TW201711750A - 用於偵測生物標記的系統及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於偵測一種或多種生物標記的系統，該系統包括：用以接收樣本的入口區；與該入口區連接的流道，其中，該流道允許該樣本沿該流道移動；照指定的分佈，將多個功能區沿該流道而配置；以及驅使該樣本沿該流道移動的驅動機制。

Description

用於偵測生物標記的系統及方法
本發明涉及用於偵測生物標記(biomarker)的系統及其方法，尤其涉及用以處理生物樣本以偵測生物標記的微流體系統及其方法。
傳統上，用以偵測生物標記(例如外泌體(exosome)、蛋白質、微小RNA(miRNA)、血紅蛋白，以及小分子)的常規血液檢驗包含了複雜的程序以處理原始生物樣本，例如全血樣本。由於用以處理生物樣本的初始程序(例如離心、裂解、濃縮，以及稀釋)通常無法透過傳統的微流體晶片達成，因此在將該生物樣本注入微流體系統之前必須在實驗室中執行額外的程序。不過，此額外程序將導致額外的成本及時間，其也可能限制可被偵測之生物標記的類型。例如，部分生物標記(例如細胞內的成分)只有透過初始程序(例如裂解)打破細胞來釋放標靶生物標記時才能被偵測。
如圖1中所示，用來偵測生物樣本3中之單一生物標記的傳統微流體晶片，通常設計有包括處理區11、混合區12、偵測區16及吸收區6。為了利用微流體晶片偵測多種 生物標記，需要有與不同的生物標記對應之不同試劑盒用以處理生物樣本。此外，在不同試劑盒中必須重複執行一些相同的處理程序(例如過濾)，其導致不必要的浪費，並且在使用稀缺樣本(scarce sample)時引起至關重要的問題。
為克服上述技術問題，需要提供一種新的微流體系統來簡化操作程序並減少不必要的浪費。
本發明提供一種用以偵測一種或多種生物標記的系統，該系統包括：用以接收樣本的入口區；與該入口區連接的流道，其中，該流道允許該樣本沿該流道移動；照指定的分佈，將多個功能區沿該流道而配置；以及驅使該樣本沿該流道移動的驅動機制。
依據本發明的另一態樣，本發明提供一種用以偵測一種或多種生物標記的方法，該方法包括：設置入口區，以接收樣本；設置流道，以允許該樣本沿該流道移動；照指定的分佈，將多個功能區沿該流道而配置；以及設置驅動機制，以驅使該樣本沿該流道移動。
以下就本發明的示例實施例說明本發明之系統及方法的特徵及優點。
3‧‧‧生物樣本
5‧‧‧生物標記
6‧‧‧吸收區
7‧‧‧磁體
9‧‧‧磁性顆粒
11‧‧‧處理區
12‧‧‧混合區
16‧‧‧偵測區
100‧‧‧系統
101‧‧‧入口區
102‧‧‧流道
111‧‧‧過濾/分離區
112‧‧‧混合/反應區
113‧‧‧裂解區
114‧‧‧稀釋區
115‧‧‧濃縮區
116‧‧‧偵測區
117‧‧‧吸收區
201‧‧‧入口區
203‧‧‧流道
205‧‧‧流道
207‧‧‧流道
211‧‧‧過濾/分離區
216‧‧‧偵測區
221‧‧‧過濾/分離區
231‧‧‧過濾/分離區
241‧‧‧過濾/分離區
312‧‧‧混合區
322‧‧‧反應區
413‧‧‧裂解區
423‧‧‧裂解區
433‧‧‧裂解區
514‧‧‧稀釋區
524‧‧‧稀釋區
615‧‧‧濃縮區
625‧‧‧濃縮區
635‧‧‧濃縮區
636‧‧‧偵測區
645‧‧‧濃縮區
646‧‧‧偵測區
712‧‧‧混合/反應區
716‧‧‧偵測區
726‧‧‧偵測區
735‧‧‧濃縮區
736‧‧‧偵測區
745‧‧‧濃縮區
746‧‧‧偵測區
800‧‧‧系統
801‧‧‧入口區
811‧‧‧過濾/分離區
812‧‧‧混合/反應區
815‧‧‧濃縮區
816‧‧‧偵測區
817‧‧‧吸收區
821‧‧‧過濾/分離區
822‧‧‧混合/反應區
825‧‧‧濃縮區
826‧‧‧偵測區
831‧‧‧過濾/分離區
832‧‧‧混合/反應區
835‧‧‧濃縮區
836‧‧‧偵測區
841‧‧‧過濾/分離區
846‧‧‧偵測區
900‧‧‧系統
901‧‧‧入口區
911‧‧‧過濾/分離區
912‧‧‧混合/反應區
913‧‧‧裂解區
915‧‧‧濃縮區
916‧‧‧偵測區
917‧‧‧吸收區
921‧‧‧過濾/分離區
926‧‧‧偵測區
1000‧‧‧系統
1001‧‧‧入口區
1011‧‧‧過濾/分離區
1012‧‧‧混合/反應區
1015‧‧‧濃縮區
1016‧‧‧偵測區
1017‧‧‧吸收區
1022‧‧‧混合/反應區
1025‧‧‧濃縮區
1026‧‧‧偵測區
1100‧‧‧系統
1101‧‧‧入口區
1111‧‧‧過濾/分離區
1112‧‧‧混合/反應區
1113‧‧‧裂解區
1115‧‧‧濃縮區
1116‧‧‧偵測區
1117‧‧‧吸收區
圖1為傳統微流體晶片流道的示意圖；圖2為依據本發明一實施例之微流體系統的剖視圖；圖3(A)為依據本發明一實施例之微流體系統的入口區 的頂視圖；圖3(B)為依據本發明一實施例之微流體系統的入口區的剖視圖；圖4(A)至圖4(D)為本發明的不同實施例中，過濾/分離區的剖視圖；圖5(A)至圖5(B)為本發明不同實施例中的混合/反應區的剖視圖；圖6(A)至圖6(C)為本發明的不同實施例中，裂解區的剖視圖；圖7(A)至圖7(B)為本發明的不同實施例中，稀釋區的剖視圖；圖8(A)至圖8(B)為本發明的不同實施例中，濃縮區的剖視圖；圖8(C)至圖8(D)為本發明的不同實施例中，偵測區與濃縮區結合的剖視圖；圖9(A)為依據本發明一實施例的偵測區的剖視圖；圖9(B)為依據本發明一實施例，利用磁性顆粒作為報導者(reporter)之偵測區的剖視圖；圖9(C)至圖9(D)為在本發明的不同實施例中，利用磁性顆粒作為報導者之濃縮區與偵測區結合的剖視圖；圖10顯示為本發明一實施例之微流體系統的剖視圖；圖11為依據本發明另一實施例之微流體系統的剖視圖；圖12為依據本發明另一實施例之微流體系統的剖視 圖；圖13為依據本發明另一實施例之微流體系統的剖視圖。
