TW201726689A

TW201726689A - Pad4之氮雜－苯并咪唑抑制劑

Info

Publication number: TW201726689A
Application number: TW105140668A
Authority: TW
Inventors: 拉傑許戴弗拉; 蘿拉吉利芙; 亞德瑞恩克堤; 湯瑪士克魯勒; 吉那娜桑班丹庫馬瑞佛; 克莉絲堤娜蕾奇; 海瑟戴; 伊恩瑋金頓
Original assignee: 扣鎖醫療公司
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2016-12-08
Publication date: 2017-08-01
Also published as: AR107030A1; EP3386505B1; EP3386505A4; MX2018006700A; WO2017100601A1; JP6810156B2; SG11201804671SA; CN108601770B; US9765093B2; IL259796A; CA3007954A1; BR112018011633A2; ES2830353T3; EP3386505A1; UY37017A; US20170166592A1; EA201891347A1; KR20180098573A; JP2018537535A; CN108601770A

Abstract

本發明提供可用作PAD4抑制劑之化合物、其組合物及治療PAD4相關病症之方法。

Description

PAD4之氮雜－苯并咪唑抑制劑

本發明係關於氮雜-苯并咪唑化合物。具體而言，本發明係關於可用作PAD4抑制劑之氮雜-苯并咪唑化合物。

PAD4係能夠在肽序列內催化精胺酸至瓜胺酸之瓜胺酸化之酶之肽基精胺酸去亞胺酶(PAD)家族的成員。PAD4負責各種蛋白質在活體外及活體內之去亞胺化或瓜胺酸化，其結果為產生各種疾病中之不同功能反應(Jones J.E. 等人， Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627 )。實例性疾病之實例包含類風濕性關節炎、對發病具有嗜中性貢獻之疾病(例如血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎)以及腫瘤學適應症。PAD4抑制劑亦作為經由後生機制用於人類疾病之工具及治療劑具有較寬適應性。 PAD4抑制劑具有針對類風濕性關節炎(RA)之用途。RA係影響大約1%之群體之自體免疫疾病(Wegner N. 等人， Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54)。 其特徵在於導致骨及軟骨衰弱性破壞之關節發炎。儘管不一致，已在諸多群體研究中展現PAD4多型性與RA易感性之間之弱基因相關性(Kochi Y. 等人， Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515 )。已在滑液組織中檢測到PAD4 (以及家族成員PAD2)，其中其負責各種接頭蛋白之去亞胺化。此過程假設為導致對RA關節中之瓜胺酸化受質(例如纖維蛋白原、波形蛋白及膠原)之耐受性消失且引發其免疫反應。該等抗瓜胺酸化蛋白抗體(ACPA)有助於疾病發病且亦可用作用於RA之診斷測試(例如市售CCP2或環狀瓜胺酸化蛋白2測試)。另外，經由能夠直接影響若干關節及發炎性媒介(例如纖維蛋白原、抗凝血酶、多種趨化介素)之功能，增加之瓜胺酸化亦可向疾病發病提供額外直接貢獻。在較小子組之RA患者中，可量測抗PAD4抗體且可與疾病之較侵蝕形式建立關聯。 PAD4抑制劑亦可用於減小各種疾病中之病理學嗜中性球活性。研究表明，嗜中性球細胞外捕集(NET)形成(嗜中性球能夠固定並殺滅病原體之先天性防禦機制)與組織蛋白瓜胺酸化有關且在PAD4剔除小鼠中缺失(Neeli I. 等人， J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 及 Li P. 等人， J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862 )。PAD4抑制劑可由此適用於組織中之NET形成有助於局部損傷及疾病病理學之疾病。該等疾病包含(但不限於)小血管炎(Kessenbrock K. 等人， Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625)、 全身性紅斑狼瘡(Hakkim A. 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 及Villanueva E. 等人， J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 、潰瘍性結腸炎(Savchenko A. 等人， Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7)、 囊性纖維化、氣喘(Dworski R. 等人， J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6) 、深層靜脈血栓形成(Fuchs T. 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5) 、齒根骨膜炎(Vitkov L. 等人， Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30) 、敗血症(Clark S.R. 等人， Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9) 、闌尾炎(Brinkmann V. 等人， Science, 303, (2004), 1532-5) 及中風。另外，有證據表明，NET可有助於影響皮膚之疾病(例如皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E. 等人， J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 及牛皮癬(Lin A.M. 等人， J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500 ))中之病理學，因此PAD4抑制劑在藉由全身性或皮膚途徑投與時可展示解決NET皮膚病之益處。PAD4抑制劑可影響嗜中性球內之其他功能且對嗜中性疾病具有較寬適應性。研究已證實工具性PAD抑制劑(例如氯-脒)在諸多動物疾病模型(包含膠原誘發之關節炎(Willis V.C. 等人， J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404 )、硫酸右旋糖酐鈉(DSS)誘發之實驗結腸炎(Chumanevich A.A. 等人， Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938 )、骨髓修復(Lange S. 等人， Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 及實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE))中之效能。DSS結腸炎報告亦證實，氯-脒驅動發炎性細胞在活體外及活體內之細胞凋亡，從而表明PAD4抑制劑可更通常有效用於廣泛之發炎性疾病中。 PAD4抑制劑亦可用於治療癌症(Slack.J.L. 等人， Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720 )。PAD4之過表現顯示於諸多癌症中(Chang X. 等人， BMC Cancer, 9, (2009), 40 )。已根據如下觀察提出PAD4抑制劑之抗增殖性作用：PAD4使p53-靶基因(例如p21)之啟動子處的組織蛋白中之精胺酸殘基瓜胺酸化，該等靶基因參與細胞週期停滯及細胞凋亡之誘導(Li P. 等人， Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758 )。 PAD4在使組織蛋白中之精胺酸殘基去亞胺化中之上述作用可指示PAD4在基因表現之後生調控中的作用。PAD4係所觀察貯存於細胞核以及細胞質中之主要PAD家族成員。PAD4可用作組織蛋白去甲基亞胺酶以及去亞胺酶之早期證據不一致且未證實。然而，可經由藉由轉化成瓜胺酸以消耗可用精胺酸殘基來間接減小組織蛋白精胺酸甲基化(及由此與此標誌有關之後生調控)。PAD4抑制劑可用作影響其他疾病環境中之不同靶基因之表現之後生工具或治療劑。經由該等機制，PAD4抑制劑亦可有效控制幹細胞中之瓜胺酸化含量且可由此在治療上影響不同幹細胞(包含(但不限於)胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞及癌症幹細胞)之多能狀態及分化潛力。因此，仍未滿足性地需要鑑別及研發用於治療PAD4介導之病症之PAD4抑制劑。

現已發現，式I 化合物可用作PAD4抑制劑：或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、n及環A中之每一者係如本文所定義及闡述。亦已發現，式I’ 化合物可用作PAD4抑制劑：或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、環A、X及n中之每一者係如本文所定義及闡述。在一些實施例中，所提供化合物顯示PAD4相對於PAD2之選擇性。本發明亦提供包括所提供化合物之醫藥上可接受之組合物。所提供化合物可用於治療各種與PAD4有關之病症。該等病症詳細闡述於本文中且包含(例如)類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。

