TW201711990A - 經取代的丙二醯胺化合物及其作爲抗菌藥物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供合成一系列基於丙二酸的骨架的新穎丙二醯胺衍生物，及評估其對細菌細胞、細菌感染的線蟲和小鼠的生物活性。

Description

經取代的丙二醯胺化合物及其作為抗菌藥物的用途
本發明係關於丙二醯胺衍生物及其作為抗菌藥物的用途。
金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus，S.aureus)，格蘭氏陽性菌的一種，常見於人類的皮膚、皮腺與黏膜，可能造成的各種疾病，從輕微皮膚感染、蜂窩性組織炎與膿腫，甚至於危及生命的菌血症(bacteraemia)、肺炎(pneumonia)、心內膜炎(endocarditis)和骨髓炎(osteomyelitis)。由於金黃色葡萄球菌的致病性強，在已開發國家經常是造成醫院或社區感染的主要因素。根據美國統計，金黃色葡萄球菌感染造成的死亡人數高於愛滋病毒、病毒性肝炎、結核病與流行性感冒的死亡人數之總和。起初，乙內醯胺類抗生素(b-lactam antibiotics)能有效治療金黃色葡萄球菌的感染；然而，1950年代發現的乙內醯胺類抗藥性金黃色葡萄球菌株(包括MRSA)，快速地在世界各地許多醫院產生大流行。除了乙內醯胺類抗生素，金黃色葡萄球菌逐漸對其他種類的抗生素產生抗藥性，包含胺基醣苷類(aminoglycosides)、大環內酯類(macrolides)、林可醯胺類(lincosamides)、氯黴素(chloramphenicol)、磺胺類(sulphonamides)，鏈黴素(streptomycin)與四環黴素(tetracycline)。此 外，過去幾年的報導中指出某些金黃色葡萄球菌株對於第二線的抗生素如利奈唑胺(linezolid)、達托黴素(daptomycin)和萬古黴素(vancomycin)也具有抗藥性。金黃色葡萄球菌對多種抗生素的抗藥性加深治療的困難度，使得病人住院治療時間加長，死亡率增加。因此，針對金黃色葡萄球菌，尤其是對多種抗生素具有抗藥性的菌株研發新型的抗菌劑是刻不容緩的事。
主要由土壤微生物產生的物質鑑定而得之盤尼西林與鏈黴素的發現，開啟了抗生素的黃金時期。然而，由於抗藥性菌株的廣泛流行以及從天然物中鑑定出新的抗生素逐漸減少，其他來源的新抗菌劑正在研究中。其中一種替代來源是透過開發一群稱作「非抗生素」(non-antibiotics)的藥物的抗菌活性。非抗生素通常是合成的藥物，最初用來治療非感染性的疾病，但後來發現其具有特定的抗菌活性。例如，史他汀類藥物(statins)，一種膽固醇合成抑制劑，其具有誘導吞噬細胞(phagocyte)的抗菌活性來抑制金黃色葡萄球菌的毒性。另一個例子是酚噻嗪類藥物(phenothiazines)，一種抗精神病藥物(antipsychotic agents)，也具有對抗各種細菌的活性。此外，近年來的臨床試驗顯示其中一種酚噻嗪類藥物：硫利達井(thioridazine)，與抗生素併用有協同作用，可以根除廣泛抗藥性結核菌(XDR Mycobacterium tuberculosis)感染的病人身上的結核菌(TB)。因此，非抗生素藥物提供新穎抗菌劑研發一個有效的來源。
新的丙二醯胺衍生物(malonamide derivatives)被發現可以抑制金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌(S.epidermidis)生長，經由我們的努力鑑定出對抗藥性金黃色葡萄球菌有高對抗潛力(anti-MRSA potency)且 對人體細胞不具有急性細胞毒性的新穎試劑。
在以下的詳細描述中，為了解釋的目的，闡述了許多具體細節以便提供對所公開的實施例的透徹理解。然而，顯而易見的是可以在沒有這些具體細節的情況下實施一或多個實施例。在其他情況下，為了簡化圖式，示意性地表示習知的結構和裝置。
使用的縮寫名稱如下所示，CDCl3：氘化氯仿；DMSO-d6：二甲基亞碸-d6；i-PrOH：異丙醇；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；MeOH：甲醇；THF：四氫映喃；EtOH：乙醇；DMSO：二甲基亞碸；DIPEA：二異丙基乙基胺；DCM：二氯甲烷。
本發明提供一種經取代的丙二醯胺，其具有一化學結構(I)： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基。
在一較佳實施例中，R1和R2係獨立選自、、 ；R3係選自、或。
在一較佳實施例中，R1、R2和R3為疏水性基團(hydrophobic group)。
本發明亦提供一種醫藥組合物，包含：一有效量之一具有化學結構(I)的化合物： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基；及一醫藥上可接受載體。
在一較佳實施例中，R1和R2係獨立選自、、 ；R3為、或。
在另一較佳實施例中，其中該具有化學結構(I)的化合物為：
本發明也提供一種抑制細菌細胞生長的方法，包含：將該細菌細胞與一有效量之一具有化學結構(I)的化合物接觸： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化 硫基，或與一有效量之具有化學結構(IV)的化合物接觸： 其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22及R23係獨立選自氫、鹵素或三鹵化甲基。
在一較佳實施例中，R1和R2係獨立選自、、 ；R3係選自、或。
在另一較佳實施例中，該具有化學結構(I)的化合物為：
在另一較佳實施例中，該具有化學結構(IV)的化合物為：
在一較佳實施例中，該細菌細胞為人類致病菌(human pathogenic bacteria)的細胞。該用語「人類致病菌」意指對人類具有致病性的細菌。在另一較佳實施例中，該人類致病菌係選自由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、中間葡萄球菌(S.intermedius)、腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)、路鄧葡萄球菌(S.lugdunesis)、豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、萬古黴素抗性腸球菌(VR-E.faecium)、蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、李斯特單胞菌(Listeria monocytogenes)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、大腸桿菌(Escherichia coli)、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonelia Typhimurium)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)及結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)所組成的群組。
在另一較佳實施例中，上述細菌為金黃色葡萄球菌菌株(Staphylococcus aureus strains)ATCC 12598、ATCC 29213、NCTC 8325；二甲苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌株(methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)strains)ATCC 33952、ATCC 49476、一臨床分離出的攜帶SCCmec VT的MRSA菌株、一百株臨床分離出的MRSA菌株、一vanA-介導的萬古黴素抗藥性金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株(SJC1200)以及一臨床分離出的萬古黴素菌中間性金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus(VISA))菌株、表皮葡萄球菌株ATCC 35984和ATCC 12228、溶血葡萄球菌株ATCC 29970、人葡萄球菌株ATCC 27844、中間葡 萄球菌株ATCC 29663、腐生葡萄球菌株ATCC 15305、一臨床分離的路鄧葡萄球菌株、糞腸球菌株ATCC 19433、屎腸球菌株ATCC 35667、ATCC 19434、蠟樣芽孢桿菌株ATCC 11778、枯草芽孢桿菌株BCRC 10255、白喉桿菌株ATCC 11913、李斯特單胞菌株ATCC 19113、豬紅斑丹毒絲菌株ATCC 11913、釀膿鏈球菌株ATCC 19615、大腸桿菌菌株ATCC 25922、鼠傷寒沙門桿菌菌株ATCC 14028、鮑氏不動桿菌株BCRC 80276、一臨床分離的路鄧葡萄球菌及萬古黴素抗性屎腸球菌(VR-E)。