以下的具體實施例用以說明本發明之揭露內容，在閱讀本說明書之揭露內容以後，本技術領域中具有通常知識者能輕易地理解其優點及功效。
須知，本說明書所附圖式所繪示之結構、比例、尺寸等，僅為配合說明書所揭示之內容，以便本技術領域中具有通常知識者得以理解及閱讀，而非意圖將本發明限制於特定條件之中，故不具有技術上之實質意義。任何結構之修改、比例關係之改變，或尺寸之調整，在不影響本說明書所能產生之功效及所能達成之目的下，均應包含在本說明書所揭露之範圍內。在無實質變更技術內容的情況下，其相對關係之改變或調整，當亦被視為本發明可實施之範疇內。
圖2為依據本發明一實施例，用以偵測一種或多種生物標記之系統100的示意圖。系統100包括：入口區101，用以接收樣本；流道102，與入口區101相連以允許該樣本沿流道102移動；以及照指定的分佈，將多個功能區沿該流道而配置。在一實施例中，該多個功能區可包括例如過濾/分離區111、混合/反應區112、裂解區113、稀釋區114、濃縮區115、偵測區116，以及吸收區(槽(sink))117。在系統100中，設置驅動機制，例如表面張力、毛細作用， 或其它適當的驅動機制以驅使該樣本沿流道102向吸收區117移動。
在圖2所示的一實施例中，設置入口區101以接收樣本，該樣本包括，但不限於，生物樣本3，如血液、尿液，或唾液。
在一實施例中，該入口區可擴展為不止一個流道。如圖3(A)中所示，例如，入口區201可擴展為三個不同的流道203、205及207，分別用於細胞外成分偵測、細胞計數以及細胞內成分偵測。
在圖3(B)所示的一實施例中，使用毛細管作為流道205，以抽取生物樣本3進行細胞計數，並基於適當的機制(例如光、電或磁感測機制)對細胞計數。
在圖2的實施例中，依據實際需要，流道102經設計以包含需要的特徵。該流道包括分立的區間(該流道的指定區域)，其中，每個區間包含至少一個功能區。該流道可為具有折角的彎曲路徑。
在一實施例中，該流道中的生物樣本的流速可經調整為不同功能區中的不同反應提供足夠的反應時間。該流道中的生物樣本的流速可以不同的方式控制，如下所述。
1.截面積
透過控制流道的尺寸，生物樣本的流速可相對應地被調整。例如，可增加流道尺寸以使生物樣本獲得較低流速。
2.流道的材料
流道的親水性及疏水性也可控制生物樣本的流速。例 如，透過氧電漿處理的親水性流道可用以加快該流道中生物樣本的流速。在另一實施例中，透過上蠟處理的疏水性流道可用以減緩該流道中生物樣本的流速。在另一實施例中，流道可用表面活性劑處理，以調整流道中生物樣本的流速。
而且，也可利用不同的材料調整流速。例如，在流道中的任意適當位置可設置如再生纖維素、醋酸纖維素、硝酸纖維素、聚碳酸酯，以及無機膜(anodisc)等材料，以調整流道中生物樣本的流速。
3.磁流體力學(Magnetohydrodynamics；MHD)
在系統流道中的任意適當位置可設置MHD流動控制，使生物樣本中的生物標記加速或減速。在一實施例中，依據生物標記的表面電荷，透過基於MHD的流動控制而施加的磁場，引發施加於生物標記上的電磁力，從而使生物標記加速或減速。
在圖2中所示的一實施例中，功能區包括至少一個功能，選自於：過濾/分離區、混合/反應區、裂解區、稀釋區、濃縮區、偵測區、吸收區，及其組合所組成之群組。本技術領域中具有通常知識者應當瞭解，可以各種方式設計功能區，且依據實際需要可重複使用同一功能區。而且，功能區可照指定的分佈而配置，以偵測至少一種生物標記。例如，該指定的分佈是基於包括至少一種選自於：生物標記的位置、生物標記的大小、生物標記的濃度、生物標記的生物特徵，及其組合所組成之群組來配置。
下面詳細說明功能區的機制。
a.過濾/分離區：
過濾/分離區經設計用以捕捉生物樣本中的干擾物質，降低偵測區中的訊號干擾，從而可提升靈敏度(sensitivity)及專一性。
圖4(A)顯示本發明的垂直過濾/分離區211的一例，其中設置具有特定孔隙度(porosity)或孔徑的過濾器，以留住生物樣本3中的細胞並允許生物樣本3的流體(例如血漿或血清)持續流過流道。
圖4(B)顯示本發明的橫向過濾/分離區的另一例。在此實施例中，將過濾/分離區221設計為在流道內部具有微流道的流動路徑。微流道的具體尺寸取決於實際需要。透過驅動生物樣本3使其流經過濾/分離區221，細胞或其它干擾物質被攔阻於該區，而生物樣本3中想要的流體(例如血漿或血清)則持續流過流道。另外，應當注意，過濾/分離區221可針對實際需要而任意設置。例如，過濾/分離區231可以如圖4(C)中所示的方式(例如圖4(A)及圖4(B)中所示的設計的結合)配置，以提升垂直及橫向方向的過濾效率。
圖4(D)顯示過濾/分離區241的另一例。過濾/分離區241可依據生物樣本3中的生物標記及其它成分的電性、專一性、親和力，或其它特徵設計。