1. 本發明之某些態樣之一般闡述 在一些實施例中，該等化合物包含具有本文所闡述之式者或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文中所定義且闡述於實施例中。在一些實施例中，本發明提供式I 化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係氫、-CN、-OR或視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團； R² 係氫或視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團；環A係或其中環A視情況經1-4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1-3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團之基團取代；每一R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR； n為0至3；且每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，本發明提供式I’ 化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係氫、-CN、-OR、或視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團； R² 係氫或視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團；環A係，或，其中環A視情況經1-4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1-3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團之基團取代；每一R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR； X係C或N； n為0至3；且每一R獨立地係氫或視情況經-OH或1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團。 2. 定義本發明化合物包含概述於本文中者，且進一步由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。如本文中所使用，除非另外指示，否則下列定義應適用。出於本發明目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，該等文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。如本文中所使用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即不飽和)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有至分子之其餘部分之單一附接點。除非另外指定，否則脂肪族基團含有1至6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1至2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」 (「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族之單環C₃ -C₆ 烴，其具有附接至分子之其餘部分之單一點。適宜脂肪族基團包含(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合體，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適於接觸人類及低等動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應等且與合理效益/風險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽已為業內所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66：1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽，其以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含衍生自適宜無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用本技術領域內所用之其他方法(例如離子交換)與胺基形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包含己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。自適當鹼衍生之鹽包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N⁺ (C_1-4 烷基)₄ 鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。在適當時，其他醫藥上可接受之鹽包含無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子來形成。除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦意欲包含該結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構象異構體))形式；例如每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何(構象)混合物皆屬本發明範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構體形式皆屬本發明範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦欲包含僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有包含使用氘或氚替代氫或使用¹³ C或¹⁴ C富集碳替代碳之本發明結構之化合物在本發明範圍內。根據本發明，該等化合物可用作(例如)分析工具、作為生物分析中之探針或作為治療劑。本文所用之術語「可測量親和力」及「可測量地抑制」意指包括本發明化合物或其組合物及PAD4之試樣與包括PAD4但缺少該化合物或其組合物之等效試樣間之PAD4活性的可測量變化。 3. 實例性化合物之闡述 根據一態樣，本發明提供式I 化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係氫、-CN、-OR或視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團； R² 係氫或視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團；環A係，或，其中環A視情況經1-4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1-3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團之基團取代；每一R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR； n為0至3；且每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團。根據另一態樣，本發明提供式I’ 化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係氫、-CN、-OR、或視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團； R² 係氫或視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團；環A係，或，其中環A視情況經1-4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1-3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團之基團取代；每一R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR； X係C或N； n為0至3；且每一R獨立地係氫或視情況經-OH或1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團。如上文所定義及本文所闡述，R¹ 係氫、-CN、-OR或視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，R¹ 係氫。在一些實施例中，R¹ 係視情況經1-4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，R¹ 係-CH₂ CH₂ OCH₃ 。在一些實施例中，R¹ 係-CN。在一些實施例中，R¹ 係C_1-3 脂肪族基團。在一些實施例中，R¹ 係甲基。在一些實施例中，R¹ 係乙基。在一些實施例中，R¹ 係丙基。在某些實施例中，R¹ 係經1、2或3個氟原子取代之C_1-3 脂肪族基團。