TW201729846A - 治療性酵素接合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種接合物,其中由免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接治療性酵素,更明確言之係有關一種接合物,其中非肽聚合物連接體部份專一性連接免疫球蛋白Fc,及其製備方法,及含其之組成物。
Description
本發明係有關一種治療性酵素之接合物,其中免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接治療性酵素,有關製備該接合物之方法、及包含該接合物之組成物。
通常,如治療性酵素之蛋白質具有低安定性,因此很容易被血液內蛋白質水解酶改質及降解。因此,為了維持此等蛋白質之血液濃度與效力,必需經常將其投藥患者。然而,投藥患者之蛋白質藥物的情況中大多呈注射型式,為了維持活性多肽之血液濃度而經常注射時,可能使患者承受太多痛苦。為了解決此等問題,持續努力藉由增加治療性酵素之血液安定性,並維持其血液濃度於高程度為較長時間期,來達到最大醫藥效力。此等治療性酵素長效性調配物需要增加治療性酵素之安定性,同時維持藥物本身的效力在夠高程度,並且在患者中不引起免疫反應。
特定言之,溶酶體儲積症(LSD)為由特定酵素之遺傳缺陷引起之致命病變,並且需要置換療法來治療
該酵素缺陷(Frances M.Platt等人,J Cell Biol.2012 Nov 26;199(5):723-34)。酵素置換療法為溶酶體儲積症之標準療法,該療法之效應在於藉由置換該有缺陷之酵素來緩和已出現之症狀或延緩該疾病之進展。然而,由於需要每1或2週經靜脈內連續投藥2小時至6小時,可能限制患者與其家庭成員的日常生活。因為用於治療人類溶酶體儲積症之重組酵素之半衰期在10分鐘至3小時以內之非常短範圍內,因此需要終生投藥重組酵素,造成患者不便。因此極需要延長該重組酵素之半衰期。
此外,亦逐漸需要發展溶酶體儲積症之治療劑,因為其問題在於彼等用於治療溶酶體儲積症之酵素之活體內儲積位置彼此不同、該治療性酵素無法到達骨髓等等。
本發明目的之一為提供一種酵素接合物,其中治療性酵素與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明另一目的為提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之含酵素接合物之醫藥組成物。
本發明再另一目的為提供一種製備酵素接合物之方法。
本發明一項態樣提供一種酵素接合物,其
中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
一項明確具體實施例中,該酵素係選自下列各物組成之群中:β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性神經醯胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳基硫酸酯酶A、β-己醣胺酶A、β-己醣胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、N-乙醯基半乳胺糖-6硫酸酯酶、溶酶體酸脂酶、α-N-乙醯基-D-胺基葡萄糖苷酶(NAGLU)、葡萄糖腦苷脂酶、丁醯基膽鹼酯酶、殼糖酶、麩胺酸去羧酶、脂酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯基水解酶、中性內切肽酶、骨髓過氧化酶、乙醯基-CoA-胺基葡萄糖苷N-乙醯基轉移酶、N-乙醯基葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺6-硫酸酯酶(GALN)、玻尿酸酶、α-岩藻糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-伸經胺糖酸酶(涎酸酶)、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸轉移酶、黏脂蛋白-1(mucolipin-1)、α-N-乙醯基-胺基半乳糖苷酶、N-天冬胺醯基-β-胺基葡萄糖苷酶、LAMP-2、胱胺酸轉運蛋白(cystinosin)、唾液酸轉運蛋白(sialin)、神經醯胺酶、酸性-β-葡萄糖苷酶、半乳糖基神經醯胺酶、NPC1、組織蛋白酶(cathepsin)A、SUMF-1、溶酶體酸脂酶(LIPA)、及三肽基肽酶1。
本發明另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明再另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶(imiglucerase)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該溶酶體儲積症(LSD)係選自下列各物組成之群中:黏多醣症(MPS)、肝醣儲積症、與神經鞘脂質病。
另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該黏多醣症(MPS)係選自黏多醣症I(MPS I)與黏多醣症VI(MPS VI)所組成之群中。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該肝醣儲積症為龐貝氏症(Pompe disease)。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該神經鞘脂質病係選自法布瑞症
(Fabry disease)與高雪氏症(Gaucher’s disease)所組成之群中。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之胞移作用與生體可用率(BA)。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該胞移作用係受到免疫球蛋白Fc區與新生兒Fc受體(FcRn)之間之結合所介導。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之組織分佈性。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之骨髓靶向性。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區係無糖基化。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區包括選自CH1、CH2、CH3、與CH4功能域所組成群中之1至4個功能域。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區包括鉸鏈區。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為衍生自IgG、
IgA、IgD、IgE、或IgM之免疫球蛋白Fc片段。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為具有衍生自選自IgG、IgA、IgD、IgE、與IgM所組成群中之免疫球蛋白之不同來源之功能域之雜合體。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為由相同來源之功能域構成之單鏈免疫球蛋白所組成之二聚體或多聚體。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為IgG4 Fc片段。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為人類無糖基化IgG4 Fc片段。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該酵素接合物為其中非肽聚合物連接體部份連接在酵素N-末端之酵素接合物。
本發明又另一態樣提供一種含有酵素接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
本發明又另一態樣提供一種含有α-半乳糖苷酶A接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
本發明又另一態樣提供一種含有芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
本發明又另一態樣提供一種含有艾杜糖醛酸苷酶接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
本發明又另一態樣提供一種含有α-葡萄糖苷酶接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
本發明又另一態樣提供一種含有伊米苷酶接合物之醫藥組成物,用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種醫藥組成物,其中該醫藥組成物增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該酵素係選自下列各物組成之群中:β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性神經醯胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳基硫酸酯酶A、β-己醣胺酶A、β-己醣胺酶B、
肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、N-乙醯基半乳胺糖-6硫酸酯酶、溶酶體酸脂酶、α-N-乙醯基-D-胺基葡萄糖苷酶(NAGLU)、葡萄糖腦苷脂酶、丁醯基膽鹼酯酶、殼糖酶、麩胺酸去羧酶、脂酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯基水解酶、中性內切肽酶、骨髓過氧化酶、乙醯基-CoA-胺基葡萄糖苷N-乙醯基轉移酶、N-乙醯基葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺6-硫酸酯酶(GALN)、玻尿酸酶、α-岩藻糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-神經胺糖酸酶(涎酸酶)、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸轉移酶、黏脂蛋白-1(mucolipin-1)、α-N-乙醯基-胺基半乳糖苷酶、N-天冬胺醯基-β-胺基葡萄糖苷酶、LAMP-2、胱胺酸轉運蛋白(cystinosin)、唾液酸轉運蛋白(sialin)、神經醯胺酶、酸性-β-葡萄糖苷酶、半乳糖基神經醯胺酶、NPC1、組織蛋白酶(cathepsin)A、SUMF-1、溶酶體酸脂酶(LIPA)、與三肽基肽酶1。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該α-半乳糖苷酶A與該非肽聚合物之已連接材料,與可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,包括:
(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該芳基硫酸酯酶B(ARSB)與該非肽聚合物之已連接材料,與可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該艾杜糖醛酸苷酶與該非肽聚合物之已連接材料,與可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該α-葡萄糖苷酶與該非肽聚合物之已連接材料,與可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該伊米苷酶與該非肽聚合物之已
連接材料,及可增加該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該非肽聚合物係選自下列各物組成之群中:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙基醚、生物降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合。