在圖4(D)中所示的另一實施例中，流道的過濾/分離區241可依據生物樣本3中標靶生物標記及其它成分的電性 設計。關於血漿，血漿中的成分可依據生理環境中它們的電性分成三種類型，也就是帶負電荷、帶正電荷，以及電中性。例如，透過使用離子交換材料可將帶正電荷的標靶生物標記與帶負電荷的干擾物質分離，使干擾物質留在過濾/分離區241。類似地，可將帶負電荷的標靶生物標記與帶正電荷的干擾物質分離。
在圖4(D)中所示的另一實施例中，可依據相對於生物樣本中的標靶成分的專一性及親和力設計流道的過濾/分離區241。據此，血液中的某些干擾物質例如細胞、白蛋白或免疫球蛋白可被保留於過濾/分離區241。例如，在流道中可添加針對特定干擾物質的抗體，從而當生物樣本流過過濾/分離區時，干擾物質會被該抗體所捕獲。
在圖4(D)中所示的另一實施例中，硝化纖維素紙可被用作過濾/分離區241以留住蛋白質。
本技術領域中具有通常知識者應當瞭解，可依據任意實際需要設計過濾/分離區。應當理解，可沿流道添加一個或多個額外過濾/分離區。
b.混合/反應區：
混合/反應區經設計用以將生物標記與報導者(reporter)均勻且充分地混合或在生物標記與報導者之間產生反應，從而進一步提升靈敏度及專一性。如圖5(A)及圖5(B)所示的實施例中，混合/反應區312、322可製備如下。報導者可為，但不限於，能量傳遞物質(mediator)、小分子、適合體(aptamer)、核酸、抗體、酶、蛋白質、顆粒， 或類似物。在混合/反應區312、322中所執行的反應可為，但不限於，蛋白質-蛋白質交互作用、抗原-抗體交互作用、蛋白質-核酸交互作用、酵素反應、氧化還原反應、化學反應，或其組合。混合/反應區312、322可塗佈有與標靶生物標記相對應之報導者。於混合/反應區中所使用的生物標記與報導者之適當的配對顯示於表1。
在另一實施例中，在進入過濾/分離區241(圖4(D))之前，生物標記可與混合/反應區322(圖5(B))中的報導者形成複合物。過濾/分離區241包含有磁流體力學(MHD)的流動控制。該複合物與未反應的報導者攜帶不同的淨表面電荷。因此，當該複合物與未反應的報導者沿過濾/分離區241流動時，它們會感受垂直於過濾/分離區241的施加磁場。其結果，該複合物的流速與該未反應的報導者的流速將因其所產生之不同電磁力而有差別。
c.裂解區：
裂解區經設計用以破壞細胞、外泌體或其它囊泡的膜，從而可將生物標記(例如其中的蛋白質、RNA、DNA， 或代謝產物)釋放入溶液中，以進行後續偵測。如圖6(A)中所示，在裂解區413中設置用以裂解細胞、外泌體或其它囊泡的裂解劑，從而可在裂解區413中裂解細胞、外泌體或其它囊泡。在一實施例中，裂解區413塗佈有裂解劑(lysing agent)，例如清潔劑或鏈球菌血溶素，以裂解細胞、外泌體，或其它囊泡。
在圖6(B)中所示的實施例中，在裂解區423中可使用電穿孔(electroporation)，以破壞細胞、外泌體或其它囊泡的膜。
在圖6(C)中所示的實施例中，裂解區433可為下槽，其包含裂解劑以破壞細胞、外泌體或其它囊泡的膜。如圖所示，生物樣本3流入該下槽中並與該裂解劑充分混合。當混合溶液(包含生物樣本3及該裂解劑)的體積超過預定體積時，混合溶液流出該下槽並進入其它區。
d.稀釋區：
稀釋區經設計以稀釋特定成分的濃度，以進行後續偵測。在圖7(A)中所示的實施例中，稀釋區514經設計用以使生物樣本3中的成分能夠具有不同的流速，該不同的流速由該些成分的大小、電性、專一性或親和力的差別引起。因此，特定成分可於流道中被稀釋。
在另一實施例中，稀釋區具有磁流體力學(MHD)的流動控制的特徵。例如，在進入稀釋區514(圖7(A))之前，生物樣本中的生物標記可與混合/反應區322(圖5(B))中的報導者形成複合物，在此，該複合物與未反應的報導 者攜帶不同的淨表面電荷。當該複合物與未反應的報導者流過稀釋區514時，它們都會感受垂直於稀釋區514的施加磁場。因此，該複合物的流速與該未反應的報導者的流速因所感受到不同的電磁力而有所差別。以同樣的方式，可控制不想要的成分以較快的流速離開稀釋區514。由此，該不想要的成分在稀釋區514中被稀釋。
在另一實施例中，如圖7(B)中所示，稀釋區524可為下槽，其包含稀釋緩衝液。在此實施例中，生物樣本3流入該下槽中並與該稀釋緩衝液充分混合。當混合溶液(包含生物樣本3及該稀釋緩衝液)的體積超過預定體積時，混合溶液將溢出該下槽並進入其它區。
e.濃縮區：
濃縮區經設計用以增加標靶生物標記的濃度，從而提升偵測的靈敏度。在圖8(A)中所示的實施例中，濃縮區615經設計用以使生物樣本3中不同的成分能夠具有不同的流速，該不同的流速由濃縮區615的孔徑、疏水性或親水性以及各成分的電性、專一性或親和力所引起。因此，標靶生物標記的流速將不同於其它干擾物質的流速。由此，標靶生物標記可被濃縮於濃縮區615中。
在另一實施例中，可利用磁流體力學(MHD)的概念來設計濃縮區615(圖8(A))。例如，在進入濃縮區615之前，生物標記與混合/反應區中的報導者混合以形成複合物。在此，該複合物與未反應的報導者會攜帶不同的淨表面電荷。由此，對具有不同淨表面電荷的該複合物及未反 應的報導者施加給定的磁場會導致該複合物及未反應的報導者的流速差異。因而，該複合物將特別地被驅動往濃縮區615。
在圖8(B)中所示的另一實施例中，濃縮區625可為過濾器，標靶生物標記被該過濾器留住並因此濃縮於過濾器625前。