在一些實施例中，R¹ 係經2或3個氟原子取代之C_1-3 脂肪族基團。在一些實施例中，R¹ 係-CH₂ CHF₂ 。在一些實施例中，R¹ 係。在一些實施例中，R¹ 係。在某些實施例中，R¹ 係選自繪示於下表1中者。如上文所定義及本文所闡述，R² 係氫或視情況經1-5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係氫。在一些實施例中，R² 係視情況經1-5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係甲基。在一些實施例中，R² 係乙基。在一些實施例中，R² 係丙基。在一些實施例中，R² 係丁基。在一些實施例中，R² 係戊基。在一些實施例中，R² 係己基。在一些實施例中，R² 係環丙基。在一些實施例中，R² 係環丁基。在一些實施例中，R² 係環戊基。在一些實施例中，R² 係環己基。在一些實施例中，R² 係環丙基甲基。在一些實施例中，R² 係環丁基甲基。在一些實施例中，R² 係環戊基甲基。在一些實施例中，R² 係環己基甲基。在一些實施例中，R² 係環丙基乙基。在一些實施例中，R² 係環丁基乙基。在一些實施例中，R² 係環戊基乙基。在一些實施例中，R² 係環己基乙基。在一些實施例中，R² 係視情況經1-5個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經1個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經2個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經3個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經4個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經5個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R² 係經1-3個氟原子取代之甲基。在一些實施例中，R² 係三氟甲基。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之乙基。在一些實施例中，R² 係2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，R² 係-CH₂ CF₂ CH₃ 。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之丙基。在一些實施例中，R² 係3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之丁基。在一些實施例中，R² 係4,4,4-三氟丁基。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之戊基。在一些實施例中，R² 係5,5,5-三氟戊基。在一些實施例中，R² 係經1-5個氟原子取代之己基。在一些實施例中，R² 係6,6,6-三氟己基。在某些實施例中，R² 係選自繪示於下表1中者。如上文所定義，每一R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR。在一些實施例中，R³ 係氫。在一些實施例中，每一R³ 獨立地係鹵素或-CN。在一些實施例中，R³ 係C_1-6 脂肪族基團或-OR。在一些實施例中，R³ 係-OCH₃ 。在一些實施例中，R³ 係-OCHF₂ 。在一些實施例中，R³ 係乙基。在一些實施例中，R³ 係-CF₃ 。在一些實施例中，R³ 係-CHF₂ 。在一些實施例中，R³ 係-C(OH)(CH₃ )₂ 。在某些實施例中，R³ 係選自繪示於下表1中者。如上文所定義，環A係，或，其中環A視情況經1-4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1-3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團之基團取代。在一些實施例中，環A係選自或。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係或。在一些實施例中，環A係或。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在某些實施例中，環A係選自繪示於下表1中者。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係2,2,2-三氟乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係乙基，R² 係環丙基乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係2,2,2-三氟乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係乙基，R² 係乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係2,2,2-三氟乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係2,2,2-三氟乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係環丙基乙基，且環A係。在一些實施例中，R¹ 係甲基，R² 係環丙基乙基，且環A係。如上文所定義及本文所闡述，n為0-3。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在某些實施例中，n係選自繪示於下表1中者。如本文中所闡述，X係C或N。在一些實施例中，X係C。在一些實施例中，X係N。在某些實施例中，X係選自繪示於下表1中者。在一些實施例中，式I 或式I’ 之化合物係選自繪示於下表1中者。表 1. 式 I 或式 I’ 之實例性化合物 在某些實施例中，本發明提供上文及本文所闡述之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供如上表1中所繪示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供呈分離形式之上文及本文所闡述之任一化合物。 4. 用途、調配及投與 醫藥上可接受之組合物 根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包括本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中化合物之量為有效可量測地抑制生物試樣中或患者中之PAD4。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量為有效可測量地抑制生物試樣中或患者中之PAD4。在某些實施例中，本發明組合物經調配用於投與需要此組合物之患者。在一些實施例中，本發明組合物經調配用於經口投與患者。本文所用之術語「個體」可與術語「患者」互換使用且意指動物、較佳地哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者係人類。在其他實施例中，個體(或患者)係家畜個體(或患者)。在一些實施例中，家畜個體(或患者)係犬、貓或馬個體。術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑和媒劑包含(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰(buccally)、經陰道或經由植入型藥盒(implanted reservoir)投與。本文所用之術語「非經腸」包含皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜腔內或靜脈內投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任一溫和不揮發性油，包含合成單-或二-甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，例如天然醫藥上可接受之油類，例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或通常用於調配包含乳液及懸浮液之醫藥上可接受之劑型的類似分散劑。亦可將其他常用表面活性劑用於調配目的，例如Tween、Spans及其他通常用於製備醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型乳化劑或生物可用性增強劑。本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該等劑型包含(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在經口使用之錠劑情形下，常用載劑包含乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包含乳糖及乾玉米澱粉。在需口服使用水性懸浮液時，可將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適當非刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化而釋放藥物。該等材料包含可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療靶包含可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包含眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。