h時觀察到RV/LV比之顯著改善。類似地，發生MMS之顯著改善，自第1小組至第4小組遞減。表 1 * 相較於 ≤ 0.20 減少之一側 p 值； ** 相較於 0 減少之一側 p 值
總體主要出血率為3/91 (3%)。在第1小組及第3小組中未報道主要出血事件。第2小組中之主要出血事件為暈厥後繼發於面部創傷之貧血。第4小組中之主要出血事件為用線圈栓塞治療之脾假性血管瘤之出血，及具有血小板減少症及不穩定高血壓既往史之75歲男性患者之ICH。在全身性投與tPA 50 mg之後報道ICH之另一主要出血事件；受試者完全恢復。
用於分析之兩個患者群體：功效 (N=81) 及安全性 (N=91) 。 差異為可評估患者之數目(治療前及治療後CT) –參見表2及表3表 2 ：人口統計學安全性 表 4 ： RV/LV 原始資料
圖1展示電腦斷層掃描攝影術(CT)血管攝影之示例性量測。
圖2展示肺動脈之簡化模型。

Claims (47)

  1. 一種用於治療血栓性栓塞之方法，其包含在超音波存在下直接向該血栓性栓塞投與血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於1與10 mg之間。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與6 mg之間。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與4 mg之間。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量為2 mg。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該血栓溶解劑係作為一推注劑量來遞送。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該血栓溶解劑係以2 mg/小時之一速率輸注。
  8. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該血栓溶解劑以1 mg/小時之一速率輸注。
  9. 如任何前述申請專利範圍之方法，其中該血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。
  10. 如任何前述申請專利範圍之方法，其中超音波係以2 – 3 MHz之間之一頻率提供。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該超音波之最大脈衝功率為50 W。
  12. 一種用於治療肺栓塞之方法，其包含： 提供一具有一流體遞送管腔之導管，該流體遞送管腔具有至少一個出口及複數個超音波輻射構件，該等超音波輻射構件係佈置在該流體出口之區域中，且連接至位於該導管外部且經佈置以驅動該等超音波輻射構件的一電力源； 將該導管定位至一血栓中或該血栓附近； 啟動該複數個超音波輻射構件以產生超音波；及 將血栓溶解劑引入該流體遞送管腔中，使得血栓溶解劑流過該流體遞送管腔且流過該出口； 其中經由該導管投與之血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且血栓溶解劑之總劑量係以1 mg/小時與2 mg/小時之間之一速率投與。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中經由該導管投與之血栓溶解劑之該總劑量介於1 mg與6 mg之間，且血栓溶解劑之該總劑量係以1 mg/小時之一速率投與。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中經由該導管投與之血栓溶解劑之該總劑量介於2 mg與4 mg之間，且血栓溶解劑之該總劑量係以1 mg/小時之一速率投與。
  15. 如申請專利範圍第12項之方法，其中經由該導管投與之血栓溶解劑之該總劑量介於2 mg與4 mg之間，且血栓溶解劑之該總劑量係以2 mg/小時之一速率投與。
  16. 如申請專利範圍第12項至第15項中任一項之方法，其中該血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。
  17. 如申請專利範圍第12項至第16項中任一項之方法，其中超音波係以2 – 3 MHz之間之一頻率提供。
  18. 如申請專利範圍第12項至第17項中任一項之方法，其中該超音波之最大脈衝功率為50 W。
  19. 如申請專利範圍第12項至第18項中任一項之方法，其中該導管包含一內芯，該等超音波輻射構件可經移除插入至該內芯中，且該內芯獨立於該流體遞送管腔，該血栓溶解劑經由該流體遞送管腔以2 mg/小時投與，以得到少於6小時之一總治療時間。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該總治療時間為4小時。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該總治療時間為2小時。
  22. 如申請專利範圍第12項至第21項中任一項之方法，其中該血栓溶解劑經由2個導管同時投與。
  23. 一種包含1-12 mg重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，其用於治療血栓性栓塞。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該組成物在超音波存在下以靜脈內方式投與，且投與係在1與6小時之間完成。
  25. 如申請專利範圍第23項或第24項之醫藥組成物，其中該組成物經由包含一流體遞送管腔之一導管來直接向該血栓性栓塞投與，該流體遞送管腔具有至少一個出口及複數個超音波輻射構件，該等超音波輻射構件係佈置在該流體出口之區域中，且連接至位於該導管外部且經佈置以在投與該組成物時驅動該等超音波輻射構件來產生超音波的一電力源。
  26. 一種用於治療血栓性栓塞之血栓溶解劑，其中血栓性栓塞之治療包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與一血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。
  27. 如申請專利範圍第26項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於1與10 mg之間。
  28. 如申請專利範圍第26項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與6 mg之間。
  29. 如申請專利範圍第26項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與4 mg之間。
  30. 如申請專利範圍第26項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量為2 mg。
  31. 如申請專利範圍第26項至第30項中任一項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中該血栓溶解劑作為一推注劑量來遞送。
  32. 如申請專利範圍第26項至第30項中任一項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中該血栓溶解劑係以2 mg/小時之一速率輸注。
  33. 如申請專利範圍第26項至第30項中任一項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中該血栓溶解劑以1 mg/小時之一速率輸注。
  34. 如申請專利範圍第26項至第33項中任一項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中該血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。
  35. 如申請專利範圍第26項至第34項中任一項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中超音波係以2 – 3 MHz之間之一頻率提供。
  36. 如申請專利範圍第35項之用於治療血栓性栓塞的血栓溶解劑，其中該超音波之最大脈衝功率為50 W
  37. 一種血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該治療包含在超音波存在下直接向血栓性栓塞投與該血栓溶解劑，其中所投與血栓溶解劑之總劑量介於1與12 mg之間，且遞送該總劑量所歷經之時間少於15小時。
  38. 如申請專利範圍第37項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於1與10 mg之間。
  39. 如申請專利範圍第37項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與6 mg之間。
  40. 如申請專利範圍第37項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量介於2與4 mg之間。
  41. 如申請專利範圍第37項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中所投與血栓溶解劑之該總劑量為2 mg。
  42. 如申請專利範圍第37項至第41項中任一項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該血栓溶解劑作為一推注劑量來遞送。
  43. 如申請專利範圍第37項至第41項中任一項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該血栓溶解劑係以2 mg/小時之一速率輸注。
  44. 如申請專利範圍第37項至第41項中任一項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該血栓溶解劑以1 mg/小時之一速率輸注。
  45. 如任何前述申請專利範圍之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該血栓溶解劑為重組組織血纖維蛋白溶脢原活化劑(r-tPA)或尿激酶。
  46. 如任何前述申請專利範圍之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中超音波係以2 – 3 MHz之間之一頻率提供。
  47. 如申請專利範圍第46項之血栓溶解劑在製備用於治療血栓性栓塞之藥物中之用途，其中該超音波之最大脈衝功率為50 W。
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