在圖8(C)及圖8(D)中所示的一實施例中，可分別將偵測區636及646與濃縮區635及645結合。具體而言，可在濃縮區635及645周圍配置偵測區636及646，以提升後續偵測的靈敏度。在圖8(D)中所示的一實施例中，濃縮區645與偵測區646構成一腔室，以捕捉標靶生物標記5，從而改善訊雜比(signal-to-noise ratio)及由此導致的靈敏度。
f.偵測區：
偵測區(圖9(A))經設計用以偵測生物樣本3中的標靶生物標記。本發明中所應用的偵測機制可選自技術領域中任意適當的偵測機制。例如，可透過使用光感測器(例如顯微鏡、紅外線、拉曼、磁光克爾效應(mangetic-optic Kerr effect；MOKE))、磁感測器、熱感測器、電性計數器、雷達、超聲波感測器、電磁輻射感測器等來執行偵測。偵測區716可與任意前述功能區整合，以提升靈敏度及專一性。在圖9(A)中所示的一實施例中，偵測區716設於流道的轉角處。不過，本技術領域中具有通常知識者應當理解，依據實際應用，可將偵測區716設於流道的任意位置。
在圖9(B)中所示的一實施例中，鄰近偵測區726處設 置磁體7，以增加訊雜比。當生物樣本3通過混合/反應區712時，生物樣本3中的標靶生物標記與報導者(也就是磁性顆粒9)充分混合並反應。之後，生物標記-磁性顆粒複合物及未反應的磁性顆粒9會通過混合/反應區712流向偵測區726。生物標記-磁性顆粒複合物將與偵測區726上相應的識別元件螯合(conjugate)。要注意，複合物與識別元件之間的螯合是基於生物標記與識別元件之間的親和力。與此同時，透過使用上述磁體7將偵測區726中移除未螯合的磁性顆粒9。
另外，可進一步修改上述實施例(見圖9(C)及圖9(D))。例如，偵測區736及746可分別與額外濃縮區735及745整合，以提升訊雜比及由此導致的靈敏度。應當瞭解，偵測區與濃縮區的配置不限於此。
g.吸收區：
吸收區117(圖2)係基於表面張力的性質設計，以自然產生驅動生物樣本3流動的力。而且，透過吸收干擾物質，該吸收區可用以輔助將干擾物質自偵測區116移除(圖2)。
上述說明僅顯示實施例來呈現功能區的示例功能及功效。應當注意，本發明的功能區不限於上述功能區。依據實際需要，可在本發明的系統中設置其它功能區。
下面詳細說明指定的分佈。
在圖10中所示的一實施例中(在符號說明中說明了圖10中的元件符號)，係基於大小來偵測數種類型的生物標 記。例如，基於其大小而依序偵測外泌體、蛋白質、微小RNA以及小分子。
在圖11中所示的一實施例中(在符號說明中說明了圖11中的元件符號)，指定的分佈是基於標靶生物標記的位置。例如，生物顆粒(bio-particle)外部的生物標記將被首先偵測，接著偵測該生物顆粒內部的生物標記。另一例子是：首先偵測外泌體的表面蛋白質，接著偵測外泌體內部的微小RNA。
在圖12中所示的一實施例中(在符號說明中說明了圖12中的元件符號)，指定的分佈可基於生物標記的濃度。亦即，低濃度的生物標記將即早被偵測。
現在將參照附圖詳細說明本發明用以偵測生物標記的示例系統，以顯示本發明的優點及功效。不過，本發明不應當被解釋為限於這裡所闡述的特定實施例。
實施例1：
如圖10中所示，依據本實施例之系統800係用以偵測多種生物標記，包括在生物樣本3中的外泌體、蛋白質、微小RNA以及小分子。在一例子中，生物樣本3為全血。系統800可依以下步驟操作：1.將生物樣本3注入系統800的入口801；2.使生物樣本3流過第一過濾/分離區811，以過濾掉其中不想要的血球，從而獲得處理後的血液，例如血漿或血清； 3.使該處理後的血液流過第二過濾/分離區821，以移除不想要的蛋白質；4.使生物樣本3流過結合第一濃縮區815的第一偵測區816，以偵測外泌體，其中，第一濃縮區815具有適當的孔隙度(大約30至150nm)；5.使生物樣本3流過第一混合/反應區812，以將其中的蛋白質與報導者充分混合；6.使生物樣本3流過結合第二濃縮區825的第二偵測區826，以偵測該蛋白質，其中，第二濃縮區825具有適當的孔隙度；7.使生物樣本3流過第二混合/反應區822，以將其中的微小RNA與報導者充分混合；8.使生物樣本3流過結合具有適當孔隙度之第三濃縮區835的第三偵測區836，以偵測該微小RNA；9.使生物樣本3流過第三過濾/分離區831，以移除不想要的蛋白質；10.使生物樣本3流過第四過濾/分離區841，以移除不想要的帶電荷干擾物質；11.使生物樣本3流過第三混合/反應區832，以將其中的小分子與報導者充分混合；以及12.使生物樣本3流過第四偵測區846，以偵測該小分子。
在該實施例中，設置不同的區來執行不同的功能，但應當理解，本發明不限於上述特定區。實際上，該些區的 配置可根據實際需要調整。在該實施例中，使生物樣本3能夠沿流道流動的驅動機制是由吸收區817提供的表面張力。
實施例2：
如圖11中所示，依據本實施例之系統900係用以偵測生物樣本3中的兩種生物標記，包括外泌體以及外泌體內部的微小RNA。在一例子中，生物樣本3為全血。系統900可依以下步驟操作：1.將生物樣本3注入系統900的入口901；2.使生物樣本3流過第一過濾/分離區911，以過濾掉其中不想要的血球，從而獲得處理後的血液，例如血漿或血清；3.使該處理後的血液流過第一偵測區916，以偵測外泌體；4.使生物樣本3流過第一裂解區913，以破壞該外泌體並自該外泌體中釋放出微小RNA；5.使生物樣本3流過第二過濾/分離區921，以移除裂解後的外泌體；6.使生物樣本3流過第一混合/反應區912，以將其中的該微小RNA與報導者充分混合；以及7.使生物樣本3流過結合具有適當孔隙度之第一濃縮區915的第二偵測區926，以偵測該微小RNA。
