TW201730558A - 用於分析和解析二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之製備方法 - Google Patents

用於分析和解析二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之製備方法 Download PDF

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Abstract

用於二脫水半乳糖醇製劑之分析的改良分析方法係提供一種於二脫水半乳糖醇製劑中用於測定二脫水半乳糖醇的純度及檢測雜質，以及識別任何此等雜質之方法。該方法採用高效液相層析術(HPLC)，特別是，利用蒸發光散射檢測(ELSD)的逆相醯胺管柱的HPLC；該HPLC之後可接著使用串聯式質譜術。該方法可進一步包含進行製備性HPLC收集存在於二脫水半乳糖醇之製劑中的至少一個特定物質峰之步驟。

Description

用於分析和解析二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之製備方法 參考相關申請案
此申請案主張申請日期為2015年11月25日、名稱為「用於分析和解析二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之製備方法」、由Q.Xu提出的美國臨時專利申請案第62/260,019號的權益，其全部內容係以參考的方式併入本文。
本發明係有關於用於二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之改良分析方法，特別是涉及高效液相層析術(HPLC)。
二脫水半乳糖醇(1,2：5,6二脫水半乳糖醇或DAG)為具有包括化學治療活性之顯著藥理活性的多種己糖醇或己糖醇衍生物中之一者。更明確言之，已經提示二脫水半乳糖醇用於化學療法，諸如發給Nielsen等人的美國專利案第7,157,079號，其係以參考的方式併入本文。
二脫水半乳糖醇具有對抗多種腫瘤的活性。但若欲將二脫水半乳糖醇成功地使用作為治療劑，則極高純度及雜質的去除乃必要者。雜質的存在可能導致非期望的副作用。多年前發生的一個實例，當蛋白質的正常組成分之胺基酸色胺酸批料中存在有雜質時，導致嗜酸性細胞性肌痛症候群顯著爆發，造成永久性失能的大量病例及至少37人死亡。若治療劑諸如二脫水半乳糖醇將使用於患有免疫系統受損或肝或腎功能異常的病人或老年病人時尤為如此。此種病人因其對污染物敏感故可能更易出現非期望的副作用。
二脫水半乳糖醇製劑中出現的雜質之一者為半乳糖醇(dulcitol)。取決於其製備方法，其它雜質也可能存在於二脫水半乳糖醇製劑中。
因此，需要有檢測二脫水半乳糖醇製劑中的雜質及降解產物之改良分析方法以提供具有更高純度的製劑，當二脫水半乳糖醇投予用於治療目的時其較不可能誘發副作用。
本文中描述滿足此等需要之用於二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之製劑中測定二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之純度及檢測雜質及降解產物之改良分析方法。更明確言之，該分析方法係適合用於二脫水半乳糖醇製劑中測定二脫水半乳糖醇的純度及檢測雜質及降解產物。
一般而言，此種分析方法採用高效液相層析術(HPLC)，特別是，配合蒸發光散射檢測(ELSD)的HPLC。
更明確言之，依據本發明之分析方法可檢測於二脫水半乳糖醇製劑中的雜質半乳糖醇及二溴半乳糖醇(dibromodulcitol)。
本發明之一個態樣為一種分析存在於二脫水半乳糖醇製劑中的雜質之存在及數量的分析方法，包含下列步驟：(a)使用在親水交互作用模式及乙烯架橋混合(BEH)技術中採用醯胺化學的逆相醯胺管柱讓該製劑接受高效液相層析術以分析二脫水半乳糖醇製劑，利用移動相梯度洗提，其中第一移動相為100%乙腈及第二移動相為100%水，以從該製劑的半乳糖醇及其它污染物分離二脫水半乳糖醇；及(b)判定藉高效液相層析術所解析的表示二脫水半乳糖醇本身以外的化合物之一或多個峰的相對濃度。
典型地，該方法檢測及定量下列中之至少一者：(1)半乳糖醇；(2)二溴半乳糖醇；(3)半乳糖醇以外的雜質；及(4)二脫水半乳糖醇之降解產物。
典型地，該流速為約0.72毫升/分鐘(mL/min)至約0.88毫升/分鐘。較佳地，該流速為約0.80毫升/分鐘。
典型地，該洗提方案為(1)0.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(2)3.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(3)20.00分鐘，75%之100%乙腈，25%之 100%水；(4)25.00分鐘，50%之100%乙腈，50%之100%水；(5)30.00分鐘，50%之100%乙腈，50%之100%水；(6)30.10分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；及(7)40.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水。
