TW201706256A - 取代脲衍生物及其在藥物中的應用 - Google Patents

Abstract

本發明涉及取代脲衍生物及其在藥物中的應用，具體地，本發明提供了所述取代脲衍生物以及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥。本發明還提供了包含所述取代尿素衍生物的藥物組合物，以及所述取代脲衍生物或所述藥物組合物用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病以及用於調節蛋白激酶活性的用途。

Description

取代脲衍生物及其在藥物中的應用

本發明屬於製藥領域。本發明提供了一類新的取代尿素衍生物及其組合物和用於治療FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預防與酪氨酸激酶活性有關的疾病或病症，或其一種或多種症狀的用途的新型取代脲類化合物。

受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)活性的失調或過度、不規律的活性已經在許多疾病狀況下被觀察到，包括良性的和惡性的增殖紊亂、炎症紊亂、免疫系統紊亂，其是由免疫系統不適當的啟動引起的，會導致例如自身免疫疾病。到目前為止，大約有58種受體酪氨酸激酶，包括VEGF受體、PDGF受體(PDGF受體(PDGFR)家族由5種RTK組成：PDGFR-a和-b、c-kit和FLT3)、和flk受體家族等。這些受體可以將信號轉導至其他酪氨酸激酶，如Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。

FLT3在造血幹細胞的增殖和變異中起重要作用，該受體的啟動突變或超表達在AML(急性髓性細胞性白血病)中被發現(參見Heinrich Mini-Reviews，藥物化學(2004)4(3)：255-271；Kiyoi等，lnt JHematol(2005)82：85-92)。研究顯示FLT3抑制劑CEP-701能有效地降低自身免疫腦脊髓炎(EAE)實驗，多發性腦硬化老鼠模型中的髓磷脂損失(參見Whartenby等，PNAS (2005)102：16741-16746)。在患有朗氏細胞組織細胞增多症和系統性紅斑狼瘡的患者血清中發現高水準的FLT3配體，這進一步暗示著，FLT3在那些自身免疫疾病的樹突狀細胞前體失調中進行信號傳導(參見Rolland等，J Immunol.(2005)174：3067-3071)。

FLT3內部串聯重複的ITD被啟動(FLT3-ITD)，在大約20%的急性髓紙胞性白血病人中發現，且與一些不良預後相關聯。有研究表明，FLT3-ITD抑制劑起著阻礙誘發惡性腫瘤發病機理的角色和在AML病人中有效治療目標的作用(參見Catherine等，Nature(2012)485：260-263)。FLT3的突變經常發生在AML患者和包含膜旁內部串聯的重複(ITD)的編碼區域或點的突變的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突變由於FLT3受體的二聚作用和活性引起配體獨立擴散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的比例與成人和小孩的不良預後相關(參見AS Moore等，Leukemia(2012)26：1462-1470)。

bcr-Abl是抑制pH陽性的慢性髓性白血病(CML)和急性成淋巴細胞白血病(ALL)細胞的癌化、無限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白質，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90%中和急性成淋巴細胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的組成型活性的細胞質的酪氨酸激酶。許多研究已展示bcr-Abl的啟動是該嵌合型蛋白質致癌能力所需要。

近年來，在AML中III型受體酪氨酸激酶家族中的成員c-KIT基因的異常引起人們的重視。c-KIT基因突變導致其活化不依賴與受體配基結合，從而使細胞出現異常增殖，導致癌症的發生。白血病細胞中c-KIT基因突變與白血病的發生、治療劑預後有密切關係。c-KIT受體也可以通過突變被組成性啟動，導致細胞異常增殖並發展成諸如肥大細胞增多症(D816V突變)等疾病，和多種癌症，如GIST(c-KIT△27，近膜缺失)。

研究者們對於開發激酶抑制劑用於癌症的治療有相當大的興趣。本發明提供一種新型的取代脲類化合物，用於治療、緩解或預防與酪氨酸激酶活性有關的疾病或病症，特別是c-KIT突變、RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3介導或FLT3-ITD所引起的疾病及其相關併發症，可用於治療增殖性疾病，特別是血癌，尤其是用於治療AML及其相關的併發疾病。

本發明提供了用於藥物治療的取代尿素類衍生物及其藥物組合物和用於調節Abl和FLT3激酶活性和用於抑制FLT3-ITD的一系列取代脲類化合物及用於治療c-KIT突變，RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病的藥物的用途。本發明的化合物顯示出對FLT3/ITD突變型MV4-11細胞增殖具有較強的抑制活性。

一方面，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)所示的結構，或如式(I)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中：A環和E環各自獨立地為C_6-10芳基或C_1-12雜芳基；各J獨立地為-G-(CH₂)_n-R²；各G獨立地為-O-，-S(=O)_t-，-S-，-C(=O)-，-OC(=O)-，-C(=S)-，-C(=S)-N(R⁴)-或者-(CH₂)_n-C(=O)-；各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基， 羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷基氨基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷硫基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R²獨立地為-NR³R^3a，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，雜環基，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，或稠合雜雙環基；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R⁴獨立地為氫，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；K為5-6元的雜芳基；各L獨立地為氨基，硝基，C_1-4烷硫基，C_1-6烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氟，氯，溴，碘，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或氰基； 各a和e獨立地為0，1，2，3，或4；各n，d和b獨立地為1，2，3，或4；各t獨立地為0，1，或2；其中，所述R¹，R^1a，R²，R³，R^3a，A，E，J，G，L和K中定義的芳基，-(CH₂)_n-C(=O)-，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，雜環基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，稠合雜雙環基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，烷基氨基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷基，雜環基烷基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，烷基-C(=O)-NH-，烷硫基和環烷基，可以獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二(C_1-4烷基)氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，氨基，氧代(=O)，C_1-4烷基-C(=O)-，苄基，苯基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或者C_1-4烷硫基；各R^3b和R^3c獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基， 羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(II)所示的結構，或如式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，環A，環E，各R¹，各R^1a，e，b，a和各J具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)或式(II)所示的結構，或如式(I)或式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中，A環和E環各自獨立地為以下子結構式： 其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH； T，T¹和T²各自獨立地為-O-，-S-，-N(R⁴)-或者-CH₂-；各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_1-4烷基氨基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，各R⁴具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)或式(II)所示的結構，或如式(I)或式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中，A環和E環各自獨立地為以下子結構式： 各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，環丙基，環丁基，環己基，環戊基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I) 或式(II)所示的結構，或如式(I)或式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，各R²獨立地為-NR³R^3a，C_3-10環烷基，C_3-10環烷基C_1-4烷基，C_2-10雜環基C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，羥基C_1-4烷基，羥基C_1-4烷氧基，氨基C_1-4烷氧基，鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氨基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氧基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_6-10芳基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_1-9雜芳基，C_3-10環烷基氧基，C_3-10環烷基氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氨基，C_6-10芳氧基C_1-4烷氧基，C_6-10芳氧基，C_1-9雜芳基氧基，C_1-9雜芳基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基，C_2-10雜環基，C_6-12稠合雙環基氧基，C_6-12稠合雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基氧基，C_5-12稠合雜雙環基氨基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氨基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12橋雜雙環基氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12橋雜雙環基，C_5-12螺雜雙環基，或C_5-12稠合雜雙環基；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基； 其中，各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)或式(II)所示的結構，或如式(I)或式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，各R²獨立地為-NR³R^3a，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基，羥基C_1-4烷基，或各R²獨立地為以下子結構式： 其中，各X⁶，X⁷，X⁸和X⁹獨立地為N或CH；各X¹，X²，X³，X⁴和X⁵獨立地為-(C(R^4b)₂)_m-，-C(=O)-，-O-，-N(R^4a)-或-S(=O)_t-；各q，m，p和r獨立地為0，1，2，3，或4；各t獨立地為0，1或2；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^4a獨立地為H，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R^4b獨立地為H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基氨基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，-C(=O)-NH₂，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，各 R³，各R^3a，各R^3b，各R^3c，和各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)或式(II)所示的結構，或如式(I)或式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，各R²獨立地為以下子結構式： 各R³和R^3a獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R⁴和R^4a獨立地為H，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R^4b獨立地為H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，三氟甲基，甲氧基，C_1-4烷基氨基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，-C(=O)-NH₂，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，所述的各R²所代表的各子結構式，均可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CH₂)-NH₂，-(CH₂)₃-NH₂，-(CH(CF₃))-NH₂，-(CH₂)₂-NH₂，氧代(=O)，甲烷基-C(=O)-，乙烷基-C(=O)-，丙烷基-C(=O)-，苄基或苯基。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)所示的結構，或如式(I)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， K為如下所示的子結構式： 各L獨立地為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，C_3-6雜環烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，異丙基，叔丁基，C_1-4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基甲基，羥基乙基，1-羥基正丁基，2-羥基正丙基，羥基叔丁基或者C_1-4烷硫基。

一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基；各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

另外一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽 或它的前藥：

其中，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

另外一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

其中，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義；X，Y，Z，Z¹，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH。

一些實施例中，本發明提供的取代脲類衍生物，其為如式(VI)所示的化合物，或式(VI)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，A環，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的取代脲類衍生物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或如式(VIIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變 異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

其中，各R¹，各R^1a，e，a，b和各J具有如本發明所述的含義；R⁰⁰為C_1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基。

一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，R⁰⁰為C_1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基；E環，各R^1a，各R¹，R²，e，a和n具有如本發明所述的含義。

另一方面，本發明還提供了一種包含本發明所述的藥物組合物，該藥物組合物包含本發明所述的化合物。

在一些實施例中，所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。

在一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其更進一步地包含用於治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑，其中其他活性藥劑為化學治療藥物，抗增殖劑，抗炎性試劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，用於治療動脈粥樣硬化的藥物，用於治療肺纖維化的藥物，CDK4/6激酶抑制 劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，FLT3抑制劑，FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。

在一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑是苯丁酸氮芥，美法侖，環磷醯胺，異環磷醯胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈脲佐菌素，順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，達卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他濱，巰基嘌呤，氟達拉濱，長春鹼，長春新鹼，長春瑞濱，紫杉醇，多西紫杉醇，拓撲替康，伊立替康，依託泊苷，曲貝替定，更生黴素，多柔比星，表柔比星，道諾黴素，米托蒽醌，博來黴素，絲裂黴素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，地塞米松，甲潑尼龍，沙利度胺，幹擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，阿立塞替(alisertib)，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，布利瓦尼(brivanib)，卡博替尼(cabozantinib)，西地尼布，克萊拉尼(克拉尼布(crenolanib))，克卓替尼，達拉非尼(dabrafenib)，達可替尼(dacomitinib)，達魯舍替(danusertib)，達沙替尼，多韋替尼(dovitinib)，厄洛替尼，佛瑞替尼(foretinib)，格尼替布(ganetespib)，吉非替尼，依魯替尼(Ibrutinib)，埃克替尼，伊馬替尼，依尼帕瑞(iniparib)，拉帕替尼，瑞瓦替尼(lenvatinib)，列尼凡尼(linifanib)，林西替尼(linsitinib)，馬賽替尼，莫羅替尼(momelotinib)，莫替沙尼，來那替尼，尼祿替尼，尼拉帕尼(niraparib)，oprozomib，歐拉帕里(olaparib)，帕唑帕尼，pictilisib，普納替尼(ponatinib)，奎扎替尼(quizartinib)，瑞戈非尼(regorafenib)，里格色替(rigosertib)，魯卡帕尼(rucaparib)，鲁索替尼(ruxolitinib)，塞卡替尼，薩拉德格(saridegib)，索拉非尼，舒尼替尼，塔索替尼(tasocitinib)，瑞戈非尼(regorafenib)， 替凡替尼(Tivantinib)，替伏扎尼(tivozanib)，托法替尼(tofacitinib)，曲美替尼(trametinib)，凡德他尼，維利帕里(veliparib)，威羅菲尼，維莫德吉(vismodegib)，沃拉色替(volasertib)，阿侖單抗，貝伐單抗，貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗，卡博替尼，普納替尼，米哚妥林(midostaurin)，帕立替尼(pacritinib)，奎扎替尼(quizartinib)，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，克拉尼布(crenolanib)，ENMD-2076，法米替尼(famitinib)，多韋替尼(dovitinib)，PLX-3397，帕博昔布(palbociclib)，abemaciclib，ribociclib，里格色替化鈉(rigosertib sodium)，Selinexor，羅尼西立(roniciclib)，AT-7519，塞利西利(seliciclib)，伏夕締(alvocidib)或它們的組合。

另一方面，本發明涉及所述的化合物或藥物組合物在製備用於預防、處理、治療、緩解、或減輕患者增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的藥物中的用途。

一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃腸道間質瘤，急性早幼粒細胞白血病，急性粒單核細胞白血病，急性單核細胞白血病，急性紅白細胞白血病，急性巨核細胞白血病，急性微分化型粒細胞白血病，急性髓細胞白血病(AML)，突變的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞白血病(ALL)，白血病，慢性淋巴細胞白血病，原發性巨球蛋白血症，單核細胞白血病，類白血病反應，再生障礙性貧血，紫癜，繼發性良性單克隆丙種球蛋白病，半分子病，結直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經系統癌症，惡性膠質瘤，骨髓增生病，貧血，動脈粥樣硬化，肺纖維化，風濕性疾病，丘 疹性黏蛋白沉積症，家族性脾性貧血，澱粉樣變，傳染性單核細胞增多症，惡性組織細胞病，淋巴癌，冷球蛋白血症，非淋巴網狀系統腫瘤，多發性骨髓瘤，粒細胞肉瘤，孤立性漿細胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，溶骨性病變，淋巴母細胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary綜合症，傳染性單核細胞增多症，急性組織細胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛細胞白血病，結腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細胞肺癌，神經母細胞瘤，神經內分泌細胞腫瘤，胰島細胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網膜母細胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細胞肺癌，宮頸癌，睾丸腫瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相關的併發症。

另外一些實施例中，本發明所述的用途，其中AML相關的併發症是指患者表現出來的症狀，即感染、出血、成人呼吸窘迫綜合症、結節病、胸腔積液、肺纖維化、心包積液、心律失常、高血壓、心臟功能衰竭、急腹症、門脈高壓、腎功能不全、肝脾膿腫、貧血、血栓、糖尿病、尿崩症、電解質紊亂、神經系統併發症、顱內出血、股骨頭壞死、骨關節病變、皮膚損害、網膜出血、視訊光碟水腫、結膜充血、水腫、前房積膿脈絡膜浸潤、虹膜浸潤、玻璃體混濁視力減退、眼眶腫塊、眼球突出、急性青光眼、綠色瘤、牙齦增生、口腔黏膜病變、Sweets綜合症、壞疽性膿皮病、關節炎及血管炎綜合症等。

一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述自體免疫疾病是白血病，慢性髓性白血病，胃腸道間質瘤，急性髓細胞白血病(AML)，突變的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴細胞白血病(ALL)，風濕性關節炎，骨關節痛，中樞神經系統受累，狼瘡，多發性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結節病，炎性腸病，克羅恩氏疾病，全身性狼瘡或AML相關的併發症。

一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩 室炎，結腸炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎，或慢性炎症。

一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述疾病是c-KIT突變，RET、PDGFR、VEGFR介導、Bcr-ABL和FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病。

一方面，本發明提供一種藥物聯合，其包含本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物和一種或多種用於治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑。

一些實施例中，本發明所述的藥物聯合，其中所述的其他活性藥劑是指化學治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，FLT3抑制劑，FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。

一些實施例中，本發明所述的藥物聯合，其中所述的化合物或藥物組合物為FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑。

一些實施例中，本發明所述的藥物聯合，其中所述的其他活性製劑為CDK4/6激酶抑制劑。

另一方面，本發明涉及所述的化合物或藥物組合物來製備用於預防、處理、治療或減輕患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎性疾病的方法。

一些實施方案中，本發明所述的方法，其中所述疾病是Bcr-ABL激酶，FLT3激酶介導或FLT3-ITD激酶引起的疾病。

本發明另一方面涉及預防、處理、治療或減輕患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用本發明的化合物藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。

本發明另一方面涉及預防、處理、治療或減輕患者增殖性疾病， 自體免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用含有本發明的化合物的藥物組合物的藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。

本發明另一方面涉及使用一種本發明的化合物來生產用於預防、處理或治療患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎性疾病，並減輕其嚴重程度的藥品的用途。

前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。

定義和一般術語

本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或像本發明申請所控制的範圍。

除非其他方面表明，本發明將應用以下定義。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75，^thEd，1994來定義。另外，有機化學一般原理見"Organic Chemistry," Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York： 2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。