在該實施例中，設置不同的區來執行不同的功能，但應當理解，本發明不限於上述特定區。實際上，該些區的 配置可根據實際需要調整。在該實施例中，使生物樣本3能夠沿流道流動的驅動機制是由吸收區917提供的表面張力。
實施例3：
如圖12中所示，依據本實施例之系統1000係用以偵測生物樣本3中的兩種生物標記，其中一種(生物標記1)係屬於少量。在一例子中，生物樣本3為全血。系統1000可依以下步驟操作：1.將生物樣本3注入系統1000的入口1001；2.使生物樣本3流過第一過濾/分離區1011，以過濾掉其中不想要的血球，從而獲得處理後的血液，例如血漿或血清；3.使該處理後的血液流過第一混合/反應區1012，以將其中的蛋白質1與報導者充分混合；4.使生物樣本3流過結合具有適當孔隙度之第一濃縮區1015的第一偵測區1016，以偵測該蛋白質1；5.使生物樣本3流過第二混合/反應區1022，以將其中的蛋白質2與報導者充分混合；以及6.使生物樣本3流過結合具有適當孔隙度之第二濃縮區1025的第二偵測區1026，以偵測該蛋白質2。
在該實施例中，設置不同的區來執行不同的功能，但應當理解，本發明不限於上述特定區。實際上，該些區的配置可根據實際需要調整。在該實施例中，使生物樣本3能夠沿流道流動的驅動機制是由吸收區1017提供的表面 張力。
實施例4：
如圖13中所示，依據本實施例之系統1100係用以偵測生物樣本3中的血紅蛋白。在一例子中，生物樣本3為全血。系統1100可依以下步驟操作：1.將生物樣本3注入系統1100的入口1101；2.使生物樣本3流過第一裂解區1113，以破壞其中的血球；3.使生物樣本3流過第一過濾/分離區1111，以過濾掉干擾物質、不想要的細胞碎片以及未被破壞的血球；4.使生物樣本3流過第一混合/反應區1112，以將其中的血紅蛋白與能量傳遞物質充分混合；以及5.使生物樣本3流過結合第一濃縮區1115的第一偵測區1116，以偵測該血紅蛋白，其中，第一濃縮區1115具有適當的孔隙度。
在該實施例中，設置不同的區來執行不同的功能，但應當理解，本發明不限於上述特定區，且該些區的配置可根據實際需要調整。在該實施例中，使生物樣本3能夠沿流道流動的驅動機制是由吸收區1117提供的表面張力。
實施例5：
如圖3(B)中所示，依據本實施例之系統係用以對生物樣本3中的細胞量計數。在一例子中，生物樣本3為全血。該系統可依以下步驟操作：1.將生物樣本3注入該系統的入口201； 2.將生物樣本3分流入流道203及205，其中，流道205是細胞計數流道，其具有偵測區216，可依據光、電或磁感測訊號計數細胞；以及3.使生物樣本3流過細胞計數流道205中的偵測區216，以對細胞計數。
在該實施例中，設置不同的區來執行不同的功能，但應當理解，本發明不限於上述特定區，且該些區的配置可根據實際需要調整。在該實施例中，使生物樣本3能夠沿流道203、205流動的驅動機制可為表面張力或其它適當的驅動機制。
本發明係透過實施例之示例來說明，以顯示本發明的原理及功效，而非意圖限制本發明。在不背離本發明之精神及範圍的情況下，本技術領域中具有通常知識者可對本發明作多種變更及修改。因此，本發明的權利保護範圍應由所附之申請專利範圍定義。
3‧‧‧生物樣本
100‧‧‧系統
101‧‧‧入口區
102‧‧‧流道
111‧‧‧過濾/分離區
112‧‧‧混合/反應區
113‧‧‧裂解區
114‧‧‧稀釋區
115‧‧‧濃縮區
116‧‧‧偵測區
117‧‧‧吸收區

Claims (30)

  1. 一種用以偵測一種或多種生物標記的系統，包括：入口區，用以接收樣本；流道，係與該入口區連接，其中，該流道允許該樣本沿該流道移動；多個功能區，照指定的分佈沿該流道配置；以及驅動機制，用以驅使該樣本沿該流道移動。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該指定的分佈是基於包括至少一種選自於：生物標記的位置、生物標記的大小、生物標記的濃度、生物標記的生物特徵，及其組合所組成之群組來配置。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該驅動機制係由表面張力或毛細作用提供。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該流道包括分立的區間，其中，每個區間包含至少一個功能區。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的系統，其中，該流道是具有折角的彎曲路徑。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該功能區包括至少一個功能，選自於：過濾/分離區、混合/反應區、裂解區、稀釋區、濃縮區、偵測區、吸收區，及其組合所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該流道具有與不同功能區相對應之不同截面積，以使該樣本的移動加速或減速。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該流道由不同的材料所構成，或以表面活性劑、離子化電漿或上蠟處理該流道，以使該樣本的移動加速或減速。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的系統，還包括磁流體力學(magnetohydrodynamics,MHD)的流動控制，以使該樣本的移動加速或減速。