典型地，該注入體積為約15微升至約35微升。較佳地，該注入體積為約25微升。
典型地，該管柱溫度為約28℃至約32℃。較佳地，該管柱溫度為約30℃。
典型地，該執行時間為約40分鐘。
於一個替代例中，該注入器溫度為約5℃。於另一個替代例中，該注入器溫度為約20℃至約22℃。
該方法可包括以100%乙腈洗滌針頭。
於依據本發明之方法中，典型地，檢測係利用蒸發光散射(ELSD)。典型地，該蒸發光散射檢測包含揮發性溶劑的管柱後添加以增進任何存在的移動相之水性分量的蒸發。該揮發性溶劑可選自於由甲醇、乙醇、異丙醇、及乙腈所組成的組群。於一個較佳替代例中，該ELSD檢測條件為約36℃至約44℃之溫度，約2.0巴(bar)至約3.0巴之氣體壓力，及增益7。於一更佳替代例中，該ELSD檢測條件為約38℃至約42℃之溫度，約2.25巴至約2.75巴之氣體壓力，及增益7。於一又更佳替代例中，該ELSD檢測條件為約40℃之溫度，約2.5巴之氣體壓力，及增益7。該蒸發光散射檢測係與電噴灑LC/MS可相容。當該蒸發光散射檢測係與電噴灑LC/MS可相容時，電噴灑串聯式 質譜儀係經安裝及線上連結到配合ELSD的HPLC系統。當電噴灑串聯式質譜儀係經安裝及線上連結時，可收集針對可存在於二脫水半乳糖醇製劑中的該等雜質及降解產物各者提供化學資訊的串聯式質譜數據。與HPLC串聯的質譜術針對該等觀察到的雜質及降解產物各者可提供分子離子資訊及具有與該分子離子資訊符合一致的分子量之可能化學結構。於此替代例中，至少一個雜質或降解產物係藉管柱層析術分離，接著藉至少一個純化程序獲得固體未知試樣而予以識別。該固體未知試樣可藉選自於由下列所組成的組群中之至少一個標準分析程序進行特徵化予以識別：核磁共振(NMR)、質譜術(MS)、富利葉變換紅外線光譜術(FT-IR)、元素分析、藉HPLC之純度測定、及藉卡爾費雪(Karl Fischer)滴定法之水含量測定。
於如前文描述的方法中，該方法可進一步包含進行製備性HPLC收集存在於二脫水半乳糖醇製劑中之至少一個特定物質峰的步驟。存在於該二脫水半乳糖醇製劑中之該至少一個特定物質峰可以是雜質。另外，存在於該二脫水半乳糖醇製劑中之該至少一個特定物質峰可以是降解產物。
參考後文詳細說明部分、隨附之申請專利範圍、及所附圖式，本發明之此等及其它特徵、態樣、及優點將變得更為明瞭，於圖式中：第1圖係顯示空白組、新製錠劑試樣、標準 溶液、及偽試樣溶液的重疊層析圖(DAG為二脫水半乳糖醇及DBD為二溴半乳糖醇)。
第2圖係顯示0.004毫克/毫升(mg/mL)半乳糖醇溶液(0.05%理論濃度(nominal concentration))用於測定半乳糖醇的檢測極限(LOD)的層析術結果圖。
第3圖係顯示0.008毫克/毫升半乳糖醇溶液(0.1%理論濃度)用於測定半乳糖醇的定量極限(LOQ)的層析術結果圖。
第4圖係顯示使用半乳糖醇進行線性度試驗的結果圖。
第5圖係顯示試樣溶液中的雜質圖。
本發明係有關於用於測定存在於二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物製劑中的二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之純度及測定雜質的存在及濃度的改良分析方法。本文中描述滿足此等需要用於二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物製劑中測定二脫水半乳糖醇及其衍生物或類似物之純度及檢測雜質及降解產物之改良分析方法。更明確言之，該分析方法係適合用於二脫水半乳糖醇製劑中測定二脫水半乳糖醇的純度及檢測雜質及降解產物。
二脫水半乳糖醇之結構式顯示如下於式(I)：
存在於二脫水半乳糖醇製劑中的顯著雜質之一者為半乳糖醇。半乳糖醇之結構式顯示如下於式(II)：
可能存在於二脫水半乳糖醇製劑中之又另一種雜質為二溴半乳糖醇。二溴半乳糖醇之結構式顯示如下於式(III)：
其它雜質可存在於二脫水半乳糖醇製劑中。此等雜質的確實身分可取決於二脫水半乳糖醇的合成及純化途徑。此等雜質也可表示二脫水半乳糖醇的降解產物。
二脫水半乳糖醇製劑的改良分析方法係基於高效液相層析術(HPLC)配合蒸發光散射檢測(ELSD)。於一個替代例中，為了檢測及識別存在於此等二脫水半乳糖醇 製劑中之全部顯著組成分，HPLC係與質譜術(MS)組合。
HPLC的理論及實務係描述於L.R.Snyder et al.,“Introduction to Modern Liquid Chromatography”(近代液相層析術導論)(3rd ed.,John Wiley & Sons,New York,2009)。MS的理論及實務係描述於E.de Hoffmann & V.Stroobant,“Mass Spectroscopy：Principles and Applications”(質譜術：原理與應用)(3rd ed.,John Wiley & Sons,New York,2007)。