本發明進一步提供一種合成本發明之經取代的丙二醯胺的方法，包含：(a)將一具有化學結構(II)的化合物與一第一取代胺R1-NH2反應，得到一具有化學結構(III)的化合物， (b)將該具有化學結構(III)的化合物進一步與一第二取代胺R2-NH2反應以得到本發明的經取代的丙二醯胺，其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基。
在一較佳實施例中，R1和R2係獨立選自、、 或；R3係選自、或。
在又一較佳實施例中，本發明提供一種合成具有化學結構(I)之經取代的丙二醯胺的方法。該方法包括以下步驟：第一、將環丙烷-1,1-二羧酸(cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid)與亞硫醯氯(thionyl chloride)反應生成環丙烷-1,1-二羰基二氯()、2-烯丙基丙二醯氯()、2-苯甲基丙二烯氯()和2-(2-氯乙基)丙二醯氯()。第二、將環丙烷-1,1-二羰基二氯或2-(2-氯乙基)丙二醯氯與2當量的取代胺(substituted amines)反應以產生具有化學結構(I)之化合物，其中兩個取代苯基胺(substituted phenyl amines)具有兩個 、、或的取代苯基團(substituted phenyl group)。在又一方法中，環丙烷-1,1-二羰基二氯或2-(2-氯乙基)丙二醯氯之化合物與第一取代苯基胺反應以產生化學結構為(或)之化合物，其中第一取代苯基胺具有 、、或的第二取代苯基團(second substituted phenyl group)。將產生的產物進一步與第二苯基胺反應，其中第二取代苯基胺具有、、、、 的第二取代苯基團。
圖1、SC78和SC5005的時間-殺菌動力學(time-kill kinetics)。金黃色葡萄球菌株NCTC 8325在CAMHB培養基中分別以安比西林(ampicillin)(左上圖；最小抑菌濃度(MIC)=0.25mg/L)、氯黴素(chloramphenicol)(右上圖；MIC=4mg/L)、SC78(左下圖；MIC=0.25mg/L)和SC5005(右下圖；MIC=0.5mg/L)處理，濃度分別為0×MIC(控制組)(實心倒三角形)、2×MIC(實心圓形)、4×MIC(實心方形)和8×MIC(實心三角形)，處理時間為2、4、8和24小時，每個處理期間後細菌在培養基中的活菌數以CFU測定法計算，其結果以CFU/mL表示之。每個點所表示的為平均值而誤差線表示的為標準偏差(SD)(N=3)；因為每個點的標準偏差非常小，故圖中並未呈現出誤差線。圖中的水平虛線代表毒殺99%的細菌細胞。AMP：安比西林；CHL：氯黴素；Ctl：控制組。
圖2、SC5005保護秀麗隱桿線蟲(C.elegans)免受金黃色葡萄球菌(S.aureus)的感染。SC78和SC5005對於MSSA或MRSA感染的線蟲存活率的效果進行評估。以大腸桿菌(OP50)、MSSA(ATCC29213)或MRSA(ATCC33592)餵養glp-4(bn2)線蟲，接著置於經SC78或SC5005個別的2倍、4倍、8倍MIC的濃度處理之S-培養基。每日觀測線蟲的存活率直到研究結束。以大腸桿菌(OP50)餵養且只經DMSO處理的組別當作控制組，以表示秀麗隱桿線蟲的正常生命曲線(normal life-span)。
圖3、SC5005腹腔內給藥(intraperitoneal administration)改善MRSA感染的小鼠的存活率。(A)SC5005腹腔內給藥對於MRSA感染的小鼠存活率的效果。C57BL/6雌性小鼠腹腔內接種5×104CFU的MRSA (ATCC 33592)，感染的小鼠分別接受1mg/kg(實心倒三角形)、3mg/kg(實心三角形)和10mg/kg(實心方形)的SC5005或載體(vehicle)(模擬組，實心圓形)的腹腔內注射，每天一次，連續三天。以Kaplan-Meier曲線呈現出模擬組與經SC5005處理組的生存率。*表示處理組與控制組(模擬組)之間的差異P<0.05。(B)載體或經SC5005處理的MRSA感染的小鼠個體體重變化。每條線代表每個小鼠個體，黑線表示存活至研究結束的小鼠；灰線表示研究過程中被安樂死的小鼠。
圖4、金黃色葡萄球菌株NCTC 8325對SC78、SC5005和七種常見的抗生素的抗性。將金黃色葡萄球菌株NCTC 8325置於96孔盤的孔洞培養在含有劑量遞增的測試試劑的CAMHB培養基中。在37度C培養24小時後，將最低抑制濃度以下(sub-MIC)的孔洞的菌取出，以含有劑量遞增的測試試劑的新鮮CAMHB培養基1：1000稀釋再培養24小時。此實驗分別重複30天及200天，以篩選出對(A)七種抗生素、(B)SC78或SC5005具有抗性的菌株。數據係以初始的最小抑菌濃度(MIC)之倍數變化表示。
圖5、SC5005和SC5035對金黃色葡萄球菌的大分子生合成(macromolecules biosynthesis)的影響。金黃色葡萄球菌的大分子生合成係藉由測量以SC5005(2mg/L)、SC5035(1mg/L)的4x MIC處理1小時的細菌細胞對3H-胸腺嘧啶(3H-thymidine)(DNA)、3H-尿嘧啶(uridine)(RNA)、3H-亮胺酸(leucine)(蛋白質)和3H-N-乙醯葡萄糖胺(3H-N-acetylglucosamine)(細胞壁)的攝入來測定。同時，氧氟沙星(ofloxacin)(1mg/L)、利福平(rifampicin)(1mg/L)、紅黴素(erythromycin) (2mg/L)和萬古黴素(vancomycin)(2mg/L)分別作為DNA、RNA、蛋白質和細胞壁生合成的抑制劑控制組(control inhibitors)。數據是三次獨立實驗的平均值。誤差線(error bars)表示標準差(SD)。
圖6、以SC5005、SC5035和抗生素處理之金黃色葡萄球菌的細胞內ATP流失(intracellular ATP leakage)。將金黃色葡萄球菌株NCTC 8325以SC5005、SC5035和抗生素在抗金黃色葡萄球菌4×MIC下處理15分鐘，然後用ATPlite單步驟套組(ATPlite one-step kit)測量細胞內ATP含量。以ATP含量百分比為數據呈現方式，未處理藥物之細菌細胞(untreated bacteria cells)ATP含量當作100%。柱狀圖表示平均值，誤差線表示標準差(n=3)。***：P值<0.001。
圖7、SC5005、SC5035和五個常用的抗生素處理後金黃色葡萄球菌的膜完整性(membrane integrity)。金黃色葡萄球菌株NCTC8325以10%的Triton X-100或抗金黃色葡萄球菌4×MIC的測試試劑處理15分鐘，隨後用LIVE/DEAD Baclight套組進行染色體染色。SYTO9(一種綠色螢光染料)對所有細菌細胞的染色體染色，無論膜的完整性。相反地，碘化丙啶(propidium iodide，PI)(一種紅色螢光染料)只會對膜受損的細胞膜染色。因此，有完整膜(intact membrane)的細菌細胞只會染上SYTO9，而膜穿孔(perforated membrane)的細菌細胞將染上兩個螢光染料，在合併圖像中顯示為黃色。
圖8、SC5005處理後之金黃色葡萄球菌的穿透式電子顯微鏡圖像(Transmission electron microscopy image)。金黃色葡萄球菌株NCTC8325用(A)模擬組或(B)SC5005處理15分鐘，隨後以戊二醛 (glutaraldehyde)(2.5%)固定，並以四氧化鋨(osimium tetraoxide)(1%)染色。以穿透式電子顯微鏡在100,000x放大倍率下觀察膜完整性。外圈黑色環標有CW的代表細胞壁；內圈黑色環標有CM的代表細胞膜。箭頭標示金黃色葡萄球菌的細胞膜中形成的孔洞。
圖9、SC5005和SC5035對人類紅血球細胞的溶血活性(hemolytic activities)。人類紅血球細胞以SC5005(A)和SC5035(B)處理1小時，隨後以微量盤式分析儀測量紅血球(RBC)釋放的血紅蛋白(hemoglobin)在波長540nm的吸收值。以1% Triton X-100處理的細胞作為陽性對照(P.C.：100%溶血)，並以生理食鹽水(normal saline)處理的細胞作為陰性對照(N.C.)。柱狀圖代表平均值，誤差線代表標準差(n=3)。