另一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該非肽聚合物為聚乙二醇。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該步驟(a)之非肽聚合物之反應性基團係選自下列各物組成之群中:醛基、馬來醯亞胺基、與琥珀醯亞胺衍生物。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該醛基為丙醛基或丁醛基。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該琥珀醯亞胺衍生物為琥珀醯亞胺基羧甲基、戊酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丁酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丙酸琥珀醯亞胺基酯、丁酸琥珀醯亞胺基酯、丙酸琥珀醯亞胺基酯、N-羥基琥珀醯亞胺、或碳酸琥珀醯亞胺基酯。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供
一種酵素接合物,其中該非肽聚合物在兩端具有醛基作為反應性基團。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該非肽聚合物在兩端分別具有醛基與馬來醯亞胺基作為反應性基團。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種酵素接合物,其中該非肽聚合物在兩端分別具有醛基與琥珀醯亞胺基作為反應性基團。
再另一項明確具體實施例中,本發明提供一種製備酵素接合物之方法,其中該方法進一步包括單離該已連接之材料之步驟,其中非肽聚合物連接體部份係連接在酵素之N-末端。
本發明係有關一種治療性酵素接合物,明確言之係有關一種酵素接合物,其中利用共價鍵結共同連接治療性酵素、非肽聚合物連接體部份、與免疫球蛋白Fc,藉以具有加強之胞移作用、活體內生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性,及酵素之活體內持續性。本發明所製備之酵素接合物可以有效用於治療溶酶體儲積症(LSD)。
第1圖出示阿加西酶(agalsidase)β接合物之PK實驗結果。
第2圖出示阿加西酶β接合物之活體外酵
素活性結果。
第3圖出示長效性阿加西酶β接合物之活體外細胞內吸收活性結果。
第4圖出示伊米苷酶接合物之活體外酵素活性結果。
第5圖出示加硫酶(galsulfase)接合物之活體外酵素活性結果。
第6圖出示艾杜糖醛酸苷酶接合物之活體外酵素活性結果。
下文將更詳細說明本發明之具體實施例。同時,本文所揭示之各說明與具體實施例均可應用於其他說明與具體實施例。亦即本文所揭示各種不同因子之所有組合均屬於本發明之範圍。此外,本發明範圍不應僅受到下文所提供明確揭示內容之限制。
為了達成上述目的,本發明之一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
明確言之,該酵素接合物可為其中該非肽聚合物連接體部份已連接免疫球蛋白Fc區與酵素之酵素接合物。
本發明之明確具體實施例中,該酵素接合物係由非肽聚合物與游離Fc區及游離酵素反應得到者,其
中以重複單位之種類、數量及位置而言,該非肽聚合物係與該非肽聚合物連接體部份為相同材料。該用於游離Fc區與游離酵素之反應中之非肽聚合物可能為一種在重複單位之兩端均具有反應性端基團之材料,其具有不同於彼等重複單位之化學結構。在此等製備酵素接合物之方法中,所得到之酵素接合物中之非肽聚合物之重複單位係經由反應性端基團藉由化學反應轉化時所產生之共價鍵來連接酵素與Fc區,其中游離酵素與游離免疫球蛋白Fc區內之各化學反應則係由非肽聚合物之反應性端基團所造成。亦即,本發明之明確具體實施例中,該非肽聚合物經由該製法而轉化成酵素接合物內之非肽聚合物連接體部份。
可包括在本發明酵素接合物內之酵素沒有特別限制,但任何可藉由其製法進入本發明之酵素接合物內而延長其活體內持續性來得到效益之酵素均可包括在內,除了未結合型酵素以外。本發明一項例示性具體例中,該酵素接合物為治療性酵素之接合物。
明確言之,該酵素接合物可為一種其中酵素選自下列各物組成之群中:β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性神經醯胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳基硫酸酯酶A、β-己醣胺酶A、β-己醣胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、N-乙醯基半乳胺糖-6硫酸酯酶、溶酶體酸脂酶、α-N-乙醯基-D-胺基葡萄糖苷酶(NAGLU)、葡萄糖腦苷脂酶、丁醯基膽鹼酯酶、殼糖酶、麩胺酸去羧酶、
脂酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯基水解酶、中性內切肽酶、骨髓過氧化酶、乙醯基-CoA-胺基葡萄糖苷N-乙醯基轉移酶、N-乙醯基葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺6-硫酸酯酶(GALN)、玻尿酸酶、α-岩藻糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-神經胺糖酸酶(涎酸酶)、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸轉移酶、黏脂蛋白-1(mucolipin-1)、α-N-乙醯基-胺基半乳糖苷酶、N-天冬胺醯基-β-胺基葡萄糖苷酶、LAMP-2、胱胺酸轉運蛋白(cystinosin)、唾液酸轉運蛋白(sialin)、神經醯胺酶、酸性-β-葡萄糖苷酶、半乳糖基神經醯胺酶、NPC1、組織蛋白酶(cathepsin)A、SUMF-1、溶酶體酸脂酶(LIPA)、與三肽基肽酶1,但不論酵素之種類或來源,任何可治療溶酶體儲積症(LSD)之酵素均可包括在本發明內而沒有限制。
本發明另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與免疫
球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本文所採用術語「治療性酵素」或「酵素」係指用於治療因酵素缺乏、缺陷、功能異常等等所引起疾病之酵素,且該酵素可利用酵素置換療法、投藥法等等來治療罹患該疾病之個體。明確言之,該酵素可為用於治療因酵素溶酶體缺乏、缺陷等等所引起疾病之酵素,但不受此限制。
本文所採用術語「溶酶體」係一種存在於細胞質中之胞器,含有許多種水解酶且降解身體內不要之物質,如大分子、細菌等等,並協助細胞中其他部份利用該降解產物。溶酶體之功能可由許多種酵素執行。當特定一種酵素因突變、缺陷等等而喪失其功能時,其會造成溶酶體喪失降解功能,並造成必需降解之大分子等等累積在細胞中,並誘發細胞損傷或類似傷害,而引發疾病。
本文所採用術語「溶酶體儲積症(LSD)」係指因上述溶酶體功能喪失所引起,且需要酵素置換療法來補充缺陷或缺少之酵素之罕見遺傳疾病。本發明中,術語「溶酶體儲積症」可與「溶酶體儲積病變」交換使用。該溶酶體儲積症可依據酵素之缺陷或缺少而分類成:(i)神經鞘脂質病,(ii)黏多醣症,(iii)肝醣儲積症,(iv)黏脂質症,(v)寡糖症,(vi)脂肪沈積症,(vii)溶酶體轉運疾病等等。
下文中,將依據其分類法更詳細說明溶酶體儲積症。
本文所採用術語「神經鞘脂質病」係指水解神經鞘脂質之糖側鏈或膽鹼側鏈之溶酶體酵素之遺傳缺陷症候群。該等疾病依據各儲積脂質之分佈來分類,如:由半乳糖腦苷脂酶缺陷引起之克拉貝氏症(Krabbe disease)、由α-半乳糖苷酶A缺陷引起之法布瑞症(Fabry disease)、由神經髓磷脂酶缺陷引起之尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、由葡萄糖腦苷脂酶缺陷引起之高雪氏症、由己醣胺酶A缺陷引起之戴-薩二氏症(Tay-Sachs disease)等等,均包括在本文內,且其等對應於體染色體隱性遺傳疾病(autosomal reccessive inheritance disease),但不包括其係性聯性遺傳疾病(X-linked genetic disease)之法布瑞氏症(Fabry disease)。
本文所採用術語「法布瑞症(Fabry disease)(亦稱為法布瑞氏症(Fabry’s disease))」係指因缺少α-半乳糖苷酶A(係一種存在於溶酶體中之水解酶)活性所引起糖脂代謝先天性異常之疾病,且係性聯隱性遺傳疾病。法布瑞氏症在兒童早期沒有顯現特別症狀,但從兒童期開始即出現四肢疼痛及乾癬等等,並在青春期後出現心血管症狀與腎病變。其治療法可包括酵素置換療法、基因療法等等。
本文所採用術語「高雪氏症(Gaucher’s disease)」係指遺傳異常以致缺少葡萄糖腦苷脂酶所引起之先天性脂質代謝異常之疾病,且明確言之,其為體染色體
(1號染色體)隱性遺傳病變。該疾病係由肝、脾與骨髓中之老細胞累積所引起。在嚴重的情況下,已知該疾病可能轉移至眼腈、腎臟、心臟、與神經系統,而造成併發症。其治療法包括酵素置換療法、基因療法等等。
本文所採用術語「黏多醣症(MPS)」係指黏多醣之遺傳性水解酶缺陷症候群,已知係由糖鏈降解酵素、硫酸酯酶、乙醯基轉移酶等等之缺陷所引起,亦稱為黏多糖沉積症(gargoylis)。黏多醣症(MPS)之主要症狀為尿液中排放過多黏多醣。目前,MPS可分成6種疾病型態,其中第I型包括赫勒氏(Hurler)症候群與沙伊氏(Scheie)症候群;第II型包括韓特氏(Hunter)症候群;第III型包括聖菲利柏氏(Sanfilippo)症候群A、B、C、與D型;第IV型包括莫奎歐氏(Morquio)症候群A與B;及第VI型包括馬洛托-拉米氏(Maroteaux-Lamy)症候群;及第VII型包括史萊氏(Sly)症候群。
本文所採用術語「赫勒氏症候群」為屬於第I型黏多醣症(MPS)之疾病,係由α-L-艾杜糖醛酸苷酶(其為黏多醣之水解酶)之缺陷所引起,且其為罕見體染色體隱性遺傳性疾病。赫勒氏症候群顯示類似韓特氏症候群但更嚴重之症狀,大多數赫勒氏症候群患者在10歲以前死亡。赫勒氏症候群除了韓特氏症候群之症狀,如智力障礙、耳聾、肝與脾腫大、身體特徵(如:低鼻樑、厚唇、大舌等等),及數種骨骼變形等等之外,尚伴隨出現角膜混濁。
本文所採用術語「馬洛托-拉米氏症候群」
屬於第VI型黏多醣症(MPS)疾病,為因降解醣胺聚多醣時必要之酵素之芳基硫酸酯酶B(N-乙醯基半乳糖胺-4-硫酸酯酶)之缺陷所引起之體染色體隱性遺傳性疾病。馬洛托-拉米氏症候群為硫酸皮膚素(dermatan sulfate)因骨、心臟瓣膜、脾、肝、角膜等等中之酵素缺陷而無法降解,以致累積所造成之疾病。
本文所採用術語「肝醣儲積症(亦稱為肝醣症(glycogenosis)」係指因肝醣累積所致碳水化合物代謝異常之先天性疾病,已知其分成I至VII亞型。與溶酶體儲積症(LSD)有關之肝醣儲積症亞型為第II型(龐貝氏症)與第III b型(達農氏症(Danon disease))。
第II型肝醣儲積症稱為酸性麥芽糖酶缺陷或龐貝氏症,其係由α-葡萄糖苷酶(α-1,4-葡萄糖苷酶,或酸性α-葡萄糖苷酶)之缺陷所引起之疾病,已知患者經歷肝與腎腫大、肌肉衰弱、舌頭腫大、心臟腫大、呼吸困難等等,並在幾個月內死亡。
本文所採用術語「用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素接合物」或「酵素接合物」係指一種具有治療溶酶體儲積症效力之酵素經由非肽聚合物連接體部份來連接免疫球蛋白Fc區,該接合物可藉由該酵素來提供預防或治療溶酶體儲積症之效力。
本發明之酵素接合物可藉由在酵素連接可增加該治療性酵素半衰期之材料而加強其持續性。因此本發明術語「酵素接合物」可與「長效性接合物」交換使用。
此外,本發明之酵素接合物可作為酵素置換療法(ERT)之醫藥使用。該酵素置換療法可藉由重新補足造成該疾病肇因之所缺失或缺陷酵素來恢復已破壞之酵素功能,用於預防或治療該疾病。
明確言之,本發明之酵素接合物,其中該Fc區係連接FcRn,相較於未連接Fc區之酵素,具有加強胞移作用活性之效果。
雖然酵素已連接Fc區並形成大分子,但藉由吸收進入體內同時維持長時間期酵素活性來執行酵素本身功能,因此該藉由FcRn所介導之加強胞移作用不僅有助於維持細胞內吸收率,而且有助於該治療性酵素治療溶酶體儲積症。