於一個較佳替代例中，HPLC係採用逆相醯胺管柱進行。特佳的醯胺管柱為在親水交互作用模式採用醯胺化學的4.6毫米x250毫米管柱；該管柱採用乙烯架橋混合(BEH)技術。管柱的粒子呈球狀及具有3.5微米的粒徑。粒子具有混合基材及具有130埃的孔隙大小。特佳的逆相醯胺管柱為瓦特氏(Waters)愛克斯橋(XBridge)BEH醯胺管柱第186004870號(瓦特氏，麻薩諸塞州密爾福)。其它逆相醯胺管柱為業界已知。
至於移動相，較佳的替代方案係使用100%乙腈作為移動相A及100%水作為移動相B。較佳流速為約0.72毫升/分鐘(mL/min)至約0.88毫升/分鐘；特佳流速為約0.80毫升/分鐘。
較佳洗提方案為如下：(1)0.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(2)3.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(3)20.00分鐘，75%之100%乙腈，25%之100%水；(4)25.00分鐘，50%之100%乙腈，50%之100%水； (5)30.00分鐘，50%之100%乙腈，50%之100%水；(6)30.10分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；及(7)40.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水。
注入體積可以是約15微升至約35微升。較佳的注入體積為25微升。
管柱溫度可以是約28℃至約32℃。較佳管柱溫度為約30℃。
較佳執行時間為約40分鐘。注入器溫度可於約5℃或於約室溫(約20℃至約22℃)。分析方法可包括以100%乙腈洗滌針頭。
典型地，於依據本發明之HPLC分析方法中，檢測係利用蒸發光散射(ELSD)。蒸發光散射檢測(ELSD)霧化管柱洗提物，照光於所得微粒狀組成分，及檢測所得散射光。理論上，ELSD可檢測任何非揮發性成分。非產色性化合物的蒸發光散射檢測係基於HPLC洗提劑的噴霧及移動相溶劑的氣化而產生霧化的溶質粒子以供光散射檢測。此種產生霧化分析物溶質粒子的噴霧及溶劑氣化方法係與電噴灑LC/MS程序可相媲美。典型地，ELSD檢測係與電噴灑LC/MS可相容。
配合與電噴灑LC/MS應用可相容的ELSD檢測之HPLC方法的實施典型地涉及揮發性溶劑的管柱後添加(post-column addition)以增進任何存在的移動相之水性分量的蒸發。揮發性溶劑典型地係選自於由甲醇、乙醇、異丙醇、及乙腈所組成的組群。
典型地，ELSD檢測條件為約36℃至約44℃之溫度，約2.0巴至約3.0巴之氣體壓力，及增益7。較佳地，ELSD條件為約38℃至約42℃之溫度，約2.25巴至約2.75巴之氣體壓力，及增益7。更佳地，該ELSD條件為約40℃之溫度，約2.5巴之氣體壓力，及增益7。
典型地，蒸發光散射檢測係與電噴灑LC/MS可相容。因此，於依據本發明之方法中，電噴灑串聯式質譜儀可安裝及線上連結到配合ELSD的HPLC系統。可收集針對可存在於二脫水半乳糖醇製劑中的該等雜質各者提供分子資訊的質譜資料及提供化學結構資訊的串聯式質譜資料。與HPLC串聯的該質譜術將針對該等觀察得的雜質及降解產物各者提供分子離子資訊及具有與該分子離子資訊符合一致的分子量之可能化學結構。
於另一個替代例中，可進行特定DAG相關物質峰，包括存在於DAG製劑的雜質的製備性HPLC收集。
據此，一種分析存在於二脫水半乳糖醇製劑的雜質之存在及數量的分析方法包含下列步驟：(a)使用在親水交互作用模式及乙烯架橋混合(BEH)技術中採用醯胺化學的逆相醯胺管柱讓該製劑接受高效液相層析術以分析二脫水半乳糖醇製劑，使用移動相梯度洗提，其中第一移動相為100%乙腈及第二移動相為100%水，以從該製劑的半乳糖醇及其它污染物中分離二脫水半乳糖醇；及(b)判定藉高效液相層析術所解析的表示二脫水半乳 糖醇本身以外的化合物之一或多個峰的相對濃度。
二脫水半乳糖醇本身以外的化合物可以是下列中之至少一者：(1)半乳糖醇；(2)二溴半乳糖醇；(3)半乳糖醇以外的雜質；及(4)二脫水半乳糖醇之降解產物。
逆相層析分析及ELSD檢測的適當條件係如前文描述。
於一個替代例中，依據本發明之方法進一步包含藉電噴灑串聯式質譜術分析自高效液相層析術洗提的一或多個峰的步驟。於另一個替代例中，依據本發明之方法進一步包含製備性HPLC收集至少一個特定二脫水半乳糖醇相關物質峰的步驟。
若存在有雜質或降解產物(非為半乳糖醇)，則未知的雜質或降解產物可藉管柱層析術分離，接著藉至少一個純化程序獲得固體未知試樣加以識別，然後該試樣可藉選自於由下列所組成的組群中之至少一個標準分析程序特徵化加以識別：核磁共振(NMR)、質譜術(MS)、富利葉變換紅外線光譜術(FT-IR)、元素分析、藉HPLC之純度測定、及藉卡爾費雪(Karl Fischer)滴定法之水含量測定。此等方法為業界眾所周知。
