JP2019506164A - 治療学的酵素類の結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的な一態様として、前記酵素は、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼA(arylsulfatase A)、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)B、ヘパリン−N−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6−スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetyl-glucosaminidase, NAGLU)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、アセチル−CoA−グルコサミニドN−アセチルトランスフェラーゼ(Acetyl-CoA-glucosaminide N-acetyltransferse)、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ(N-acetylglucosamine-6-sulfatase)、ガラクトサミン−6−スルファターゼ(galactosamine 6-sulfatase, GALN)、ヒアルロニダーゼ(hyaluronidase)、α−フコシダーゼ(α-fucosidase)、β−マンノシダーゼ(β-mannosidase)、α−ノイラミニダーゼ(α-neuraminidase, sialidase)、N−アセチルグルコサミン−1−ホスホトランスフェラーゼ(N-acetyl-glucosamine-1-phosphotransferase)、ムコリピン1(mucolipin-1)、α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ(α-N-acetyl-galactosaminidase)、N−アスパルチル−β−グルコサミニダーゼ(N-aspartyl-β-glucosaminidase)、LAMP−2、シスチノシン(Cystinosin)、シアリン(Sialin)、セラミダーゼ(ceramidase)、酸性β−グルコシダーゼ(acid-β-glucosidase)、ガラクトシルセラミダーゼ(galactosylceramidase)、NPC1、カテプシンA(cathepsin A, protective protein)、SUMF1、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase, LIPA)及びトリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl peptidase 1)からなる群から選択される酵素結合体を提供する。
持続型酵素を生産するために、動物細胞発現ベクターを導入した動物細胞を培養して精製した。
免疫グロブリンFc領域に非ペプチド性重合体を結合して精製した。
実施例2で精製した非ペプチド性重合体に結合した免疫グロブリンFc領域に実施例1で精製した酵素を結合させた。
アガルシダーゼβを含む結合体を次のように製造した。
イミグルセラーゼを含む結合体を次のように製造した。
ガルスルファーゼを含む結合体を次のように製造した。
ラロニダーゼを含む結合体を次のように製造した。
本発明者らは、前記実施例で製造した酵素結合体の薬物動力学を調査することにより結合体の効果を確認しようとした。
本発明者らは、前記実施例で製造したイミグルセラーゼ持続性結合体のPK活性を確認した。
各群において採血時点当たり1又は3匹のICRマウス(mouse)でアガルシダーゼβ(Agalsidase beta, 対照群)と前記実施例で製造したアガルシダーゼβ持続型結合体の血液内安定性及び薬物動力学係数を比較した。
実施例5−1:アガルシダーゼ持続型結合体のIn vitro酵素活性
アガルシダーゼβの持続型結合体の製造による酵素活性の変化を測定すべくin vitro酵素活性測定を行った。
アガルシダーゼβはマンノース−6−リン酸受容体(M6PR, mannose-6-phosphate receptor)により細胞に吸収されて作用するので、アガルシダーゼβ持続型結合体の製造が細胞吸収活性に影響を及ぼすか否かを次のように確認した。
アガルシダーゼβ及びアガルシダーゼβ持続型結合体のmannose phosphate 6受容体(M6PR)結合力の確認のために、surface plasmon resonance(BIACORE T200, GE healthcare)を用いて分析した。
実施例6−1:イミグルセラーゼ持続型結合体のIn vitro酵素活性
イミグルセラーゼ(Imiglucerase, 対照群)と前述したように製造したイミグルセラーゼ持続型結合体(試験群)のIn vitro酵素活性を比較した。
M6PRに対する結合力を確認するために、SPR(surface Plasmon resonance, BIACORE T200)を用いて、イミグルセラーゼ(対照群)と前述したように製造したイミグルセラーゼ持続型結合体(試験群)の結合力を確認した。M6PRはRnd systemsから購入し、CM5チップにアミン結合法を用いて固定化し、その後対照群は100nM〜6.24nM、試験群は200nM〜12.5nMの濃度で流してその結合力を確認した。
実施例7−1:ガルスルファーゼ持続型結合体のIn vitro酵素活性
ガルスルファーゼ(Galsulfase, 対照群)と前述したように製造したガルスルファーゼ持続型結合体(試験群)のIn vitro酵素活性を比較した。
M6PRに対する結合力を確認するために、SPR(surface Plasmon resonance, BIACORE T200)を用いて、ガルスルファーゼ(Galsulfase, 対照群)と前述したように製造したガルスルファーゼ持続型結合体(試験群)の結合力を確認した。
実施例8−1:イズロニダーゼ持続型結合体のIn vitro酵素活性
イズロニダーゼ持続型結合体の製造による酵素活性の変化を測定すべくin vitro酵素活性測定を行った。
M6PRに対する結合力を確認するために、SPR(surface Plasmon resonance, BIACORE T200)を用いて、イズロニダーゼ(Iduronidase, 対照群)と前述したように製造したイズロニダーゼ持続型結合体(試験群)の結合力を確認した。
Claims (42)
- リソソーム蓄積症(lysosomal storage disease, LSD)治療のための治療学的酵素と免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体連結部を介して連結された、酵素結合体。