同時,治療性酵素,尤指用於溶酶體儲積症(LSD)之ERT酵素具有低的活體內生體可用率(BA),因此其等之問題在於必需經由靜脈內注射投藥。靜脈內注射造成患者每次靜脈內注射時必需到醫院門診而不方便。此外,靜脈內注射會誘發過敏型之超敏反應,因而引發與經常注射藥物有關之副作用(輸液反應)。
因FcRn-結合區之胞移作用所增加之生體可用率,使本發明之酵素接合物得以改用皮下注射來替代靜脈內注射,此等投藥法之改變可以讓患者自己注射,並因此增加患者方便性並降低輸液反應,而使副作用降至最低。
此外,對於治療性酵素,尤指用於溶酶體
儲積症(LSD)之ERT酵素,必需排除累積於特定組織中的廢物且因此均勻分佈至各組織中係非常重要。然而,目前使用之ERT酵素大多顯示較高度分佈在肝臟中,因此必需發展可以提供相當均勻分佈至身體各種不同器官內之醫藥。
本發明之酵素接合物具有優異之分佈性,其因增加之血液半衰期及藉由FcRn-結合區之胞移作用,而在肝以外之各種不同組織中均具有高的活體內濃度,特定言之,在骨髓、脾、腎等等中,因此可以達到最大治療效力。特定言之,本發明之酵素接合物具有高度骨髓靶向性。骨髓為存在於骨頭內部之軟結構組織,並可期望透過酵素置換療法增加對骨髓組織之靶向性之骨髓中的醫藥作用,而產生額外效果,且因此可以有效治療溶酶體儲積症。
特定言之,溶酶體儲積症發生在體內各種不同器官,尤其骨髓中的溶酶體儲積症造成各種不同副作用,包括骨頭異常症狀、抑制鈣化,或經由抑制造紅血球性激素與血小板形成性激素(其等必需由骨髓製造)而致之貧血。然而,目前可取得之商業化治療性酵素治療法在骨髓中之分佈程度極低,因此經常造成上述副作用。因此,本發明酵素接合物因高度骨髓靶向性,可用為酵素置換療法之優異治療劑。
因此,藉由免疫球蛋白Fc區與FcRn之間之結合,相較於沒有連接免疫球蛋白Fc區之酵素,本發明酵素接合物可能具有加強之胞移作用、生體可用率、組織分
佈性、與骨髓靶向性。
包括在本發明酵素接合物內之治療性酵素可包括(但不限於)具有治療溶酶體儲積症效力之任何酵素,明確言之,包括上述酵素。
本文所採用術語「α-半乳糖苷酶A」亦稱為阿加西酶,係指與法布瑞症有關之酵素,其為水解糖脂或糖蛋白質之末端α-半乳糖基部份為半乳糖與葡萄糖之酵素。本發明中,術語α-半乳糖苷酶A可與α-半乳糖苷酶或阿加西酶交換使用。該α-半乳糖苷酶或阿加西酶可為阿加西酶α或阿加西酶β。
本文所採用術語「伊米苷酶」係指具有糖基神經醯胺水解酵素活性之酵素及水解葡萄糖腦苷脂之β-葡萄糖苷連接體(其係糖脂代謝之中間物)之酵素,且呈人類β-葡萄糖腦苷脂酶之重組型式。已知伊米苷酶與高雪氏症有關。
本文所採用「艾杜糖醛酸苷酶」亦稱為L-艾杜糖醛酸苷酶、α-L-艾杜糖醛酸苷酶(IDUA)、或拉羅尼酶(laronidase),係涉及如硫酸皮膚素(dermatan sulfate)與硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)之醣胺聚多醣之水解作用。本發明中,術語艾杜糖醛酸苷酶可與拉羅尼酶交換使用。
本文所採用術語「芳基硫酸酯酶B(ARSB)」係指存在於肝、胰、與腎之溶酶體中之芳基硫酸酯酶,該酵素之角色在於藉由降解醣胺聚多醣而水解該硫酸酯。已知該芳基硫酸酯酶B與黏多醣症VI(馬洛托-拉米氏症候群)
有關。本發明中,術語芳基硫酸酯酶B可與加硫酶交換使用。
本文所採用術語「α-葡萄糖苷酶」係指一種涉及澱粉或雙醣降解成葡萄糖之葡萄糖苷酶,且α-葡萄糖苷酶之缺陷會造成龐貝氏症。本發明中,術語α-葡萄糖苷酶可與阿葡糖苷酶(alglucosidase)或酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)交換使用。
本發明例示性具體例中,製備接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之酵素,如阿加西酶、伊米苷酶、加硫酶、與拉羅尼酶,分別連接免疫球蛋白Fc區與非肽聚合物(實例3),並證實各該酵素接合物之活體外與活體內活性(實例4至8)。
因此已證實,各酵素接合物之酵素均顯示增加於半衰期、胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性,儘管酵素係與Fc區連接,仍可同時維持其酵素活性。
可包括在本發明酵素接合物內之治療性酵素可呈其原生型,此外亦包括由酵素之一部份所構成之片段、或其酵素類似物(其中某些胺基酸發生選自取代、加成、刪除、修飾、及其組合所組成群中之變異)而無限制,只要其具有與其原生型相同之酵素活性即可。
酵素類似物可包括相應酵素之生物相似藥(biosimilar)與生物改良藥(biobetter)。例如,在生物相似藥(biosimilar)方面,考量已知酵素與其表現宿主之間之差
異、糖基化特徵與其程度之間之差異、相應酵素之特定胺基酸殘基之取代度不為100%取代之標準序列之取代度差異,其等屬於生物相似酵素。該酵素可由基因重組法,於動物細胞、大腸桿菌(E.coli)、酵母、昆蟲細胞、植物細胞、與活體動物等等中製造,且製造方法沒有限制,且該酵素可為市售酵素商品。
此外,該酵素可包括與上述酵素或其類似物之胺基酸序列具有至少80%,更明確言之90%,甚至更明確言之91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%或更高同源性之胺基酸序列,且該酵素可採用重組技術,由微生物得到或彼等可自商品購得,但不受其等之限制。
本文所採用術語「同源性」代表與野生型蛋白質胺基酸序列或編碼該等胺基酸之核苷酸序列之相似度,且其包括彼等與本發明胺基酸序列或核苷酸序列具有上述百分比相同序列程度之序列。同源性可藉由比對兩種指定序列來決定,可以肉眼決定或採用生物資訊演算法,排列所要比對之相關序列來分析同源性。兩種指定胺基酸序列之間之同源性可以百分比表示。適用之自動演算法可採用威斯康辛遺傳套裝軟體(Wisconsin Genetics Software Package(Genetics Computer Group,Madison,WI,USA))之GAP、BESTFIT、FASTA、與TFASTA電腦軟體模組。在上述模組自動進行之排列演算法包括Needleman & Wunsch、Pearson & Lipman、與Smith & Waterman之序列排列演算
法。其他適用於序列排列及同源性測定之演算法係採用包括FASTP、BLAST、BLAST2、PSIBLAST、與CLUSTAL W之軟體自動化進行。
酵素與其類似物之胺基酸序列及編碼其等之核苷酸序列可得自已知之資料庫,如NCBI之GenBank,但不受其等之限制。
本文所採用術語「免疫球蛋白Fc區」係指免疫球蛋白分子中除了重鏈與輕鏈之可變區以外之區域,免疫球蛋白之重鏈恆定區1(CH1)與輕鏈恆定區1(CL1)。該免疫球蛋白Fc區可進一步在重鏈恆定區包括鉸鏈區。特定言之,本發明之免疫球蛋白Fc區可為包括一部份或整個Fc區之片段,且本發明中,免疫球蛋白Fc區可與免疫球蛋白片段交換使用。
原生Fc在重鏈恆定區1之位置Asn297具有糖鏈,但大腸桿菌衍生之重組Fc則呈無糖基化型式表現。從Fc脫除糖鏈造成Fc γ受體1、2、與3及補體(c1q)對重鏈恆定區1之結合親和力降低,導致抗體依賴性細胞介導之細胞毒性或補體依賴性細胞毒性降低或喪失。
本文所採用術語「免疫球蛋白恆定區」係指包括免疫球蛋白之重鏈恆定區2(CH2)與重鏈恆定區3(CH3)(或包含重鏈恆定區4(CH4))(但重鏈與輕鏈之可變區除外)、及重鏈恆定區1(CH1)與輕鏈恆定區(CL)之Fc片段,且可進一步在重鏈恆定區包括鉸鏈區。此外,本發明免疫球蛋白恆定區可為包括重鏈恆定區1(CH1)與/或輕鏈
恆定區(CL)之Fc區之一部份或全部之延長免疫球蛋白恆定區,但免疫球蛋白重鏈與輕鏈之可變區除非可展現實質上類似或優於彼等原生蛋白質之生理功能,否則不包括在內。此外,亦可能為已刪除CH2與/或CH3之相當長部份之胺基酸序列之區。亦即,本發明免疫球蛋白恆定區可能包括(1)CH1功能域、CH2功能域、CH3功能域、與CH4功能域,(2)CH1功能域與CH2功能域,(3)CH1功能域與CH3功能域,(4)CH2功能域與CH3功能域,(5)恆定區之一或多個功能域與免疫球蛋白鉸鍊區(或一部份鉸鍊區)之組合,及(6)重鏈恆定區與輕鏈恆定區之各功能域之二聚體。包括免疫球蛋白Fc片段之免疫球蛋白恆定區為生物可降解之多肽,其可在活體內代謝,因此可安全用為藥物載劑。此外,免疫球蛋白Fc片段因為其分子量相對較低,而在複合物之製造、純化與產率上均優於完整之免疫球蛋白分子。再者,由於其缺乏Fab(其在一抗體與另一抗體之間具有胺基酸序列差異因而會出現高度非同質性),因此顯著加強同質性,並降低誘發血液抗原性之可能性。
同時,免疫球蛋白恆定區可源於人類或動物,如牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、天竺鼠等等,且以人類來源較佳。此外,免疫球蛋白恆定區可選自衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、或其組合或其雜合體之恆定區所組成之群中,明確言之衍生自IgG或IgM,其為人類血液中含量最高者,且最明確言之衍生自IgG,已知其改良配體結合性蛋白質之半衰期。本發明中,免疫球
蛋白Fc區可為由相同來源之功能域構成之單鏈免疫球蛋白所組成之二聚體或多聚體。
本文所採用術語「組合」意指相同來源之編碼單鏈免疫球蛋白恆定區(明確言之Fc區)之多肽與不同來源之單鏈多肽連接形成二聚體或多聚體。亦即二聚體或多聚體可由選自IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc、與IgE Fc片段之Fc片段所組成群中之兩個或更多個片段製備。
本文所採用術語「雜合體」意指在免疫球蛋白恆定區(較佳指Fc區)之單鏈上出現不同來源之編碼兩個或更多個免疫球蛋白恆定區之序列。本發明中,可能有各種不同雜合體型式。亦即,該雜合體功能域可由選自IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc、與IgD Fc之CH1、CH2、CH3、與CH4所組成群中之1至4個功能域構成,且可再包括鉸鏈區。
IgG可分成IgG1、IgG2、IgG3與IgG4子群,本發明可包括其組合或雜合體,明確言之,IgG2與IgG4子群,更明確言之,幾乎沒有效應子功能(如補體依賴型細胞毒性(CDC))之IgG4之Fc區。
該免疫球蛋白恆定區可具有糖基化型式,其糖基化程度可能與原生型式相同、或更高或更低,或可能呈脫糖基化型式。可採用傳統方法增加或減少免疫球蛋白區之糖基化或脫糖基化,例如,採用化學方法、酵素方法或利用微生物之遺傳工程法。其中當脫糖基化時,與免疫球蛋白恆定區結合之補體(C1q)顯著減少,抗體依賴性細
胞毒性或補體依賴性細胞毒性即下降或排除,因此不會誘發活體內不必要之免疫反應。此時,脫糖基化或無糖基化免疫球蛋白恆定區更符合藥物載劑之目的。因此,甚至更明確言之,該免疫球蛋白Fc區可為衍生自人類IgG4之無糖基化Fc區,亦即人類IgG4衍生之無糖基化Fc區。該人類衍生之Fc區比非人類衍生之Fc區更佳,後者可於人體內作用為抗原並引發不必要之免疫反應,如產生對抗抗原之新抗體。
此外,本發明免疫球蛋白恆定區不僅包括原生胺基酸序列,亦包括其序列衍生物(突變體)。胺基酸序列衍生物係指其胺基酸序列已經過刪除、嵌插、保留性或非保留性取代一個或多個胺基酸殘基或其組合,以致不同於野生型胺基酸序列。例如,已知具有連接重要性之IgG Fc中位置214至238、297至299、318至322、或327至331之胺基酸殘基即可用為適於修飾之位點。可採用各種不同衍生物,如彼等經由移除會形成二硫鍵之位點、移除原生Fc中數個N-末端胺基酸、或在原生Fc之N-末端增加甲硫胺酸所製備者。此外,可消去補體固定位點,例如,C1q固定位點或ADCC位點,以移除效應子功能。製備免疫球蛋白恆定區之序列衍生物之技術已揭示於國際專利公開案案號WO 97/34631與WO 96/32478等等。
蛋白質與肽分子中,不會改變分子活性之胺基酸取代法係相關技藝上已知者(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press、New York、1979)。胺基酸殘
基之間最常見之替代法為Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、與Asp/Gly,包括雙向。胺基酸可視需要經過磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法啶基化、乙醯基化、醯胺化等等修飾。