圖10、SC5005和SC5035處理後人類細胞的膜完整性。人類細胞株HT-29用SC5005和SC5035處理1小時，隨後以LDH釋放測定法對膜完整性進行評估。自HT-29細胞釋放到培養基的LDH透過CytoTox96非放射性細胞毒性測定來評估。以1% Triton X-100處理的細胞作為陽性對照(positive control)(100%釋放)。柱狀圖表示平均值，及誤差線代表標準差(n=3)。
丙二醯胺衍生物之合成
在上述合成方案I中，R1和R2可以是相同或相異的取代苯基團。R1和R2可為、、、、
嘧啶衍生物(pyrimidine derivatives)的一般合成程序如下所述：將環丙烷-1,1-二羧酸(1.0mmol)和亞硫醯氯(4當量)的溶液加熱16小時。生成的混合物以旋轉蒸發儀(rotavapor pump)蒸餾。將中間產物溶於四氫呋喃(THF)並與取代苯胺(substituted-aniline)反應。待反應完全後，反應混合物水洗後用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有機層以硫酸鎂(MgSO4)乾燥。利用過濾法和溶劑蒸發將硫酸鎂移除，粗產物(crude residue)利用乙酸乙酯/正己烷作為沖提液(33%至45%)以矽膠管柱層析法(矽膠管柱60，0.063-0.200mm或0.040-0.063mm，Merck；基本矽膠)純化，得到化 合物(產率：20-45%)如下。
實施例1：二取代SC5005衍生物之合成
上述化合物的光譜數據(spectral data)詳列如下。
N,N'-雙(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(5020)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.12(d,J=2.8Hz,2H),7.78 (dd,J=8.4,2.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),1.63(s,4H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 171.0,138.9,132.9,129.2(q,J=31.1Hz),127.5,126.2,124.1(q,J=270.7Hz),120.8(q,J=5.6Hz),31.8,17.6ppm。C19H12Cl2F6N2O2(M-H)-的HRMS計算值為：483.0096。實測值為：483.0102。
N,N'-雙(3-乙炔基苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(5021)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.75(s,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.30(t,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),3.48(s,2H),1.62(s,4H)ppm。C21H16N2O2(M-H)-的HRMS的計算值為：327.1128。實測值為：327.1131。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -二苯基丙二醯胺(5022)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.58(d,J=8.0Hz,4H),7.32(t,J=8.0Hz,4H),7.12(t,J=7.2Hz,2H),3.75(t,J=7.2Hz,1H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.48(q,J=6.4Hz,2H)ppm。C17H17ClN2O2(M-H)-的HRMS計算值為：315.0895。實測值為：315.090。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-(三氟甲基)苯基)丙二醯胺(5023)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.05(s,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),3.82(t,J=7.2Hz,1H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),2.51(q,J=6.8Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.4,140.3,132.1(q,J=32.0Hz),130.7,125.4(q,J=269.9Hz),124.5,121.8(d,J=3.6Hz),117.7(d,J=3.9Hz),54.0,43.2,34.2ppm。C19H15ClF6N2O2(M-H)-的HRMS計算值為：451.0643。實測值為：451.0658。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二醯胺(5024)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.68(d,J=8.8Hz,4H),7.22(d,J=8.8Hz,4H),3.79(t,J=7.2Hz,1H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),2.48(q,J=6.4Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.2,146.6,138.4,122.7,122.6,121.93(q,J=253.6Hz),53.9,43.2,34.3ppm。C19H15ClF6N2O4(M-H)-的HRMS計算值為：483.0541。實測值為：483.0534。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3,5-二氯苯基)丙二醯胺(5025)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.65(s,4H),7.17(s,2H),3.76(t,J=7.2Hz,1H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),2.46(q,J=6.4Hz,2H)ppm。 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ 167.1,140.9,134.1,122.9,117.6,52.4,42.9,31.6ppm。C17H13Cl5N2O2(M-H)-的HRMS計算值為：450.9336。實測值為：450.9354。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-乙炔基苯基)丙二醯胺(5026)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.75(s,2H),7.58(d,J=7.6Hz,2H),7.30(t,J=7.6Hz,2H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),3.76(t,J=7.6Hz,1H),3.68(t,J=6.8Hz,2H),3.48(s,2H),2.47(q,J=6.8Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.2,139.5,130.0,129.0,124.6,124.2,121.8,84.0,78.8,53.9,43.2,34.2ppm。C21H17ClN2O2(M-H)-的HRMS計算值為：363.0895。實測值為：363.0892。