- 前記酵素は、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼA(arylsulfatase A)、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)B、ヘパリン−N−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6−スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetylglucosaminidase, NAGLU)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、アセチル−CoA−グルコサミニドN−アセチルトランスフェラーゼ(Acetyl-CoA-glucosaminide N-acetyltransferse)、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ(N-acetylglucosamine-6-sulfatase)、ガラクトサミン6−スルファターゼ(galactosamine 6-sulfatase, GALN)、ヒアルロニダーゼ(hyaluronidase)、α−フコシダーゼ(α-fucosidase)、β−マンノシダーゼ(β-mannosidase)、α−ノイラミニダーゼ(α-neuraminidase, sialidase)、N−アセチル−グルコサミン−1−ホスホトランスフェラーゼ(N-acetyl-glucosamine-1-phosphotransferase)、ムコリピン1(mucolipin-1)、α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ(α-N-acetyl-galactosaminidase)、N−アスパルチル−β−グルコサミニダーゼ(N-aspartyl-β-glucosaminidase)、LAMP−2(Lysosome-associated membrane protein 2)、シスチノシン(Cystinosin)、シアリン(Sialin)、セラミダーゼ(ceramidase)、酸性β−グルコシダーゼ(acid-β-glucosidase)、ガラクトシルセラミダーゼ(galactosylceramidase)、NPC1(Niemann-Pick disease, type C1)、カテプシンA(cathepsin A, protective protein)、SUMF1(Sulfatase-modifying factor 1)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase, LIPA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl peptidase 1)、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択される、請求項1に記載の酵素結合体。
- 前記酵素は、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択される、請求項1に記載の酵素結合体。
- 前記リソソーム蓄積症は、ムコ多糖症(mucopolysaccharidosis, MPS)、グリコーゲン蓄積症(Glycogen storage disease)及びスフィンゴ脂質症(sphingolipidosis)からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記ムコ多糖症は、MPS I(mucopolysaccharidosis I)及びMPS VI(mucopolysaccharidosis VI)からなる群から選択される、請求項4に記載の酵素結合体。
- 前記グリコーゲン蓄積症はポンペ病(Pompe disease)である、請求項4に記載の酵素結合体。
- 前記スフィンゴ脂質症は、ファブリー病(Fabry disease)及びゴーシェ病(Gaucher’s disease)からなる群から選択される、請求項4に記載の酵素結合体。
- 前記酵素結合体は、免疫グロブリンFc領域が結合していない酵素よりトランスサイトーシス(transcytosis)及び生体利用率(bioavailability, BA)が増加したものである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記トランスサイトーシスは、免疫グロブリンFc領域とFcRn(neonatal Fc receptor)との結合によるものである、請求項8に記載の酵素結合体。
- 前記酵素結合体は、免疫グロブリンFc領域が結合していない酵素より組織分布性(tissue distribution)が増加したものである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記酵素結合体は、免疫グロブリンFc領域が結合していない酵素より骨髄標的性が増加したものである、請求項10に記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は非グリコシル化されたものである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、CH1、CH2、CH3及びCH4ドメインからなる群から選択される1つ〜4つのドメインからなる、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ領域をさらに含む、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMに由来する免疫グロブリンFcフラグメントである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域のそれぞれのドメインが、IgG、IgA、IgD、IgE、IgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域はIgG4 Fcフラグメントである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域はヒト非グリコシル化IgG4 Fcフラグメントである、請求項18に記載の酵素結合体。
- 前記酵素結合体は、酵素のN末端に非ペプチド性重合体連結部が結合されたものである、請求項1〜7のいずれかに記載の酵素結合体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の酵素結合体を含むリソソーム蓄積症(lysosomal storage disease, LSD)予防又は治療用薬学的組成物。
- 前記酵素結合体は、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択される、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、トランスサイトーシス、生体利用率、組織分布性及び骨髄標的性を増加させるものである、請求項21又は22に記載の薬学的組成物。
- (a)リソソーム蓄積症(lysosomal storage disease, LSD)治療のための治療学的酵素と非ペプチド性重合体を連結するステップと、