上述免疫球蛋白恆定區衍生物可為具有與本發明免疫球蛋白恆定區相同生物活性,但具有免疫球蛋白恆定區對熱、pH等等之已增加結構安定性之衍生物。此外,免疫球蛋白恆定區可得自從人類或動物(如牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、天竺鼠等等)中單離之原生型,或可為得自轉形動物細胞或微生物之重組體或衍生物。本文中,可自人類或動物生物體中單離完整免疫球蛋白且將其等利用蛋白酶處理,而從原生免疫球蛋白得到。木瓜酵素消解原生免疫球蛋白為Fab與Fc區,而胃蛋白酶處理則產生pF'c與F(ab)2片段。此等片段可經過粒徑篩析層析法,單離出Fc或pF'c。
較佳地,人類衍生之免疫球蛋白恆定區可為得自微生物之重組體免疫球蛋白恆定區。
本文所採用術語「非肽聚合物」包括連接至少兩個重複單元之生物相容性聚合物,可與「非肽連接基」交換使用。該等重複單元經由隨機共價鍵替代肽鍵共同連接。本發明中,該非肽聚合物可透過與構成接合物之其他元件(群)(包括其端之反應性基團(群))反應,形成接合
物。
本文所採用術語「非肽聚合物連接體部份」係指接合物中之構成元件,其係兩端均具有反應性基團之非肽聚合物經由非肽聚合物之各反應性基團連接免疫球蛋白Fc區與治療性酵素所形成。
本發明之明確具體例中,該酵素接合物可為其中免疫球蛋白Fc區與治療性酵素係經由非肽聚合物共同連接者,其在兩端包括可以連接免疫球蛋白Fc區與治療性酵素之反應性基團。
明確言之,但沒有受到其等特別限制,該非肽聚合物可為選自下列各物所組成群中之一:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙基醚、生物降解性聚合物,如聚乳酸(PLA)與聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、寡核苷酸、與其組合。更明確具體例中,該非肽聚合物可為聚乙二醇,但不受此限制。此外,相關技藝已知之上述物質之衍生物與可容易採用相關技藝之技術程度製備之衍生物亦屬於本發明範圍內。
該非肽聚合物之分子量可在超過0kDa至200kDa之範圍,且明確言之,1kDa至100kDa,更明確言之,1kDa至50kDa,甚至更明確言之,1kDa至20kDa,甚至更明確言之,3.4kDa至10kDa,甚至再更明確言之,約3.4kDa,但不受此限制。
本發明之明確具體例中,該非肽聚合物之
兩端可分別連接免疫球蛋白Fc區之胺或硫醇基;或連接治療性酵素之胺或硫醇基。
明確言之,該非肽聚合物可在兩端包括可分別連接免疫球蛋白Fc與治療性酵素之反應性基團,且明確言之,可連接離胺酸之胺基、半胱胺酸之硫醇基、或免疫球蛋白Fc或治療性酵素之N-末端之反應性基團,但不受此限制。
更明確言之,該非肽聚合物之反應性基團可選自下列各物組成之群中:醛基、馬來醯亞胺基、與琥珀醯亞胺衍生物,但不受此限制。
上文中,該醛基實例可包括丙醛基或丁醛基,但不受其等之限制。
上文中,可使用琥珀醯亞胺基羧甲基、戊酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丁酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丙酸琥珀醯亞胺基酯、丁酸琥珀醯亞胺基酯、丙酸琥珀醯亞胺基酯、N-羥基琥珀醯亞胺、或碳酸琥珀醯亞胺基酯作為琥珀醯亞胺衍生物,但琥珀醯亞胺衍生物不受此等限制。
非肽連接基可透過反應性基團連接免疫球蛋白Fc與治療性酵素,並轉化成非肽聚合物連接體部份。
此外,由醛鍵經由還原性烷化反應得到之終產物比藉由醯胺鍵連接者更安定。該醛反應性基團在低pH條件下選擇性與N-末端反應,而在高pH(例如,pH 9.0)下則與離胺酸殘基形成共價鍵。
該非肽聚合物兩端之反應性基團可以彼此
相同或相異,此外,該非肽聚合物可在兩端均具有醛基;兩端分別以醛基與馬來醯亞胺基作為反應性基團;或兩端分別以醛基與琥珀醯亞胺基作為反應性基團,但反應性基團不受此等限制。
例如,該非肽聚合物可在一端具有馬來醯亞胺基,並在另一端具有醛基、丙醛基、或丁醛基。另一項實例中,該非肽聚合物可在一端具有琥珀醯亞胺基,及在另一端具有丙醛基或丁醛基。
當使用在丙酸側鏈端具有羥基反應性基團之聚(乙二醇)作為非肽聚合物時,本發明之酵素接合物之製法為藉由已知化學反應或利用具有可自商品取得之經修飾反應性基之聚(乙二醇)活化羥基,成為各種不同反應性基團。
一項明確具體例中,該非肽聚合物可為其中該非肽聚合物之反應性基團可連接治療性酵素之半胱胺酸殘基者,更明確言之,連接半胱胺酸之-SH基,但不受此限制。
當採用馬來醯亞胺-PEG-醛時,該馬來醯亞胺基可利用硫醚鍵連接治療性酵素之-SH基團,且該醛基可透過還原性烷化法連接免疫球蛋白Fc之-NH2基團,但不受此限制,且此僅係具體例。
透過還原性烷化法,可由免疫球蛋白Fc區之N-末端之胺基使用具有結構-CH2CH2CH2-之連接基反應性基團連接位在PEG中一端之氧原子,形成如-PEG-O-
CH2CH2CH2NH-免疫球蛋白Fc之結構;及PEG之其中一端透過硫醚鍵連接位於治療性酵素之半胱胺酸之硫原子之結構。上述硫醚鍵可包括如下結構:
然而,該非肽聚合物為沒有受到上述具體例之特別限制,但此僅係具體例。
此外,上述接合物中,該非肽聚合物之反應性基團可連接位在免疫球蛋白Fc區N-末端之-NH2,但此僅係具體例。明確言之,本發明之治療性酵素可透過治療性酵素N-末端連接具有反應性基團之非肽聚合物。
本文所採用術語「N-末端」係指肽之胺基端,基於本發明之目的,係指可連接非肽聚合物之位置。例如,雖然沒有限制,但N-末端不僅可以包括在最後N-末端之胺基酸殘基,而且可包括接近N-末端之所有胺基酸殘基,且明確言之,從第1個胺基酸殘基至第20個胺基酸殘基。
本發明又另一態樣提供一種包含用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其含有用於治療溶酶體儲積症之治療性酵素接合物。
明確言之,該酵素係與上述之說明相同。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治
療溶酶體儲積症之醫藥組成物,其包含酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之α-半乳糖苷酶A與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之醫藥組成物,其包含酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之醫藥組成物,其包含酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之艾杜糖醛酸苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之醫藥組成物,其包含酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之α-葡萄糖苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之醫藥組成物,其包含酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症之伊米苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
術語「溶酶體」、「溶酶體儲積症」、「α-半乳糖苷酶A」、「芳基硫酸酯酶B」、「艾杜糖醛酸苷酶」、「α-葡萄糖苷酶」、「伊米苷酶」、「免疫球蛋白Fc區」、「非肽聚合物連接體部份」、與「酵素接合物」均與上述之說明相同。
本文所採用術語「預防」係指藉由投藥上
述用於治療溶酶體儲積症之治療性酵素或包含該治療性酵素之組成物來抑制或延緩溶酶體儲積症之所有活性,術語「治療」係指藉由投藥該治療性酵素或包含該治療性酵素之組成物來改善或有利地改變溶酶體儲積症症狀之所有活性。
本文所採用術語「投藥」係指採用任何適當方法將特定物質引入患者中,組成物之投藥途徑可為任何可以在活體內傳送組成物至標靶之常用途徑,例如,經腹膜內投藥、經靜脈內投藥、經肌內投藥、經皮下投藥、經皮內投藥、經口投藥、局部投藥、經鼻內投藥、經肺內投藥、經直腸內投藥等等。
用於預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之本發明醫藥組成物可藉由對罹患溶酶體儲積症之個體投藥造成溶酶體儲積症之所缺少、缺失或缺陷之酵素來提供治療溶酶體儲積症之效力,藉以恢復溶酶體酵素功能。
本發明在一態樣中提供一種醫藥組成物,其可增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性。
本發明醫藥組成物可促進酵素接合物(其中治療性酵素已連接Fc區)藉由與FcRn受體結合,而容易通過細胞膜,亦有助於從血管更有效到達組織。
因此,本發明醫藥組成物可加強胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性,因此具有用於治療溶酶體儲積症之優異治療效力。
本發明醫藥組成物可進一步包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑。該醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑可為非天然產生。該醫藥上可接受之載劑可包括用於經口投藥之黏合劑、助滑劑、崩解劑、賦形劑、溶解劑、分散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑、調味劑等等;用於注射之緩衝劑、防腐劑、止痛劑、溶解劑、等滲劑、安定劑等等,其等可組合使用;及用於局部投藥之基質、賦形劑、潤滑劑、防腐劑等等,但不受此限制。
本文所採用術語「醫藥上可接受」係指具有足量治療性效力且不會引起副作用之性質,很容易由習此相關技藝者依據醫學領域習知之因素決定,如疾病型態、患者之年齡、體重、健康狀態、性別、藥物敏感性、投藥途徑、投藥方法、投藥頻率、治療持續時間、計畫混合或同時投藥之藥物(群)等等。
本發明組成物之調配物型態可依各種不同方式,與上述醫藥上可接受之載劑組合製成。例如,經口投藥之組成物可調配成錠劑、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、藥片(wafer)等等。注射用之組成物可調配成單位劑量之安瓿或多劑量容器。該組成物亦可調配成溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、持續釋放調配物等等。
同時,合適載劑、賦形劑、與稀釋劑實例可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蘇糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚
乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等等。此外,該組成物可能進一步包含填料、抗凝結劑、潤滑劑、保濕劑、調味劑、防腐劑等等。
此外,本發明醫藥組成物可製成選自下列各物所組成群中之任何調配物型態:錠劑、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮液、內服用液體藥、乳劑、糖漿、無菌水溶液、非水性溶劑、凍乾調配物、與栓劑。
此外,組成物可調配成適合患者身體之單位劑型,且依據製藥界之常用方法明確調配成適用於蛋白質藥物之製劑,以便採用經口或非經腸式途徑投藥,如經皮內、靜脈內、肌內、動脈內、骨髓內、鞘內、心室內、肺內、穿皮式、皮下、腹膜內、鼻內、胃內、局部、舌下、經陰道、或經直腸,但投藥途徑不受此限制。
此外,接合物可與各種不同核准用為製藥藥物之醫藥上可接受之載劑混合使用,如生理食鹽水或有機溶劑。為了提高安定性或吸收性,可使用碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖、或葡聚醣)、抗氧化劑(如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質、或其他安定劑作為製藥藥物。
本發明醫藥組成物之投藥劑量與頻率係由活性成份(群)型態及各種不同因素決定,如所治療之疾病、投藥途徑、患者之年齡、性別、與體重、及疾病嚴重性。