  10. 如申請專利範圍第6項所述的系統，其中，該過濾/分離區包括至少一種選自於：利用過濾器之孔徑或微流道之尺寸留住該樣本中的一種或多種成分；依據各成分的電性、專一性或親和力分離該樣本中的一種或多種成分；利用磁流體力學(MHD)的流動控制分離該樣本中的一種或多種成分；及其組合所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第6項所述的系統，其中，該裂解區包括至少一種選自於：使用裂解劑(lysing agent)裂解該樣本中之細胞、外泌體(exosome)，或其它囊泡(vesicle)；透過電穿孔裂解該樣本中的細胞、外泌體，或其它囊泡；在包含裂解劑的下槽中，將裂解劑與該樣本混合，以裂解該樣本中的細胞、外泌體，或其它囊泡；及其組合所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第6項所述的系統，其中，該稀釋區包括至少一種選自於：透過使特定成分具有不同的流速來稀釋該樣本中的特定成分；利用磁流體力學(MHD)控制稀釋該樣本中的特定成分；藉著使用包含稀釋緩衝液的下槽，將稀釋緩衝液與該樣本混合，以稀釋該樣本 中的特定成分；及其組合所組成之群組。
  13. 如申請專利範圍第6項所述的系統，還包括與該偵測區相鄰的磁體，用以將未反應的磁性顆粒與已反應的磁性顆粒分離。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的系統，其中，該樣本包括至少一種生物標記，選自於：細胞、外泌體、蛋白質、DNA、RNA、微小RNA、小分子、代謝產物、抗體、核酸、酶，及其組合所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第6項所述的系統，其中，該濃縮區包括至少一種選自於：利用該流道的孔徑、疏水性或親水性；利用該樣本中各成分的電性、專一性或親和力控制成分的流速；利用磁流體力學(MHD)的流動控制，以濃縮該樣本中的成分；以過濾器的孔徑留住該樣本中的成分；及其組合所組成之群組。
  16. 一種用以偵測一種或多種生物標記的方法，包括：設置入口區，以接收樣本；設置流道，以允許該樣本沿該流道移動；照指定的分佈，將多個功能區沿該流道而配置；以及設置驅動機制，以驅使該樣本沿該流道移動。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該指定的分佈是基於包括至少一種選自於：生物標記的位置、生物標記的大小、生物標記的濃度、生物標記的生物特徵，及其組合所組成之群組來配置。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該驅動機制係由表面張力或毛細作用提供。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該流道包括分立的區間，其中，每個區間包含至少一個功能區。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，該流道是具有折角的彎曲路徑。
  21. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中該功能區包括至少一個功能，選自於：過濾/分離區、混合/反應區、裂解區、稀釋區、濃縮區、偵測區、吸收區，及其組合所組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該流道具有與不同功能區相對應之不同截面積，以使該樣本的移動加速或減速。
  23. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該流道由不同的材料所構成，或以表面活性劑、離子化電漿或上蠟處理該流道，以使該樣本的移動加速或減速。
  24. 如申請專利範圍第16項所述的方法，還包括磁流體力學(MHD)的流動控制，使該樣本的移動加速或減速。
  25. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，該過濾/分離區包括至少一種選自於：利用過濾器之孔徑或微流道之尺寸留住該樣本中的一種或多種成分；依據各成分的電性、專一性或親和力分離該樣本中的一種或多種成分；利用磁流體力學(MHD)的流動控制來分離該樣本中的一種或多種成分；及其組合所組成之群組。
  26. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，該裂解區包括至少一種選自於：使用裂解劑裂解該樣本中之細胞、外泌體(exosome)，或其它囊泡(vesicle)；透過電穿孔裂解該樣本中的細胞、外泌體，或其它囊泡；在包含裂解劑的下槽中，將裂解劑與該樣本混合，以裂解該樣本中的細胞、外泌體，或其它囊泡；及其組合所組成之群組。