術語「立體異構體」是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。

術語「手性」是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而「非手性」是指與其鏡像可以重疊的分子。

術語「對映異構體」是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。

術語「外消旋物」或「外消旋混合物」是指缺少光學活性的兩個對應異構體物種的等摩爾混合物。

術語「非對映異構體」是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。

本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc,New York,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體 的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。

本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。

依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。

所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。

可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指具有不同能量的可通過低能障(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。

「藥學上可接受的」是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。

術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情形可以但不一定出現，並且該描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及其中它不出現的情況。例如，「任選的鍵」是指該鍵可以存在或可以不存在，並且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。

像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子、子類和本發明所包含的一類化合物。

術語「取代」或「取代的」，表示所述結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代的基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。

術語「未取代的」，表示指定基團不帶有取代基。

術語「任選地被.......所取代」，可以與術語「未取代或被.....所取代」交換使用，即所述結構是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代，本發明所述的取代基包括，但不限於氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基。R^3b，R^3c，t和n具有如本發明所述含義。

在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語「C₁-₆烷基」特別指獨立公開的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連 接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了「烷基」或「芳基」，則應該理解，該「烷基」或「芳基」分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。

本發明使用的術語「烷基」是1-20個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團更進一步的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)，異丙基(i-Pr，-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基丙基或異丁基(i-Bu，-CH₂CH(CH₃)₂)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu，-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。術語「烷基」和其首碼「烷」在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。

術語「炔基」表示2-12個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，具體的實例包括，但並不限於，乙炔基()，炔丙基()，等等。

術語「烯基」表示2-12個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp²雙鍵，其中烯基的基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有「反」「正」或"E" "Z"的定位，其中具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH₂)，烯丙基(-CH₂CH=CH₂)，等等。

術語「亞烷基」和「亞烷基鏈」是指直鏈或支鏈的、僅由碳和氫原子構成的二價烴鏈，不含不飽和鍵，具有1到8個碳原子，例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，正亞丁基等。亞烷基鏈可以通過鏈中的任何兩個碳原子連接到分子的剩餘部分上。

術語「亞烯基」或「亞烯基鏈」是指直鏈或支鏈的、僅由碳和氫原子構成的不飽和二價基團，具有1到8個碳原子，其中不飽和鍵僅作為雙鍵存在，且雙鍵可以存在於鏈中任何兩個碳原子之間，例如，亞乙烯基、1,3-亞丙烯基、2-亞丁烯基等。亞烯基鏈可以通過鏈中任何兩個碳原子連接到分子的剩餘部分上。

術語「亞炔基」或「亞炔鏈」是指直鏈或支鏈的、僅由碳和氫原子構成的不飽和二價基團，具有1到8個碳原子，其中不飽和鍵只以三鍵形式存在，三鍵可以存在於碳鏈的任何兩個碳原子之間，例如，亞乙炔、1-亞丙炔、2-亞丁炔、1-亞戊炔、3-亞戊炔等。該亞炔鏈可以通過鏈中任何兩個碳原子連接到分子的剩餘部分上。

本發明使用的術語「鹵素」，「鹵原子」或「鹵素原子」包括氟，氯，溴，碘。

本發明中所使用的術語「烷氧基」，涉及到烷基，像本發明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。這樣的實施例包括，但並不限於，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。

術語「氨基」是指式-NH₂。

術語「氨基烷基」是指具有式R’R”N-烷基的基團，其中R’和R”分別獨立地是氫、烷基或鹵代烷基。烷基和氨基具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，但不限於，氨基乙基，氨基甲基，氨基丙基等。

術語「烷氨基」或者「烷基氨基」指「N-烷基氨基」，其中氨基基團分別獨立地被一個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個C_1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C_1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，等等。

術語「二烷氨基」或者「二(烷基)氨基」指「N,N-二烷基氨基」，其中氨基基團分別獨立地被兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，二(烷基)氨基是兩個C_1-6烷基連接到氮原子上的較低級的二(烷基)氨基基團。另外一些實施例是，二(烷基)氨基是兩個C_1-3的較低級的二(烷基)氨基基團。合適的二(烷基)氨基基團是二(烷基)氨基，這樣的實 例包括，但並不限於，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

術語「烷氧基烷基」或「烷氧基烷氧基」，表示烷基或烷氧基可以被一個或多個相同或不同的烷氧基取代的情況，其中烷基和烷氧基具有如本發明所述的含義。這樣的實施例包括，但並不限於，甲氧基甲烷基，乙氧基甲烷基，甲氧基丙氧基，甲氧基甲氧基等等。

術語「烷基-S(=O)_t-」，表示-S(=O)_t-可以與一個烷基相連的情況，其中烷基具有如本發明所述的含義。其中，t為0，1或2。這樣的實施例包括，但並不限於，甲烷基-S(=O)₂-，乙烷基-S(=O)₂-，丙烷基-S(=O)₂-，甲烷基-S(=O)-，乙烷基-S(=O)-，丙烷基-S(=O)-，甲烷基-S-，乙烷基-S-，丙烷基-S-，等等。

術語「烷基-C(=O)-」，表示醯基(-C(=O)-)可以與一個烷基相連的情況，其中烷基具有如本發明所述的含義。這樣的實施例包括，但並不限於，乙醯基(CH₃-C(=O)-)，丙醯基(C₂H₅-C(=O)-)等。

術語「鹵代烷基」或「鹵代烷氧基」表示烷基或烷氧基可以被一個或多個相同或不同鹵素原子所取代的情況。其中烷基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH₃)₂CF₃)、1,1-二氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH₃)₂CHF₂)、1-氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH₃)₂CH₂F)、二氟甲基(-CHF₂)、三氟甲基(-CF₃)、三氟甲氧基(-OCF₃)、2,2,2-三氟乙氧基(-OCH₂CF₃)、2,2,3,3-四氟丙氧基(-OCH₂CF₂CHF₂)，等。

術語「烷氨基鹵代烷氧基」表示鹵代烷氧基可以被一個或多個相同或不同烷氨基所取代的情況。其中烷氨基和鹵代烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氨基二氟甲基等。

術語「羥基烷基」或「羥基烷氧基」表示烷基或烷氧基可以被一個或多個羥基所取代的情況。其中烷基和烷氧基基團具有如本發明所述的含 義，這樣的實例包括，但並不限於羥甲基，1-羥基正丁基，2-羥基正丙基，1-羥乙基，羥基叔丁基，羥丙基，1,2-二羥基丙基，羥甲氧基，1-羥乙氧基等。

術語「氨基烷氧基」或「烷氨基烷氧基」表示烷氧基可以被一個或多個氨基或烷氨基所取代的情況。其中烷氨基或烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲氧基，1-氨基乙氧基，甲氨基甲氧基，乙氨基乙氧基等。

術語「芳基」可以單獨使用或作為「芳烷基」，「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一大部分，可以是單環，雙環，和三環的碳環體系，在本發明的某些實施例中，可以替代亞芳基使用。其中，芳基至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個環原子。術語「芳基」可以和術語「芳香環」交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽。並且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「雜芳基」，「雜芳環」在此處可交換使用，可以單獨使用或作為「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」的一部分，在本發明的某些實施例中，可以替代亞雜芳基使用。都是指單環，雙環，三環或者四環體系，其中，雙環雜芳環，三環雜芳環或者四環雜芳環體系以稠合的形式成環。其中，雜芳環體系是芳香性的，環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所替代(雜原子選自N，O，P，S，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂， PO，PO₂的基團)。雜芳體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。雜芳體系基團可以是3-7個原子組成的單環，或7-10個原子組成的雙環，或10-15個原子組成的三環。具有7-10個原子的雙環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，具有10-15個原子的三環可以是三環[5,5,6]，[5,6,6]或[6,5,6]體系。並且所述雜芳基或雜芳環可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。視結構而定，雜芳基可為單價基團或二價基團(即，亞雜芳基)。

另外一些實施例是，雜芳體系(包含雜芳基，雜芳環)包括以下例子，但並不限於這些例子：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異惡唑基，4-異惡唑基，5-異惡唑基，2-惡唑基，4-惡唑基，5-惡唑基，4-甲基異惡唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-惡二唑基，1,2,5-惡二唑基，1,2,4-惡二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯並[d]噻唑-2-基，咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基，苯並咪唑基，苯並惡唑基，喹喔啉基，1,8-二氮雜萘基，苯並噻吩基，苯並噻唑基，嘌 呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，苯並吡唑基，吖啶基，苯並吲哚基，苯並異惡嗪基，苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基，苯並[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯並呋喃基，苯並噻二唑基，苯並噻唑基，苯並三唑基，苯並硫代吡喃基，苯並惡嗪基，苯並惡唑基，苯並噻唑基，β-哢啉基，哢唑基，鄰二氮雜萘基，二苯並呋喃基，咪唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，異苯並噻嗯基，異二氫吲哚基，異喹啉基，異噻唑烷基，異噻唑基，萘啶基，十氫吲哚基，十氫異吲哚基，惡唑烷二酮基，惡唑烷基，惡唑並吡啶基，惡唑基，環氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲繞啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩惡嗪基，酞嗪基，蝶啶基，萘啶基，吡啶並吡啶基，喹唑啉基，喹惡啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯並[3,4-c]吡啶基，吡唑並[2’,1’：2,3]惡唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-b]吡啶基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[5,4-b]吡啶基，吡唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-b]吡嗪基，1H-苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]咪唑基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-b]吡嗪基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[5,4-b]吡啶基，咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-c]吡啶基等。

術語「碳環基」或「環狀脂肪族」，「碳環」，「環烷基」是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和環，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環或三環。具有7-12個原子的雙碳環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。視結構而定，「碳環基」或「環狀脂肪族」，「碳環」，「環烷基」可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞碳環基，亞環烷基使用。合適的環狀脂肪族基團包括，但並不限於，環烷 基，環烯基和環炔基。環狀脂肪族基團的實例進一步包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，金剛烷基等等。並且所述「碳環基」或「環狀脂肪族」，「碳環」，「環烷基」可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「雜環基」，「雜環」，「雜脂環族」或「雜環的」在此處可交換使用，都是指單環，雙環，三環或者四環體系，其中環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所替代，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類。視結構而定，「雜環基」，「雜環」，「雜脂環族」可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞雜環基使用。雜環體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化台物。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，「雜環基」，「雜環」，「亞雜環基」「雜脂環族」或「雜環的」基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基團；另外，碳原子可以被氧代，形成-C(=O)-；當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10個原子組成的雙環(4-9個碳原子和選自N，O， P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基團)。

在另外一些實施例中，含氮的雜環基中氮原子被氧代，形成氮氧化物。例如被氧化形成。

「雜環基」可以是碳基或雜原子基。「雜環基」同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，噻惡烷基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，N-嗎啉基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，硫代嗎啉基，N-呱嗪基，2-呱嗪基，3-呱嗪基，高呱嗪基，4-甲氧基-呱啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代嗎啉基，2,3,3a,7a-四氫-1H-異吲哚基，異吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，N-吡啶基尿素，二苯並呋喃基、二氫苯並異噻嗪基、二氫苯並異惡嗪基、二氧戊環基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、吲唑基、二氫吲哚基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻嗯基、異苯並噻嗯基、異苯並二氫吡喃基、異香豆 素基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異惡唑烷基、異惡唑基、嗎啉基、十氫吲哚基、十氫異吲哚基、惡二唑基、惡唑烷二酮基、惡唑烷基、惡唑並吡啶基、惡唑基、環氧乙烷基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲繞啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、4-呱啶酮基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶並吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹惡啉基、喹寧環基、四氫異喹啉基、四氫噻嗯基、四唑基、噻二唑並嘧啶基、噻二唑基、硫嗎啉基、噻唑烷基、噻唑基、硫代苯基、三唑基和1,3,5-三噻烷基。並且所述雜環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。例如1-甲基吡啶-2(1H)-酮，環己-2,4-二烯酮基，2,6-二甲基-嗎啉基等。

術語「稠合雙環」，「稠環」，「稠合雙環基」或「稠環基」表示飽和或不飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至少有一個環是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基，稠合雙環[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基，這些都包含在稠合雙環的體系之內。並且所述稠合雙環基可以是取代或非取代的，其中取代基 可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「稠合雜雙環基」表示飽和或不飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至少有一個環是非芳香性的。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。視結構而定，「稠合雜雙環基」可為單價或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞稠合雜雙環基使用。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基團，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(=O)-；這樣的實例包括，但並不限於，六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c])吡咯基，3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷基，8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷3-基，3-氮雜雙環[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，異吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，3-氮-7-氧雜雙環[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧雜雙環[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮雜雙環[4.3.0] 壬烷基，2-氧代-3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-c]異惡唑基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]並呱啶基，4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基，4,5,6,7-四氫惡唑並[4,5-c]吡啶基，異惡唑並[4,3-c]呱啶基，4,5,6,7-四氫異惡唑並[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]呱嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-基，2-氧-7-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基，4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-基，3-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基，2-氧-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基，2,7-二氮雜十氫萘基或2-氧-8-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基等。並且所述稠合雜雙環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「橋雙環基」表示飽和或不飽和的橋環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。其中每一個環體系包含3-7個原子，這樣的實例包括，但並不限於，雙環[2.2.1]庚烷基，等。並且所述橋雙環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧 代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「橋雜雙環基」表示飽和或不飽和的橋環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。視結構而定，「橋雜雙環基」可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞橋雜雙環基使用。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基團，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(=O)-；這樣的實例包括，但並不限於2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基，等。並且所述橋雜雙環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，烷基，烷基-S(=O)_t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷醯基，苄基，環丙基，苯基，烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-NH-，甲醯胺基或烷氧基烷基等。

術語「環烷基烷基」是指烷基被一個或多個環烷基取代，其中，烷基和環烷基基團具有如本發明所述的含義，其中實施例可以是，但不限於，環丙基甲基，環己基甲基，環己基乙基等。

術語「雜環基烷基」是指烷基被一個或多個雜環基取代，其中，烷基和雜環基基團具有如本發明所述的含義，其中實施例可以是，但不限於，環丙氧基甲基，嗎啉基甲基，呱啶基乙基等。

術語「環烷基氧基」或「碳環基氧基」包括任選取代的環烷基或碳環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基，環戊基氧基，環己基氧基，羥基取代的環丙基氧基等。

術語「雜環基烷基芳基」表示芳基基團被一個或多個雜環基烷基基團所取代，其中芳基和雜環基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-(4-甲基呱嗪基)-甲基-(3-三氟甲基)苯基，呱嗪基-甲基-苯基等。

術語「雜環基烷基雜芳基」表示雜芳基基團被一個或多個雜環基烷基基團所取代，其中雜芳基和雜環基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-(4-甲基呱嗪基)-甲基-(3-三氟甲基)吡啶基，呱嗪基-甲基-吡啶基等。

術語「環烷基氨基」表示氨基基團被一個或兩個環烷基基團所取代，其中環烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，羥基取代的環丙基氨基，二環己基氨基，二環丙基氨基等。

術語「芳基烷氧基」表示烷氧基基團被一個或多個芳基所取代， 其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，苯基甲氧基，苯基乙氧基，對甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。

術語「芳基烷氨基」表示烷氨基基團被一個或多個芳基基團所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，對甲苯基甲氨基等。

術語「雜芳基烷氧基」表示烷氧基基團被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等

術語「雜芳基烷氨基」包括含有氮原子的雜芳基烷基基團通過氮原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包活，但並不限於，吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。

術語「雜環基烷氧基」包括雜環基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語「雜環基烷氨基」包括雜環基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜環基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，嗎啉-4-基乙氧基，呱嗪-4-基乙氧基，呱啶-4-基乙基氨基等。

術語「環烷基烷氧基」，或「碳環基烷氧基」表示烷氧基基團被一個或多個環烷基基團或碳環基基團所取代，其中環烷基基團或碳環基基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，環丙基甲氧基，環丙基乙氧基，環戊基乙氧基，環己基乙氧基，環己基甲氧基，環丙基丙氧基等。

術語「環烷基烷氨基」或「碳環基烷氨基」表示烷氨基基團被一個或多個環烷基基團或碳環基基團所取代，其中環烷基基團或碳環基基團和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，環丙基甲氨基，環丙基乙氨基，環戊基乙氨基，環己基乙氨基，環己基甲氨基，環丙基丙氨基等。

術語「芳氧基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個芳氧基基團所取代，其中烷氧基和芳氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。

術語「雜芳基氧基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個雜芳基氧基基團所取代，其中烷氧基和雜芳基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡啶基氧基甲氧基，嘧啶基氧基乙氧基，噻唑基氧基丙氧基等。