於如前文描述的方法中，該方法可進一步包含進行製備性HPLC收集存在於二脫水半乳糖醇製劑之至少一個特定物質峰的步驟。存在於該二脫水半乳糖醇製劑之該至少一個特定物質峰可以是雜質。另外，存在於該二脫水半乳糖醇製劑之該至少一個特定物質峰可以是降解產物。
本發明係藉下列實施例例示說明。此實施例僅供例示目的而非意圖限制本發明。
實施例
二脫水半乳糖醇製劑採用乙腈及水之梯度的逆相HPLC分析
要言之，本試驗程序係藉配合ELSD檢測的高效液相層析術(HPLC)(HPLC-ELSD)使用以測定於二脫水半乳糖醇(DAG)藥物物質及藥物產品製劑中之一或多種相關物質或物質。使用逆相管柱(瓦特氏醯胺，3.5微米，4.6x250毫米)以100%乙腈(ACN)作移動相A及100%水作移動相B。流速為0.8毫克/毫升。以於約5.20分鐘的滯留時間檢測得DAG之峰。DAG試樣係於8毫克/毫升之目標濃度製備。
試劑及參考標準
試劑及參考標準包括：(1)純水(H2O)，HPLC等級或相當等級；(2)乙腈(ACN)，HPLC等級或相當等級；及(3)半乳糖醇參考標準。
儀器與設備
儀器與設備包括：(1)裝配有ELSD檢測器的島津(Shimadzu)LC20A HPLC系統或相當系統；(瓦特氏醯胺逆相HPLC管柱，3.5微米，4.6x250毫米，PN：186004870)；(3)純水產生器；及(4)分析天平。
溶液之製備
視試驗的需要可放大或縮小體積。藉徹底混 合850毫升乙腈(CAN)及150毫升水可製備含乙腈/水之稀釋劑(85：15，v/v)。移動相為100% ACN(移動相A)及100%水(移動相B)。製備0.016mg/mL(0.2%)、0.08mg/mL(1%)、及0.4mg/mL(5%)之半乳糖醇線性度標準溶液。標明的重量及體積為例示定量分析的推薦用量。可使用其它用量，但終濃度維持相同。玻璃器皿須以純水及ACN預先沖洗五次以減少潛在污染。
可製備其它濃度。舉例言之，用於3%(0.24mg/mL)半乳糖醇濃度標準，將約24毫克半乳糖醇參考標準準確地稱重入100毫升容量瓶內，加入15毫升純水及音振處理而溶解之，以乙腈稀釋至容積及混合均勻。標示為L-3%-#1(STD#1)及L-3%-#2(STD#2)。使用前容量瓶須以純水及ACN沖洗而完全清潔。
針對0.08mg/mL(1%)可製備一個複本。舉例言之，將約20毫克半乳糖醇參考標準準確地稱重入250毫升容量瓶內，加入37.5毫升純水及音振處理而溶解之，以乙腈稀釋至容積及混合均勻。標示為L-1%。
針對0.016mg/mL(0.2%)可製備一個複本。可如下表1顯示製備。
標準液於2-8℃可儲存長達48小時及於環境實驗室條件可儲存長達52小時。標準液可用以產生標準曲線，容後詳述。
一個複本中之半乳糖醇敏感度溶液(0.008mg/mL(0.1%))可如下表2顯示製備。
二脫水半乳糖醇(DAG)標準液(8mg/mL)(僅供識別目的)可製備如下：於一個複本中，準確地稱重約80毫克DAG工作標準入乾淨10毫升容量瓶內。將DAG工作標準溶解於約5毫升稀釋劑，以稀釋劑稀釋到容積及混合。溶液可為液體及冷凍儲存供未來使用，直到層析圖中不再可檢測得相關峰為止。
試樣溶液(理論8mg/mL)製備如下。DAG藥物物質或API之試樣製備如下。二重複中，準確地稱重約80毫克DAG工作標準入乾淨10毫升容量瓶內。將DAG API試樣溶解於約5毫升稀釋劑，以稀釋劑稀釋到容積及混合。DAG藥物產品(凍乾粉末，40毫克/小瓶)之試樣製備如下：清潔及移除小瓶蓋。以5.0毫升稀釋劑重新調製凍乾小瓶而獲得8mg/mL溶液。製備試樣為二重複(使用兩個小瓶)。試樣溶液於2-8℃可儲存長達48小時及於環境實驗室 條件可儲存長達52小時。
層析條件
層析條件係顯示於表3。
試樣分析之前，HPLC管柱須於初始方法條件調理及平衡。
注入順序
確保如下陳述的系統適合性要求滿足之後，進行試樣分析。注入順序顯示於表4。
該順序兩端係各注入STD#1(L-3%#1)一次，接著不超過6次注入試樣溶液，及於該順序結束時再度注入STD#1(L-3%#1)。
系統適合性
至於空白組，確保系統為乾淨穩定，及於半乳糖醇的滯留時間，於空白層析圖中未觀察到干擾峰。若有任何干擾，則干擾不應大於敏感度溶液中的半乳糖醇峰。
至於敏感度溶液，敏感度溶液中的半乳糖醇 峰之信號對雜訊比(S/N)須不小於10。
至於相關度(r)，針對L-0.2%、L-1%及L-3%#1(第一次注入)對數校準曲線的相關度須不小於0.980。
至於標準液，針對STD#1(L-3%#1)的頭五次初始注入中，半乳糖醇的Lg(峰面積)的相對標準差(RSD)須5%。STD#1(L-3%#1)的第一次注入中，半乳糖醇峰的拖尾因子須2.0。STD#2(L-3%#2)的回復須落入95%-105%以內。標準液#2的回復係根據方程式(1)計算： 其中：CSTD#1為標準液#1(STD#1)中之半乳糖醇參考標準的濃度(mg/mL)；CSTD#2為標準液#2(STD#2)中之半乳糖醇參考標準的濃度(mg/mL)；ASTD#1為標準液#1(STD#1)的五次初始注入中半乳糖醇的平均峰面積；及ASTD#2為標準液#2(STD#2)的五次初始注入中半乳糖醇的平均峰面積。