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-氯苯基)丙二醯胺(5027)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.77(s,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.29(t,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),3.76(t,J=7.2Hz,1H),3.68(t,J=6.8Hz,2H),2.47(q,J=6.8Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.2,140.8,135.4,131.1,125.4,121.2,119.4,54.0,43.2,34.2ppm。C17H15Cl3N2O2(M-H)-的HRMS計算值為：383.0115。實測值為：383.0114。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-硝苯基)丙二醯胺(5028)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.63(s,2H),8.02(t,J=8.0Hz,4H),7.60(t,J=8.0Hz,2H),3.82(t,J=7.6Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 166.9,149.8,140.3,130.9,127.7,120.4,116.6,72.0,42.4,40.2ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-羥基-4-甲苯基)丙二醯胺(5029)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.15(d,J=2.0Hz,2H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.84(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),3.74(t,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.14(s,6H)ppm。
N 1 ,N 3 -雙(4-氯-3-羥苯基)-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5030)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.41(s,2H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),3.72-3.65(m,3H),2.44(q,J=6.8Hz,2H)ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(3-羥苯基)丙二醯胺(5031)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.18(s,2H),7.11(t,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.55(d,J=8.0Hz,2H),3.72-3.65(m,3H),2.45(q,J=6.8Hz,2H)ppm。
N 1 ,N 3 -雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5032)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.30(s,4H),7.72(s,2H),3.82(t,J=7.6Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 167.1,141.1,133.3(q,J=33.2Hz),124.6(q,J=270.2Hz),121.7,118.8(q,J=3.5Hz),71.8,42.3,40.1ppm。
N 1 ,N 3 -雙(五氟硫苯基)-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5033)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91-7.88(m,8H),3.77(t,J=7.2Hz,2H),2.88(t,J=7.2Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ 165.0,148.1(q,J=16.1Hz),141.4,126.6,120.5,71.1,40.3ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -雙(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙二醯胺(5034)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.26(s,2H),8.09-8.04(m,4H),3.90(t,J=6.8Hz,1H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),2.53(q,J=6.4Hz,2H)ppm。
N 1 -(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)-N 3 -(3,5-二氯苯基)丙二醯胺(5035)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.13(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,2H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.17(s,1H),3.78(t,J=7.6Hz,1H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.48(q,J=6.4Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.3,169.2,141.7,138.8,136.1,133.0,129.3(q,J=31.3Hz),127.5,125.5,124.9,124.1(q,J=270.4Hz),120.0(q,J=5.5Hz),119.3,54.1,43.2,34.0ppm。
N 1 -(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)-N 3 -(3,5-二氯苯基)丙二醯胺(5036)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.25(s,2H),7.67(s,1H),7.65(s,2H),7.16(s,1H),3.82(t,J=6.8Hz,1H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),2.50(q,J=6.4Hz,2H)ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 -(3,5-二氯苯基)-N 3 -(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙二醯胺(5041)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.24(s,1H),8.04(q,J=8.8Hz,2H),7.63(s,2H),7.14(s,1H),3.85(t,J=6.8Hz,1H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),2.49(q,J=6.8Hz,2H)ppm。
2-烯丙基-N 1 ,N 3 -雙(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙二醯胺(5037)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d 1)δ 9.08(s,2H),7.93(s,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),5.81-5.73(m,1H),5.19(d,J =16.8Hz,1H),5.12(d,J=9.6Hz,1H),3.39(t,J=7.6Hz,1H),2.79(t,J=7.6Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.9,138.8,135.4,133.0,129.3(q,J=31.1Hz),127.4,125.5,124.1(q,J=270.7Hz),120.0(q,J=5.4Hz),118.3,56.4,35.9ppm。