術語「芳氧基」或「芳基氧基」包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。

術語「雜芳基氧基」包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。

術語「雜環基氧基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中烷氧基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，呱啶-2-氧 基乙氧基，呱啶-3-氧基乙氧基，呱嗪-2-氧基甲氧基，呱啶-4-氧基乙氧基等。

術語「碳環基氧基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個碳環基氧基基團所取代，其中烷氧基和碳環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，環丙基氧基甲氧基，環丙基氧基乙氧基，環戊基氧基乙氧基，環己基氧基乙氧基，環己烯基-3-氧基乙氧基等。

術語「雜環基氧基」包括任選取代的雜環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，其中氧原子與分子的其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，呱啶-2-氧基，呱啶-3-氧基，呱嗪-2-氧基，呱啶-4-氧基等。

術語「稠合雙環基氧基」包括任選取代的稠合雙環基，像本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氧基，稠合雙環[3.3.0]辛烷-2-氧基，稠合雙環[3.1.0]己烷-2-氧基等。

術語「稠合雜雙環基氧基」包括任選取代的稠合雜雙環基，像本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。

術語「稠合雙環基氨基」表示氨基基團被一個或兩個稠合雙環基所取代，其中稠合雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基)氨基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基氨基，稠合雙環[3.1.0]己烷基氨基等。

術語「稠合雜雙環基氨基」表示氨基基團被一個或兩個稠合雜雙環基所取代，其中稠合雜雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括， 但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。

術語「稠合雙環基烷氨基」表示烷氨基基團被一個或兩個稠合雙環基所取代，其中稠合雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基)甲氨基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基甲氨基，稠合雙環[3.1.0]己烷基甲氨基等。

術語「稠合雜雙環基烷氨基」表示烷氨基基團被一個或兩個稠合雜雙環基所取代，其中稠合雜雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。

術語「稠合雙環基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個稠合雙環基基團所取代，其中烷氧基和稠合雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙氧基，稠合雙環[3.3.0]辛烷-乙氧基，稠合雙環[3.1.0]己烷-丙氧基等。

術語「稠合雜雙環基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個稠合雜雙環基基團所取代，其中烷氧基和稠合雜雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。

術語「稠合雙環基烷基」表示烷基被一個或多個稠合雙環基基團所取代，其中烷基和稠合雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙基， 稠合雙環[3.3.0]辛烷-乙基，稠合雙環[3.1.0]己烷-丙基等。

術語「稠合雜雙環基烷基」表示烷基被一個或多個稠合雜雙環基基團所取代，其中烷基和稠合雜雙環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基丙基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基丙基，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基乙基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基丙基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基乙基等。

術語「稠合雜雙環基氧基烷氧基」表示烷氧基被一個或多個稠合雜雙環基氧基基團所取代，其中烷氧基和稠合雜雙環基氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。

術語「稠合雜雙環基氧基烷氨基」表示烷氨基被一個或多個稠合雜雙環基氧基基團所取代，其中烷氨基和稠合雜雙環基氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氨基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氨基，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氨基，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氨基等。

術語「橋雜雙環基烷氧基」表示烷氧基基團被一個或多個橋雜雙環基所取代，其中橋雜雙環基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基甲氧基，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基乙氧基，2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基丙氧基等。

術語「橋雜雙環基烷基」表示烷基基團被一個或多個橋雜雙環基 所取代，其中橋雜雙環基和烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基甲基，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基乙基，2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基丙基等。

術語「橋雜雙環基烷氨基」表示烷氨基基團被一個或多個橋雜雙環基所取代，其中橋雜雙環基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基甲氨基，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基乙氨基，2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基丙氨基等。

術語「橋雜雙環基氧基」包括任選取代的橋雜雙環基，像本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於，2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基氧基，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基氧基等。

術語「芳基烷基」表示烷基基團被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基基團和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯乙基，苯甲基，對甲苯乙基，等。

術語「雜芳基烷基」表示烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基基團和雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡啶-2-基-乙基，噻唑-2-基-甲基，咪唑-2-基-乙基，嘧啶-2-基-丙基等。

術語「烷硫基」包括C_1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷硫基是較低級的C_1-3烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於，甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

術語「氨基醯基」是指-C(=O)NH₂。

術語「醛基」是指-C(=O)H。

術語「烷基-C(=O)NH-」包括C_1-10直鏈或支鏈的烷基連接到-C(=O)NH-上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於，乙醯胺基(CH₃C(=O)NH-)，丙醯胺基(C₂H₅C(=O)NH-)等。

術語「螺環基」，「螺環」，「螺雙環基」，「螺雙環」表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，像下面式y所描述的，一個飽和的橋環體系(環B和B')被稱為「稠合雙環」，反之環A'和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為「螺環」。螺環裡面的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族。視結構而定，「螺環基」，「螺環」，「螺雙環基」，「螺雙環」可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞螺雙環基使用。這樣的實例包括，但並不限於，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[4.4]壬烷基，等。

術語「螺雜雙環基」表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，像上面式y所描述的，一個飽和的橋環體系(環B和B')被稱為「稠合雙環」，反之環A'和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為「螺環」。視結構而定，「螺雜雙環基」可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞螺雜雙環基使用。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基團，碳原子可以被氧化形成-C(=O)-；這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，2-氮雜螺[4.5]癸烷基，2-氮雜螺[3.3] 庚烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷基，3-氮雜螺[5.4]癸烷基，等。

術語「螺雜雙環基烷氧基」表示烷氧基基團被一個或多個螺雜雙環基所取代，其中螺雜雙環基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。

術語「螺雜雙環基烷基」表示烷基基團被一個或多個螺雜雙環基所取代，其中螺雜雙環基和烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基乙基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。

「抗增殖劑」是指抗代謝物(例如，5-氟代-尿嘧啶、氨甲喋呤、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如，長春生物鹼如長春新鹼、長春花鹼，紫杉烷例如紫杉醇、多烯紫衫醇)、烷基化試劑(例如環磷醯胺、美法侖、卡氮芥、亞硝基脲如雙氯乙基亞硝基脲和羥基脲)、鉑試劑(例如順鉑、卡波鉑、奧克賽鉑、JM-216、Cl-973)，蒽環黴素(anthracyclines)(例如艾霉素(doxrubicin)、正定黴素)、抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素、黃膽素、阿黴素、正定黴素)、局部異構酶抑制劑(例如足葉乙甙、喜樹鹼)、抗血管生成劑(例如貝伐單抗(Bevacizumab)或任何細胞毒試劑(雌氮芥磷酸鹽、潑尼氮芥)、荷爾蒙或荷爾蒙激動劑、拮抗劑、局部激動劑或局部拮抗劑、激酶抑制劑和輻射治療。

如本發明所描述，取代基R由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表取代基R可以在環上任何可取代或任何合理的位置進行取代。例如，式a代表D環或B環上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。

如本發明所描述，取代基(R)_n由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表n個取代基R可以在環上任何可取代的位置進行取代。例如，式i代表D環或B環上任何可能被取代的位置均可被n個R取代。

像本發明所描述的，環C上有兩個連接點可與分子其餘部分相連，例如，如式j所示，表示既可以是E^”端也可以是E’端與分子的其餘部分相連，即兩端的連接方式可以互換。

如本發明所描述，附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其餘部分連接。例如，式k代表D環或B環上任何可能被連接的位置均可作為連接的點。

如本發明所描述，附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其 餘部分連接，同時連接的兩端可以互換。例如，式m代表環上任何可能被連接的位置均可作為連接的點，同時連接點的兩端可以互換。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式「各...和...獨立地為」、「...和...各自獨立地為」和「...和...分別獨立地為」可以互換，應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。

本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical TermS(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語「外 消旋混合物」和「外消旋體」是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。

本發明的「水合物」是指本發明所提供的化合物或其鹽，其還包括化學量或非化學當量通過非共價分子間力結合的水，也可說是溶劑分子是水所形成的締合物。

本發明的「溶劑化物」是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

當所述溶劑為水時，可以使用術語「水合物」。在一實施方案中，一個本發明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另一實施方案中，一個本發明化合物分子可以與多於一個的水分子相結合，比如二水合物，在又一實施方案中，一個本發明化合物分子可以與少於一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。

本發明的「酯」是指含有羥基的式(I)-式(VIII)化合物可形成體內可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內水解產生母體醇的藥學上可接受的酯。含有羥基的式(I)-式(VIII)化合物體內可水解的酯的基團包括，但不限於，磷酸基，乙醯氧基甲氧基，2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基，烷醯基，苯甲醯基，苯乙醯基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲醯基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲醯基等。

本發明的「氮氧化物」是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例，如過氧化氫或過酸(例如 過氧羧酸，過硫酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。又例如，本發明的胺化合物經過N-氧化形成對應的氮氧化物，如實施例88中描述的4-(3-(4-((4-(3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉-4-氧化物的合成。

化合物可存在多種不同幾何異構體和互變異構體，所述式(I)-式(VIII)化合物包括所有此類形式。為避免疑惑，當化合物以幾種幾何異構體或互變異構體之一存在並且只具體描述或顯示一種時，顯然所有其它形式包括在式(I)-式(VIII)中。

本發明所使用的術語「前藥」，代表一個化合物在體內轉化為式(I)-式(VIII)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C_1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。

除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。

「代謝產物」是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。

本發明化合物的各種藥學上可接受的鹽形式都是有用的。術語「藥學上可接受的鹽」是指那些鹽形式對於製藥化學家而言是顯而易見的，即它們基本上無毒並能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分佈、代謝或排泄。其他因素，在性質上更加實用，對於選擇也很重要，這些是：原材料的成本、結晶的容易、產率、穩定性、吸濕性和結果原料藥的流動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學上可接受的載體製備得到。

本發明所使用的「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽， 酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，2-羥基丙酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N⁺(C_1-4烷基)₄的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限於N,N’-二苄基乙二胺，氯普魯卡因，膽鹼，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，N-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，N-苄基苯乙胺，1-對-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯並咪唑，二乙胺和其它烷基胺，呱嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；鹼土金屬鹽，例如但不限於鋇，鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限於鋅。

術語「保護基團」或「Pg」是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，「氨基的保護基團」是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨 基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，「羥基保護基團」是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。「羧基保護基團」是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，結構是占優的。

本發明所使用的任何保護基團、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為准，或參照IUPAC-IUB Jiont Commission on Biochemical Nomenclature(參見Biochem.1972，11：942-944)。

如本發明所使用的術語「治療」任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，「治療」指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，「治療」指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，「治療」指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。

術語「防止」或「預防」指獲病或障礙的風險的減少(即：使疾病的至少一種臨床症狀在主體內停止發展，該主體可能面對或預先傾向面對這 種疾病，但還沒有經歷或表現出疾病的症狀)。

本發明化合物的描述

本發明提供了用於藥物治療的取代尿素類衍生物及其藥物組合物和用於調節Abl和FLT3激酶活性和用於抑制FLT3-ITD的一系列取代脲類化合物及用於治療Abl，FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病的藥物的用途。

由於對c-KIT、RET、PDGFR、Bcr-ABL、FLT3或FLT3-ITD的蛋白激酶(這些蛋白激酶誘發由異常細胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以該新型取代脲類衍生物可以用於預防或治療由異常細胞增殖引起的疾病。

由異常細胞增殖引起的疾病選自於由胃癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、結節性硬化病、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癬和纖維腺瘤組成的組。

血癌選自於由白血病、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合症組成的組。

淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。

一方面，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(I)所示的結構，或如式(I)所示的結構的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中： A環和E環各自獨立地為C_6-10芳基或C_1-12雜芳基；各J獨立地為-G-(CH₂)_n-R²；各G獨立地為-O-，-S(=O)_t-，-S-，-C(=O)-，-OC(=O)-，-C(=S)-，-C(=S)-N(R⁴)-或者-(CH₂)_n-C(=O)-；各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷基氨基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷硫基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R²獨立地為-NR³R^3a，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，雜環基，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，或稠合雜雙環基；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R⁴獨立地為氫，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6 烷基，或羥基C_1-4烷基；K為5-6元的雜芳基；各L獨立地為氨基，硝基，C_1-4烷硫基，C_1-6烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氟，氯，溴，碘，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或氰基；各a和e獨立地為0，1，2，3，或4；各n，d和b獨立地為1，2，3，或4；各t獨立地為0，1，或2；各R^3b和R^3c獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，所述R¹，R^1a，R²，R³，R^3a，A，E，J，G，L和K中定義的芳基，-(CH₂)_n-C(=O)-，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，雜環基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，稠合雜雙環基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，烷基氨基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷基，雜環基烷基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙 環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，烷基-C(=O)-NH-，烷硫基和環烷基，可以獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，氨基，氧代(=O)，C_1-4烷基-C(=O)-，苄基，苯基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或者C_1-4烷硫基。

一些實施例中，A環為C_6-10芳基或C_1-12雜芳基。

一些實施例中，E環為C_6-10芳基或C_1-12雜芳基。

一些實施例中，各J獨立地為-G-(CH₂)_n-R²；各G獨立地為-O-，-S(=O)_t-，-S-，-C(=O)-，-OC(=O)-，-C(=S)-，-C(=S)-N(R⁴)-或者-(CH₂)_n-C(=O)-；各R²獨立地為-NR³R^3a，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，雜環基，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基， 雜芳基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，或稠合雜雙環基；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；R⁴、t和n具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷基氨基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷硫基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R⁴獨立地為氫，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，K為5-6元的雜芳基。

一些實施例中，各L獨立地為氨基，硝基，C_1-4烷硫基，C_1-6烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氟，氯，溴，碘，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或氰基。

一些實施例中，各a獨立地為0，1，2，3，或4。

一些實施例中，各e獨立地為0，1，2，3，或4。

一些實施例中，各n獨立地為1，2，3，或4。

一些實施例中，各d獨立地為1，2，3，或4。

一些實施例中，各b獨立地為1，2，3，或4。

一些實施例中，各t獨立地為0，1，或2。

一些實施例中，各R^3b和R^3c獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，其中，本發明所述的R¹，R^1a，R²，R³，R^3a，A，E，J，G，L和K中定義的芳基，-(CH₂)_n-C(=O)-，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，雜環基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，稠合雜雙環基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，烷基氨基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷基，雜環基烷基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，烷基-C(=O)-NH-，烷硫基和環烷基，可以獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，氨基，氧代(=O)，C_1-4烷基-C(=O)-，苄基，苯基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或者C_1-4烷硫基；各R^3b和R^3c具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(II)所示的結構，或如式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異 構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基；環A，環E，R¹，R^1a，e，b，a和J具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，本發明提供的一種取代脲類衍生物，其為如式(IIa)所示的結構，或如式(IIa)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，環A，環E，各R¹，各R^1a，e，b，a和各J具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，其中，A環為以下子結構式： 其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH； T，T¹和T²各自獨立地為-O-，-S-，-N(R⁴)-或者-CH₂-；其中，各R⁴具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，E環為以下子結構式： 其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH；T，T¹和T²各自獨立地為-O-，-S-，-N(R⁴)-或者-CH₂-；其中，各R⁴具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_1-4烷基氨基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，A環為以下子結構式：

一些實施例中，E環為以下子結構式：

一些實施例中，各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，環丙基，環丁基，環己基，環戊基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R²獨立地為-NR³R^3a，C_3-10環烷基，C_3-10環烷基C_1-4烷基，C_2-10雜環基C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，羥基C_1-4烷基，羥基C_1-4烷氧基，氨基C_1-4烷氧基，鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氨基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氧基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_6-10芳基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_1-9雜芳基，C_3-10環烷基氧基，C_3-10環烷基氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氨基，C_6-10芳氧基C_1-4烷氧基，C_6-10芳氧基，C_1-9雜芳基 氧基，C_1-9雜芳基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基，C_2-10雜環基，C_6-12稠合雙環基氧基，C_6-12稠合雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基氧基，C_5-12稠合雜雙環基氨基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氨基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12橋雜雙環基氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12橋雜雙環基，C_5-12螺雜雙環基，或C_5-12稠合雜雙環基；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；其中，R³、R^3a和各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R^3b和R^3c獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R²獨立地為-NR³R^3a，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基，羥基C_1-4烷基，或各R²獨立地為以下子結構式： 其中，各X⁶，X⁷，X⁸和X⁹獨立地為N或CH；各X¹，X²，X³，X⁴和X⁵獨立地為-(C(R^4b)₂)_m-，-C(=O)-，-O-，-N(R^4a)-或-S(=O)_t-；各q，m，p和r獨立地為0，1，2，3，或4；各t獨立地為0，1或2；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；其中，各R^4b，各R^4a，各R³，各R^3a，各R^3b，各R^3c，和各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R^4a獨立地為H，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R^4b獨立地為H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基氨基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，-C(=O)-NH₂，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，各R^3b，各R^3c具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R²獨立地為以下子結構式： 其中，所述的各R²所代表的各子結構式，均可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代； n和各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R³和R^3a獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R⁴和R^4a獨立地為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、C_2-10雜環烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、或羥基C_1-4烷基。