可容易地製備用於該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現腸道下部之局部施加。亦可使用局部真皮貼片。對於局部施加而言，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份之適宜軟膏。用於局部投與本發明化合物之載劑包含(但不限於)礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組份之適當洗劑或乳霜。適宜載劑包含(但不限於)礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。對於眼部使用而言，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配成於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳地調配成於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑，例如氯苄烷銨(benzylalkonium chloride)。或者，對於眼部應用而言，可將醫藥上可接受之組合物調配於軟膏(例如石蠟)中。亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑來投與本發明之醫藥上可接受之組合物。根據醫藥調配領域熟知之技術來製備該等組合物且可將其製備為鹽水溶液，其使用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物可用性)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。該等調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物係在沒有食物之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物係在有食物之情況下投與。本發明之醫藥上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、口腔、作為口或鼻噴霧等投與人類及其他動物，此取決於所治療感染之嚴重程度。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天且較佳約1 mg/kg個體體重/天至約25 mg/kg個體體重/天之劑量量每天一或多次經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有本技術領域內常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定而言為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒之非腸道可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包含合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。另外，在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。舉例而言，可注射調配物可藉由過濾經由細菌截留過濾器或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。為延長本發明化合物之效應，通常期望自皮下或肌內注射來減緩該化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，此溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成非經腸投與化合物形式之延遲吸收。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微囊基質來製備可注射之儲積物形式。端視化合物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。亦可藉由將化合物裝入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲積物可注射調配物。用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟硬脂醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包括緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可使用包膜及包殼製備，例如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包含聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。活性化合物亦可與一或多種如上文所述之賦形劑形成微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可使用包膜及包殼來製備，例如腸溶包膜、釋放控制包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑外亦可如同通常實踐一般包括其他物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、片劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包含聚合物質及蠟。用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。若需要，則可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼部調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明範圍內。另外，本發明涵蓋使用透皮貼片，其具有提供化合物至身體之控制遞送之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於合適介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物穿過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。可與載劑材料組合以製造單一劑型之組合物之本發明化合物之量將視所治療主體、特定投與模式而變化。較佳地，將所提供組合物經調配以使得可將介於0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之抑制劑之劑量投與接受該等組合物的患者。本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能之組合療法採用固定組合之形式或本發明化合物與一或多種其他治療化合物交錯投與或彼此獨立地給予，或組合投與固定組合與一或多種其他治療化合物之固定形式。本發明化合物可此外或另外與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術幹預或該等方式之組合投與以尤其用於腫瘤療法。長期療法在其他治療方案之情形下同樣地可能作為輔助療法，如上文所闡述。其他可能治療係腫瘤消退後用以維持患者狀態之療法或甚至化學防癌療法，例如在處於風險下之患者中。彼等其他藥劑可作為多劑量方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑係單一劑型之一部分，其與本發明化合物混合成單一組合物。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一定時間內、通常彼此在5小時內呈遞。如本文中所使用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或依序投與本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或一起作為單一單位劑型投與。因此，本發明提供包括本發明化合物、另一治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。可與載劑物質組合以產生單一劑型之本發明化合物及另一治療劑二者之量(在如上文所闡述包括另一治療劑之彼等組合物中)將隨所治療之宿主及特定投與方式而變。較佳地，本發明組合物應經調配以便可投與介於0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之本發明化合物。在包括另一治療劑之彼等組合物中，另一治療劑及本發明化合物可協同起作用。因此，另一治療劑在該等組合物中之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需要的量。存在於本發明組合物中之另一治療劑之量將不超過在包括該治療劑作為唯一活性劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中另一治療劑之量將在包括該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中所正常存在量之約50％至100％範圍內。亦應理解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包含所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療具體疾病之嚴重程度。