  27. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，該稀釋區包括至少一種選自於：透過使特定成分具有不同的流速來稀釋該樣本中的特定成分；利用磁流體力學(MHD)的流動控制以稀釋該樣本中的特定成分；透過使用包含稀釋緩衝液以與該樣本混合的下槽來稀釋該樣本中的特定成分；及其組合所組成之群組。
  28. 如申請專利範圍第21項所述的方法，還包括與該偵測區相鄰的磁體，用以將未反應的磁性顆粒與已反應的磁性顆粒分離。
  29. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該樣本包括至少一種生物標記，選自於：細胞、外泌體、蛋白質、DNA、RNA、微小RNA、小分子、代謝產物、抗體、核酸、酶，及其組合所組成之群組。
  30. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，該濃縮區包括至少一種選自於：利用該流道的孔徑、疏水性或親水性；利用該樣本中各成分的電性、專一性或親和力控制成分的流速；利用磁流體力學(MHD)的流動控制， 以濃縮該樣本中的成分；以過濾器的孔徑留住該樣本中的成分；及其組合所組成之群組。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI671397B (zh) * 2017-07-14 2019-09-11 國立中興大學 粒線體萃取裝置

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11480567B2 (en) * 2017-02-15 2022-10-25 New Jersey Institute Of Technology Enhanced sensitivity and specificity for point-of-care (POC) micro biochip
EP3586115A1 (en) * 2017-02-22 2020-01-01 Roche Diagnostics GmbH Analyte detector for detecting at least one analyte in at least one fluid sample
CN108828046A (zh) * 2018-04-23 2018-11-16 海南聚能科技创新研究院有限公司 一种cod实时检测仪
US11266352B2 (en) 2018-05-30 2022-03-08 Dreamwell, Ltd. Monitoring methods and cushioning structures
KR102345695B1 (ko) * 2020-04-13 2021-12-31 한국전자기술연구원 Fet 소자와 확장 게이트 전극을 이용한 바이오센서 및 그 동작방법
CN113005021B (zh) * 2020-06-17 2023-12-08 山东大学 一种用于外泌体裂解和检测的微流控芯片及方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200051A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 I-Stat Corporation Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof
US20060263888A1 (en) * 2000-06-02 2006-11-23 Honeywell International Inc. Differential white blood count on a disposable card
US20040126814A1 (en) * 2000-08-21 2004-07-01 Singh Waheguru Pal Sensor having molecularly imprinted polymers
US20040018611A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Ward Michael Dennis Microfluidic devices for high gradient magnetic separation
TW200521432A (en) * 2003-12-18 2005-07-01 Univ Chung Yuan Christian The ion sensor of extended-gate ion sensitive field effect transistor (EGFET) used to be as potassium ion and sodium ion sensor
TWI281500B (en) * 2003-12-31 2007-05-21 Univ Nat Yunlin Sci & Tech Penicillin g biosensor, systems comprising the same, and measurement using the systems
US20050266433A1 (en) * 2004-03-03 2005-12-01 Ravi Kapur Magnetic device for isolation of cells and biomolecules in a microfluidic environment