為了定標(bracketing)標準液，定標注入的Lg(峰面積)與STD#1(L-3%#1)的頭五次初始注入的平均Lg(峰面積)間之比須落入95%-105%以內。
至於檢測極限(LOD)，信號對雜訊比(S/N)須不小於3。針對二脫水半乳糖醇製劑的預期雜質之一者半乳糖醇的檢測極限(LOD)之測定係顯示於第2圖。第2圖係顯示0.004毫克/毫升半乳糖醇溶液(理論濃度之0.05%)用 於測定半乳糖醇的檢測極限(LOD)的層析術結果。
至於定量極限(LOQ)，信號對雜訊比(S/N)須不小於10。針對半乳糖醇的定量極限(LOQ)之測定係顯示於第3圖。第3圖係顯示0.008毫克/毫升半乳糖醇溶液(理論濃度之0.1%)用於測定半乳糖醇的定量極限(LOQ)的層析術結果。
各個位準的平均回復(n=3)須落入約80%至約120%以內。
至於重複性，針對0.1%至0.4%位準，須紀錄RSD%。針對0.5%及以上，RSD%須20%。組合RSD%須20%。
至於結果相較於ELSD氣體壓力的變異度，針對1.0%雜質，絕對差異須不大於0.2%。針對>1.0%雜質，相對差異須調控於±20%以內。須觀察無新雜質0.1%。
相對於溶液安定性，老化溶液的回復須落入初始分析試驗的85%-115%以內。針對1.0%雜質，絕對差異須不大於0.2%。針對>1.0%雜質，老化溶液的結果須落入原先的80%-120%以內。須觀察無新雜質1.0%。
識別
至於安慰劑，對應DAG標準層析圖中之DAG峰，不應檢測到大於敏感度溶液(SS)中之半乳糖醇峰的層析峰。至於DAG活性物質，DAG於試樣中及於DAG標準中之滯留時間實質上相同(於±5%以內)。
計算
針對個別相關物質，半乳糖醇使用線性工作標準的計算曲線進行如下(方程式(2))： 其中：ASTD為表示針對線性度標準液(針對L-3%，可使用STD#1的第一次注入)半乳糖醇的面積；VSTD為針對線性度標準液的稀釋容積(毫升)；WSTD為線性度標準液的半乳糖醇重量(毫克)；P為半乳糖醇之純度(或含量)；b為已確立校準曲線的Y截距；及k為已確立校準曲線的斜率。個別相關物質的百分比係藉方程式(3)計算 其中：ASPL為個別相關物質之面積；VSPL為試樣溶液的稀釋容積；b為已確立校準曲線的Y截距；k為已確立校準曲線的斜率；LC為各個小瓶中DAG的標簽聲明(如標簽上陳述的理論數量)(藥品的LC=40毫克)；及WSPL為DAG藥物重量(毫克)。使用半乳糖醇的線性度試驗結果顯示於第4圖；此等結果係得自下表18。
至於總相關物質，針對總相關物質的計算須將全部不少於0.1%的個別相關物質加總。無效峰及空白峰不應加總至總相關物質。
報告
至於個別相關物質的報告，針對不少於0.1%的全部雜質，報告不少於0.1%的全部雜質參照其相對滯留時間(RRT)或名稱，及呈現到兩個小數位數。若有兩個試驗結果不少於規定極限(0.1%)，則平均結果須報告為最終結果。但若有一個試驗結果係少於0.1%，則最大結果須報告為最終結果。針對總相關物質(總雜質)，加總不少於0.1%的全部個別雜質。報告總相關物質到兩個小數位數。
參考
參考標準顯示於表5。
結果
滿足全部系統適合性標準。於稀釋劑層析圖中於DAG峰、DBD、及半乳糖醇的滯留時間未觀察到可見的干擾峰。試樣中及標準液中的DAG峰的滯留時間之差係於0%至3%之範圍。於三重複試驗中，就檢測極限而言信號對雜訊比(S/N)為6、6、及3。於三重複試驗中，就數量極限而言信號對雜訊比(S/N)為22、20、及16。相關係數(r)為0.9985，具有1.7212的斜率及7.7258之y截距。針對0.5%、1.0%、及3.0%位準的平均回復顯示於下表6。針對兩次二重複執行的RSD%顯示於下表7(執行1)及表8(執行 2)。至於P-0.5%(出現於0.5%位準或更高的污染物)，半乳糖醇顯示於下表9；於表9中，半乳糖醇顯示出現於0.59%位準。針對0.5%位準的中間產物精度之組合RSD%(於經定義的條件集合下之精度度量：相同測量程序，相同測量系統，相同位置，及長時間在相同或相似物體的重複度量)係顯示於下表10。針對2.6巴及2.4巴之ELSD氣體壓力之絕對差係顯示於下表11。未觀察到>1.0%的雜質，及未觀察到0.1%的新雜質。針對39℃及41℃之ELSD溫度的結果係顯示於下表12。未觀察到>1.0%的雜質，及未觀察到0.1%的新雜質。
溶液安定性
用於測定溶液安定性的實驗方案如下：至於標準液，一複本中製備1.0%DAG理論濃度的半乳糖醇標準液，將溶液分別置於環境實驗室條件及冷藏條件(2-8℃)下，使用1%線性度標準液。溶液於不同的時間間隔再度分析，諸如2小時、4小時、8小時、24小時、及48小時。針對少於24小時的時間點，對新製標準評估溶液安定性。評估老化溶液的回復。用於試樣溶液，一複本中製備於特定DAG理論濃度的試樣溶液，將溶液置於環境溫度的實驗室條件及冷藏條件(2-8℃)下。溶液於不同的時間間隔再度分析，諸如2小時、4小時、8小時、24小時、及48小時。針對少於24小時的時間點，對新製標準評估溶液安定性。