一些實施例中，各R^4b獨立地為H、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、三氟甲基、甲氧基、C_1-4烷基氨基、-(CR^3bR^3c)_n-NH₂、-C(=O)-NH₂、C_2-10雜環烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、或羥基C_1-4烷基；R^3b、R^3c、n和各R^2a具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，各R^2a獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氯乙基，三氟乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CH₂)-NH₂，-(CH₂)₃-NH₂，-(CH(CF₃))-NH₂，-(CH₂)₂-NH₂，氧代(=O)，甲烷基-C(=O)-，乙烷基-C(=O)-，丙烷基-C(=O)-，苄基或苯基；t具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，K為如下所示的子結構式：

一些實施例中，各L獨立地為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，C_3-6雜環烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，異丙基，叔丁基，C_1-4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基甲基，羥基乙基，1-羥基正丁基，2-羥基正丙基，2-羥基異丙基，羥基叔丁基或者C_1-4烷硫基。

一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基；E環，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(IIIa)所示的化合物，或式(IIIa)所示的化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，E環，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(IIIb) 所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，R⁰⁰為甲基，C_2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基；E環，各R^1a，各R¹，R²，e，a和n具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，其中，R⁰⁰為甲基，C_2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基。

另外一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

其中，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

另外一些實施例中，本發明所述的取代脲類衍生物，具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

其中，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義；X，Y，Z，Z¹，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH。

一些實施例中，本發明提供的取代脲類衍生物，其為如式(VI)所示的化合物，或式(VI)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

其中，A環，各R^1a，各R¹，各J，e，a和b具有如本發明所述的含義。

一些實施例中，本發明提供的取代脲類衍生物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或如式(VIIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

其中，各R¹，各R^1a，e，a，b和各J具有如本發明所述的含義；R⁰⁰為甲基，C_2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基。

一方面，本發明所述的取代脲類衍生物具有以下之一結構的化合物，或以下之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

在一些實施方案中，本發明所述的取代脲類衍生物具有以下之一結構的化合物，或以下之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：

另一方面，本發明涉及所述的化合物或藥物組合物在製備用於預防、處理、減輕或治療患者癌症、腫瘤、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或免疫介導的疾病的藥物中的用途。

一些實施例中，本發明所述的用途，其中，所述癌症、腫瘤、炎 症性疾病、自體免疫性疾病、或免疫介導的疾病是由異常活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞、或兩者所介導的。

一些實施方案中，所述炎症性疾病、自體免疫性疾病、或免疫介導的疾病是關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其它關節炎狀況、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚有關的疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、特應性皮炎、疼痛、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷、炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合症、哮喘、乾燥綜合症、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化症、硬皮病、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、變應性鼻炎、變應性支氣管炎、變應性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤(lymphioma)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、表皮樣癌、纖維肉瘤、宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸部癌、胰腺癌或AML相關的併發症。

在其它實施方案中，所述疾病是自體免疫性疾病或移植引起的炎症性病症，包括但不限於同種移植、移植物抗宿主病、或自身免疫性糖尿病。

另外一些實施例中，本發明所述的用途，其中AML相關的併發 症是指患者表現出來的症狀，即感染、出血、成人呼吸窘迫綜合症、結節病、胸腔積液、肺纖維化、心包積液、心律失常、高血壓、心臟功能衰竭、急腹症、門脈高壓、腎功能不全、肝脾膿腫、貧血、血栓、糖尿病、尿崩症、電解質紊亂、神經系統併發症、顱內出血、股骨頭壞死、骨關節病變、皮膚損害、網膜出血、視訊光碟水腫、結膜充血、水腫、前房積膿脈絡膜浸潤、虹膜浸潤、玻璃體混濁視力減退、眼眶腫塊、眼球突出、急性青光眼、綠色瘤、牙齦增生、口腔黏膜病變、Sweets綜合症、壞疽性膿皮病、關節炎及血管炎綜合症等。

本發明另一方面涉及使用一種本發明的化合物來生產用於預防、處理或治療患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎性疾病，並減輕其嚴重程度的藥品的用途。

本發明的另一方面的目的在於提供一種包含所述式(I)-式(VIII)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備調節FLT3介導的疾病藥劑中的應用，特別是包含給予治療有效量的所述式(I)-式(VIII)化合物或其藥學上可接受的鹽、其異構體、溶劑化物、水合物、或前體藥物。

另一方面，本發明提供的化合物和組合物可有效調節Ab1蛋白質酪氨酸家族的活性。

在一些實施方案中，本發明提供的化合物和組合物可有效調節類fms酪氨酸激酶3受體激酶(FLT-3激酶)的活性。

在一些實施方案中，本發明提供的化合物和組合物可有效一直類fms酪氨酸激酶3受體激酶突變(FLT-3-ITD激酶)的活性。

在一些實施方案中，本發明提供的化合物和組合物可有效調節Src亞家族的活性，其包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、BIk、Hck、Fgr和Yrk。

在一些實施方案中，本發明提供的化合物和組合物可有效調節一 種或多種激酶的活性，所述激酶選自：sterile20、sterile11、sterile、camk亞家族(鈣調蛋白調節激酶和相關激酶)、AGC亞家族(蛋白激酶A、蛋白激酶G和蛋白激酶C)、CMGC亞家族(cdk、map激酶、肝糖合成酶激酶和clk)、sterile20亞家族、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack(及其各自亞家族)。

在另一些實施方案中，本發明提供了使用所公開的化合物和組合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或其前藥用於局部或全身治療或預防人和獸的通過激酶活性調節或以其它方式影響的疾病、病症和不適的方法。

除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語「藥學上可接受的」包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)-式(VIII)化合物的中間體或式(I)-式(VIII)化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。

如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，蘋果酸，2-羥基丙酸，枸櫞酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它們的組合。

如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，鹼金屬氫氧化物，銨，N⁺(R¹⁴)₄的鹽和鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N⁺(R¹⁴)₄的鹽，如R¹⁴是H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基等，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。也包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本發明的化合物的組合物

根據另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括本發明所述的式(I)-式(VIII)化合物、水合物、溶劑化物、異構體或生理/製藥上能接受的鹽、或其前體藥物，本發明所列出的化合物，或實施例1-90的化合物，和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的組合物能用於製備預防、處理、治療或緩解蛋白激酶介導的疾病的藥物的應用。本發明的藥物組合物作為c-KIT突變，RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3或FLT3-ITD激酶抑制劑在製備藥劑中的應用。

本發明的藥物組合物，其包含式(I)-式(VIII)化合物及其藥學上可接受的載體。其中，式(I)-式(VIII)化合物還可以與第二種治療活性的化合物結合成製藥組合物。

所述第二種治療活性的化合物可以是化學治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，cdk4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT 突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，FLT3抑制劑，FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。

合適的載體、輔劑和賦形劑對於本領域技術人員是熟知的並且詳細描述於例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。

使用的製藥載體可以為：固體、液體或氣體。固體載體的例子包括：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的例子包括：糖漿、花生油、橄欖油、水等。氣態載體的例子包括：二氧化碳和/或氮氣。同樣，載體或稀釋劑可以包括文獻中公開的延時材料，如單硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸，單獨或與蠟同用。

一些實施例中，可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；電解質如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀；鹽如氯化鈉，鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫 氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

本發明公開的藥物藥物組合物可製備並包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本發明化合物，然後以粉末或糖漿形式給予患者。或者，本發明公開的藥物組合物可製備並包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的本發明化合物。當以單位劑型製備時，本發明公開的藥物組合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發明公開的化合物。

本發明所用「藥學上可接受的賦形劑」意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。

合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助於生產均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助於生產穩定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇對患者給藥時有助於攜帶或運輸本發明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。

合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、 共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，並提供可供選擇的功能，這取決於製劑中存在多少該賦形劑和製劑中存在哪些其他賦形劑。

技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用於本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，並用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of Pharmaceutical AdditiveS(Gower Publishing Limited),and The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。

在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用於配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用於其製備的公知技術，這些文獻各自的內容通過引用併入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發生相互作用而與本發明公開化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬於本發明的範圍。

用途

本發明的式(I)-式(VIII)化合物或其藥物組合物可用於治療具有不適當的FLT3活性如增殖紊亂特徵的情況。FLT3活性增加包括但不限於：細 胞中FLT3表達增加或重新產生FLT3表達、增加的FLT3表達或活性和FLT3突變導致的組成型啟動。不當或異常的FLT3配基和FLT3水準或活性可以使用文獻中眾所周知的方法確定。例如，FLT3水準異常高，可以使用市售的ELISA試劑盒確定。FLT3水準可使用流式細胞檢測分析、免疫組織化學分析和原位雜交技術確定。

一個不適當的FLT3啟動，可在FLT3結合到受體後通過一個或多個的繼後發生的活性增加來確定：(1)FLT3的磷酸化或自磷酸化；(2)一個FLT3底物的磷酸化，底物如Stat5,Ras；(3)相關複合物如PI3K的活化；(4)受體分子的活化；(5)細胞增殖。這些活動很容易用眾所周知的文獻方法檢測。

本發明的式(I)-式(VIII)化合物或其藥物組合物還可以用於作為製備以下病症的藥物，所述藥物包括但不限於此：通過給予患者本發明有效劑量的式(I)-式(VIII)化合物或者包含有式(I)-式(VIII)化合物的藥物組合物，預防/治療患者增殖性疾病、情況或紊亂。所述病症包括：癌症，尤其是造血系統癌症，轉移性腫瘤，動脈粥樣硬化疾病，肺纖維化疾病。

本發明的化合物或其藥物組合物還可用於製備治療瘤的形成的藥物，所述瘤包括癌症和轉移性癌症，包括但不限於：膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤)；髓樣造血系統腫瘤(包括急性和慢性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合症和前髓細胞性白血病)；間充質起源的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤和其他肉瘤，如軟組織和骨)；中樞和周圍神經系統腫瘤(包括 星形細胞瘤、神經母細胞瘤，神經膠質瘤和神經鞘瘤)和其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮色素瘤(xenoderoma pigmentosum)、角化細胞瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤)。

本發明的化合物或其藥物組合物也可用於製備或治療由EGFR、EGFR(T790M)、BLK、BMX/ETK、BTK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC、TXK、FLT3、和FLT3(D835Y)的蛋白激酶介導，c-KIT突變介導，和/或FLT3-ITD介導的疾病藥物，該疾病包括：增殖性疾病、自身免疫性疾病、腎臟疾病、組織移植排斥、紅斑狼瘡、多發性硬化症、炎性腸病、類風濕關節炎、AML、關節炎、哮喘等。

本發明的化合物或其藥物組合物還可用於製備或治療由EGFR、EGFR(T790M)、BLK、BMX/ETK、BTK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC、TXK、FLT3、和FLT3(D835Y)的蛋白激酶介導、c-KIT突變介導、和/或FLT3-ITD介導的疾病的併發症的藥物。

本發明的化合物或其藥物組合物還可用於製備或治療糖尿病性情況如糖尿病性視網膜病和微血管病藥物，非常有用。

本發明的化合物或其藥物組合物對於腫瘤中血流量減少也有用。

本發明的化合物或其藥物組合物對於腫瘤轉移的減少也有用。

本發明的化合物或其藥物組合物除了對於人類的治療有益，也可用於獸醫的治療如寵物、珍稀動物和農場動物，包括哺乳動物、齧齒動物等。其他更具體化地說，動物包括馬、狗和貓。本發明的式(I)-式(VIII)化合物，在使用時包括其藥學上可接受的衍生物。

本發明的化合物或其藥物組合物還可用於製備抑制表達VEGFR或c-Met細胞生長的藥物，該藥物包括連接細胞與本發明的化合物或組合物。 關於細胞生長被抑制的例子包括：乳腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭狀癌細胞、前列腺癌細胞、淋巴癌細胞、結腸癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、宮頸癌細胞、中樞神經系統癌細胞、骨肉瘤細胞、腎癌細胞、肝癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頸部鱗癌細胞、黑色素瘤細胞，或白血病細胞。

本發明的化合物或其藥物組合物還可用於製備抑制VEGFR和/或c-Met激酶活性的藥物，該藥物包括連接生物試樣與本發明公開的化合物或組合物。這裡使用的術語「生物試樣」，是指一個外部的活的有機體樣品，包括但不限於細胞培養或其提取物；從哺乳動物取得的活檢材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。激酶活性的抑制，特別是VEGFR或c-Met激酶活性，以生物試樣形式用於多種文獻中所公開的用途。這種目的的例子包括但不限於：輸血、器官移植、生物標本儲存和生物鑑定。

給藥

本發明的化合物、鹽類等或其藥物組合物可以同時多種給予，也可以以單一化合物、鹽等給予。

本發明所述的治療包括：給予受試物件本發明的化合物或者組合物，進一步包括：給予受試物件一種附加治療劑(聯合治療)，選自：化療或抗增殖劑或一種抗炎劑，其中，附加的治療劑對於正在治療的疾病治療比較適合，附加的治療劑與本發明公開的化合物或者組合物一起給予，可作為單個劑量形式或者與化合物和組合物分開作為多劑量形式的一部分。附加劑可以與本發明公開的化合物同時給予或者不同時給予。在後一種情況下，給藥可以錯開，例如：6小時、12小時、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月。

典型地治療有效量應當產生約0.1ng/ml到約50-100mg/ml的活性 成分的血清濃度。所述藥物組合物典型地應當提供從約0.001mg到約2000mg的化合物/每天/千克體重的劑量。可以製備藥劑量單位形式以提供每劑量單位形式約1mg到約1000mg，在某些實施方案中，從約10mg到約500mg、從約20mg到約250mg、或從約25mg到約100mg的必需活性成分或必要成分的組合。在某些實施方案中，可以製備該藥物劑量單位形式以提供約1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些實施方案中，製備該藥物劑量單位形式以提供約50mg的必須活性成分。

藥物組合物中活性化合物的活性成分可以一次性給藥，或分成若干較小劑量以一定時間間隔來給藥。應當理解，精確的劑量和治療持續時間是所要治療的疾病的函數，其可採用已知的實驗方法根據經驗來確定，或通過體內或體外的實驗資料來外推獲得。應當注意濃度和劑量值也可隨要緩解的症狀的嚴重性程度而變化。進一步需要理解的是，對於任何具體物件，具體的給藥方案應當根據個體需求和進行給藥或監督組合物給藥的人的專業判斷而隨時間調整，這裡提出的濃度範圍僅是起示例作用，不試圖限制要求保護的組合物的範圍或實施。

本發明所述的「有效量」或「有效劑量」是指：對於治療或者減輕一種或多種前述的紊亂有效的量。根據本發明公開的化合物或者組合物，可以使用任何有效的數量和任何有效的給藥途徑治療治療或者減輕紊亂或者疾病的嚴重性。所需的確切量將根據不同的主題而不同，根據物種、年齡和主題的一般情況、感染的嚴重程度、特殊製劑、給藥方式等。化合物或組合物還可以與一種或多種其他藥物一起給予，如上所述。

本發明的化合物或其藥物組合物也可用於包裹植入性醫療器 械，如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和導管。血管支架如已被用於克服再狹窄(損傷後血管壁的再縮小)。然而，患者使用支架或其他植入裝置要冒血凝塊形成或血小板活化的風險。這些不良影響，可以通過在設備上預塗布包含一種本發明的化合物其藥學上可接受的組合物，以阻止或者減輕。

當用於治療癌症患者時，給藥劑量可根據癌症種類、患者年齡、一般情況、給予的特殊化合物、毒性存在或水準、曾用藥不良反應和其他因素進行變化。一個合適劑量範圍的代表性例子是從低至約0.01mg/kg至高達約100mg/kg。然而，給藥劑量一般由醫生自由裁量。

治療方法較佳通過口服或者胃腸外給予本發明的式(I)-式(VIII)化合物。這裡使用的術語「胃腸外」包括：靜脈注射、肌肉注射或腹膜內給藥。胃腸外給藥一般較佳是皮下和肌內注射給藥形式。本發明還可以通過皮下注射、滴鼻、直腸內、經皮或陰道內給予本發明的式(I)-式(VIII)化合物。

本發明的式(I)-式(VIII)化合物或其藥物組合物也可以通過「吸入」給藥。「吸入」是指鼻腔和口腔吸入給藥。這種給藥的合適劑型如氣霧劑或定量吸入器可通過一般技術製得。