本發明化合物在組合物中之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途 本文所闡述之化合物及組合物通常可用於抑制PAD4。可在活體外、在活體內或在細胞系中分析在本發明中用作PAD4抑制劑之化合物之活性。活體外分析包含測定PAD4抑制之分析。分析本發明所用作為PAD4抑制劑化合物之詳細情況闡述於下文實例中。在一些實施例中，所提供化合物較PAD2選擇性抑制PAD4。如本文中所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指如本文所闡述逆轉、減輕疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療劑可在已發生一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療劑可在無症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前將治療劑投與易感個體(例如根據症狀歷史及/或根據遺傳或其他敏感因子)。亦可在症狀消退之後繼續治療以(例如)防止或延遲其復發。所提供化合物係PAD4抑制劑且由此可用於治療一或多種與PAD4活性有關之病症。因此，在某些實施例中，本發明提供治療PAD4介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。在某些實施例中，PAD4介導之病症係藉由不適當PAD4活性介導之疾病、病狀或病症。在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。在另一實施例中，藉由不適當PAD4活性介導之病症係類風濕性關節炎。在另一實施例中，藉由不適當PAD4活性介導之病症係全身性狼瘡。在另一實施例中，藉由不適當PAD4活性介導之病症係血管炎。在另一實施例中，藉由不適當PAD4活性介導之病症係皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，藉由不適當PAD4活性介導之病症係牛皮癬。在一實施例中，提供治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，提供治療全身性狼瘡之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，提供治療血管炎之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，提供治療皮膚紅斑狼瘡之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，提供治療牛皮癬之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：酸誘發之肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、阿狄森氏病(Addison’s disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質功能不全、老化、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之氣喘、過敏支氣管肺、麴菌病(aspergillosis)、過敏性結膜炎、脫髮、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、類澱粉變性、萎縮性脊髓側索硬化及重量損失、心絞痛、血管性水腫、無汗外胚層發育不全-ID、關節黏連性脊椎炎、前段發炎、抗磷脂症候群、口瘡口炎、闌尾炎、關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫性肝炎、蜂螫傷誘發之發炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、貝切特氏症候群(Behcet’s syndrome)、貝爾氏麻痺症(Bells Palsey)、鈹中毒、布勞症候群(Blau syndrome)、骨疼痛、細支氣管炎、燒傷、滑囊炎、癌症、心肥大、腕隧道症候群、異化代謝病症、白內障、腦動脈瘤、化學刺激物誘發之發炎、脈絡膜視網膜炎、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜性區域疼痛症候群、結締組織疾病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn’s disease)、隱熱蛋白(cryopyrin)相關週期性症候群、隱球菌病、囊性纖維化、介白素-1-受體拮抗劑(DIRA)缺陷、皮膚炎、皮膚炎內毒素血症、皮肌炎、瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤、子宮內膜異位症、內毒素血症、上髁炎、紅血球母細胞減少症、家族性澱粉樣多發性神經病變、家族性冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒生長遲滯、青光眼、腎小球疾病、腎小球腎炎、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭損傷、頭痛、聽力損失、心臟病、溶血性貧血、亨舍二氏紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、何傑金氏病(Hodgkin’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、透明膜病、高胺血症、高鈣血症、高膽固醇血症、高免疫球蛋白血症D伴反覆發熱(HIDS)、發育不全及其他貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少紫斑症、色素失調症、感染性單核細胞增多症、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、缺血/再灌注、青少年型類風濕性關節炎、角膜炎、腎疾病、由寄生蟲感染引起之腎損傷、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病、白血病、呂弗勒氏症候群(Loeffler’s syndrome)、肺損傷、肺損傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome) (蕁麻疹耳聾類澱粉變性)、多發性硬化、肌肉消瘦、肌肉營養不良症、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作多系統發炎性疾病(NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之氣喘、肥胖症、眼睛過敏、視神經炎、器官移植、骨關節炎、中耳炎、佩吉特氏病(paget’s disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、天皰瘡、心包炎、週期性發熱、齒根骨膜炎(periodontitis)、腹膜型子宮內膜異位症、百日咳、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘發之發炎、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、肺囊蟲感染、野葛(poison ivy)/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多囊性腎疾病、多發性肌炎、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、心理社會壓力疾病、肺病、肺高血壓、肺纖維化、壞疽性膿皮病、化膿性無菌關節炎、腎疾病、視網膜疾病、風濕性心炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病、皮脂溢、敗血症、嚴重疼痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血、二氧化矽誘發之疾病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸中止、實體腫瘤、骨髓損傷、史蒂芬-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛網膜下出血、曬傷、顳動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、TNF受體相關週期性症候群(TRAPS)、弓蟲症、移植、創傷性腦損傷、肺結核、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、眼色素層炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。在一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當PAD4活性介導之病症。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療全身性狼瘡。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療血管炎。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療由不適當PAD4活性介導之病症之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療全身性狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療血管炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療皮膚紅斑狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療牛皮癬之藥劑。