2-烯丙基-N 1 ,N 3 -雙(3-乙炔基苯基)丙二醯胺(5038)
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.74(s,2H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),7.28(t,J=7.6Hz,2H),7.20(d,J=7.6Hz,2H),5.93-5.83(m,1H),5.18(d,J=17.2Hz,1H),5.08(d,J=10.4Hz,1H),3.54(t,J=7.2Hz,1H),3.47(s,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H)ppm。13C NMR(100MHz,MeOD-d 4)δ 169.9,139.5,135.5,130.0,129.0,124.6,124.2,121.8,118.2,84.0,78.8,56.2,36.3ppm。
2-烯丙基-N 1 ,N 3 -雙(3-乙苯基)丙二醯胺(5039)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d 1)δ 8.83(s,2H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),7.36(s,2H),7.21(t,J=7.6Hz,2H),6.96(d,J=7.6Hz,2H),5.87-5.79(m,1H),5.18(d,J=16.8Hz,1H),5.08(d,J=10.4Hz,1H),3.39(t,J=7.2Hz,1H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.61(q,J=7.6Hz,4H),1.20(t,J=7.6Hz,6H)ppm。
2-烯丙基-N 1 ,N 3 -雙(3,5-二氯苯基)丙二醯胺(5040)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d 1)δ 8.86(s,2H),7.50(d,J=1.6Hz,4H),7.13(t,J=1.6Hz,2H),5.81-5.73(m,1H),5.20(d,J=17.2Hz,1H),5.14(d,J=10.4Hz,1H),3.35(t,J=7.2Hz,1H),2.77(t,J=7.2Hz,2H)ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 -(3,5-二氯苯基)-N 3 -(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙二醯胺(5041)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.04(dd,14.2Hz,8.8Hz,2H),7.63(s,2H),7.14(s,1H),3.85(t,6.8Hz,1H),3.70(t,6.4Hz,2H),2.49(q,6.8Hz,2H)ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -二丙基丙二醯胺(5046)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.89(brs,2H),3.57(t,J=8.8Hz,2H),3.30(t,J=10Hz,1H),3.26-3.20(m,4H),2.32(q,J=8.8Hz,2H),1.61-1.49(m,4H),0.93(t,J=9.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d1)：δ 170.1,52.3,42.6,41.6,35.1,22.8,11.5ppm。
N 1 ,N 3 -二丁基-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5047)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.92(brs,2H),3.54(t,J=8.4Hz,2H),3.30-3.21(m,5H),2.29(q,J=8.4Hz,2H),1.51-1.44(m,4H),1.39-1.27(m,4H),0.91(t,J=9.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d1)：δ 170.1,52.2,42.6,39.6,35.1,31.6,20.2,13.9ppm。
2-(2-氯乙基)-N 1 ,N 3 -二環己基丙二醯胺(5048)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.61(d,J=10.4Hz,2H),3.79-3.67(m,2H),3.55(t,J=8.4Hz,2H),3.18(t,J=10.4Hz,1H),2.28(q,J=8.4Hz,2H),1.89-1.84(m,4H),1.72-1.56(m,9H),1.42-1.29(m,4H),1.24-1.10(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d1)：δ 169.2,52.4,48.6,42.7,35.1,32.9,25.7,24.9ppm。
N 1 -(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)-N 3 -丙基丙二醯胺 (5049)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.41(s,1H),8.17(d,J=3.2Hz,1H),7.93(t,J=7.2Hz,1H),7.82(dd,J=12,3.2Hz,1H),7.65(d,J=12Hz,1H),3.60(t,J=9.2Hz,2H),3.50(t,J=9.6Hz,1H),3.11-2.94(m,2H),2.24(q,J=9.2Hz,2H),1.46-1.34(m,2H),0.80(t,J=9.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ 168.5,168.0,139.0,132.8,128.8,127.4(q,J=41Hz),125.2,124.8,121.6,118.7,43.8,41.3,32.4,22.8,11.9ppm。
N 1 -烯丙基-N 3 -(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5050)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.49(s,1H),8.18(d,J=3.2Hz,1H),8.14(t,J=8Hz,1H),7.83(dd,J=12,3.2Hz,1H),7.65(d,J=12Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),5.13-4.99(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.63-3.55(m,3H),2.26(q,J=9.6Hz,2H)ppm。
N 1 ,N 3 -二烯丙基-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5051)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.00(t,J=7.2Hz,2H),5.83-5.71(m,2H),5.13-5.01(m,4H),3.72-3.67(m,4H),3.52(t,J=8.8Hz, 2H),3.36(t,J=9.6Hz,1H),2.13(q,J=8.8Hz,2H)：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ 168.7,135.7,115.7,50.9,43.9,41.7,32.7ppm。