製劑與給藥

本發明的式(I)-式(VIII)化合物或其藥物組合物可以製成多種藥物劑型。如果使用口服固體製劑，可製備成：片劑、硬膠囊、含片、錠劑、滴劑、洗劑等形式。固體載體的量可有很大的不同，但一般從0.025mg左右至約1g。如果口服給藥是液體劑型，典型的製備劑型如：糖漿、乳劑、軟膠囊、混懸液或溶液形式。當使用靜脈劑型時，藥物可以是固體或液體形式，並可製成直接給藥或適合重組後給藥。局部給藥劑型也包括在內，局部給藥劑型的例子如：固體、液體和半固體。固體包括除粉劑、敷劑等。液體包括溶液、懸浮 液和乳液。半固體包括乳膏、軟膏和凝膠等。

本發明的式(I)-式(VIII)化合物或其藥物組合物局部用藥的量當然根據所選化合物、性狀和嚴重程度的變化而變化，也可以按照醫生的裁量權不同而不同。本發明的式(I)-式(VIII)化合物局部用藥量有代表性的從低約0.01mg至高約2.0g，一天給藥一至四次，較佳一天給藥一至兩次。用於局部給藥的活性成分可以包括從約0.001%左右至約10%W/W。

當為滴劑時，可包括無菌或非無菌水或油溶液或混懸液，可通過把活性成分溶解在適當的水溶液中製備得到，可選擇性地包括殺菌和/或殺真菌劑和/或任何其他合適的防腐劑，並可有選擇地包括表面活性劑。最終溶液可通過濾過使其澄清，轉移到合適的容器中，然後密封，通過高壓滅菌法或維持在98-100℃半個小時滅菌。另外，該溶液可過濾滅菌，並轉移到無菌容器。滴劑中包含的殺菌和殺真菌劑例子是：硝酸苯汞或醋酸(0.002%)、苯紮氯銨(0.01%)和氯己啶(0.01%)。用於製備油溶液的合適溶劑包括：甘油、稀乙醇和丙二醇。

當為洗劑時，還包括那些適合應用於皮膚或眼睛的洗劑。眼用洗劑可包括一種無菌含水溶液，可選擇性地含有殺菌劑，可通過製備滴劑的類似方法製備得到。適用於皮膚的洗劑或搽劑，還可包括一種試劑，它可以加快乾燥，冷卻皮膚如酒精或丙酮和/或增濕劑如甘油或油，油如蓖麻油或花生油。

根據本發明所述的乳膏、軟膏或貼劑是活性成分外敷用半固體製劑。它們可通過混合活性成分和油脂樣或非油脂樣基質得到，活性成分以分開形式或者微粉化形式、單獨或在溶液中、或混懸於水或非水液體中。基質可包括碳氫化合物，如：硬、軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟；金屬皂；一種黏質；一種天然產油類如杏仁，輔酶M，花生，蓖麻或橄欖油；羊毛脂肪或其衍生物， 或脂肪酸如硬脂酸或油酸與乙醇一起，乙醇如丙二醇或大粒凝膠。製劑可摻入任何合適的表面活性劑，如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。懸浮劑如天然樹膠、纖維素衍生物或無機材料如矽酸鹽，還可包括其他成分如羊毛脂。

本發明的化合物或其藥物組合物還可以以塗層的形式給藥，合適的塗層植入設備為本領域技術人員熟知。所述塗層是具有代表性的生物相容性聚合材料如：水凝膠聚合物，聚甲基二矽氧烷，聚己酸內酯，聚乙二醇，聚乳酸及它們的混合物。塗層可選擇性地進一步被一個合適的薄膜覆蓋，如：氟矽油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂或其混合物，使藥物組合物具有控制釋放特性。本發明的化合物也可被塗於植入性醫療器械上，如微球(beads)或與聚合物或其它分子共同製備，提供一種「藥物貯藏所」，從而使藥物在較長時間中釋放，而不是以藥物水溶液的形式給藥。

藥物聯合

使用本發明所提供的一種或多種化合物或組合物，或其藥學上可接受的衍生物與其它的藥物活化劑聯合來組合治療，用於治療本文所述的疾病和病症。

將配製用於口服、全身性傳遞包括腸道外或靜脈內傳遞或用於局部或表面施用的有效量的化合物或包含治療有效濃度的化合物的組合物給予表現出疾病或病症症狀而需要治療的個體。所述量有效地治療、控制或緩解了該疾病或病症的一種或多種症狀。

本領域普通技術人員能夠理解本發明所提供的化合物、異構體、前體藥物和藥學上可接受的衍生物，包括藥物組合物和包含這些化合物的製劑，可廣泛應用於聯合治療以治療本發明所述的不適和疾病。因此，本發明預 期將本發明所提供的化合物、異構體、前體藥物和藥學上可接受的衍生物與其它活性藥物聯合使用，以用於治療本發明所述的疾病/不適。

本發明所提供的化合物或組合物或其藥學上可接受的衍生物可以在一種或多種其他活性藥物給藥的同時、之前或之後給藥。其它活性藥物特別是有用於治療困擾受試者的增生性病症或癌症的治療劑。

在一些實施方案中，一種或多種其它活性藥物選自抗癌劑(如細胞信號傳導抑制劑，有絲分裂抑制劑，烷化劑，抗代謝藥，嵌合(intercalating)抗癌劑，拓撲異構酶抑制劑，免疫治療劑，或抗激素劑)，類固醇藥物，甲氨蝶呤，來氟米特，抗TNF-α劑，鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑，抗組胺藥物，化學治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，FLT3抑制劑，FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。

在一些實施方案中，一種或多種其他活性藥物可以是：鏈脲佐菌素，奧沙利鉑，替莫唑胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他濱，巰基嘌呤，長春瑞濱，多西紫杉醇，拓撲替康，伊立替康，曲貝替定，更生黴素，絲裂黴素C，伊沙匹隆，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，甲潑尼龍，沙利度胺，幹擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，阿立塞替(alisertib)，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，布利瓦尼(brivanib)，卡博替尼(cabozantinib)，西地尼布，克拉尼布(crenolanib)，克卓替尼，達拉非尼(dabrafenib)，達可替尼(dacomitinib)，達魯舍替(danusertib)，達沙替尼，多韋替尼(dovitinib)，厄洛替尼，佛瑞替尼(foretinib)，格尼替布(ganetespib)，吉非替尼，依魯替尼(Ibrutinib)，埃克替尼，伊馬替尼，依尼帕瑞 (iniparib)，拉帕替尼，瑞瓦替尼(lenvatinib)，列尼凡尼(linifanib)，林西替尼(linsitinib)，馬賽替尼，莫羅替尼(momelotinib)，莫替沙尼，來那替尼，尼祿替尼，尼拉帕尼(niraparib)，oprozomib，歐拉帕里(olaparib)，帕唑帕尼，pictilisib，普納替尼(ponatinib)，奎扎替尼(quizartinib)，瑞戈非尼(regorafenib)，里格色替(rigosertib)，魯卡帕尼(rucaparib)，鲁索替尼(ruxolitinib)，塞卡替尼，薩拉德格(saridegib)，索拉非尼，舒尼替尼，塔索替尼(tasocitinib)，瑞戈非尼(regorafenib)瑞戈非尼(regorafenib)，替凡替尼(Tivantinib)，替伏扎尼(tivozanib)，托法替尼(tofacitinib)，曲美替尼(trametinib)，凡德他尼，維利帕里(veliparib)，威羅菲尼，維莫德吉(vismodegib)，沃拉色替(volasertib)，阿侖單抗，貝伐單抗，貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗，白消安，二丙胺磺酯，呱泊舒凡，苄替呱，卡波醌，烏瑞替呱，六甲密胺，曲他胺，三亞乙基磷醯胺，三亞乙基硫代磷醯胺，三羥甲密胺，苯丁酸氮芥，萘氮芥，環磷醯胺，雌莫司汀，異環磷醯胺，氮芥，鹽酸氧化氮芥，美法侖，新氮芥，苯芥膽甾醇，松龍苯芥，三芥環磷醯胺，尿嘧啶氮芥，卡莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，雷莫司汀(ranimustine)，達卡巴嗪，甘露氮芥，二溴甘露醇，二溴衛矛醇，呱泊溴烷，阿克拉黴素，放線菌素F(1)，氨茴黴素，偶氮絲氨酸，博來黴素，放線菌素C，卡柔比星(carubicin)，嗜癌黴素(carzinophilin)，色黴素(chromomycin)，放線菌素D，柔紅黴素(daunorubicin)，道諾黴素(daunomycin)，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，絲裂黴素C，麥考酚酸，諾加黴素(nogalamycin)，橄欖黴素(olivomycin)，培洛黴素(peplomycin)，普卡黴素(plicamycin)，泊非黴素(porfiromycin)，嘌呤黴素(puromycin)，鏈黑黴素 (streptonigrin)，鏈脲黴素(streptozocin)，殺結核菌素(tubercidin)，烏苯美司(ubenimex)，淨司他丁(zinostatin)，佐柔比星，二甲葉酸(denopterin)，甲氨喋呤，蝶羅呤(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)，氟達拉濱，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鳥嘌呤(thioguanine)，安西他濱(ancitabine)，阿紮胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，二去氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依諾他濱(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，氟脲嘧啶(fluorouracil)，替加氟，L-天門冬醯胺酶，阿法去氧核糖核酸酶，醋葡醛內酯，醛磷醯胺苷(aldophosphamide glycoside)，氨基乙醯丙酸，安吖啶，bestrabucil，比生群，卡鉑，順鉑，地磷醯胺(defofamide)，秋水仙胺，地吖醌，elfornithine，醋酸羥嗶哢唑，依託格魯，依託泊苷，氟他胺，硝酸鎵，羥基脲，幹擾素α，幹擾素β，幹擾素γ，白細胞介素-2，香菇多糖，氯尼達明，潑尼松，地塞米松，甲醯四氫葉酸，丙米腙，米托蒽醌，蒙匹胺醇(mopidamol)，二胺硝吖啶，噴司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星(pirarubicin)，鬼臼酸，2-乙基醯肼，丙卡巴肼，雷佐生，西佐喃(sizofiran)，鍺螺胺(spirogermanium)，紫杉醇，他莫昔芬，替尼泊苷，細交鏈孢菌酮酸，三亞胺醌，2,2’,2”-三氯三乙基胺，烏拉坦，長春鹼，長春新鹼，長春地辛，地拉羅斯，卡博替尼，普納替尼，米哚妥林(midostaurin)，帕立替尼(pacritinib)，奎扎替尼(quizartinib)，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，克拉尼布(crenolanib)，ENMD-2076，法米替尼(famitinib)，多韋替尼(dovitinib)，PLX-3397，帕博昔布(palbociclib)，abemaciclib，ribociclib，里格色替化鈉(rigosertib sodium)，Selinexor，羅尼西立(roniciclib)，AT-7519，塞利西利(seliciclib)，伏夕締(alvocidib)或它們的組合。

在一些實施方案中，聯合用藥給藥時，有兩種方式：1)將本發明 所述的化合物或藥物組合物與可聯用的其他活性藥物分別製成單獨的製劑，兩種劑型可以相同或不同，使用時可以先後使用，也可以同時使用；先後使用時，給予第二種藥物時第一種藥物還未喪失其在體內的有效作用；2)將本發明化合物或藥物組合物和可聯用的其他活性藥物製成單一制劑，同時給藥。

在一些實施方案中，還提供聯合療法，其治療或預防與癌症和癌症相關的疾病的症狀、或與癌症和癌症相關的疾病的併發症，該療法包括向有此種需要的個體給予一種本發明所公開的化合物或組合物、或其藥學上可接受的衍生物，和一或多種其它活性藥物。

在一些實施方案中，特別提供FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑和CDK4/6激酶抑制劑的聯合用藥。本發明作為FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑的化合物或組合物或其藥學上可接受的衍生物可以在一種或多種其他活性治療劑給藥的同時、之前或之後給藥。其它活性藥物特別是CDK4/6激酶抑制劑。

在一些實施方案中，CDK4/6激酶抑制劑是地拉羅斯，帕博昔布(palbociclib)，abemaciclib，ribociclib，里格色替化鈉(rigosertib sodium)，Selinexor，羅尼西立(roniciclib)，AT-7519，塞利西利(seliciclib)，伏夕締(alvocidib)等。

一般合成方法

一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)-式(VIII)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。

所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的 合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護幹擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。

下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限公司、青島騰龍化學試劑有限公司、和青島海洋化工廠購買得到。

無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。

以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。

色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。

¹H NMR譜使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。¹H NMR譜以CDCl₃、DMSO-d ₆ 、CD₃OD或丙酮-d ₆ 為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，四重峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。

低解析度質譜(MS)資料的測定條件是：Agilent 6120四級杆HPLC-M(柱子型號：Zorbax SB-C18，2.1 x 30mm，3.5微米，6min，流速為0.6mL/min。流動相：5%-95%(含0.1%甲酸的CH₃CN)在(含0.1%甲酸的H₂O)中的比例)，採用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。

化合物的純度使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型號：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。

下面簡寫詞的使用貫穿本發明：

MeCN,CH₃CN 乙腈

Br₂ 溴

BBr₃ 三溴化硼

n-BuLi 正丁基鋰

t-BuOK 叔丁醇鉀

CHCl₃ 氯仿

CDCl₃ 氘代氯仿

CuI 碘化亞銅

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

DMSO 二甲基亞碸

DMSO-d ₆ 氘代二甲基亞碸

CD₃OD 氘代甲醇

Et₃N,TEA 三乙胺

H₂ 氫氣

H₂O₂ 過氧化氫

K₂CO₃ 碳酸鉀

Fe 鐵

MgSO₄ 硫酸鎂

MeOH,CH₃OH 甲醇

mL,ml 毫升

N₂ 氮氣

Pd(PPh₃)₂Cl₂ 雙三苯基膦二氯化鈀

PPh₃ 三苯基膦

Pd/C 鈀/碳

MCPBA 間氯過氧苯甲酸

RT rt 室溫

Rt 保留時間

SEMCl 2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯

NIS N-碘代丁二醯亞胺

NBS N-溴丁二醯亞胺

H₂O 水

中間體的合成 中間體(9a)和(12a)的合成

化合物(9a)和(12a)可以通過化合物(6a)合成，具體為，在氮氣保護下，在冰水浴中，苯甲醇和氫化鈉與化合物(6a)反應得到化合物(7a)和化合物(10a)。化合物(7a)和化合物(10a)分離純化後，分別在氫氣氛圍中，經過10% Pd/C催化劑催化氫化得到它們對應的產物化合物(8a)和化合物(11a)，再經過與NIS發生碘代反應，分別得到化合物(9a)和化合物(12a)。

中間體(14a)的合成

化合物(14a)可以通過化合物(13a)合成，具體為，化合物(13a)經過與NIS反應，得到化合物(14a)。

中間體(6b)的合成

化合物(6b)可以通過化合物(15a)製備得到，其中R⁰具有如本發明所述的含義。具體為，化合物(15a)的乙腈溶液在強鹼作用下生成化合物(16a)；化合物(16a)與鹽酸羥胺關環得到化合物(17a)；化合物(17a)經過與氯甲 酸苯酯反應，得到化合物(6b)。

中間體(5)的合成方案1

化合物(5)，可以通過中間體(5)的合成方案1的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1)和化合物(2)在鹼性條件下反應得到化合物(3)。化合物(3)與化合物(4)在催化劑作用下反應得到產物(5)。

中間體(5)的合成方案2

化合物(5)，可以通過中間體(5)的合成方案2的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1)和化合物(4)在催化劑作用下反應得到化合物(19)。化合物(19)與化合物(2)通過鹼的作用反應得到產物(5)。

中間體(5)的合成方案3

化合物(5)，可以通過中間體(5)的合成方案3的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1)和化合物(10)發生Mitsunobu反應得到化合物(3)。化合物(3)與化合物(14)在催化劑的作用下反應得到產物(33)，隨後化合物(33)經過還原反應後，生成的化合物(5)。

中間體(11)的合成方案

化合物(11)，可以通過中間體(11)的合成方案的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(8)和化合物(4)在催化劑作用下反應得到化合物(9)。將化合物(9)與化合物(10)在鹼作用下反應後，得到化合物(11)。

中間體(17)的合成方案

化合物(17)，可以通過中間體(17)的合成方案的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(13)和化合物(14)在鈀催化劑作用下反應得到化合物(15)。將化合物(15)與化合物(10)在鹼作用下反應後，得到化合物(16)，再進一步經過還原得到化合物(17)。

中間體(23)的合成方案

化合物(23)，可以通過中間體(23)的合成方案的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(20)和化合物(14)通過催化劑作用反應得到化合物(21)。化合物(21)與化合物(10)在鹼的作用下反應得到產物(22)，隨後化合物(22)經過還原反應後，生成的化合物(23)。