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防由不適當PAD4活性介導之病症之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防全身性狼瘡之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防血管炎之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防皮膚紅斑狼瘡之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防牛皮癬之醫藥組合物，其包括所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽本發明之每一態樣之所有特徵經適當變通後適用於所有其他態樣。為可更全面地理解本文所闡述之本發明，陳述下列實例。應理解，該等實例僅出於闡釋目的且不應解釋為以任何方式限制本發明。例示如下文實例中所繪示，在某些實例性實施例中，根據下列一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明某些化合物之合成，但下列一般方法及熟習此項技術者所已知之其他方法可適用於本文中所闡述之所有化合物及該等化合物中之每一者之亞類及種類。分析型LCMS方法：方法 A MET/u-HPLC (低pH 7 min方法) 管柱：Phenomenex Kinetex-XB C18, 2.1 mm × 100 mm, 1.7 µm 流速：0.6 ml/min 移動相：A，0.1%甲酸(水溶液)；及B，0.1%甲酸(MeCN) 注入體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 5.30 - 100 5.80 - 100 5.82 - 5 方法 B MET/CR/1600 (高pH 7 min方法) 管柱：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm×100mm, 3µm 流速：0.5ml/min 移動相： A：2mM碳酸氫銨，於HPLC等級水中，pH10 B：HPLC等級MeCN 注入體積：3 μl 溫度：50℃ 檢測：215nm 梯度時間(分鐘) -%B 0.0 - 5 5.50 - 100 5.90 - 100 5.92 - 5 9.00 - 5 方法 C METCR 1416 (低pH Shimadzu 7min方法) 管柱：Waters Atlantis dC18, 2.1mm×100mm，3µm管柱流速：0.6 ml/min 移動相：A，0.1%甲酸(水溶液)；及B，0.1%甲酸(乙腈) 注入體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 5.00 - 100 5.40 - 100 5.42 - 5 方法 D METCR 1410 (低pH Shimadzu 2min方法) 管柱：Kinetex Core-Shell C18, 2.1mm×50mm，5µm管柱流速：1.2 ml/min 移動相：A，0.1%甲酸(水溶液)；及B，0.1%甲酸(乙腈) 注入體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 1.20 - 100 1.30 - 100 1.31 - 5 方法 E 對掌性HPLC 製備型方法管柱：Amy-C, 20mm × 250mm, 5μm管柱流速：42 ml/min 移動相：A，0.1%甲酸(水溶液)；及B，0.1%甲酸(乙腈) 注入體積：250 μl 溫度：環境溫度檢測：215 nm (標稱) 等梯度條件：1:1庚烷:IPA (0.1% v/v NH₃ ) 方法 F 對掌性純度分析方法管柱：Amy-C, 4.6mm × 250mm, 5μm管柱流速：1 ml/min 注入體積：1.0 µL 溫度：環境溫度檢測：254 nm 等梯度條件：1:1庚烷:IPA (0.1% v/v NH₃ ) 根據下文之反應圖1來製備本發明化合物。反應圖 1 2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -6-{ 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羰基 }-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶鹽酸鹽 EV-AT1623-001 (EOAI3440740)之合成1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸 EV- AQ1977-001 -步驟1 在0℃及氮氣氛下，經5 min向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 221675-35-0, 4.0 g, 21.03 mmol)於DMF (40 ml)中之經攪拌溶液中逐份添加NaH (60%, 0.95 g, 23.87 mmol)。將使得混合物在室溫下攪拌45 min。添加(溴甲基)環丙烷(2.45 ml, 25.24 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。在真空中去除溶劑並將殘餘物溶於THF (40 ml)中。向此混合物中添加5M氫氧化鈉水溶液(20 ml, 100 mmol)並將混合物在50℃下攪拌18h。在真空中去除溶劑且使用5M鹽酸水溶液(20 ml)酸化剩餘材料，同時在冰浴中攪拌。將懸浮液攪拌10 min，然後藉由真空過濾收集沈澱物。使用水(2 × 100 ml)洗滌固體並乾燥以獲得3.48 g (76.5%)白色粉末形式之1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸EV-AQ1977-001。LCMS (方法D)：滯留時間：1.02min, M/z = 217 (M + 1)。2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 EV-AT1616-001 -步驟2 向1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(EV-AQ1977-001, 700 mg, 3.24 mmol)於無水DMF (15 ml)中之經攪拌溶液中添加HATU (1.57 g, 4.05 mmol)及DIPEA (712 µl, 4.05 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後添加5-胺基-6-(甲基胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(CAS 211915-53-6, 91%, 709 mg, 3.56 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h並在50℃下攪拌4 h。添加其他5-胺基-6-(甲基胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(91%, 129 mg, 0.65 mmol)且在50℃下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑，將所得褐色油狀物溶於乙酸(15 ml)中且在80℃下加熱10 h並在70℃下加熱16 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得褐色油狀物，藉由急速管柱層析(17-85% EtOAc/庚烷)純化以獲得650 mg (55.6%)黃色粉末形式之2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯EV-AT1616-001。LCMS (方法D)：滯留時間：1.22min, M/z = 362 (M + 1)。2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲酸 EV-AT1617-001 -步驟3 向於MeOH (20 ml)中之2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(EV-AT1616-001, 650 mg, 1.80 mmol)中添加2M NaOH (10 ml)。將混合物在50℃攪拌3 h。在真空中去除溶劑，且使用5M HCl (5 ml)酸化所得渾濁水溶液，同時攪拌。繼續攪拌5 min，然後藉由真空過濾收集沈澱物，使用水(2 × 10 ml)洗並乾燥，獲得610 mg (97.6%) 淺黃色粉末之2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸EV-AT1617-001。LCMS (方法D)：滯留時間：1.11min, M/z = 348 (M + 1)。6-{2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 羰基 }- 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 EV-AT1622-001 -步驟4 在室溫，使用DIPEA (61 µl, 0.35 mmol)處理2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(EV-AT1617-001, 100 mg, 0.29 mmol)及HATU (126 mg, 0.33 mmol)於DMSO (2.4 ml)及MeCN (1.5 ml)中之攪拌溶液。