(b)(a)ステップの前記酵素と非ペプチド性重合体が連結された連結体を、その生体内半減期を延長させることのできる生体適合性物質に連結するステップとを含む、酵素結合体を製造する方法。 - 前記酵素は、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼA(arylsulfatase A)、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)B、ヘパリン−N−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6−スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetylglucosaminidase, NAGLU)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、アセチル−CoA−グルコサミニドN−アセチルトランスフェラーゼ(Acetyl-CoA-glucosaminide N-acetyltransferse)、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ(N-acetylglucosamine-6-sulfatase)、ガラクトサミン6−スルファターゼ(galactosamine 6-sulfatase, GALN)、ヒアルロニダーゼ(hyaluronidase)、α−フコシダーゼ(α-fucosidase)、β−マンノシダーゼ(β-mannosidase)、α−ノイラミニダーゼ(α-neuraminidase, sialidase)、N−アセチル−グルコサミン−1−ホスホトランスフェラーゼ(N-acetyl-glucosamine-1-phosphotransferase)、ムコリピン1(mucolipin-1)、α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ(α-N-acetyl-galactosaminidase)、N−アスパルチル−β−グルコサミニダーゼ(N-aspartyl-β-glucosaminidase)、LAMP−2(Lysosome-associated membrane protein 2)、シスチノシン(Cystinosin)、シアリン(Sialin)、セラミダーゼ(ceramidase)、酸性β−グルコシダーゼ(acid-β-glucosidase)、ガラクトシルセラミダーゼ(galactosylceramidase)、NPC1(Niemann-Pick disease, type C1)、カテプシンA(cathepsin A, protective protein)、SUMF1(Sulfatase-modifying factor 1)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase, LIPA)、トリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl peptidase 1)、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択される、請求項24に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 下記化学式(1)で表される、請求項24に記載の酵素結合体を製造する方法。
[化1]
X−La−F・・・(1)
ここで、Xはリソソーム蓄積症(lysosomal storage disease, LSD)治療のためのα−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)酵素であり、
Lは非ペプチド性重合体であり、
aは0又は自然数であるが、aが2以上であればそれぞれのLは互いに独立しており、
FはXの生体内半減期を延長させることのできる物質である。 - 前記酵素は、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)A、アリールスルファターゼB(arylsulfatase B, ARSB)、イズロニダーゼ(iduronidase)、α−グルコシダーゼ(alpha-glucosidase)及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択される、請求項24に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記Fは、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド(saccharide)、ヘパリン及びエラスチンからなる群から選択される、請求項24〜27のいずれかに記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記FcRn結合物質は免疫グロブリンFc領域である、請求項28に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項24〜27のいずれかに記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記非ペプチド性重合体はポリエチレングリコールである、請求項30に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記(a)ステップの非ペプチド性重合体の反応基は、アルデヒド基、マレイミド基及びスクシンイミド誘導体からなる群から選択される、請求項24〜27のいずれかに記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記アルデヒド基は、プロピオンアルデヒド基又はブチルアルデヒド基である、請求項32に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記スクシンイミド誘導体は、スクシンイミジルカルボキシメチル、スクシンイミジルバレレート、スクシンイミジルメチルブタノエート、スクシンイミジルメチルプロピオネート、スクシンイミジルブタノエート、スクシンイミジルプロピオネート、N−ヒドロキシスクシンイミド又はスクシンイミジルカーボネートである、請求項32に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記非ペプチド性重合体は、末端にアルデヒド反応基を有するものである、請求項32に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記非ペプチド性重合体は、両末端にそれぞれアルデヒド基及びマレイミド反応基を有するものである、請求項32に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記非ペプチド性重合体は、両末端にそれぞれアルデヒド基及びスクシンイミド反応基を有するものである、請求項32に記載の酵素結合体を製造する方法。
- 前記酵素のN末端に非ペプチド性重合体連結部が結合された結合体を分離するステップをさらに含む、請求項24〜27のいずれかに記載の酵素結合体を製造する方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の酵素結合体を含む、酵素のトランスサイトーシス(transcytosis)増加用組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の酵素結合体を含む、酵素の組織分布性(tissue distribution)増加用組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の酵素結合体を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、酵素のトランスサイトーシス(transcytosis)の増加方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の酵素結合体を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、酵素の組織分布性(tissue distribution)の増加方法。
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