中間體(27)的合成方案

化合物(27)，可以通過中間體(27)的合成方案的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(25)和化合物(10)在鹼的作用下反應得到化合物(26)。化合物(26)與化合物(4)在催化劑作用下反應得到產物(27)。

中間體(31)的合成方案

化合物(31)，可以通過中間體(31)的合成方案的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(29)和化合物(2)在鹼的作用下反應得到化合物(30)。化合物(30)與化合物(4)在催化劑作用下反應得到產物(31)。

中間體(5b)的合成方案1

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案1的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(2)在鹼性條件下反應得到化合物(3b)。化合物(3b)與化合物(4b)在催化劑作用下反應得到產物(5b)。

中間體(5b)的合成方案2

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案2的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(4b)在催化劑作用下反應得到化合物(19b)。化合物(19b)與化合物(2)通過鹼的作用反應得到產物(5b)。

中間體(5b)的合成方案3

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案3的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(10)發生Mitsunobu反應得到化合物(3b)。化合物(3b)與化合物(14b)在催化劑的作用下反應得到產物(33b)，隨後化合物(33b)經過還原反應後，生成的化合物(5b)。

中間體(5b)的合成方案4

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案4的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(14b)在鈀催化劑作用下反應得到化合物(15b)。將化合物(15b)與化合物(10)在鹼作用下反應後，得到化合物(33b)，再進一步經過還原得到化合物(5b)。

中間體(5b)的合成方案5

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案5的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(10)在鹼的作用下反應得到化合物(3b)。化合物(3b)與化合物(4b)在催化劑作用下反應得到產物(5b)。

中間體(5b)的合成方案6

化合物(5b)，可以通過中間體(5b)的合成方案6的方法製備得到，其中E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(1b)和化合物(4b)在催化劑作用下反應得到化合物(15b)。化合物(15b)與化合物(10)在鹼的作用下反應得到產物(5b)。

反應方案1

化合物(7b)，可以通過反應方案1的方法製備得到，其中R⁰⁰，E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(5b)與化合物(6c)在鹼的作用下反應後，得到目標化合物(7b)。

反應方案2

化合物(7c)，可以通過反應方案2的方法製備得到，其中L，n，K環，E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(5b)與化合物(6d)在鹼的作用下反應後，得到目標化合物(7c)。

反應方案3

化合物(18)，可以通過反應方案3的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(17)與化合物(6c)在鹼作用下反應得到目標化合物(18)。

反應方案4

化合物(7)，可以通過反應方案4的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(5)與化合物(6c)在鹼的作用下反應後，得到目標化合物(7)。

反應方案5

化合物(24)，可以通過反應方案5的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(23)在鹼的作用下與化合物(6c)反應，得到目標化合物(24)。

反應方案6

化合物(28)，可以通過反應方案6的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(27)與化合物(6c)在鹼的作用下反應後，得到目標化合物(28)。

反應方案7

化合物(32)，可以通過反應方案7的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(31)與化合物(6c)在鹼的作用下反應後，得到目標化合物(32)。

反應方案8

化合物(12)，可以通過反應方案8的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(11)與化合物(6c)在鹼作 用下反應得到目標化合物(12)。

反應方案9

化合物(7)，可以通過反應方案9的方法製備得到，其中a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(3)與乙腈在催化劑的作用下反應得到產物(35)，化合物(34)、化合物(35)與化合物(6)發生一鍋反應，得到目標化合物(7)。

反應方案10

化合物(7a)，可以通過反應方案10的方法製備得到，其中R⁰⁰，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(5)與化合物(6c)在鹼性條件下反應，得到目標化合物(7a)。

反應方案11

化合物(7b)，可以通過反應方案11的方法製備得到，其中R⁰⁰，E環，A環，a，e，R¹，R^1a，R²和n具有如本發明所述的含義。化合物(11b)和化合物(8b)在鹼的作用下反應得到化合物(12b)。化合物(12b)與化合物(14b)在催化劑作用下反應得到化合物(9b)。化合物(9b)經過進一步還原得到化合物(10b)，化合物(10b)與化合物(6c)在鹼性條件下反應，得到化合物(11b)，再進一步在鹼性條件下(鹼可以是碳酸鉀，但不限於)與乙腈成環得到目標化合物(7b)。

本發明所描述的反應方案1-11的目標化合物經過進一步的氧化得到目標化合物的氮氧化物。

下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。

實施例 實施例1： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基) 脲

步驟1)4-(3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)嗎啉

於250mL單口瓶中加入2-氟-4-碘苯酚(5.0g,21.0mmol)和3-氯丙基嗎啉(3.42g,20.97mmol)，然後加入80mL乙腈，接著攪拌下加入碳酸鉀(4.34g,31.45mmol)，加畢，加熱至回流，反應5h。TLC監測反應完全，冷卻至室溫，過濾除去固體，將濾液濃縮，殘餘物溶於80mL二氯甲烷中，有機層依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)、水(50mL)各洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=2/1)，得到類白色固體5.4g，收率70.4%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：366.0[M+1]⁺。

步驟2)4-((3-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

將4-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(1.5g,4.11mmol)溶於40mL四氫呋喃中，然後在攪拌下依次加入對氨基苯乙炔(0.96g,8.2mmol)、30mL三乙胺、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.12g,0.17mmol)和CuI(32mg,0.17mmol)，加畢，反應液在N₂保護下室溫反應過夜。TLC監測反應完全，停止反應，過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗，濾液濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(300mL)中，依次用飽和碳酸氫鈉(100mL)溶液、水(100mL)各洗一次，乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=2/1)，得到淡黃色固體1.0g，收率68.7%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：355.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

將4-((3-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(700mg,1.98 mmol)溶於50mL二氯甲烷中，攪拌下依次加入5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.29g,4.96mmol)和DMAP(60mg,0.49mmol)，然後加入三乙胺(0.13mL,0.93mmol)和2mL二氯甲烷的混合液，加畢，升溫至45度回流反應過夜。TLC監測反應基本完全，冷卻至室溫，有機層依次用水(10mL)和飽和氯化鈉溶液(10mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=25/1)，得到淡黃色固體468mg，收率45.8%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：521.2[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.25(dd,J=8.5Hz,1.4Hz,1H),7.23(d,J=1.4Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),6.04(s,1H),4.14(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=4.8Hz,4H),2.63(m,6H),2.08(m,2H),1.38(s,9H)。

實施例2： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(3-(2-氯-4-碘苯氧基)丙基)嗎啉

2-氯-4-碘苯酚(2.0g,7.88mmol)、3-氯丙基嗎啉(1.41g,8.65mmol)和碳酸鉀(1.63g,11.81mmol)按實施例1步驟1的合成方法得到類白色固體2.46g，收率82%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：382.0[M+1]⁺。

步驟2)4-((3-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

4-[3-(2-氯-4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(2.0g,5.25mmol)、對氨基苯乙 炔(1.23g,10.51mmol)、3.5mL三乙胺、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.15g,0.22mmol)和CuI(40mg,0.21mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到淡黃色固體1.49g，收率76.8%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：371.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-{[3-氯-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(700mg,1.89mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.23g,4.73mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)和三乙胺(0.1mL,0.72mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到淡黃色固體146mg，收率為14.5%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：537.2[M+1]⁺¹。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.35(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.87(t,J=4.2Hz,4H),2.79(m,6H),2.17(m,2H),1.37(s,9H)。

實施例3： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-三氟甲基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(3-(2-三氟甲基-4-碘苯氧基)丙基)嗎啉

2-三氟甲基-4-碘苯酚(3.0g,10.41mmol)、3-氯丙基嗎啉(1.64g,10.02mmol)和碳酸鉀(2.15g,15.55mmol)按實施例1步驟1的合成方法得到棕色油狀物3.1g，收率71.76%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：416.1[M+1]⁺。

步驟2)4-((3-三氟甲基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

4-[3-(2-三氟甲基-4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(2.6g,6.26mmol)、對氨基苯乙炔(1.47g,12.55mmol)、50mL三乙胺、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.18g,0.26mmol)和CuI(48mg,0.25mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到黃色固體1.9g，收率75.04%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：405.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-三氟甲基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-{[3-三氟甲基-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(950mg,2.35mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.53g,5.88mmol)、DMAP(0.29g,2.37mmol)和三乙胺(0.33mL,2.37mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到淡黃色固體302mg，收率為22.5%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：571.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.77(m,4H),2.61(m,6H),2.07(m,2H),1.38(s,9H)。

實施例4： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((2-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(3-(3-氟-4-碘苯氧基)丙基)嗎啉

3-氟-4-碘苯酚(4.0g,16.80mmol)、3-氯丙基嗎啉(2.74g,16.81mmol)和碳酸鉀(3.48g,25.21mmol)按實施例1步驟1的合成方法得到棕色油狀物4.0g，收率65.19%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：366.0[M+1]⁺。

步驟2)4-((2-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

4-[3-(3-氟-4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(3.4g,9.31mmol)、對氨基苯乙炔(2.18g,18.63mmol)、40mL三乙胺、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.26g,0.37mmol)和CuI(71mg,0.37mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到黃色固體2.56g，收率為77.57%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：355.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((2-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-{[2-氟-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(800mg,2.26mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.46g,5.61mmol)、DMAP(0.27g,2.21mmol)和三乙胺(0.23g,2.27mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體210mg，收率17.87%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：521.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=9.7Hz,2H),5.98(s,1H),4.06(t,J=6.2Hz,2H),3.81(s,4H),2.63(m,6H),2.07(m,2H),1.38(s,9H)。

實施例5： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((2-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基) 脲

步驟1)4-(3-(3-氯-4-碘苯氧基)丙基)嗎啉

3-氯-4-碘苯酚(2.7g,10.63mmol)、3-氯丙基嗎啉(1.73g,10.61mmol)和碳酸鉀(2.20g,15.94mmol)按實施例1步驟1的合成方法得到淡黃色固體3.6g，收率89%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：382.0[M+1]⁺。

步驟2)4-((2-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

4-[3-(3-氯-4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(2.65g,6.95mmol)、對氨基苯乙炔(1.62g,13.84mmol)、40mL三乙胺、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.20g,0.285mmol)和CuI(53mg,0.28mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到棕色固體700mg，收率為27%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：371.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((2-氯-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-{[2-氯-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(690mg,1.86mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.21g,4.65mmol)、DMAP(0.23g,1.88mmol)和三乙胺(0.26mL,1.87mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到淡黃色固體369mg，收率36.9%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：537.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),6.93(m,2H),6.03(s,1H),4.13(t,J=6.1 Hz,2H),3.77(t,J=4.4Hz,4H),2.68(m,6H),2.12(m,2H),1.37(s,9H)。

實施例6： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((5-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)5-氯-3-(4-氨基苯乙炔基)吡唑[1,5-a]嘧啶

將5-氯-3-碘吡唑[1,5-a]嘧啶(2.5g,8.95mmol)溶於70mL四氫呋喃中，攪拌下依次加入對氨基苯乙炔(2.62g,22.4mmol)、40mL Et₃N、Pd(PPh₃)₂Cl₂(650mg,0.9mmol)和CuI(350mg,1.8mmol)，加畢，N₂保護下室溫反應過夜。TLC監測反應基本完全，矽藻土過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗，合併濾液，濃縮，殘餘物用矽膠拌樣，柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/2)，得到棕黃色固體1.98g，收率82.4%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：269.0[M+1]⁺。

步驟2)3-[(4-氨基)苯乙炔基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-吡唑[1,5-a]嘧啶

將5-氯-3-(4-氨基苯乙炔基)吡唑[1,5-a]嘧啶(1.47g,5.47mmol)和N-羥丙基嗎啉(1.52g,8.15mmol)溶於50mL DMF中，攪拌下加入碳酸銫(3.6g,10.9mmol)，加畢，升溫至80度反應過夜。次日，TLC監測未反應完全，補加N-羥丙基嗎啉(1.0g)和碳酸銫(1.5g)，升溫至90度反應6h。TLC監測反應基本完全，冷卻至室溫，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，有機層依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗，乾燥，過濾，濃縮，殘餘物矽膠拌樣，柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20/1)，得到棕黃色油狀物0.42g，收率20%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：378.1[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((5-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

3-[(4-氨基)苯乙炔基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-吡唑[1,5-a]嘧啶(0.21g,0.56mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(0.43g,1.6mmol)、DMAP(30mg,0.2mmol)和三乙胺(83mg,0.77mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到類白色固體90mg，收率30%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：544.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.41(d,J=7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.57(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),6.04(s,1H),4.58(t,J=6.4Hz,2H),3.87(m,4H),2.72(m,6H),2.11(m,2H),1.37(s,9H)。

實施例7： 1-(5-叔丁基異惡唑-3-基)-3-{4-[6-(3-嗎啉丙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基]乙炔苯基}脲

步驟1)6-氯-3-[(4-硝基苯)乙炔基]咪唑[1,2-b]噠嗪

於250mL單口瓶中加入3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]噠嗪(3.0g,13.0mmol)和90mL三乙胺，室溫攪拌下依次加入對硝基苯乙炔(2.29g,15.58mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(912mg,1.30mmol)、CuI(494mg,2.6mmol)和PPh₃(680mg,2.60mmol)，加畢，升溫至95度回流反應過夜。TLC監測反應完全，矽藻土過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗，合併濾液，濃縮，殘餘物用矽膠拌樣，柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1)，得到黃色固體2.7g，收率70.13%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：299.1[M+1]⁺。

步驟2)3-[(4-硝基苯)乙炔基]-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-咪唑並[1,2-b]噠嗪

將N-羥丙基嗎啉(0.95g,6.55mmol)溶於無水40mL四氫呋喃中，降溫至0度，加入t-BuOK(830mg,7.41mmol)，加畢，升溫至室溫攪拌20min，然後再降溫至0度，加入6-氯-3-[(4-硝基苯)乙炔基]咪唑[1,2-b]噠嗪(1.1g,3.69mmol)和30mL四氫呋喃的混合液，加畢，然後移至室溫反應過夜。TLC監測原料反應完全，加入水(2.0mL)，減壓蒸除溶劑，殘餘物直接用矽膠拌樣，柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20/1)，得到黃色固體910mg，收率60.67%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：408.2[M+1]⁺。

步驟3)3-[(4-氨基苯)乙炔基]-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-咪唑並[1,2-b]噠嗪

於250mL單口瓶中加入3-[(4-硝基苯)乙炔基]-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-咪唑並[1,2-b]噠嗪(0.91g,2.2mmol)，加入80mL乙醇和20mL水，攪拌下加入鋅粉(1.45g,22.3mmol)和氯化銨(0.48g,9.0mmol)，加畢，升溫至回流反應5h。TLC監測原料反應完全，趁熱過濾，濾餅用少量二氯甲烷(5mL)洗，合併濾液，濃縮，殘餘物矽膠拌樣，柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=10/1)，得到黃色固體0.8mg，收率94.9%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：378.2[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-叔丁基異惡唑-3-基)-3-{4-[6-(3-嗎啉丙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基]乙炔苯基}脲

3-[(4-氨基苯)乙炔基]-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-咪唑並[1,2-b]噠嗪(0.80g,2.1mmol)、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.15g,4.23mmol)、DMAP(0.27g,2.1mmol)和三乙胺(0.3mL,2.2mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到淡黃色固體385mg，收率33%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：544.2[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：7.84(s,1H),7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),6.08(s,1H),4.54(t,J=6.0Hz,2H),3.76(t,J=4.4Hz,4H),2.62(m,6H),2.11(m,2H),1.39(s,9H)。

實施例8： 1-{4-[(4-(3-(2-氧雜-6-氮雜-[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-3-[(5-叔丁基異惡唑)-3-基]脲

步驟1)4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-3-氟苯酚

3-氟-4-碘苯酚(3.0g,13mmol)、對氨基苯乙炔(2.95g,25.2mmol)、三乙胺40mL、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.36g,0.51mmol)和CuI(0.1g,0.51mmol)，按實施例6步驟1的合成方法製備得到黃色固體1.63g，收率57%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：228.1[M+1]⁺。

步驟2)4-{[4-(3-(2-氧雜-6-氮雜[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基]乙炔基}苯胺

將4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-3-氟苯酚(0.38g,1.7mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)和碳酸鈉(28mg,0.19mmol)，攪拌下加入6-(3-氯丙基)-2-氧雜-6-氮雜[3,4]辛烷(0.48g,2.5mmol)，加畢，升溫至85度回流反應過夜。TLC監測反應完全，過濾，濾餅用少量乙腈(10mL)洗，合併濾液，濃縮，柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=10/1)，得到淡黃色固體0.32g，收率50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：381.2[M+1]⁺。