就於2-8℃及於環境實驗室條件下老化的變異度結果係顯示於下表13。至於雜質，就於環境實驗室條件 下老化而言，結果係顯示於下表14。未觀察到0.1%的新雜質。至於雜質，就於2-8℃老化而言，結果係顯示於下表15。未觀察到0.1%的新雜質。
系統適合性的進一步細節係顯示於下表16及17，顯示滿足回復一致性的標準。
第1圖係顯示空白組、新製錠劑試樣、標準溶液、及偽試樣溶液的重疊層析圖(DAG為二脫水半乳糖醇及DBD為二溴半乳糖醇)。於第1圖中，於DAG峰、DBD及半乳糖醇的滯留時間未觀察到顯著干擾峰，故明確建立此等物質的解析。於試樣及標準液中DAG峰的滯留時間係落入於±5%以內。
第5圖係顯示試樣溶液中的雜質。半乳糖醇除外的雜質包括於0.48、0.51、0.56、0.71、1.02、1.07、1.19、1.23、及1.27之相對滯留時間(RRT)的雜質。
下表18顯示半乳糖醇之線性度結果。
下表19顯示半乳糖醇的準確結果。
下表20顯示執行1的精度(可重複性)結果。
下表21顯示執行2的精度(可重複性)結果。
下表22顯示P-0.5%的精度(可重複性)結果。
下表23顯示半乳糖醇的精度結果(中間產物精度)。
下表24顯示帶有ELSD溫度變異的研究結果。
下表25顯示帶有ELSD氣體壓力變異的研究結果。
下表26顯示針對執行1於2-8℃的標準液安定性結果。
下表27顯示針對執行2於2-8℃的標準液安定性結果。
下表28顯示針對執行1於環境實驗室條件的標準液安定性結果。
下表29顯示針對執行2於環境實驗室條件的標準液安定性結果。
針對分析方法建立下列接受度標準。
針對系統適合性/層析參數的接受度標準
此等接受度標準係針對特異性、檢測極限(LOD)、定量極限(LOQ)及穩健度的參數。至於空白組(稀釋劑)，系統需要乾淨且穩定及於半乳糖醇之滯留時間於空白組層析圖中未觀察到干擾峰。若存在有任何干擾，則干擾 不應大於敏感度溶液中之半乳糖醇峰。至於敏感度溶液，敏感度溶液中的半乳糖醇峰之信號對雜訊比(S/N)須不小於10。至於相關度(r)，針對L-0.2%、L-1%及L-5%#1(第一次注入)對數校準曲線的相關度須不小於0.980。至於標準液，針對STD#1(L-5%#1)的頭五次初始注入中半乳糖醇的Lg(峰面積)的相對標準差(RSD)須5%。STD#1(L-5%#1)的第一次注入中半乳糖醇峰的拖尾因子須2.0。STD#2(L-5%#2)的回復須落入95%-105%以內。為了定標標準液，定標注入的Lg(峰面積)與STD#1(L-5%#1)的頭五次初始注入的平均Lg(峰面積)間之比須落入95%-105%以內。
此等接受度標準係針對線性度、範圍、精度(可重複性及中間產物)、準確度及溶液安定性的參數。至於空白組(稀釋劑)，系統需要乾淨且穩定及於半乳糖醇之滯留時間於空白組層析圖中未觀察到干擾峰。若存在有任何干擾，則干擾不應大於敏感度溶液中之半乳糖醇峰。至於敏感度溶液，敏感度溶液中的半乳糖醇峰之信號對雜訊比(S/N)須不小於10。至於相關度(r)，針對L-0.2%、L-1%及L-3%#1(第一次注入)對數校準曲線的相關度須不小於0.980。至於標準液，針對STD#1(L-3%#1)的頭五次初始注入中半乳糖醇的Lg(峰面積)的相對標準差(RSD)須5%。STD#1(L-3%#1)的第一次注入中半乳糖醇峰的拖尾因子須2.0。STD#2(L-3%#2)的回復率須落入95%-105%以內。為了定標標準液，定標注入的Lg(峰面積)與STD#1(L-3%#1)的頭五次初始注入的平均Lg(峰面積)間之比須落入 95%-105%以內。
至於特異性，於稀釋劑層析圖中在DAG峰、DBD及半乳糖醇之滯留時間未觀察到顯著干擾峰。若存在有任何干擾峰，則對DAG的干擾不應大於敏感度溶液中的半乳糖醇峰。於試樣及標準液中DAG峰的滯留時間係實質上相同(±5%以內)。
至於檢測極限(LOD)，信號對雜訊比(S/N)須不小於3。
至於定量極限(LOQ)，信號對雜訊比(S/N)須不小少於10。
至於線性度及範圍，相關係數(r)須不小於0.980。
至於準確度，針對各個位準的平均回復(n=3)須在80%-120%以內。
至於精度及可重複性，及0.5%及以上的位準，相對標準差須為20%。
至於中間產物精度，組合RSD%須為20%。
至於穩健度，針對雜質1.0%絕對差須不大於0.2%。針對雜質>1.0%，相對差須調控在±20%以內。不應觀察到新雜質。此等穩健度標準適用於ELSD氣體壓力及ELSD溫度的變化。
至於溶液安定性，老化溶液的回復須落入初始分析試驗的85%-115%以內。至於試樣針對1.0%雜質，絕對差異須不大於0.2%。針對>1.0%雜質，老化溶液的結 果須落入初始結果的80%-120%以內。須觀察無新雜質1.0%。
於環境實驗室條件，滿足全部接受度標準長達52小時時間。於冷藏條件(2-8℃)，滿足全部接受度標準長達48小時時間。
結論