N 1 -丁基-N 3 -(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)丙二醯胺(5052)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.40(s,1H),8.16(d,J=3.6Hz,1H),7.91(t,J=7.6Hz,1H),7.82(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),7.66(d,J=11.6Hz,1H),3.59(t,J=9.2Hz,2H),3.49(t,J=9.6Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.23(q,J=9.2Hz,2H),1.39-1.32(m,2H),1.26-1.19(m,2H),0.81(t,J=9.6Hz,3H)ppm。
N 1 -(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯乙基)-N 3 -環己基丙二醯胺(5053)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.37(s,1H),8.18(d,J=3.2Hz,1H),7.85-7.81(m,2H),7.67(d,J=11.6Hz,1H),3.60(t,J=9.2Hz,2H),3.49(t,J=9.2Hz,2H),2.24(q,J=9.2Hz,2H),1.76-1.66(m,4H),1.53(brs,1H),1.28-1.09(m,5H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ 167.8,166.4,138.3,132.2,126.7(q,J=40.3Hz),124.5,124.1,120.9,117.9(q,J=7.3Hz),51.4, 47.9,43.2,32.2,32.0,31.7,25.2,24.4ppm。
SC78的結構(Structure of SC78)
醫藥組合物及其醫藥用途
在一態樣中，本發明涉及一種醫藥組合物。此醫藥組合物其包含如下所示一有效量之具有化學結構(I)的化合物及一醫藥上可接受載體。
在另一態樣中，本發明涉及到的細菌細胞殺死的方法。該方法包含將該細菌細胞與一有效量之具有上述化學結構(I)的化合物的接觸。
在另一態樣中，本發明涉及一種治療的細菌的方法。該方法包含將一有效量之具有化學結構(I)的化合物施予一有需要的個體。上述的細菌包含金黃色葡萄球菌株(Staphylococcus aureus strains)ATCC 12598、ATCC 29213、NCTC 8325、二甲苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌菌株(methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)strains)ATCC 33952、ATCC 49476、一臨床分離出的攜帶SCCmec VT的MRSA菌株、一百株臨床分離出的MRSA菌株、一vanA-介導的萬古黴素抗藥性金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株(SJC1200)以及一臨床分離出的萬古黴素中間性金黃色葡萄球菌菌株(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus(VISA) strain)、表皮葡萄球菌株ATCC 35984和ATCC 12228、溶血葡萄球菌株ATCC 29970、人葡萄球菌株ATCC 27844、中間葡萄球菌株ATCC 29663、腐生葡萄球菌株ATCC 15305、一臨床分離的路鄧葡萄球菌株、糞腸球菌株ATCC 19433、屎腸球菌株ATCC 35667、ATCC 19434、蠟樣芽孢桿菌株ATCC 11778、枯草芽孢桿菌株BCRC 10255、白喉桿菌菌株ATCC 11913、李斯特單胞菌株ATCC 19113、豬紅斑丹毒絲菌株ATCC 11913、釀膿鏈球菌株ATCC 19615、大腸桿菌菌株ATCC 25922、鼠傷寒沙門桿菌菌株ATCC 14028、鮑氏不動桿菌株BCRC 80276、一個臨床分離的路鄧葡萄球菌及萬古黴素抗性屎腸球菌(VR-E)。
有效的丙二醯胺衍生物之鑑別
為探索丙二酸酯(malonate)衍生物的抗菌活性，將金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌作為藥物篩選(drug screening)的代表。篩選由73個丙二醯胺衍生物組成的資料庫(library)對於金黃色葡萄球菌(NCTC8325)和表皮葡萄球菌(ATCC35984)的生長抑制活性。其中，化合物SC5005與其衍生物具有有效的抗金黃色葡萄球菌活性，對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的測試菌株其MICs1mg/L(表1)。這些新試劑對所測試的MRSA菌株也具有有效抑制活性，其MICs與二甲苯青黴素敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)菌株相同(表1)。由於這些MRSA菌株已被報導對不同種類的抗生素具有抗藥性，此發現顯示，這些試劑的作用機制可能與新的抗菌標的有關。
表1、測試試劑對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和MRSA的抗菌活性。
除抗菌活性，對這些丙二酸酯(malonate)對人類癌細胞細胞株(human cancer cell lines)的細胞毒性(cytotoxic effects)也進行評估。這些新的試劑，僅化合物SC5005對所有人類癌細胞株有較低的抗增殖效力(antiproliferative potency)，在15至20mg/mL的IC50範圍內，使得選擇性比率(selectivity ratios)高達40(表2)。
化合物SC78和SC5005針對不同葡萄球菌種和臨床分離的MRSAs的抗菌圖譜(antibacterial spectra)
SC78和SC50052對一個葡萄球菌屬病原體(Staphylococcus pathogens)小組進行測試，小組中包含金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、中間葡萄球菌、腐生葡萄球菌和路鄧葡萄球菌等菌株。如表3所示，除了中間葡萄球菌及溶血葡萄球菌呈現出較低程度的敏感性(susceptivility)之外，化合物SC78和SC50052對這些葡萄球菌屬物種的抑制能力與金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的一致。
為了進一步研究SC78和SC5005對抗MRSAs的效力，將來自台大醫院共一百株臨床分離的MRSA菌株(已被鑑定其分別攜帶II、III、IV或VT型的SCCmec)對這兩種化合物的敏感性(susceptivility)進行評估。如結果所示，SC78和SC5005對這些臨床分離的MRSA菌株的 MIC90(定義為抑制90%測試的細菌菌株的濃度)分別為0.25mg/L和0.5mg/L，此濃度與對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和MRSA等參考菌株的MIC值一致(表3)。
化合物SC78和SC5005對VISA和VRSA的抗菌活性
於1958年被引入後，萬古黴素一直是MRSA感染治療的最後一道防線。然而，在21世紀初，報導了萬古黴素中間性金黃色葡萄球菌(VISA)和萬古黴素抗藥性金黃色葡萄球菌(VRSA)的出現。金黃色葡萄球菌對萬古黴素的敏感度降低增加了治療的難度，並突顯了VISA和VRSA感染的新型治療試劑的迫切需要。為了測試SC78和SC5005是否能夠抑制VISA和VRSA的生長，將臨床分離的VISA菌株和一株vanA-介導的VRSA菌株(SJC1200)對這兩種化合物與萬古黴素的敏感性進行測定。如表3中結果所示，VISA菌株顯示對萬古黴素敏感性中度降低，其MIC值比對萬古黴素敏感的金黃色葡萄球菌(VSSA)(包含MRSA(ATCC33592)、MRSA(ATCC49476)和MRSA(SCCmec VT))增加4倍。而VRSA菌株更呈現對萬古黴素的高度抗性，其對萬古黴素的敏感性降低超過五百。雖然這兩種菌株對萬古黴素有不同的抗性，但其對SC78和SC5005的敏感性與VSSA菌株一致，這說明這兩個丙二醯胺衍生試劑的抗菌機制與萬古黴素不同。以上發現強調這些丙二醯胺衍生物在對多種抗生素(包括萬古黴素)具有抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株引起的感染具有治療潛力。
SC78和SC5005對不同病原性的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和分支桿菌(Mycobacteria)的抗菌圖譜