將混合物攪拌2 h，然後添加八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(949559-11-9, 72 mg, 0.32 mmol)並將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。使用水(0.3 ml)稀釋反應混合物並藉由製備型HPLC (基本方法)純化，獲得137 mg (84.8%)白色粉末之6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯EV-AT1622-001。LCMS (方法D)：滯留時間：1.34min, M/z = 556 (M + 1)。2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -6-{ 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羰基 }-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 EV-AT1623-001 (EOAI 3440740) -步驟5 將於EtOH中之1.25M HCl (0.5 ml)添加至6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(EV-AT1622-001, 99%, 20 mg, 0.04 mmol)於EtOH (1 ml)中之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌4 h，然後在減壓下濃縮成白色殘餘物。自水(3ml)凍乾此材料以獲得20.8 mg (定量)黃色粉末形式之2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-6-{八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽EV-AT1623-001。LCMS (方法A)：滯留時間：1.79min, M/z = 456 (M + 1)。對掌性HPLC，獲得(3aS,7aR)-6-{2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 羰基 }- 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 EV-AT1622-002及(3aR,7aS )-6-{2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 羰基 }- 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 EV-AT1622-003 -步驟6 將111mg 6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯EV-AT1622-001溶於甲醇中直至14 mg/mL且然後藉由對掌性HPLC (方法E)純化以獲得48.4 mg (87.2%)白色粉末形式之(3aS,7aR)-6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯EV-AT1622-002 (絕對立體化學任意分配)及48.4 mg (87.2%)白色粉末形式之(3aR,7aS)-6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯EV-AT1622-003 (絕對立體化學任意分配)。 EV-AT1622-002對映異構體過量：97.9，滯留時間：7.99min (方法F)，LCMS (方法A)：滯留時間：3.51min, M/z = 556 (M + 1)。 EV-AT1622-003對映異構體過量：96.9，滯留時間：9.92min (方法F)，LCMS (方法A)：滯留時間：3.51min, M/z = 556 (M + 1)。6-[(3aR,7aR)- 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羰基 ]-2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 EV-AT1627-001 (EOAI3441172，絕對立體化學任意分配) -步驟5 如反應圖1之步驟5中來處理(3aS,7aR)-6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(EV-AT1622-002, 45 mg, 0.08 mmol)以獲得33.9 mg (84.2%)黃色粉末形式之6-[(3aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽EV-AT1627-001。LCMS (方法A)：滯留時間：1.77min, M/z = 456 (M + 1)。6-[(3aS,7aS)- 八氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羰基 ]-2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 EV-AT1628-001 (EOAI3441173，絕對立體化學任意分配) -步驟5 如反應圖1之步驟5中來處理(3aR,7aS)-6-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基}-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(EV-AT1622-003, 45 mg, 0.08 mmol)以獲得35.1 mg (87.2%)黃色粉末形式之6-[(3aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽EV-AT1628-001。LCMS (方法A)：滯留時間：1.79min, M/z = 456 (M + 1)。(1R,4R,7R)-2-{2-[1-( 環丙基甲基 )-6-( 二氟甲氧基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 胺 EV-AY5721-002 (EOAI3470057 ,PLK-001205 ) 根據反應圖1中所闡述之程序經由如反應圖1.1中所闡述1‐(環丙基甲基)‐6‐(二氟甲氧基)‐1H‐吡咯并[2,3‐b]吡啶‐2‐甲酸甲酯EV-AY2833-002 之合成來進行合成：反應圖 1.1 1-( 環丙基甲基 )-6- 羥基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸 EV-AX5573-002 - 步驟 1 將6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(EV-AY7167-001 ，根據反應圖1來合成，90%, 1.45 g, 4.68 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (214 mg, 0.23 mmol)、 ^t Bu-BippyPhos (237 mg, 0.47 mmol)及氫氧化鉀(788 mg, 14.0 mmol)合併於壓力管中之二噁烷(7.0 ml)及水(7.0 ml)中。使用氮將反應混合物吹掃5分鐘，然後密封器皿並在70℃下加熱1.5h。將反應混合物冷卻至室溫，然後經由玻璃纖維濾紙過濾。使用水(10 ml)稀釋濾液並使用EtOAc (30 ml)萃取。使用2M HCl將水層酸化至pH 5且過濾所得沈澱物並乾燥以獲得0.80 g (62.2%)灰白色粉末形式之1-(環丙基甲基)-6-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸EV-AX5573-002 。LCMS (方法D)：滯留時間：0.95min, M/z = 233 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-6- 羥基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 EV-AY4950-002 - 步驟 2 在氮氣氛下，向1-(環丙基甲基)-6-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(EV-AX5573-002 , 73%, 550 mg, 1.73 mmol)於無水甲苯(6.0 ml)及甲醇(無水，2.0 ml, 49.44 mmol)中之經攪拌懸浮液中添加2M (重氮甲基)(三甲基)矽烷(1729 µl，於二乙醚中)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。添加乙酸(0.70 ml)直至亮黃色消失為止。在真空中濃縮反應混合物並使用DCM (5 ml)研磨。在真空下過濾掉固體並乾燥以提供131 mg (28.1%)淺灰棕色固體形式之1-(環丙基甲基)-6-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸EV-AY4950-001 。