於本實施例中描述的分析系統及方法滿足針對敏感度、精度、穩健度、安定性、及信號對雜訊比、包括於檢測極限的信號對雜訊比的全部標準。據此，本分析系統及方法用於二脫水半乳糖醇及出現於二脫水半乳糖醇製劑中的雜質，包括半乳糖醇、二溴半乳糖醇、及其它雜質的分析上是有用的。
依據本發明之方法用於二脫水半乳糖醇製劑之分析與二脫水半乳糖醇製劑中的雜質之測定及定量上具有工業應用性。
就數值範圍而言，除非上下文另行明白指示，否則本發明涵蓋在該範圍的上限與下限間之各個中介數值至該下限之單位的至少十分之一。再者，除非從所述範圍特別排除，否則本發明涵蓋任何其它所述中介數值及範圍，含該範圍的上限與下限中之任一者或兩者。
除非另行界定，否則本文中使用的全部技術及科學術語的意義乃業界熟諳技藝人士通常瞭解本發明所屬的意義。業界熟諳技藝人士也將瞭解相似於或相當於本文中描述的任何方法及材料也可使用以實施或測試本發 明。
本文中討論的公開案及專利案只因為其在本案提出申請日期之前揭示而予提供。本文中並不解釋為承認其為先前技術發明而此等公開文獻比本發明的日期早。又，所提供的公開日期可能與實際公開日期不同，可能需要個別確定。
引述的全部公開文獻係全文以參考的方式併入本文，包括全部已公開的專利案、專利申請案、及參考文獻、以及已經融入該等公開文件中的該等公開文獻。然而，於以參考的方式併入本文的任何公開文獻述及的欲公開資訊範圍中，發明人並不承認在本案提出申請日期以後公開的任何此等資訊為先前技術。
如於本說明書及於隨附之申請專利範圍中使用，單數形包括複數形。舉例言之，除非上下文另行明白指示，否則術語「一(a)」、「一(an)」、及「該」包括述及複數。此外，須瞭解在一串列元件前方的術語「至少」係指該等串列中的每個元件。本文中例示性描述的發明可於本文中未特別揭示的任何元件、限制不存在下實施。如此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等須被擴大解讀而非限制性。此外，本文中採用的術語及表示法已經用作為描述性術語而非限制性，非意圖於此等術語及表示法的使用中排除所顯示的及描述的任何未來相當用法或其任何部分，及須瞭解於本案所請範圍以內各種修改皆屬可能。如此，須瞭解雖然已藉較佳具體例及選擇性特徵特 別揭示本發明，但熟諳技藝人士可訴諸本文揭示的發明之修改及變化，及此等修改及變化被視為落入於本文揭示的發明之範圍內。本文中已經廣義地通俗地描述本發明。落入於通用揭示內容範圍內的各個更狹窄種類及亞屬分類也構成本發明之一部分。如此包括各發明的通用描述，但先決條件或負面限制從該種類中去除任何主題，而與所實施的材料是否特別駐在其中獨立無關。此外，當發明特徵或態樣係以馬庫西群組(Markush group)描述時，熟諳技藝人士將瞭解藉此本發明也係以馬庫西群組的任何個別成員或子群組成員描述。也須瞭解前文詳細說明部分意圖為例示性而非限制性。當綜覽前文詳細說明部分時許多具體例將為熟諳技藝人士顯然易知。因此本發明之範圍並非參照前文描述決定，而是以參照隨附之申請專利範圍連同此等申請專利範圍所享有的完整相當範圍而確定。無需使用超過例示性實驗，熟諳技藝人士將瞭解或認清所描述之本發明的特定具體例的許多相當例。意圖此等相當例係由如下申請專利範圍所涵蓋。
本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (28)

  1. 一種分析存在於二脫水半乳糖醇製劑中的雜質之存在及數量的分析方法，其包含下列步驟：(a)使用在親水交互作用模式及乙烯架橋混合(BEH)技術中採用醯胺化學的逆相醯胺管柱讓該製劑接受高效液相層析術以分析二脫水半乳糖醇製劑，使用動相梯度洗提，其中第一移動相為100%乙腈及第二移動相為100%水，以從該製劑的半乳糖醇及其它污染物中分離二脫水半乳糖醇；及(b)判定藉高效液相層析術所解析的表示二脫水半乳糖醇本身以外的化合物之一或多個峰的相對濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該方法檢測及定量下列中之至少一者：(1)半乳糖醇；(2)二溴半乳糖醇；(3)半乳糖醇以外的雜質；及(4)二脫水半乳糖醇之分解產物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該流速為約0.72毫升/分鐘至約0.88毫升/分鐘。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中，該流速為約0.80毫升/分鐘。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該洗提方案為(1)0.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(2)3.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；(3)20.00分鐘，75%之100%乙腈，25%之100%水；(4)25.00分鐘，50%之100%乙腈，50%之100%水；(5)30.00分鐘，50%之 100%乙腈，50%之100%水；(6)30.10分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水；及(7)40.00分鐘，90%之100%乙腈，10%之100%水。