為了進一步研究這兩種試劑是否能抑制金黃色葡萄球菌以外的革蘭氏陽性菌，將SC78和SC5005對抗一組革蘭氏陽性菌的活性進行評估，該組革蘭氏陽性菌包括糞腸球菌(ATCC19433)、屎腸球菌(ATCC35667、ATCC19434)、臨床分離的萬古黴素抗性屎腸球菌(VR-E)、蠟樣芽孢桿菌(ATCC11778)、枯草芽孢桿菌(BCRC10255)、白喉桿菌(ATCC11913)、李斯特單胞菌(ATCC19113)、豬紅斑丹毒絲菌(ATCC19414)、釀膿鏈球菌(ATCC19615)、困難梭狀芽孢桿菌(630 & R20291)。結果如表4所示，SC78和SC5005可以抑制所有測試的革蘭氏陽性菌，其MICs值與金黃色葡萄球菌相同。這些結果說明SC78和SC5005對革蘭氏陽性菌具有廣效的抗菌活性(broad-spectrum antibacterial activities)。此外，SC78和SC5005對結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37Ra)也具有抑制效果，其MIC值分別為1mg/L和16mg/L，顯示這兩種試劑對於分枝桿菌屬(Mycobacterium)物種也有功效。
除了革蘭氏陽性菌，也研究SC78和SC5005對革蘭氏陰性菌的抗菌活性。針對大腸桿菌(ATCC25922)、鼠傷寒沙門桿菌(ATCC14028)、鮑氏不動桿菌(BCRC80276)進行SC78和SC5005的MIC測定。如表4的結果，SC78和SC5005對革蘭氏陰性細菌沒有表現出抑制作用，其MIC超過64mg/L。因此，SC78和SC5005的抗菌活性對於革蘭氏陽性菌和分枝桿菌具有專一性。
SC78和SC5005是對抗金黃色葡萄球菌的殺菌劑
如果抗菌試劑能夠在施用的24小時內殺死超過99.9%的細菌接種物，此抗菌試劑被視為殺菌劑。否則，被認為只有靜菌作用(bacteriostatic)。針對SC78和SC5005的性質進行研究，將這兩種化合物對金黃色葡萄球菌株NCTC8325處理24小時以上的時間殺菌動力學(time-kill kinetics)進行評估。過夜生長的細菌以5×105CFU/ml的濃度接種於CAMHB培養基，接著經個別化合物處理，濃度為各自MIC的2至8倍。如圖2所示，SC5005在MIC的4和8倍的濃度下分別可以減少99.91%和99.95%的CFU。相對地，SC78僅於MIC的8倍濃度時降低超過99.9%的菌落(bacterial population)。根據以上的發現，化合物SC78和SC5005 可被分類為殺菌劑。
SC5005殺死生物膜(biofilm)中的金黃色葡萄球菌
生物膜是由附著的微生物包覆在一個胞外聚合物基質中而組成。嵌在生物膜中的細菌受保護而免於抗生素介導的毒殺(antibiotic-mediated killing)以及免疫反應(immune response)。報告顯示，生物膜的形成是導致皮膚、肺和體內留置醫療裝置(indwelling medical devices)(例如導管)感染的一個重要因素。因此，將SC5005對生物膜中的MRSA的效果進行測定。結果顯示，SC5005具有比萬古黴素、利奈唑胺和達托黴素更優異的生物膜根除活性(biofilm-eradicating activity)，如每一試劑的最小生物膜根除濃度(MBEC)所示(16mg/L分別對比>1024、1024和1024mg/L)如表所示(表5)。
SC5005保護線蟲免於金黃色葡萄球菌的感染
線蟲(Caenorhabditis elegans)已被廣泛作為人類感染疾病(包括由金黃色葡萄球菌造成的感染)的模式生物。為了研究SC78和SC5005是否能夠抑制金黃色葡萄球菌對線蟲的感染，以MSSA ATCC29213 或MRSA ATCC33592感染線蟲，隨後在S培養基中以個別2至8倍MIC濃度的藥物處理。控制組係以與藥物處理組相同濃度的DMSO(最終濃度為0.1%)處理。結果如圖3所示，接受SC78處理的MSSA-或MRSA-感染的線蟲的存活並無觀察到顯著的差異。相對的，SC5005在2倍MIC濃度已經表現出較強的保護作用，經藥物處理的線蟲與經控制組處理的金黃色葡萄球菌感染的線蟲相比存活明顯增加(圖3(B))。同時，這些試劑對線蟲的毒性效果也進行了評估。經餵食大腸桿菌(OP50)的線蟲係以在S-培養基中加入濃度遞增(escalating doses)的SC78和SC5005處理，每天監控他們的存活。如圖3結果所示，經餵食大腸桿菌OP50的線蟲經SC78處理後，其存活率顯著地降低，這說明SC78在測試的濃度下對線蟲是有毒性的。相對地，經SC5005處理並沒有影響線蟲的存活與其生命週期(圖3(B))。因此，這些結果顯示，SC5005對線蟲不具有急性的毒性，且其抗菌活性能抑制金黃色葡萄球菌對宿主的感染。
SC5005腹腔內給藥改善經MRSA感染的C57BL/6小鼠的存活
為了進一步評估SC5005的對MRSA感染的治療潛力，將近親交配(inbred)的C57BL/6小鼠以腹膜內注射致死劑量(lethal dose)(5×104CFU)的MRSA(ATCC 33592)，在感染後1小時、24小時和48小時(每組n=5)以腹腔內給藥方式施予載體或SC5005(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)(各組N=5)。經MRSA感染的小鼠快速產生嚴重感染的跡象，包括體重減輕超過20%、體溫顯著降低，昏睡(圖4(B))。接受載體的小鼠存活時間不超過2天(圖4(A))。相對地，接受10mg/kg SC5005 組別的三隻小鼠存活直到研究結束；只在感染後第1天表現出體重下降，但在2-5天後回到感染前的水平。另外，各組接受1mg/kg或3mg/kg SC5005的小鼠只有一隻治療後依然存活，說明SC5005的效果是劑量依賴性(dose-dependent)且其ED50(定義為存活率50%的有效劑量)接近10mg/kg。總之，這些結果提供了一個概念驗證：SC5005在體內(in vivo)呈現出對金黃色葡萄球菌的抗性(anti-Staphylococcus activity)。
丙二醯胺衍生物的構效關係(structure activity relationship)
針對一組金黃色葡萄球菌菌株，包括MSSA 8325、MSSA 29213、MRSA 33592及MRSA SCCmecVT，進行丙二醯胺衍生物的生長抑制活性的篩選。每個衍生物的MIC是根據臨床和實驗室標準化研究所(CLSI)的指導方針訂定。對於培養基微量稀釋法(broth microdilution method)，過夜生長在Luria Bertani(LB；Athena Enzyme Systems,Baltimore,MD)瓊脂盤上的細菌以磷酸鹽緩衝鹽液(PBS)懸浮至600nm的O.D.值為1.0，相當於5×108CFU/ml，然後以陽離子調整Müller Hinton培養基(cation-adjusted Müller Hinton broth，CAMHB；Difco Laboratories,Detroit,MI)稀釋成最終濃度為5×105CFU/ml。該細菌懸浮液以劑量遞增的測試試劑和氯黴素處理，劑量範圍從0.125至64mg/L，在96孔盤中做三重複測試，將96孔盤在37℃培養24小時。每種試劑的MIC定義為觀察到細菌沒有生長的最低濃度。
對於瓊脂稀釋法(agar dilution method)，CAMHB中的細菌懸浮液係以每點104CFU接種在含有劑量遞增測試試劑的LB瓊脂盤，劑 量範圍從0.125至8mg/L，37℃培養24小時，做三重複測試。每種試劑的MIC定義為觀察到細菌沒有菌落產生的最低濃度(表6)。
金黃色葡萄球菌株NCTC8325對SC78和SC5005的抗藥性
為研究金黃色葡萄球菌對SC78和SC5005的抗性，將細菌在抗生素的亞抑制濃度(sub-inhibitory concentration)下連續培養30天。如圖4(A)所示，金黃色葡萄球菌在6天、17天和27天內發展出分別對利福平、紅黴素和安比西林超過64倍MIC變化的抗性。對於氧氟沙星和萬古黴素也有8倍和4倍MIC變化的抗性。相對地，此段期間並未觀察到對氯黴素(chloramphenicol)和四環黴素(tetracycline)的抗性。值得注意的是，即使連續200天暴露在SC78和SC5005的亞致死濃度(sub-lethal concentrations)下也沒有觀察到抗性的產生(圖4)。根據上述結果，金黃色葡萄球菌無法對SC78和SC5005產生抗性。
SC5005和SC5035抑制金黃色葡萄球菌主要大分子s生合成