LCMS (方法D)：滯留時間：1.13min, M/z = 247 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-6-( 二氟甲氧基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 EV- AY2833 -002 - 步驟 3 向1-(環丙基甲基)-6-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(EV-AY2828-001 ，根據步驟1及2來合成，672 mg, 2.73 mmol)於乙腈(15.0 ml)中之經攪拌懸浮液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.71 ml, 6.82 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由急速管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗製殘餘物以獲得450 mg (55.7%)灰白色固體形式之1-(環丙基甲基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯EV-AY2833-002 。LCMS (方法D)：滯留時間：1.39min, M/z = 297 (M + 1)。2-(2-{6-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [ 2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 丙烷 -2- 醇 EV-AY7152-001 (EOAI3476164, PLK-001296) 根據反應圖1中所闡述之程序經由如反應圖1.2中所闡述1‐(環丙基甲基)‐6‐(2‐羥基丙烷‐2‐基)‐1H‐吡咯并[2,3‐b]吡啶‐2‐甲酸甲酯EV-AW6273-002 之合成來進行合成：反應圖 1.2 6- 乙醯基 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 EV-AW6271-002 - 步驟 1 向6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(EV-AW6269-001 , 90%, 1.16 g, 3.93 mmol)於無水二噁烷(3 ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.59 ml, 4.71 mmol)、Xantphos (0.17 g, 0.29 mmol)及Pd₂ dba₃ (0.09 g, 0.10 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌17h。在真空中去除溶劑且向殘餘物中添加1M HCl (50 ml)及DCM (50 ml)。將雙相混合物攪拌20分鐘，然後分離有機層並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-10% EtOAc/庚烷)純化粗製殘餘物以獲得0.512 g (47%)灰白色固體形式之6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯EV-AW6271-002 。LCMS (方法D)：滯留時間：1.40min, M/z = 273 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 EV-AW6273-002 - 步驟 2 在-78℃下，將甲基氯化鎂(3M於THF中，642 µl)逐滴添加至6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(EV-AW6271-002, 510 mg, 1.84 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應液在‑78℃下攪拌2.5 h。在-78℃下，添加其他甲基氯化鎂(3M於THF中，61 µl)且繼續攪拌30分鐘。使用水(20 ml)終止反應且在真空中去除THF。將1M HCl添加至水層中直至pH 3。使用EtOAc (2 × 30 ml)萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-35% EtOAc/庚烷)純化粗製殘餘物以獲得410 mg (76%)灰白色固體形式之1-(環丙基甲基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯EV-AW6273-002 。LCMS (方法D)：滯留時間：1.23min, M/z = 289 (M + 1)。根據反應圖1、反應圖1.1、反應圖1.2及上述程序來合成下列化合物： 生物分析 使用下文所闡述之分析方案分析作為PAD4抑制劑之本發明化合物。將化合物溶於100% DMSO中以達成100 mM之最終化合物濃度。將化合物儲備溶液儲存於室溫下。在DMSO中製備一系列稀釋液且以20 μL混合體積混合8次。最終分析條件如下：反應體積：20 µl 分析緩衝液(上述)：100 mM Tris-HCl (pH 7.6), 2 mM DTT, 1 mM CaCl₂ 最終濃度： -100 nM hPAD4酶 -50 µM (8倍子K_m )受質肽 -0.5% DMSO 總培育時間：65 min，在37℃下終止溶液：40 µl於ACN中之5% TCA 將0.25 µL化合物溶液添加至10 µL於分析緩衝液(100 mM pH 7.6 Tris-HCl, 2 mM DTT)中之200 nM PAD4中。在5 min之後，添加10 µL於緩衝液(100 mM pH 7.6 Tris-HCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCl2)中之100 µM受質且將反應液在37℃下培育60 min。藉由添加40 µl於ACN中之5% TCA (1.7% TCA最終濃度)停止溶液來終止酶促反應。在Agilent RapidFire (RF) 300系統上對含精胺酸受質及含瓜胺酸產物(+1 Da質量位移)實施固相萃取且在耦合三相四極Agilent 6460 QQQ質譜(MS)裝置上在應用多反應監測(MRM)以用於量化下進行檢測。下表 2 展示所選本發明化合物在上述PAD4分析中之活性。化合物編號對應於表 1 中之化合物編號。具有指定為「A」之活性之化合物提供≤ 1 μM之IC₅₀ ；具有指定為「B」之活性之化合物提供1.0 - 5.0 μM之IC₅₀ ；具有指定為「C」之活性之化合物提供5.0 - 10.0 μM之IC₅₀ ；且具有指定為「D」之活性之化合物提供≥ 10.0 μM之IC₅₀ 。術語pIC₅₀ = -log(IC₅₀ )。具有指定為「E」之活性之化合物提供≤ 4之pIC₅₀ ；具有指定為「F」之活性之化合物提供4.0-5.0之pIC₅₀ ；具有指定為「G」之活性之化合物提供5.0-6.0之pIC₅₀ ；且具有指定為「H」之活性之化合物提供≥6之pIC₅₀ 。「NA」代表「未分析」。表 2.PAD4 活性儘管已闡述本發明之諸多實施例，但顯而易見，可改變基本實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範圍擬由隨附申請專利範圍而非由以實例方式表示之具體實施例來界定。

無

Claims

一種式I’ 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係氫、-CN、-OR、或視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-6 脂肪族基團； R² 係氫或視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C_1-10 脂肪族基團；環A係，或，其中環A視情況經1至4個選自氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基之基團取代；各R³ 獨立地係鹵素、-CN、-R或-OR； X係C或N； n為0至3；及各R獨立地係氫或視情況經-OH或經1至3個氟原子取代之C_1-6 脂肪族基團。
如請求項1之化合物，其中環A係。
如請求項2之化合物，其中環A係。
如請求項2之化合物，其中環A係。
如請求項1之化合物，其中環A係。
如請求項5之化合物，其中環A係。
如請求項5之化合物，其中環A係。
如請求項1之化合物，其中環A係，，或。
如請求項1之化合物，其中環A係或。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中R¹ 係視情況經1、2或3個氟原子取代之C_1-3 脂肪族基團。
如請求項10之化合物，其中R¹ 係甲基、乙基或丙基。
如請求項10之化合物，其中R¹ 係甲基、乙基或丙基，其中各甲基、乙基或丙基經1、2或3個氟原子取代。
如請求項12之化合物，其中R² 係視情況經1至5個氟原子取代之C_1-10 脂肪族基團。
如請求項13之化合物，其中R² 係環丙基甲基、三氟乙基或二氟丙基。
一種醫藥上可接受之組合物，其包括如請求項1至15中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
如請求項15之組合物，其與另一治療劑組合。
一種抑制個體中或生物試樣中之PAD4之方法，其包括使該PAD4與如請求項1至14中任一項之化合物接觸之步驟。
一種治療有需要個體之PAD4介導之疾病、病症或病狀之方法，其包括向該個體投與如請求項15之組合物之步驟。
如請求項18之方法，其中該個體係人類個體。
如請求項18之方法，其中該個體係家畜個體。