US20080009002A1 (en) * 2004-11-09 2008-01-10 The Regents Of The University Of California Analyte Identification Using Electronic Devices
CN1786710B (zh) * 2004-12-06 2011-12-14 财团法人工业技术研究院 检体分析微流体芯片及其方法
JP4081477B2 (ja) * 2005-03-29 2008-04-23 株式会社日立製作所 生体分子検出装置及びそれを用いた生体分子検出方法
US20070000778A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Chung Yuan Christian University Multi-parameter sensor with readout circuit
US7955558B2 (en) * 2005-11-09 2011-06-07 Koninklijke Philips Electronics N.V. Device for testing a fluid
US20070122819A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Industrial Technology Research Institute Analyte assay structure in microfluidic chip for quantitative analysis and method for using the same
TWI302197B (en) * 2006-01-04 2008-10-21 Univ Nat Yunlin Sci & Tech Reference ph sensor, the preparation and application thereof
KR100773550B1 (ko) 2006-04-03 2007-11-07 삼성전자주식회사 생분자의 고정 없이 전계 효과 트랜지스터를 이용하여생분자를 검출하는 방법
WO2009002580A2 (en) 2007-04-02 2008-12-31 Boston Medical Center Corporation Method for bacterial lysis
EP2160612A4 (en) * 2007-05-23 2016-04-27 Univ Arizona SYSTEMS AND METHODS FOR INTEGRATED ELECTROCHEMICAL AND ELECTRICAL DETECTION
CN101430303B (zh) * 2007-11-07 2012-05-23 中国科学院电子学研究所 一种单层功能膜脲酶生物传感器芯片及制备方法
CN101256167B (zh) * 2008-04-17 2011-11-23 重庆大学 微阵列生物传感器的读出电路
WO2010009415A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Methods and systems for microfluidic dna sample preparation
KR101140049B1 (ko) * 2010-03-23 2012-05-02 서울대학교산학협력단 항 신생혈관생성인자 압타머로 기능화된 극미세 전도성 고분자 나노재료를 활용한 고감응성 전계효과 트랜지스터 암진단용 바이오센서의 제조.
KR101287162B1 (ko) * 2010-03-31 2013-07-17 서울대학교산학협력단 기준전위 조절 장치 및 이를 구비하는 측정 장치
CN101915799A (zh) * 2010-07-15 2010-12-15 长沙理工大学 一种用于dna分子检测的延长栅场效应晶体管传感芯片
WO2012040493A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 California Institute Of Technology A lateral flow microfluidic assaying device and related method
US9518953B2 (en) * 2011-09-07 2016-12-13 Technion Research And Development Foundation Ltd. Ion sensitive detector
JP5447716B1 (ja) * 2013-04-30 2014-03-19 国立大学法人 東京大学 バイオセンサ及び分子識別部材

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI671397B (zh) * 2017-07-14 2019-09-11 國立中興大學 粒線體萃取裝置

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