本發明組成物之有效總劑量可呈單一劑量投藥患者,或可依據分段治療療程,呈多重劑量長期投藥。本發明醫藥組成物中,該活性成份(群)含量可隨疾病嚴重性變化。明確言之,本發明接合物之每日總劑量可為每1kg患者體重約0.0001mg至500mg。然而,該接合物之有效劑量係考量各種不同因素決定,其中除了醫藥組成物之投藥途徑與治療頻率外,尚包括患者年齡、體重、健康條件、性別、疾病嚴重性、膳食、與排泄率。在此方面,彼等習此相關技藝之人士很容易決定適合本發明醫藥組成物特定用途之有效劑量。根據本發明醫藥組成物沒有特別限制調配物及投藥途徑與模式,只要其顯示本發明效力即可。
本發明又另一態樣提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含酵素接合物之組成物。
一項明確具體例中,本發明提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含α-半乳糖苷酶A接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含艾杜糖醛酸苷酶接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於預防或治療溶
酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含α-葡萄糖苷酶接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於預防或治療溶酶體儲積症之方法,其包括對有此需要之個體投藥含伊米苷酶接合物之組成物。
該酵素接合物、包含酵素接合物之組成物、溶酶體儲積症、及溶酶體儲積症之預防與治療均與上述說明相同。
本文所採用術語「個體」係指疑似罹患溶酶體儲積症之個體,且該疑似罹患溶酶體儲積症之個體係指已罹患溶酶體儲積症或處於發展出溶酶體儲積症風險之哺乳動物,包括人類、大鼠、牛等等,但包括任何可接受本發明接合物或包含該接合物之組成物治療之任何個體,沒有限制。
本發明方法可包括投藥醫藥有效量之包含接合物之醫藥組成物。組成物之適當每日總劑量可由醫師在正確醫學判斷之範圍內決定,且組成物可以投藥一天一次或分成小劑量一天投藥數次。然而,針對本發明之目的,較佳係該組成物針對任何特定患者之明確醫療有效劑量係依各種不同因素有差別地施用,包括要達成之效應種類與程度、是否包括通常併用之其他藥劑之明確組成物、患者之年齡、體重、健康條件、性別與膳食、投藥時間與途徑、組成物之排泄率、治療持續時間、與明確組成物組合使用或同時使用之其他藥物、及醫學界習知之類似因素。
本發明又另一態樣提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含酵素接合物。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含α-半乳糖苷酶A接合物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含艾杜糖醛酸苷酶接合物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含α-葡萄糖苷酶接合物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之組成物,其包含伊米苷酶接合物。
本發明又另一態樣提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之方法,其包括對個體投藥酵素接合物或包含該酵素接合物之組成物。
一項明確具體例中,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性
之方法,其包括對個體投藥α-半乳糖苷酶A接合物或含α-半乳糖苷酶A接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之方法,其包括對個體投藥芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物或含芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之方法,其包括對個體投藥艾杜糖醛酸苷酶接合物或含艾杜糖醛酸苷酶接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之方法,其包括對個體投藥α-葡萄糖苷酶接合物或含α-葡萄糖苷酶接合物之組成物。
此外,本發明提供一種用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之方法,其包括對個體投藥伊米苷酶接合物或含伊米苷酶接合物之組成物。
該酵素接合物、包含酵素接合物之組成物、胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性均與上述之說明相同。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種
α-半乳糖苷酶A接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
此外,本發明提供一種芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
此外,本發明提供一種艾杜糖醛酸苷酶接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
此外,本發明提供一種α-葡萄糖苷酶接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
此外,本發明提供一種伊米苷酶接合物用於預防或治療溶酶體儲積症之用途。
該酵素接合物、溶酶體儲積症、預防及治療均與上述之說明相同。
本發明又另一態樣提供一種酵素接合物或包含酵素接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之用途。
一項明確具體實施例中,本發明提供一種α-半乳糖苷酶A接合物或包含α-半乳糖苷酶A接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之用途。
此外,本發明提供一種芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物或包含芳基硫酸酯酶B(ARSB)接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之用途。
此外,本發明提供一種艾杜糖醛酸苷酶接
合物或包含艾杜糖醛酸苷酶接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之用途。
此外,本發明提供一種α-葡萄糖苷酶接合物或包含α-葡萄糖苷酶接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性之用途。
此外,本發明提供一種伊米苷酶接合物或包含伊米苷酶接合物之組成物用於增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性上之用途。
該酵素接合物、包含酵素接合物之組成物、胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性均與上述之說明相同。
本發明又另一態樣提供一種製備如下式I所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之酵素;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高
時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
明確言之,該酵素與上述之說明相同。
一項明確具體例中,本發明提供一種製備如下式I所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長α-半乳糖苷酶A之活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
另一項明確具體例中,本發明提供一種製備如下式I所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該芳基硫酸酯酶B(ARSB)之活體內半衰期
之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB);L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
再另一項明確具體例中,本發明提供一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該艾杜糖醛酸苷酶之活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高
時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
再另一項明確具體例中,本發明提供一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延該α-葡萄糖苷酶之活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
再另一項明確具體例中,本發明提供一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其中該方法包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該伊米苷酶之活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;
[式1]X-La-F
其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之物質。
本發明中,F可選自下列各物組成之群中:聚合物、脂肪酸、膽固醇、白蛋白與其片段、白蛋白-結合性物質、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合性物質、活體內結締組織、核苷酸、纖維接合素、轉鐵蛋白、醣類、肝素、與彈性蛋白,更明確言之,該FcRn-結合性物質可為免疫球蛋白Fc區,但不受此限制。
F可利用共價化學鍵或非共價化學鍵連接X,且F與X可經由L,利用共價化學鍵、非共價化學鍵、或其組合連接。
此外,L可為肽聚合物或非肽聚合物。
當L為肽聚合物時,其可包括一或多個胺基酸,例如,1至1000個胺基酸,但沒有特別限制。本發明中,可使用各種不同已知肽連接基來連接F與X之間(例如,包括[GS]x連接基、[GGGS]x連接基、與[GGGGS]x連接基等等,其中x為自然數1或更高),但肽連接基不受此
等限制。
當L為肽聚合物時,該非肽聚合物可為選自下列各物所組成群中之一:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙基醚、生物降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合,且更明確之,聚乙二醇,但不受此限制。
此外,步驟(a)中該非肽聚合物之反應性基團可為選自下列各物所組成群中之一:醛基、馬來醯亞胺基、與琥珀醯亞胺衍生物,且更明確言之,丙醛基或丁醛基,或琥珀醯亞胺衍生物可為琥珀醯亞胺基羧甲基、戊酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丁酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丙酸琥珀醯亞胺基酯、丁酸琥珀醯亞胺基酯、丙酸琥珀醯亞胺基酯、N-羥基琥珀醯亞胺、或碳酸琥珀醯亞胺基酯,但不受此限制。
此外,該非肽聚合物可在兩端均具有醛基作為反應性基團;或可在兩端分別具有醛基與馬來醯亞胺基作為反應性基團;或可在兩端分別具有醛基與琥珀醯亞胺衍生物作為反應性基團,但該反應性基團不受此限制。
此外,本發明又另一態樣提供一種製備酵素接合物之方法,其進一步包括單離已連接之材料之步驟,其中非肽聚合物連接體部份係連接在酵素之N-末端。
由本發明製法連接治療性酵素與Fc區所製備之酵素接合物可促進酵素接合物藉由Fc區與FcRn受體
結合,而容易通過細胞膜,亦有助於酵素接合物從血管更有效到達組織。
所有增加之胞移作用、生體可用率、與組織分佈性均有助於含在該酵素接合物中之酵素用於治療溶酶體儲積症,具有有效治療目標疾病之效力,同時維持體內酵素活性。
此外,該酵素接合物可為彼等可延長酵素或其類似物半衰期者。