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該注入體積為約15微升至約35微升。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該注入體積為約25微升。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該管柱溫度為約28℃至約32℃。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該管柱溫度為約30℃。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該執行執行時間為約40分鐘。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該注入器溫度為約5℃。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該注入器溫度為約20℃至約22℃。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該方法包括以100%乙腈洗滌針頭。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，檢測係利用蒸發光散射(ELSD)。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該蒸發光散射檢測包含揮發性溶劑的管柱後添加以增進任何存在的移動相之水性分量的蒸發。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中，該揮發性溶劑係選自於由甲醇、乙醇、異丙醇、及乙腈所組成的組群。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該ELSD檢測條件為約36℃至約44℃之溫度，約2.0巴至約3.0巴之氣體壓力，及增益7。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該ELSD檢測條件為約38℃至約42℃之溫度，約2.25巴至約2.75巴之氣體壓力，及增益7。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中，該ELSD檢測條件為約40℃之溫度，約2.5巴之氣體壓力，及增益7。
  20. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該蒸發光散射檢測係與電噴灑LC/MS可相容。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中，電噴灑串聯式質譜儀係經安裝及線上連結到配合ELSD的HPLC系統。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中，收集針對可存在於二脫水半乳糖醇製劑中的該等雜質及降解產物各者所提供化學資訊的串聯式質譜資料。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中，與HPLC串聯的該質譜術針對該觀察到的雜質及降解產物各者提供分子離子資訊及具有與該分子離子資訊符合一致的分子量之可能化學結構。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中，至少一個雜質或降解產物係藉管柱層析術分離，接著藉至少一個純化程序獲得固體未知試樣而予以識別。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中，該固體未知試樣係藉選自由下列所組成的組群中之至少一個標準分析程序特徵化加以識別：核磁共振(NMR)、質譜術(MS)、富利葉變換紅外線光譜術(FT-IR)、元素分析、藉HPLC之純度測定、及藉卡爾費雪(Karl Fischer)滴定法之水含量測定。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之分析方法，其進一步包含進行製備性HPLC收集存在於二脫水半乳糖醇製劑中之至少一個特定物質峰的步驟。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之分析方法，其中，存在於二脫水半乳糖醇製劑中之至少一個特定物質峰為雜質。
  28. 如申請專利範圍第26項所述之分析方法，其中，存在於二脫水半乳糖醇製劑中之至少一個特定物質峰為降解產物。
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