。為研究SC5005的作用模式，將一個抗菌活性/細胞毒性有 較佳選擇性的新衍生物SC5035加入測定中。首先，評估兩個化合物對金黃色葡萄球菌NCTC8325的主要大分子(包括DNA、RNA、蛋白質和細胞壁)的生合成的影響。細菌細胞以[3H]胸腺嘧啶培養來評估DNA合成、以[3H]尿嘧啶來評估RNA合成、以[3H]亮胺酸來評估蛋白質合成以及以[3H]N-乙醯基-D-葡萄糖胺來評估細胞壁合成。氧氟沙星、利福平、紅黴素和萬古黴素分別作為DNA、RNA、蛋白質和細胞壁生合成的控制組抑制劑。生合成途徑的抑制定義為細菌中的同位素信號的降低。如圖5所示，經SC5005和SC5035處理後細菌的四個大分子生物合成途徑的信號都較低，這說明SC5005和SC5035之標的為這些路徑的上游。
SC5005和SC5035造成金黃色葡萄球菌的ATP流失(ATP leakage)
報告指出，膜活性抗菌劑(membrane-active antibacterial agent)會抑制細菌中的所有主要大分子的生合成。為研究SC5005和SC5035是否也作用於細菌的細胞膜，利用ATPlite單步驟套組來偵測SC5005、SC5035和抗生素處理15分鐘的金黃色葡萄球菌細胞內ATP水平的改變。如圖6結果所示，SC5005和SC5035處理後，細菌細胞內的ATP水平顯著下降，說明這兩種化合物造成細菌的細胞膜損傷，並導致細胞內的成分流失。
SC5005和SC5035破壞金黃色葡萄球菌的膜完整性
為了進一步驗證SC5005和SC5035的作用機制，使用兩種螢光染劑評估藥物處理後金黃色葡萄球菌膜的完整性。碘化丙啶(propidium iodide)染劑只會對膜穿孔的細胞染色，而SYTO9染劑可對所有細胞染色， 無論膜是否完整。結果顯示，只有當金黃色葡萄球菌經10% Triton X-100、SC5005和SC5035處理時，才會被碘化丙啶染色，表示這兩種化合物可以破壞金黃色葡萄球菌的膜完整性(圖7)。
SC5005造成金黃色葡萄球菌的膜形成孔洞(pore-formation)
研究SC5005如何改變金黃色葡萄球菌膜的通透性，將細菌細胞以SC5005處理15分鐘，隨後以戊二醛(2.5%)固定並以四氧化鋨(1%)染色。以穿透式電子顯微鏡(TEM)在100,000倍放大倍率下觀察細菌的細胞膜(圖8)。外圈黑色環(outer clear black circle)是金黃色葡萄球菌細胞壁，內圈黑色環(inner clear black circle)是金黃色葡萄球菌細胞膜。控制處理組的金黃色葡萄球菌這兩個環仍是完整的圈，細胞膜沒有損壞。相對的，SC5005處理後大部分細菌細胞膜中可觀察到孔洞。此數據指出，SC5005可以使金黃色葡萄球菌的膜形成孔洞。
SC5005和SC5035不會引發人類紅血球細胞溶血
如上數據所示，SC5005和SC5035讓細菌的細胞膜形成孔洞殺死細菌。為了解這兩種化合物的成孔活性(pore-forming activity)是否對細菌的細胞膜有專一性，於是評估這兩種化合物對人類紅血球細胞的溶血活性(hemolytic activities)。結果如圖9所示，經SC5005或SC5035處理的紅血球，在濃度直到對抗金黃色葡萄球菌的128倍MIC都沒有觀察到顯著的溶血情形。
SC5005和S5035不破壞人類細胞的膜完整性
為了進一步驗證SC5005和SC5035對人類細胞膜的活性， 以這兩種化合物處理細胞，使用乳酸脫氫酶釋放測定(LDH release assay)評估細胞的膜完整性。人類HT-29細胞株以SC5005和SC5035處理1小時，然後測定從細胞釋放到培養基中的乳酸脫氫酶(LDH)。結果顯示，經SC5005和SC5035處理的細胞，在濃度直到對抗金黃色葡萄球菌的128倍MIC(圖10)，其乳酸脫氫酶水平(LDH level)並無顯著增加。由紅血球細胞溶血測定(RBC hemolysis)和乳酸脫氫酶釋放測定(LDH release assay)的結果顯示，SC5005和SC5035的成孔活性(pore-forming activity)對細菌細胞膜具有高度專一性。

Claims (13)

  1. 一種經取代的丙二醯胺，其具有一化學結構(I)： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的經取代的丙二醯胺，其中R1和R2係獨立選自、、、、、、 、、或；R3係選自、 或。
  3. 一種醫藥組合物，包含：一有效量之一具有化學結構(I)的化合物： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基；及一醫藥上可接受載體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的醫藥組合物，其中R1和R2係獨立選自 、、或；R3為、或。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該具有化學結構(I)的化合物為：
  6. 一種抑制細菌細胞生長的方法，包含：將該細菌細胞與一有效量之一具有化學結構(I)的化合物接觸： 其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基，或與一有效量之具有化學結構(IV)的化合物接觸： 其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22及R23係獨立選自氫、鹵素或三鹵化甲基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中R1和R2係獨立選自、 、或；R3係選自、或
  8. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該具有化學結構(I)的化合物為：
  9. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該具有化學結構(IV)的化合物為：
  10. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該細菌細胞為人類致病菌的細胞。
  11. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該人類致病菌係選自由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、中間葡萄球菌(S.intermedius)、腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)、路鄧葡萄球菌(S.lugdunesis)、豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、萬古黴素抗性屎腸球菌(VR-E.faecium)、蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、李斯特單胞菌(Listeria monocytogenes)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、大腸桿菌(Escherichia coli)、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonelia Typhimurium)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)及結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)所組成的群組。
  12. 一種合成如申請專利範圍第1項所述的經取代的丙二醯胺的方法，包含：(a)將一具有化學結構(II)的化合物與一第一取代胺R1-NH2反應，得到一具有化學結構(III)的化合物， (b)將該具有化學結構(III)的化合物進一步與一第二取代胺R2-NH2反應以得到該經取代的丙二醯胺，其中R1為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R2為、C2-6烷基、C2-6烯基或C3-7環烷基；R3係選自C3環烷基、C2-6烯基或C2-5鹵烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13係獨立選自氫、C1-5烷基、C2-6烯基、鹵素、三鹵化甲基、硝基、羥基、三鹵化甲氧基或五氟化硫基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中R1和R2係獨立選自、 、、或；R3係選自、或。
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