下文中將參考下列實例更詳細說明本發明。然而,此等實例僅供說明目的,本發明無意受到此等實例之限制。
實例1:酵素製造
製造長效性酵素時,取要接受引進動物細胞之表現載體之動物細胞培養及純化。
用於製備本發明接合物之酵素為阿加西酶β、伊米苷酶、加硫酶、與拉羅尼酶。
實例2:酵素接合物-1製備
取非肽聚合物連接免疫球蛋白Fc區並純化。
非肽聚合物係共價連接在依實例1所純化之酵素之N-末端。特定言之,該非肽聚合物為兩端具有醛基(-CHO)及聚乙二醇(CH2CH2O)n)主幹之線性聚合物。該非肽聚合物之大小係依據主幹與醛基(-CHO)數量決定,該醛基係該非肽聚合物共價結合離胺酸殘基(其係蛋白質構成元件)之-NH2或N-末端之-NH2之反應性基團。該非肽聚合物之醛基
(-CHO)在專一性反應條件下與N-末端之-NH2專一性反應,經純化得到依專一性方式與N-末端共價鍵結之非肽聚合物酵素。
實例3:酵素接合物-2製備
連接實例2所純化該非肽聚合物之免疫球蛋白Fc區係與實例1所純化之酵素連接。
該酵素依其與該非肽聚合物之連接位置而顯示不同活性。亦即酵素之活體內半衰期或活性可依酵素之位點專一性結合性來加強。因此,依據本發明酵素之結構,藉由指定非肽聚合物之連接位置來製備接合物。
實例3-1:利用聚乙二醇連接阿加西酶與免疫球蛋白Fc之接合物之製備
包括阿加西酶β之接合物製法如下。
為了使所製備之醛-聚乙二醇(Mw=10,000Da)-醛(ALD-PEG-ALD)(SUNBRIGHT DE-100AL2,NOF CORPORATION,Japan)連接基連接在阿加西酶之N-末端,由阿加西酶β與ALD-PEG-ALD依1:50莫耳比(阿加西酶β:10mg/mL),於4℃反應約2小時。特定言之,該反應係在100mM磷酸鈉(pH 5.6)之存在下進行,並添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。未反應之阿加西酶β與單連接之阿加西酶β則採用Source 15Q(GE,USA)管柱,使用包含10mM磷酸鈉(pH 6.0)之緩衝液及氯化鈉濃度梯度純化。
然後,由已連接經純化聚乙二醇連接基之阿加西酶β與免疫球蛋白Fc片段依1:10莫耳比(總蛋白質濃度:10
mg/mL),於4℃至8℃反應12小時至16小時。特定言之,使用磷酸鉀(pH 6.0)作為反應溶液,添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。當反應完成時,施加反應溶液至Source 15Q(GE,USA)管柱中,使用包含10mM磷酸鈉之緩衝液(pH 6.0)與氯化鈉濃度梯度,然後加至Protein A(GE,USA)管柱,使用包含20mM Tris(pH 7.5)之緩衝液、5%(v/v)甘油、檸檬酸鈉(pH 4.0)、氯化鈉、與10%甘油)之濃度梯度,及最後加至SuperdexTM 200(GE,USA)管柱,使用包含氯化鈉之磷酸鈉緩衝液,純化該接合物,其中免疫球蛋白Fc係與阿加西酶β利用聚乙二醇連接基共價連接。明確言之,實例2所純化之該非肽聚合物酵素係與免疫球蛋白Fc區利用非肽聚合物另一端未反應之醛基(-CHO)與N-末端之NH2共價鍵結,並在共價鍵結後純化,藉以完成酵素接合物之製備。
最終製成之阿加西酶β-聚乙二醇連接基-免疫球蛋白Fc接合物所呈現之型式為其中阿加西酶單體利用聚乙二醇連接基連接由兩條鏈組成之免疫球蛋白Fc中之一條鏈。
實例3-2:利用聚乙二醇連接伊米苷酶與免疫球蛋白Fc之接合物之製備
包括伊米苷酶之接合物製法如下。
為了使醛-聚乙二醇(Mw=10,000Da)-醛(ALD-PEG-ALD)(SUNBRIGHT DE-100AL2,NOF CORPORATION,Japan)連接基連接伊米苷酶之N-末端,由伊米苷酶與ALD-PEG-ALD依1:50莫耳比(伊米苷酶濃度
為:1mg/mL)於25℃反應約1小時。特定言之,反應係於100mM磷酸鉀(pH 6.0)之存在下進行,並添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。未反應之伊米苷酶與單連接之伊米苷酶係經Source 15S(GE,USA)管柱,使用包含20mM磷酸鈉(pH 6.0)與2.5%(v/v)甘油之緩衝液與氯化鈉濃度梯度純化。
然後,由連接已純化之聚乙二醇連接基之伊米苷酶與免疫球蛋白Fc片段依1:50莫耳比(總蛋白質濃度:40mg/mL)於4℃至8℃反應12小時至16小時。特定言之,使用100mM磷酸鉀(pH 6.0)作為反應溶液,並添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。當反應完成時,施加反應溶液至Source 15S(GE,USA)管柱,使用包含10mM檸檬酸鈉(pH 5.0)之緩衝液與氯化鈉濃度梯度,及施加至Protein A(GE,USA)管柱,使用包含20mM Tris(pH 7.5)之緩衝液、5%(v/v)甘油、100mM檸檬酸鈉(pH 3.7)、氯化鈉、10%甘油)之濃度梯度,及最後加至SuperdexTM 200(GE,USA)管柱,使用包含氯化鈉之50mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 6.1),純化該接合物,其中由免疫球蛋白Fc利用聚乙二醇連接基共價連接伊米苷酶。
明確言之,已純化之非肽聚合物酵素係與免疫球蛋白Fc區利用非肽聚合物另一端未反應之醛基(-CHO)與N-末端之NH2共價鍵結,並在共價鍵結後純化,藉以完成酵素接合物之製備。
最後製成之伊米苷酶-聚乙二醇連接基-免疫球蛋白Fc
接合物所呈現之型式為其中伊米苷酶單體利用聚乙二醇連接基連接由兩條鏈組成之免疫球蛋白Fc中之一條鏈。
實例3-3:利用聚乙二醇連接加硫酶與免疫球蛋白Fc之接合物之製備
包括加硫酶之接合物製法如下。
為了由醛-聚乙二醇-醛(Mw=10kDa)(SUNBRIGHT DE-100AL2,NOF CORPORATION,Japan)連接基連接加硫酶之N-末端,由加硫酶與ALD-PEG-ALD依1:20莫耳比(加硫酶濃度:1mg/mL)於25℃反應約2小時。特定言之,反應係在12mM磷酸鈉與150mM氯化鈉(pH 5.8)之存在下進行,並添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。未反應之加硫酶與單-PEG加硫酶係經Source 15Q(GE,USA)管柱,使用20mM Tris(pH 7.0)緩衝液與氯化鈉濃度梯度,及經過使用1.8M硫酸鈉預平衡之Source ISO(GE,USA)管柱純化。
然後,由連接已純化之聚乙二醇連接基之加硫酶與免疫球蛋白Fc片段依1:20莫耳比(總蛋白質濃度:50mg/mL)於4℃至8℃反應12小時至16小時。特定言之,使用磷酸鉀(pH 6.0)作為反應溶液,及添加20mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。當反應完成時,施加反應溶液至Source 15 Q(GE,USA)管柱,使用20mM Tris緩衝液(pH 7.0)與氯化鈉濃度梯度,然後加至Protein A(GE,USA)管柱,使用包含20mM Tris(pH 7.0)之緩衝液、5%(v/v)甘油、檸檬酸鈉(pH 3.0)、與10%甘油)之濃度,及最後加至經過1.8M硫酸銨預平衡
之Source ISO(GE,USA)管柱,純化該接合物,其中由免疫球蛋白Fc利用聚乙二醇連接基共價連接加硫酶。
明確言之,已純化之非肽聚合物酵素係與免疫球蛋白Fc區利用非肽聚合物另一端未反應之醛基(-CHO)與N-末端之NH2共價鍵結,並在共價鍵結後純化,藉以完成酵素接合物之製備。
最後製成之加硫酶-聚乙二醇連接基-免疫球蛋白Fc接合物所呈現之型式為其中加硫酶單體利用聚乙二醇連接基連接由兩條鏈組成之免疫球蛋白Fc中之一條鏈。
實例3-4:利用聚乙二醇連接拉羅尼酶與免疫球蛋白Fc之接合物之製法
包括拉羅尼酶之接合物製法如下。
為了由醛-聚乙二醇(Mw=10kDa)-醛(ALD-PEG-ALD)(SUNBRIGHT DE-100AL2,NOF CORPORATION,Japan)連接基連接拉羅尼酶之N-末端,由拉羅尼酶與ALD-PEG-ALD依1:100莫耳比(拉羅尼酶濃度:0.58mg/mL)於4℃至8℃反應約16小時。特定言之,反應係於100mM磷酸鉀(pH 6.0)之存在下進行,並添加10mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。與聚乙二醇連接基單連接之拉羅尼酶係經Source 15S(GE,USA)管柱,使用磷酸鉀(pH 6.0)與氯化鈉濃度梯度,及經Source 15ISO(GE,USA)管柱,使用磷酸鉀(pH 6.0)與硫酸銨濃度梯度純化。
然後,由連接聚乙二醇連接基之已純化拉羅尼酶與免疫球蛋白Fc片段依1:10莫耳比(總蛋白質濃度:20mg/mL)
於4℃至8℃反應14小時。特定言之,使用100mM磷酸鉀(pH 6.0)作為反應溶液,添加10mM氰基氫硼化鈉作為還原劑。當反應完成時,施加反應溶液至Source 15S(GE,USA)管柱,使用磷酸鉀(pH 6.0)緩衝液與氯化鈉濃度梯度,及最後加至Protein A(GE,USA)管柱,使用包含20mM Tris(pH 7.5)之緩衝液、5%(v/v)甘油與100mM檸檬酸單水合物(pH 3.7)、及10%甘油與100mM檸檬酸單水合物(pH4.0)、及10%甘油之濃度梯度,純化該接合物,其中免疫球蛋白Fc利用聚乙二醇連接基共價連接拉羅尼酶。
明確言之,已純化之非肽聚合物酵素係與免疫球蛋白Fc區利用非肽聚合物另一端未反應之醛基(-CHO)與N-末端之NH2共價鍵結,並在共價鍵結後純化,藉以完成酵素接合物之製備。
最後製成之拉羅尼酶-聚乙二醇連接基-免疫球蛋白Fc接合物所呈現之型式為其中拉羅尼酶單體利用聚乙二醇連接基連接由兩條鏈組成之免疫球蛋白Fc中之一條鏈。
實例4:酵素接合物之藥物動力學實驗
本發明者試圖藉由檢視實例中所製備酵素接合物之藥物動力學來證實接合物之效力。
實例4-1:長效性伊米苷酶接合物之藥物動力學(PK)之證實
本發明者證實實例中所製備長效性伊米苷酶接合物之PK活性。
於各組三隻ICR小鼠中,在收集血液時,比較伊米苷
酶(對照組)與實例中所製備長效性伊米苷酶接合物之血液安定性與其藥物動力學係數。
明確言之,對照組與試驗組分別接受靜脈內注射,基於伊米苷酶之用量為每隻小鼠1.5mg/kg。接受靜脈內注射之各組小鼠在注射後0、2、5、10、20、與60分鐘收集血液,並採用ELISA分析法,使用針對伊米苷酶之抗體,測定血清中蛋白質含量。
PK分析法之結果中,長效性伊米苷酶接合物在血液半衰期與曲線下面積(AUC)均顯示比對照組提高,特定言之,血液半衰期顯示至少提高4倍。AUC代表活體內對藥物分子之曝露程度。
實例4-2:長效性阿加西酶接合物之PK之證實
於各組之一隻或三隻ICR小鼠中,在收集血液時,比較阿加西酶β(對照組)與實例中所製備長效性阿加西酶β接合物之血液安定性與其藥物動力學係數。
明確言之,對照組與試驗組分別接受經靜脈內與經皮下注射,基於阿加西酶β之用量為每隻小鼠1.0mg/kg。接受靜脈內與皮下注射之各組小鼠在注射後0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、8、24、與48小時收集血液。接受靜脈內注射之試驗組小鼠在注射後0、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、72、96、120、144、與168小時收集血液,而接受皮下注射之試驗組小鼠則在注射後0、1、2、4、8、24、48、72、96、120、144、與168小時收集血液,並採用ELISA分析法,使用針對阿加西酶β之抗體,測定血
清中蛋白質含量。
結果,長效性阿加西酶β接合物在血液半衰期、Cmax、與AUC均顯示比對照組提高。此外,長效性阿加西酶β接合物之生體可用率(BA)顯示為58.2%,其比阿加西酶β(3.3%)提高約18倍,因此證實長效性阿加西酶β接合物之優異BA(第1圖)。
Cmax代表最高藥物濃度,AUC代表活體內對藥物分子之曝露程度,及BA代表活體內利用率。
本發明者試圖證實依上述製得之各接合物之活體外活性如下。
實例5:阿加西酶接合物活性之證實
實例5-1:長效性阿加西酶接合物之活體外酵素活性
本發明者測定活體外酵素活性,以測定依據長效性阿加西酶接合物製法之阿加西酶β酵素活性之變化。
明確言之,由4-硝基苯基-a-D-吡喃半乳糖苷(已知其係酵素之受質)與阿加西酶β及長效性阿加西酶β接合物,於37℃反應20分鐘,測定其終產物4-硝基苯酚之吸光度,測得相應物質之酵素活性。
結果證實阿加西酶β與長效性阿加西酶β接合物之酵素活性(比活性)分別為63.6μmol/min/μg與56.3μmol/min/μg。其結論為該阿加西酶之長效性接合物之酵素活性相較於游離阿加西酶β為88.6%,因此證實依據長效性阿加西酶接合物之製法之酵素活性幾乎沒有下降(第2圖)。
實例5-2:長效性阿加西酶接合物之細胞內吸收活性
由於阿加西酶β被吸收進入細胞中後會受到甘露糖-6-磷酸酯受體(M6PR)之作用,因此如下說明檢測長效性阿加西酶β接合物之製劑是否會影響酵素之細胞吸收活性。
明確言之,首先取已知會表現M6PR之CCD986SK細胞(人類皮膚纖維母細胞),分別與阿加西酶β及長效性阿加西酶β接合物反應,於37℃誘發細胞內吸收。24小時後,採用酵素活性測定分析法證實細胞中存在阿加西酶β與長效性阿加西酶β接合物。
結果證實長效性阿加西酶β接合物之細胞內吸收活性(K吸收=29.3nM)為相對於阿加西酶β(K吸收=13.7nM)之約47%。與M6PR之結合性及細胞內吸收活性(相對於阿加西酶β)下降係歸因於長效性接合物之立體位阻所致,並可藉由製備長效性接合物時之接合法所改良之PK來補償該下降程度(第3圖)。
實例5-3:長效性阿加西酶接合物對M6P受體之結合親和力之證實
為了證實阿加西酶β與長效性阿加西酶β接合物對甘露糖磷酸酯6受體(M6PR)之結合親和力,採用表面電漿共振(BIACORE T200,GE healthcare)進行分析。
明確言之,M6PR利用胺偶合法固定在CM5晶片。然後使用HBS-EP緩衝液稀釋阿加西酶β至200nM至12.5nM之濃度,在已有M6PR固定之晶片上連接10分鐘,解離6分鐘,及使用BIAevaluation分析軟體計算結合親和力。與阿加西酶β比較,計算長效性阿加西酶β接合物
之相對結合親和力。
結果證實長效性阿加西酶β接合物之受體結合親和力為阿加西酶β之約68%(表1)。長效性阿加西酶β接合物對M6PR之相當低結合親和力似乎歸因於相同理由,亦即生理活性多肽當與Fc區形成融合蛋白質時,其與其受體之結合親和力通常會下降。為了協助了解本發明,但在無意嚴格限制本發明之特定作用理論下,低結合親和力可能歸因於與受體之締合率常數(ka)因受到免疫球蛋白Fc與阿加西酶β共價鍵結時對阿加西酶區形成之立體位阻而下降。以長效性接合物而言,其一旦連接時,與沒有形成接合物之游離阿加西酶比較,其等解離率常數(kd)沒有差異。
證實本發明長效性阿加西酶β接合物之活性結果綜合說明如下。
實例6:伊米苷酶接合物活性之證實
實例6-1:長效性伊米苷酶接合物之活體外酵素活性
比較伊米苷酶(對照組)與如上述製備之長效性伊米苷酶接合物(試驗組)之活體外酵素活性。
明確言之,測定酵素活性時,使用對-硝基苯基β-D-哌喃葡萄糖苷作為受質,定量隨酵素活性產生之對硝基苯酚(pNP),計算每單位時間之產物產量,得到絕對酵素活性(比活性)。對照組與試驗組接受基於伊米苷酶計之0.1μg/mL濃度處理。分別以20、16、12、8、4、2、1、0mM處理受質,於37℃反應45分鐘。測定405nm之吸光度,定量pNP之最終產量。使用所定量pNP之濃度、反應體積、與反應時間計算μmole/min/mg之數值。最後,在米氏方程式(Michaelis-Menten equation)中之x值以受質濃度替代,y值以上述計算值替代,計算酵素活性數值Vmax(μmole/min/mg=U/mg)。
結果證實伊米苷酶與長效性伊米苷酶接合物之酵素活性分別為48.5U/mg與45.2U/mg。其結論為,長效性伊米
苷酶接合物相較於對照組之酵素活性為93%,因此證實酵素活性並未因與免疫球蛋白Fc接合而下降(第4圖)。
實例6-2:長效性伊米苷酶接合物與M6P受體之結合親和力之證實
為了證實對M6PR之結合親和力,使用伊米苷酶(對照組)與如上述製備之長效性伊米苷酶接合物(試驗組)進行表面電漿共振(SPR,BIACORE T200)分析。M6PR購自R&D Systems Inc.。M6PR利用胺偶合法固定在CM5晶片後,使對照組依100nM至6.24nM之濃度,試驗組依200nM至12.5nM之濃度流經晶片,證實其結合親和性。
使用HBS-EP緩衝液(pH 7.5)作為操作緩衝液。所有試驗材料均使用操作緩衝液稀釋,並誘發接合,使用操作緩衝液進行解離。試驗材料流進已固定在晶片之M6PR中10分鐘,然後進行解離過程6分鐘。
然後由對照組或試驗組依不同濃度進行接合,使5mM NaOH/50mM NaCl流入與M6PR接合之接合物中約30秒。使用BIA分析程式(BIAevaluation software)分析M6PR與伊米苷酶或長效性伊米苷酶接合物之間之結合親和力。使用1:1郎謬(Langmuir)結合模式計算締合率常數(Ka)、解離率常數(Kd)、與親和力常數(KD)值。
結果證實,與免疫球蛋白Fc接合並未造成解離常數差異,但偶合常數則有差異。因此,試驗組之結合親和力顯示比對照組降低約22%(表3)。長效性伊米苷酶接合物對M6PR之相當低結合親和力似乎歸因於相同理由,亦即生
理活性多肽當與Fc區形成融合蛋白質時,其與其受體之結合親和力通常會下降。為了協助了解本發明,但在無意嚴格限制本發明之特定作用理論下,低結合親和力可能歸因於與受體之締合率常數(ka)因受到免疫球蛋白Fc與伊米苷酶共價鍵結時對伊米苷酶區形成之立體位阻而下降。以長效性接合物而言,其一旦連接時,與沒有形成接合物之游離伊米苷酶比較,其等解離率常數(kd)沒有差異(表3)。
證實本發明長效性伊米苷酶接合物之活性結果綜合說明如下。
實例7:加硫酶之酵素接合物之活性證實
實例7-1:長效性加硫酶接合物之活體外酵素活性
比較加硫酶(對照組)與如上述製備之長效性加硫酶接
合物(試驗組)之活體外酵素活性。
明確言之,測定酵素活性時,使用4-甲基繖形基(umbelliferyl)硫酸酯(4-MUS)作為受質,由在37℃進行20分鐘之酵素反應所產生4-甲基繖形酮(umbelliferone)(4-MU)之螢光來測定該物質之酵素活性。
結果證實加硫酶(galsulfase)與加硫酶之長效性接合物之酵素活性分別為72.3μmole/min/mg與81.3μmole/min/mg。其結論為,加硫酶之長效性接合物之酵素活性為相較於對照組之112%,因此證實酵素活性並未因與免疫球蛋白Fc接合而下降(第5圖)。
實例7-2:長效性加硫酶接合物對M6P受體之結合親和力之證實
為了證實對M6PR之結合親和力,使用加硫酶(對照組)與如上述製備之長效性加硫酶接合物(試驗組)進行表面電漿共振(SPR,BIACORE T200)分析。
明確言之,M6PR購自R&D Systems Inc.。M6PR利用胺偶合法固定在CM5晶片後,使試驗材料依100nM至6.24nM之濃度流經晶片,證實其結合親和性。
使用HBS-EP緩衝液(pH 7.5)作為操作緩衝液。所有試驗材料均使用操作緩衝液稀釋,並誘發接合,使用操作緩衝液進行解離。試驗材料流進已固定在晶片之M6PR中10分鐘,然後進行解離過程6分鐘。
然後由對照組或試驗組依不同濃度進行接合,使5mM NaOH/50mM NaCl流入已與M6PR接合之接合物中約30
秒。使用BIA分析程式分析M6PR與加硫酶或長效性加硫酶接合物之間之結合親和力。使用1:1郎謬(Langmuir)結合模式計算締合率常數(Ka)、解離率常數(Kd)、與親和力常數(KD)值。
結果證實,與免疫球蛋白Fc接合並未造成解離常數差異,但偶合常數則有差異。因此,試驗組之結合親和力顯示比對照組降低約25%(表5)。長效性加硫酶接合物對M6PR之相當低結合親和力似乎歸因於相同理由,亦即生理活性多肽當與Fc區形成融合蛋白質時,其與其受體之結合親和力通常會下降。為了協助了解本發明,但在無意嚴格限制本發明之特定作用理論下,低結合親和力可能歸因於與受體之締合率常數(ka)因受到免疫球蛋白Fc與加硫酶共價鍵結時對加硫酶區形成之立體位阻而下降。以長效性接合物而言,其一旦連接時,與沒有形成接合物之加硫酶比較,其等解離率常數(kd)沒有差異(表5)。
證實本發明長效性加硫酶接合物之活性結果綜合說明如下。
實例8:艾杜糖醛酸苷酶接合物活性之證實
實例8-1:長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物之活體外酵素活性
為了測定根據長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物之製法之酵素活性變化,測定活體外酵素活性。
明確言之,由已知作為酵素受質之4-甲基繖形基α-L-艾杜糖醛酸(4-MUI)與艾杜糖醛酸苷酶及長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物,於37℃反應30分鐘。測定其終產物4-甲基繖形酮(4MU)之螢光,作為相應物質之酵素活性。
結果證實艾杜糖醛酸苷酶與長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物之酵素活性(比活性)分別為127.5±15.8μmol/min/mg與132.2±24.3μmol/min/mg。其結論為,長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物相較於艾杜糖醛酸苷酶之酵素活性為105.7±32.2%,因此證實根據長效性接合物之製法之酵素活性沒有下降(第6圖)。
實例8-2:長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物對M6P受體之結合親和力之證實
為了證實對M6PR之結合親和力,使用艾杜糖醛酸苷酶(對照組)與如上述製備之長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物
(試驗組)進行表面電漿共振(SPR,BIACORE T200)分析。
明確言之,M6PR購自R&D Systems Inc.。M6PR利用胺偶合法固定在CM5晶片後,使對照組依50nM至3.125nM之濃度,試驗組依100nM至6.25nM之濃度流經晶片,證實試驗材料之結合親和性。
使用HBS-EP緩衝液(pH 7.5)作為操作緩衝液。所有試驗材料均使用操作緩衝液稀釋,並誘發接合,使用操作緩衝液進行解離。試驗材料流入已固定在晶片之M6PR中10分鐘,然後進行解離過程6分鐘。然後由對照組或試驗組依不同濃度進行接合,使5mM NaOH/50mM NaCl流入已與M6PR接合之接合物中約30秒。使用BIA分析軟體分析M6PR與艾杜糖醛酸苷酶或長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物之間之結合親和力。使用1:1郎謬(Langmuir)結合模式計算締合率常數(Ka)、解離率常數(Kd)、與親和力常數(KD)。
結果證實,與免疫球蛋白Fc接合時,在解離常數及偶合常數上均未造成差異。因此,試驗組之結合親和力顯示比對照組降低約13%。
長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物對M6PR之相當低結合親和力似乎歸因於相同理由,亦即生理活性多肽當與Fc區形成融合蛋白質時,其與其受體之結合親和力通常會下降。為了協助了解本發明,但在無意嚴格限制本發明之特定作用理論下,低結合親和力可能歸因於與受體之締合率常數(ka)因受到免疫球蛋白Fc與艾杜糖醛酸苷酶共價鍵結時對艾杜糖醛酸苷酶區形成之立體位阻而下降(表7)。
證實本發明長效性艾杜糖醛酸苷酶接合物之活性結果綜合說明如下。
上述結果顯示本發明之酵素接合物相較於其他治療性酵素,具有優異之胞移作用、活體內生體可用率(BA)、組織分佈性、與骨髓靶向性,因此可用為治療溶酶體儲積症(LSD)之重要治療劑。
承上文,熟悉本發明相關技術者咸了解,本發明可能在沒有改變本發明之技術觀念或基本特徵下呈其他特定型式實施。因此,本文所揭示之具體實施例僅供說明之目的,不應構成本發明範圍之限制。反之,本發明不僅計畫涵蓋具體實施例,而且涵蓋各種不同替代物、修飾、等效物、及可能包括在由附錄之申請專利範圍界定之本發明本質與
範圍內之其他具體實施例。
由於本案的圖為試驗數據圖,並非本發明的代表圖。
故本案無指定代表圖。
Claims (49)
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 如申請專利範圍第1項所述之酵素接合物,其中該酵素係選自下列各物組成之群中:β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性神經醯胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳基硫酸酯酶A、β-己醣胺酶A、β-己醣胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、N-乙醯基半乳胺糖-6硫酸酯酶、溶酶體酸脂酶、α-N-乙醯基-D-胺基葡萄糖苷酶(NAGLU)、葡萄糖腦苷脂酶、丁醯基膽鹼酯酶、殼糖酶、麩胺酸去羧酶、脂酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯基水解酶、中性內切肽酶、骨髓過氧化酶、乙醯基-CoA-胺基葡萄糖苷N-乙醯基轉移酶、N-乙醯基葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺6-硫酸酯酶(GALN)、玻尿酸酶、α-岩藻糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-神經胺糖酸酶(涎酸酶)、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸轉移酶、黏脂蛋白-1(mucolipin-1)、α-N-乙醯基-胺基半乳糖苷酶、N-天冬胺醯基-β-胺基葡萄糖苷酶、LAMP-2、胱胺酸轉運蛋白(cystinosin)、唾液酸轉運蛋白(sialin)、神經醯胺酶、酸性-β-葡萄糖苷酶、半乳糖基神經醯胺酶、NPC1、組織蛋白酶(cathepsin)A、SUMF-1、溶酶體酸脂酶(LIPA)、與三肽基肽酶1。
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 一種酵素接合物,其中用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶(imiglucerase)與免疫球蛋白Fc區係經由非肽聚合物連接體部份連接。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之酵素接合物,其中該溶酶體儲積症係選自黏多醣症(MPS)、肝醣儲積症、與神經鞘脂質病所組成之群中。
- 如申請專利範圍第8項所述之酵素接合物,其中該黏多醣症(MPS)係選自黏多醣症I(MPS I)與黏多醣症VI(MPS VI)所組成之群中。
- 如申請專利範圍第8項所述之酵素接合物,其中該肝醣儲積症為龐貝氏症(Pompe disease)。
- 如申請專利範圍第8項所述之酵素接合物,其中該神 經鞘脂質病係選自法布瑞症(Fabry disease)與高雪氏症(Gaucher’s disease)所組成之群中。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之胞移作用與生體可用率(BA)。
- 如申請專利範圍第12項所述之酵素接合物,其中胞移作用係藉由免疫球蛋白Fc區與新生兒Fc受體(FcRn)之間之結合所介導。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之組織分佈性。
- 如申請專利範圍第14項所述之酵素接合物,其中該酵素接合物相較於未連接免疫球蛋白Fc區之酵素,具有增加之骨髓靶向性。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區係無糖基化。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區包含選自CH1、CH2、CH3、與CH4功能域所組成群中之1至4個功能域。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區包含鉸鏈區。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM之免疫球蛋白Fc片段。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區之各功能域為具有衍生自選自:IgG、IgA、IgD、IgE、與IgM所組成群中之免疫球蛋白之不同來源之功能域之雜合體。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為由相同來源之功能域構成之單鏈免疫球蛋白所組成之二聚體或多聚體。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為IgG4 Fc片段。
- 如申請專利範圍第22項所述之酵素接合物,其中該免疫球蛋白Fc區為人類無糖基化IgG4 Fc片段。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之酵素接合物,其中該酵素接合物為其中非肽聚合物連接體部份連接在酵素N-末端之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1或2項之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第3項之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第4項之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第5項之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第6項之酵素接合物。
- 一種預防或治療溶酶體儲積症(LSD)之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第7項之酵素接合物。
- 如申請專利範圍第25至30項中任一項所述之醫藥組成物,其中該醫藥組成物增加胞移作用、生體可用率、組織分佈性、與骨髓靶向性。
- 一種製備酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之治療性酵素與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟。
- 如申請專利範圍第32項所述之方法,其中該酵素係選自下列各物組成之群中:β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性神經醯胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳基硫酸酯酶A、β-己醣胺酶A、β-己醣胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、N-乙醯基半乳胺糖-6硫酸酯酶、溶酶體酸脂酶、α-N-乙醯基-D-胺基葡萄糖苷酶(NAGLU)、葡萄糖腦苷脂酶、丁醯基膽鹼酯酶、殼糖酶、麩胺酸去羧酶、脂酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯基水解酶、中性內切肽酶、骨髓過氧化酶、乙醯基-CoA-胺基葡萄糖苷N-乙醯基轉移酶、N-乙醯基葡萄糖胺-6-硫酸酯酶、半乳糖胺6-硫酸酯酶(GALN)、玻尿酸酶、α-岩藻糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-神經 胺糖酸酶(涎酸酶)、N-乙醯基-葡萄糖胺-1-磷酸轉移酶、黏脂蛋白-1(muco1ipin-1)、α-N-乙醯基-胺基半乳糖苷酶、N-天冬胺醯基-β-胺基葡萄糖苷酶、LAMP-2、胱胺酸轉運蛋白(cystinosin)、唾液酸轉運蛋白(sialin)、神經醯胺酶、酸性-β-葡萄糖苷酶、半乳糖基神經醯胺酶、NPC1、組織蛋白酶(cathepsin)A、SUMF-1、溶酶體酸脂酶(LIPA)、與三肽基肽酶1。
- 一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-半乳糖苷酶A;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
- 一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其包括:連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶 B(ARSB)與非肽聚合物之步驟;及連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之芳基硫酸酯酶B(ARSB);L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
- 一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之艾杜糖醛酸苷酶; L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
- 一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性材料之步驟;[式1]X-La-F其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之α-葡萄糖苷酶;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
- 一種製備如下式1所代表酵素接合物之方法,其包括:(a)連接用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶(imiglucerase)與非肽聚合物之步驟;及(b)連接其中已連接該酵素與該非肽聚合物之已連接材料,與可延長該酵素活體內半衰期之生物相容性 材料之步驟;[式1]X-La-F其中:X為用於治療溶酶體儲積症(LSD)之伊米苷酶;L為非肽聚合物;a為0或自然整數,但其限制條件為當a為2或更高時,各L彼此分別獨立;及F為可以延長X之活體內半衰期之材料。
- 如申請專利範圍第32至38項中任一項所述之方法,其中F係選自下列各物組成之群中:聚合物、脂肪酸、膽固醇、白蛋白與其片段、白蛋白-結合性物質、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合性物質、活體內結締組織、核苷酸、纖維結合蛋白、轉鐵蛋白、醣類、肝素、與彈性蛋白。
- 如申請專利範圍第39項所述之方法,其中該FcRn-結合性物質為免疫球蛋白Fc區。
- 如申請專利範圍第32至38項中任一項所述之方法,其中該非肽聚合物係選自下列各物組成之群中:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙基醚、生物降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合。
- 如申請專利範圍第41項所述之方法,其中該非肽聚合 物為聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第32至38項中任一項所述之方法,其中步驟(a)之非肽聚合物之反應性基團係選自下列各物組成之群中:醛基、馬來醯亞胺基、與琥珀醯亞胺衍生物。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該醛基為丙醛基或丁醛基。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該琥珀醯亞胺衍生物為琥珀醯亞胺基羧甲基、戊酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丁酸琥珀醯亞胺基酯、甲基丙酸琥珀醯亞胺基酯、丁酸琥珀醯亞胺基酯、丙酸琥珀醯亞胺基酯、N-羥基琥珀醯亞胺、或碳酸琥珀醯亞胺基酯。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該非肽聚合物之兩端均具有醛基作為反應性基團。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該非肽聚合物之兩端分別具有醛基與馬來醯亞胺基作為反應性基團。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該非肽聚合物之兩端分別具有醛基與琥珀醯亞胺基作為反應性基團。
- 如申請專利範圍第32至38項中任一項所述之方法,其進一步包括單離該已連接材料之步驟,其在酵素之N-末端連接非肽聚合物連接體部份。
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