步驟3)1-{4-[(4-(3-(2-氧雜-6-氮雜-[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-3-[(5-叔丁基異惡唑)-3-基]脲

4-{[4-(3-(2-氧雜-6-氮雜[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基]乙炔基}苯胺(0.31g,0.81mmol)、30mL乙腈、5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸苯酯(0.42g,1.6mmol)、DMAP(50mg,0.41mmol)和三乙胺(0.12mL,0.82mmol)的乙腈(2mL)的混合液按實施例1步驟3的合成方法製備得到淡黃色固體140mg，收率31%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：547.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.41(m,1H),6.66(d,J=10.3Hz,2H),5.98(s,1H),4.68(m,4H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.03(s,2H),2.76(m,4H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.03(m,2H),1.37(s,9H)。

實施例9： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((8-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)8-(苄氧基)-6-氯咪唑並[1,2-b]噠嗪

在氮氣保護下，將苯甲醇(0.3mL,2.98mmol)溶於四氫呋喃(40mL)，冰水浴冷卻到0度，加入氫化鈉(0.25g)，溶液在0度攪拌30min後，滴加8-溴-6-氯咪唑並[1,2-b]噠嗪(462mg,1.99mmol)的四氫呋喃溶液(50mL)，緩慢恢復到室溫攪拌1h，加飽和氯化鈉溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯(500mL)萃取，有機相水洗(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減 壓濃縮，殘留物柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/2)，得到油狀物0.26g，收率為50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：260.1[M+1]⁺。

步驟2)咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇

將8-(苄氧基)-6-氯咪唑並[1,2-b]噠嗪(700mg,2.7mmol)溶於甲醇(60mL)，加入10% Pd/C催化劑(0.2g)，在氫氣球保護下，加熱到40度攪拌反應過夜，TLC監測反應完全，停止反應，反應液過濾，濾液減壓濃縮並且充分乾燥後直接用於下一步反應，所得灰色固體0.33g，收率91%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：136.1[M+1]⁺。

步驟3)3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇

將咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇(300mg,2.22mmol)溶於氯仿(50mL)，加入NIS(0.55g,2.4mmol)，室溫攪拌反應2h後，反應液減壓濃縮，殘留物柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到白色固體0.45g，收率為78%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：261.9[M+1]⁺。

步驟4)3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇

將3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇(200mg,0.77mmol)，對硝基苯乙炔(0.23g,1.53mmol)，CuI(58mg,0.31mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(108mg,0.15mmol)，和PPh₃(80mg,0.31mmol)分別加入到一個兩口燒瓶中，在氮氣保護下注入四氫呋喃(50mL)和Et₃N(0.32mL,2.3mmol)。將混合物加熱回流反應3h，TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，殘留物柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到油狀物160mg，收率為75%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：281.1[M+1]⁺。

步驟5)4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-基)氧基)乙基)嗎啉

將3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-醇(141mg,0.5mmol)和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.19g,1.0mmol)溶於DMF(30mL)後，加入碳酸鉀(0.7g,5.0mmol)，混合物加熱到45度，攪拌反應過夜，TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，殘留物柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到油狀物0.15g，收率為76%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：394.1[M+1]⁺。

步驟6)4-((8-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯胺

將4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-8-基)氧基)乙基)嗎啉(89mg,0.23mmol)溶於混合溶液(V(甲醇)/V(水)(3/1,16mL)，加入氯化銨(0.24g,4.5mmol)和還原鐵粉(0.13g,2.3mmol)，升溫到80度攪拌回流反應3h，TLC檢測反應完全，加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯(300mL)萃取分離，有機相用水(50mL)洗，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮，殘留物柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到油狀物75mg，收率為91%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]⁺。

步驟7)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-1-3-(4-((8-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲

4-((8-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯胺(40mg,0.11mmol)、乙腈(30mL)、Et₃N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)在乙腈中，按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體30mg，收率為51%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：530.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.45(d,J=5.5Hz,1H),7.88(s, 1H),7.56(s,4H),6.82(d,J=5.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.54(t,J=5.4Hz,2H),3.82-3.67(m,4H),3.11(t,J=5.3Hz,2H),2.80(s,4H),1.37(s,9H)。

實施例10： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((6-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-醇

6-羥基咪唑並[1,2-b]噠嗪(300mg,2.22mmol)和NIS(0.55g,2.4mmol)按實施例9步驟3的合成方法得到油狀物0.45g，收率為78%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：261.9[M+1]⁺。

步驟2)3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-醇

3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-醇(200mg,0.77mmol)、對硝基苯乙炔(0.23g,1.53mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(108mg,0.15mmol)、PPh₃(80mg,0.31mmol)、四氫呋喃(50mL)和Et₃N(0.32mL,2.3mmol)按實施例9步驟4的合成方法得到油狀物160mg，收率為75%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：281.1[M+1]⁺。

步驟3)4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)氧基)乙基)嗎啉

3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-醇(141mg,0.5mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.19g,1.0mmol)和碳酸鉀(0.7g,5.0mmol)按實施例9步驟5的合成方法得到油狀物0.15g，收率為75%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：394.1[M+1]⁺。

步驟4)4-((6-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯胺

4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)氧基)乙基)嗎啉(89mg,0.23mmol)、氯化銨(0.24g,4.5mmol)和還原鐵粉(0.13g,2.3mmol)按實施例9步驟6的合成方法得到油狀物75mg，收率90%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]⁺。

步驟5)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((6-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲

4-((6-(2-嗎啉代乙氧基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)苯胺(40mg,0.11mmol)、乙腈(30mL)、Et₃N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體30mg，收率為50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：530.2[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.22(d,J=6.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.60(q,J=8.8Hz,4H),6.44(s,1H),6.35(d,J=6.3Hz,1H),4.98(t,J=5.9Hz,2H),3.74-3.54(m,4H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.58(m,4H),1.38(s,9H)。

實施例11： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)4-[(氨基苯基)乙炔基]苯酚

對碘苯酚(10.0g,45.0mmol)、對氨基苯乙炔(10.6g,90mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(3.2g,4.5mmol)、CuI(0.86g,4.5mmol)、四氫呋喃(60mL)和TEA(60mL)按實施例6步驟1的合成方法得到油狀物5.4g，收率為57%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：210.2[M+1]⁺。

步驟2)4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(氨基苯基)乙炔基]苯酚(200.0mg,0.96mmol)、(4aR,7aS)-6-(3-氯丙基)六氫-2H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]吡咯(233.7mg,1.14mmol)、碳酸鉀(397.4mg,2.88mmol)和催化量碘化鉀(20mg)按實施例8步驟2的合成方法得到棕黃色固體325mg，收率61.7%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：379.5[M+1]⁺。

步驟3)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(100mg,0.60mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(232.8mg,0.90mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(35.1mg,0.30mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體25mg，收率為18%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：545.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.87(s,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.44(m,4H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.53(s,1H),4.03(t,J=6.3Hz,2H),3.98(t,J=4.0Hz,2H),3.73-3.65(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.86-2.80(m,4H),2.68(dd,J=9.5,4.5Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),1.30(s,9H)。

實施例12： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)4-{[4-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(2-氯乙基)-4-甲基呱嗪(275.4mg,1.7mmol)、碳酸鉀(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化鉀(20mg)按實施例8步驟2的合成方法得到棕黃色固體296mg，收率為63.1%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：336.3[M+1]⁺。

步驟2)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.26mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(103.1mg,0.40mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(13.1mg,0.13mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體25mg，收率為42%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：502.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.47(s,1H),8.64(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.47-7.43(m,4H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.19(s,1H),4.14(s,2H),3.00(d,J=33.8Hz,10H),2.77(s,3H),1.36(s,9H)。

實施例13： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)4-{[4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(3-氯丙 基)-4-甲基呱嗪(303.2mg,1.7mmol)、碳酸鉀(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化鉀(20mg)按實施例8步驟2的合成方法得到棕黃色固體275mg，收率為55%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：350.3[M+1]⁺。

步驟2)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.57mmol)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(223.5mg,0.86mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(28.8mg,0.28mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體140mg，收率為47%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：516.3[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.33(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),5.51(s,2H),4.04(t,J=5.8Hz,2H),2.71(m,9H),2.13-1.87(m,6H),1.68-1.11(s,9H)。

實施例14： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-二甲氨基呱啶-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)4-{[4-(2-(4-二甲氨基呱啶-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(2-氯乙基)-4-二甲氨基呱啶(323.0mg,1.7mmol)、碳酸鉀(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化鉀(20mg)按實施例8步驟2的合成方法得到棕黃色固體263mg，收率為 52%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]⁺。

步驟2)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-二甲氨基呱啶-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-(2-(4-二甲氨基呱啶-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(100mg,0.28mmol)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(107.4mg,0.4mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(14.4mg,0.14mmol)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體27mg，收率為18.6%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：530.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：9.47(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.45-7.39(m,4H),7.21(t,J=7.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.50(s,1H),4.09(t,J=5.7Hz,2H),2.95(d,J=11.6Hz,2H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),2.15(s,5H),2.00(t,J=11.1Hz,2H),1.70(s,6H),1.29(s,9H)。

實施例15： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((7-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)7-氯-3-碘-吡唑並[1,5-a]嘧啶

將7-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶(3.0g,19.5mmol)溶於30mL DMF中，再加入NIS(5.3g,23mmol)，室溫反應12h。向體系中加入25mL水，有大量固體析出，繼續攪拌15min，抽濾，乾燥，得到類白色固體4.8g，收率為88%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：279.9[M+1]⁺。

步驟2)4-(3-((3-碘吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)丙基)嗎啉

於50mL單口瓶中，稱取t-BuOK(0.6g,5.0mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，冷卻到0度後，再緩慢滴加N-羥丙基嗎啉(0.78g,5.4mmol)，0度攪拌30min。緩慢加入7-氯-3-碘-吡唑並[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.6mmol)，保持溫度不超過10度，加畢，保持0度反應2h。加水(50mL)淬滅反應，濃縮反應液，殘留物加二氯甲烷(300mL)溶解，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體1.3g，收率為94%。不需進一步純化，直接投入下一步反應。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：389.0[M+1]⁺。

步驟3)4-((7-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺

4-(3-((3-碘吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)氧代)丙基)嗎啉(0.5g,1.0mmol)、三乙胺(0.26g,2.6mmol)、對氨基苯乙炔(0.27g,2.3mmol)、CuI(0.019g,0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.07g,0.1mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到油狀物0.31g，收率60%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：378.2[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((7-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

將4-((7-(3-嗎啉代丙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.31g,0.82mmol)溶於10mL乙腈，再向體系中加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)和苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.98mmol)，加熱到80度反應16h。停止加熱，濃縮反應液，向殘留物中加入二氯甲烷(300mL)溶解，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/40)，製備色譜進一步純化，得白色固體65mg，收率14.4%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：544.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.57(s,1H),9.00(s,1H),8.94(d,J=7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.48(dd,J=22.8,8.8Hz,4H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.46(s,2H),3.58-3.53(m,4H),2.44(t,J=6.9Hz,2H),2.37(s,4H),1.98-1.91(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例16： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((7-(2-嗎啉代乙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(2-((3-碘吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)乙基)嗎啉

t-BuOK(0.6g,5.0mmol)、N-(2-羥乙基)嗎啉(0.71g,5.4mmol)和7-氯-3-碘-吡唑並[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.6mmol)按實施例15步驟2的合成方法得到淡黃色固體0.98g，收率為73%。不需進一步純化，直接投入下一步反應。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：375.0[M+1]⁺。

步驟2)4-((7-(2-嗎啉代乙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺

4-(2-((3-碘吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)乙基)嗎啉(3.70g,1.0mmol)、三乙胺(0.26g,2.6mmol)、對氨基苯乙炔(0.27g,2.3mmol)、CuI(0.019g,0.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.07g,0.1mmol)按實施例1步驟2的合成方法得到油狀物0.22g，收率61%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((7-(2-嗎啉代乙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

4-((7-(2-嗎啉代乙氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.22g,0.6mmol)、三乙胺(0.16g,1.6mmol)和苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.98mmol)按實施例15步驟4的合成方法得到淡黃色固體85mg，收率27%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：530.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：10.16(s,1H),9.97(s,1H),8.95(d,J=7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.58(s,2H),3.57(s,4H),3.04(q,J=7.2Hz,4H),1.30(s,9H)。

實施例17： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((6-(3-嗎啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)嗎啉

2-羥基-5-碘吡啶(5.0g,22.62mmol)、40mL DMF、碳酸銫(11.06g,33.93mmol)和4-(3-氯丙基)嗎啉(4.42g,27mmol)，按實施例1步驟1的合成方法，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/50)，得到淺綠色固體6.5g，收率為83%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：349.1[M+1]⁺。

步驟2)4-((6-(3-嗎啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯胺

4-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)嗎啉(1.0g,2.87mmol)、對氨基苯乙炔(0.4g,3.44mmol)、CuI(0.05g)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.2g)和三乙胺(0.35g)按 實施例1步驟2的合成方法得到棕色黏稠固體0.35g，收率為38%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：338.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((6-(3-嗎啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)脲

將4-((6-(3-嗎啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.20g,0.60mmol)溶於10mL乙腈，再加入苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.19g,0.71mmol)和三乙胺(0.12g,1.2mmol)，室溫攪拌30min，再加熱回流反應過夜。TLC監測反應已經完全，減壓濃縮得粗產物350mg，送製備純化後得淡黃色固體180mg，收率為60%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：504.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),6.51(s,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),3.94(t,J=7.0Hz,2H),3.70-3.49(m,4H),2.45-2.19(m,6H),1.90-1.70(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例18： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-氯-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)5-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-氯苯酚

將2-氯-5-碘苯酚(2.54g,10.0mmol)，對氨基苯乙炔(2.34g,20.0mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(700mg,1.0mmol)和CuI(190mg,1,0mmol)加入250mL三頸瓶中，將體系置換為N₂，用注射器加入四氫呋喃(60mL)和三乙胺 (6mL)，40度反應24h。反應液倒入水(200mL)中，二氯甲烷(500mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得棕色固體1.2g，收率49.2%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：244.2[M+1]⁺。

步驟2)4-{[4-氯-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

將5-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-氯苯酚(500.0mg,2.1mmol)和1-(3-氯丙基)嗎啉(410.1mg,2.5mmol)溶於40mL乙腈中，再加入碳酸鉀(869.4mg,6.3mmol)和催化量碘化鉀(50mg)，85度反應12h，過濾，濾液濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/20)，得到棕黃色固體515mg，收率67.0%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：371.8[M+1]⁺。

步驟3)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-氯-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-氯-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.54mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(210.6mg,0.81mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體100mg，收率35%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：573.2[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.39(s,1H),8.67(s,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.06(d,J=9.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.20(t,J=5.8Hz,2H),3.95(s,4H),2.94(m,6H),2.24(d,J=5.8Hz,2H),1.36(s,9H)。

實施例19： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)丙氧基) 苯基)乙炔基]苯基}脲

步驟1)4-{[4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

將4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(200.0mg,0.96mmol)，6-(3-氯丙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(217.0mg,1.14mmol)溶於40mL乙腈中，再加入碳酸鉀(397.4mg,2.88mmol)和催化量碘化鉀(30mg)，85度反應12h，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/20)，得到棕黃色固體185mg，收率53.5%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：363.3[M+1]⁺。

步驟2)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(108mg,0.30mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(116.4mg,0.45mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體80mg，收率52.3%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：529.3[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：9.38(s,1H),8.65(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.45-7.38(m,4H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),6.06(s,1H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.88(s,4H),2.76(d,J=25.9Hz,6H),2.16-2.10(m,2H),1.37(d,J=7.4Hz,9H)。

實施例20： 1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基] 苯基}脲

步驟1)4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-甲氧基苯酚

2-甲氧基-4-碘苯酚(2.50g,10.0mmol)，對氨基苯乙炔(2.34g,20.0mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(700mg,1.0mmol)，CuI(190mg,1.0mmol)，四氫呋喃(60mL)和三乙胺(6mL)，按實施例18步驟1的合成方法得到棕色固體1.63g，收率69.1%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：241.2[M+1]⁺。

步驟2)4-{[3-甲氧基-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-甲氧基苯酚(0.3g,1.26mmol)，1-(3-氯丙基)嗎啉(414.0mg,2.52mmol)，碳酸鉀(529.9mg,3.84mmol)和催化量碘化鉀(30mg)，按實施例18步驟2的合成方法得到棕黃色固體215mg，收率47.0%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：367.4[M+1]⁺。

步驟3)1-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]-3-{4-[(3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲

4-{[3-甲氧基-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(215mg,0.59mmol)，苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(231.4mg,0.89mmol)，DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體50mg，收率16%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.40(s,1H),8.60(s,1H),7.51(dd,J=20.8,8.4Hz,4H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.06(s, 1H),4.14(d,J=6.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.86(s,4H),2.80(d,J=8.6Hz,6H),2.21-2.15(m,2H),1.36(s,9H)。

實施例21： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚

將對碘苯酚(0.86g,3.9mmol)，對硝基苯乙炔(0.85g,5.8mmol)，CuI(300mg,1.5mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(550mg,0.8mmol)加入到一個兩口燒瓶中，抽氣換氣三次，在氮氣保護下注入甲苯(20mL)和三乙胺(0.3mL)，溶液加熱到110度攪拌反應5h，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/1)，得到淡黃色固體0.56g，收率60%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：240.1[M+1]⁺。

步驟2)4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉

將4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.71g,2.96mmol)、4-(3-氯丙基)嗎啉(0.97g,5.92mmol)、碳酸鉀(1.23g,8.9mmol)和四丁基碘化銨(0.22g,0.6mmol)溶解在DMF(15mL)中，加熱到90度攪拌反應6小時。混合液冷卻至室溫後，加入水(200mL)中，然後過濾，濾餅用水(20mL)淋洗後，乾燥，得到棕紅色固體1.06g，收率98%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：367.3[M+1]⁺。

步驟3)4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

將4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉(1.06g,0.29mmol)、鋅粉(1.89g,2.9mmol)和氯化銨(0.62g,1.16mmol)溶解在乙醇/水(4/1, 25mL)的混合溶劑中，加熱回流反應3小時。過濾除去固體，濾液減壓蒸乾後加入二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉(100mL)溶液，萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到淺黃色固體0.43g，收率44%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：337.3[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

將4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.43g,1.27mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室溫下依次加入苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.36g,1.4mmol)和DMAP(9mg,0.08mmol)，攪拌後滴加三乙胺(0.5mL)，加熱回流反應過夜。減壓濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/20)，得到白色固體315mg，收率49%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：503.4[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.57(s,1H),9.00(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.46-7.44(m,4H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),6.51(s,1H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),3.57(t,J=4.8Hz,4H),2.43-2.36(m,6H),1.89-1.84(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例22： 1-{4-[(4-(3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}-3-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]脲

步驟1)4-{[4-(3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺

4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(100.0mg,0.47mmol)、5-(3-氯丙基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]庚烷(99.8mg,0.57mmol)、40mL乙腈、碳酸鉀(194.6mg,1.41mmol)和催化量碘化鉀(30mg)，按實施例8步驟2的合成方法得到棕黃色固體90mg，收率56%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：349.5[M+1]⁺。

步驟2)1-{4-[(4-(3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}-3-[5-(叔丁基)異惡唑-3-基]脲

4-{[4-(3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(90mg,0.26mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(103.1mg,0.40mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體22mg，收率17%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：515.4[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.34(s,1H),8.63(s,1H),7.54-7.44(m,6H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.00(s,1H),5.32(s,2H),4.07(s,2H),3.65(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),3.00-2.92(m,1H),2.79(ddd,J=19.2,11.9,4.6Hz,2H),1.98-1.90(m,6H),1.38(s,9H)。

實施例23： 1-(4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲

步驟1)3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇

將6-氧雜-2-氮雜螺[3.3]庚烷(2g,10.6mmol)溶於DMF(40mL)， 加入碳酸鉀(4.15g,30mmol)，室溫攪拌30min後，滴加3-溴丙醇(1.0mL,11mmol)，溶液加熱到70度攪拌反應過夜，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/20)，得到產品1.1g，收率66%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：158.2[M+1]⁺。

步驟2)6-(3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

將3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇(2.5g,15.9mmol)，三苯基磷(4.17g,15.9mmol)和2-氟-4-碘苯酚(3.78g,15.9mmol)溶於DMF(30mL)，冷卻到0度，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(3.1mL,15.9mmol)，溶液緩慢恢復到室溫，攪拌反應過夜，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到產品3.0g，收率50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：378.1[M+1]⁺。

步驟3)6-(3-(2-氟-4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

將6-(3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(146mg,0.39mmol)，對硝基苯乙炔(85mg,0.58mmol)，CuI(30mg,0.15mmol)和雙三苯基磷二氯化鈀(55mg,0.08mmol)加入到一個兩口燒瓶中，抽氣換氣三次，在氮氣保護下注入甲苯(20mL)和三乙胺(0.3mL)，溶液加熱到90度攪拌反應5h，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到淡黃色固體100mg，收率65%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：397.2[M+1]⁺。

步驟4)4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯胺

將6-(3-(2-氟-4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(113mg,0.29mmol)溶於甲醇/水(3/1,20mL)的混合溶劑中，加入氯 化銨(0.15g,2.9mmol)和還原鐵粉(80mg,1.43mmol)，溶液升溫到85度，加熱攪拌回流反應3h，減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中和，乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到油狀物90mg，收率90%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：367.2[M+1]⁺。

步驟5)1-(4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲

4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯胺(330mg,0.9mmol)、乙腈(50mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)和DIPEA(1.5mL,9mmol)，按實施例1步驟3的合成方法得到淡黃色固體200mg，收率40%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),6.93-6.68(m,2H),6.43(s,1H),4.76(s,4H),4.05(t,J=6.1Hz,2H),3.54(s,4H),2.70(t,J=7.3Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.38(s,9H)。

實施例24： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)(4aR,7aS)-6-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)-六氫-2H-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯

4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.48g,2.0mmol)、(4aR,7aS)-6-(2- 氯乙基)-六氫-2H-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯(0.57g,3.0mmol)、40mL乙腈、碳酸鉀(0.69g,5.0mmol)和催化量碘化鉀(50mg)，按實施例18步驟2的合成方法得到棕黃色固體0.43g，收率55%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：395.2[M+1]⁺。

步驟2)4-(2-(4-(2-((4aR,7aS)-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯-6-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

(4aR,7aS)-6-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)-六氫-2H-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯(0.43g,1.1mmol)、鋅粉(0.21g,3.3mmol)、氯化銨(0.32g,6.0mmol)和乙醇/水(4/1,25mL)的混合溶劑按實施例21步驟3的合成方法得到淺黃色固體300mg，收率75%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：365.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-(2-(4-(2-((4aR,7aS)-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咯-6-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(300mg,0.82mmol)、乙腈(30mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)和DIPEA(1.5mL,9mmol)，按實施例1步驟3的合成方法得到白色固體0.22g，收率50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：531.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.58(s,1H),9.00(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.46-7.44(m,4H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.06(t,J=5.7Hz,2H),3.99(p,J=4.4Hz,2H),3.69(ddd,J=10.2,6.3,3.9Hz,2H),3.51-3.43(m,2H),2.97-2.83(m,4H),2.78(dd,J=9.8,4.3Hz,2H),1.30(s,9H)。

實施例25： 1-(5-叔丁基異惡唑-3-基)-3-(4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)嗎啉

將4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.48g,2.0mmol)和4-(2-氯乙基)嗎啉(0.45g,3.0mmol)溶於40mL乙腈中，再加入碳酸鉀(0.69g,5.0mmol)和催化量碘化鉀(50mg)，溶液於85度反應12h，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/20)，得到棕黃色固體0.46g，收率65%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：353.1[M+1]⁺。

步驟2)4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺

將4-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)嗎啉(0.46g,1.3mmol)、鋅粉(0.25g,3.9mmol)和氯化銨(0.32g,6.0mmol)溶解在乙醇/水(4/1,25mL)的混合溶劑中，加熱回流反應3小時。過濾除去固體，濾液減壓蒸乾後加入二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉(100mL)溶液，萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到淺黃色固體335mg，收率80%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：323.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-叔丁基異惡唑-3-基)-3-(4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

將4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(335mg,1.04mmol)溶於乙腈(40mL)，加入苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)，滴加DIPEA(1.5mL,9mmol)，溶液加熱攪拌回流反應40h，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到白色固體280mg，收率55%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：489.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.59(s,1H),9.00(s,1H),7.51.7.44(m,6H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.12(t,J=5.7Hz,2H),3.65-3.49(m,4H),2.70(t,J=5.7Hz,2H),2.47(m,4H),1.30(s,9H)。

實施例26： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(2-嗎啉代乙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-(2-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉

2-三氟甲基-4碘苯酚(576mg,2.00mmol)、乙腈(70mL)、氯乙基嗎啉(360mg,2.40mmol)和碳酸鉀(552mg,4.00mmol)，按實施例1步驟1的合成方法得到油狀物681mg，收率為85%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：402.8[M+1]⁺。

步驟2)4-(2-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉

4-(2-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉(400mg,0.99mmol)、對硝基苯乙炔(294mg,1.99mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(108mg,0.15mmol)、四氫呋喃(50mL)和Et₃N(0.32mL,2.3mmol)，按實施例1步驟2的合成方法，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/50)，得到淡黃色固體315mg，收率為70%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：420.9[M+1]⁺。

步驟3)4-((4-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺

4-(2-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嗎啉 (210mg,0.5mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)=3/1,16mL)、氯化銨(0.24g,4.5mmol)和還原鐵粉(0.13g,2.3mmol)，按實施例23步驟4的合成方法，得到油狀物135mg，收率為75%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：391.3[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-((4-(2-嗎啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(180mg,0.35mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)，按實施例1步驟3的合成方法，得到淡黃色固體100mg，收率為38.9%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：557.1[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.62(s,1H),9.11(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.53-7.48(m,4H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.56(d,J=3.9Hz,4H),2.74(s,2H),2.52-2.50(m,4H),1.30(s,9H)。

實施例27： 1-(4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲

步驟1)1-(3-氯丙氧基)-4-碘-2-(三氟甲基)苯

將2-三氟甲基-4碘苯酚(300mg,1.04mmol)溶於乙腈(30mL)，再加入1,3-溴氯丙烷(190mg,1.18mmol)和碳酸鉀(430mg,3.12mmol)。混合物回 流條件下攪拌反應，反應結束後，減壓濃縮，往殘留物加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，快速柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1)，得到油狀物276mg，收率為75.7%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：365.2[M+1]⁺。

步驟2)1-(3-氯丙氧基)-4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯

1-(3-氯丙氧基)-4-碘-2-(三氟甲基)苯(730mg,2.0mmol)、4-硝基苯乙炔(590mg,4.0mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(108mg,0.15mmol)、四氫呋喃(100mL)和Et₃N(0.32mL,2.3mmol)，按實施例23步驟3的合成方法，得到淡黃色固體635mg，收率為82.8%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：384.3[M+1]⁺。

步驟3)4-((4-(3-氯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺

1-(3-氯丙氧基)-4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯(400mg,1.05mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)=3/1,120mL)、氯化銨(830g,15.65mmol)和還原鐵粉(438g,7.83mmol)，按是實施例23步驟4的合成方法，得到油狀物275mg，收率為74.3%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：354.1[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-氯丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-((4-(3-氯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(350mg,0.99mmol)、乙腈(70mL)、Et₃N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.55g,2.1mmol)，按實施例1步驟3的合成方法，得到油狀物262mg，收率為50.6%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：520.5[M+1]⁺。

步驟5)1-(4-((4-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲

將1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-氯丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲(100mg,0.19mmol)溶於乙腈(30mL)，再加入碳酸鉀(430mg,3.12mmol)和2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷(20mg,0.2mmol)。混合物回流條件下攪拌反應，反應結束後，減壓濃縮，往殘留物加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，快速柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/10)，得到淡黃色固體77mg，收率為70%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：583.1[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.12(t,J=5.8Hz,2H),3.65(s,4H),2.84-2.76(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.38(s,9H),1.28(s,4H)。

實施例28： 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)1-(3-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-4-甲基呱嗪

2-三氟甲基-4碘苯酚(300mg,1.04mmol)、乙腈(30mL)、1-(3-氯丙基)-4-甲基呱嗪(200mg,1.14mmol)和碳酸鉀(430mg,3.12mmol)，按實施例1 步驟1的合成方法，得到油狀物320mg，收率為71.7%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：428.9[M+1]⁺。

步驟2)1-甲基-4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)呱嗪

1-(3-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-4-甲基呱嗪(700mg,1.63mmol)、硝基苯乙炔(480mg,3.27mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(108mg,0.15mmol)、四氫呋喃(70mL)和Et₃N(0.32mL,2.3mmol)，按實施例1步驟2的合成方法，得到淡黃色固體650mg，收率為88.8%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：449.3[M+1]⁺。

步驟3)4-((4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺

1-甲基-4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)呱嗪(700mg,0.5mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)=3/1,160mL)、氯化銨(830g,15.65mmol)和還原鐵粉(438g,7.83mmol)，按實施例23步驟4的合成方法，得到油狀物420mg，收率為64.3%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：418.3[M+1]⁺。

步驟4)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲

4-((4-(3-(4-甲基呱嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(100mg,0.35mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)按實施例1步驟3的合成方法，得到淡黃色固體40mg，收率為28.6%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：584.5[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.6Hz,1H), 6.40(s,1H),4.22(t,J=5.8Hz,2H),3.33(s,4H),2.74-2.71(m,2H),2.69(s,4H),2.66(s,3H),2.07(s,2H),1.37(s,9H)。

實施例29-44

採用相應的起始原料按合成方案2的合成方法可以製備得到實施例29-44所示的化合物：

實施例45-72

採用相應的起始原料按合成方案11的合成方法可以製備得到實施例45-72所示的化合物：

實施例73-78

採用相應的起始原料按合成方案2的合成方法可以製備得到實施例73-78所示的化合物：

實施例79 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(2-甲氧基-4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)4-[3-(4-碘苯氧基)丙基]嗎啉

對碘苯酚(20g,91mmol)、DMF(100mL)、碳酸鉀(42g,300mmol)和4-(3-氯丙基)嗎啉(14.9g,91mmol)按實施例1步驟1的合成方法，減壓濃縮得到產物(30g,95%)，直接用於下一步反應。

步驟2)4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)嗎啉

將4-[3-(4-碘苯氧基)丙基]嗎啉(15.0g,43.20mmol)，CuI(1.7g,8.9mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.0g,4.3mmol)加入一個兩口燒瓶中，抽氣換氣三次，在氮氣保護下注入乙腈(500mL)，三甲基矽乙炔(10mL)和三乙胺(30mL)，溶液加熱到90度攪拌反應8h，減壓濃縮，將濃縮液溶於無水甲醇(500mL)，加入碳酸鉀(25g)，室溫攪拌反應過夜，減壓濃縮，加水(300mL)稀釋，乙酸乙酯(1000mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析分離(V(甲醇)/V(二 氯甲烷)=1/25)，得到白色固體7.1g，收率67%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：246.2[M+1]⁺。

步驟3)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(2-甲氧基-4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

將4-碘-2-甲氧基苯胺(130mg,0.52mmol)，CuI(0.02g,0.1mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(38mg,0.054mmol)和4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)嗎啉(0.19g,0.77mmol)加入到一個兩口燒瓶中，抽氣換氣三次，在氮氣保護下注入四氫呋喃(20mL)和三乙胺(0.4mL)，在氮氣保護下溶液於室溫下攪拌反應2h，直接加入苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.14g,0.54mmol)和DMAP(20mg)，然後加熱回流反應5h，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/25)，得到白色固體0.16g，收率58%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆ )δ 10.13(s,1H),8.80(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.48(s,1H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),3.59(m,4H),2.42(m,6H),1.95-1.86(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例80 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(2-氰基-4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

2-氨基-5-碘-苯甲腈(59.2mg,0.24mmol)、CuI(9mg,0.047mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(17mg,0.024mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)嗎啉(0.12 g,0.49mmol)、四氫呋喃(20mL)、三乙胺(0.2mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.13g,0.50mmol)和DMAP(14mg,0.11mmol)按實施例79步驟3的合成方法，得到白色固體90mg，收率70%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：528.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 11.48(s,1H),10.65(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),6.28(s,1H),4.06(t,J=6.3Hz,2H),3.64-3.49(m,4H),2.41(dd,J=17.8,10.7Hz,6H),1.94-1.79(m,2H),1.34(s,9H)。

實施例81 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(2-氟-4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

2-氟-4-碘苯胺(100mg,0.42mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)嗎啉(210mg,0.86mmol)、CuI(0.02g,0.1mmol,100mass%)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(38mg,0.054mmol)、四氫呋喃(20mL)、三乙胺(0.4mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(220mg,0.85mmol)和DMAP(25mg,0.20mmol)，按實施例79步驟3的合成方法，得到白色固體130mg，收率59%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：521.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.90(s,1H),8.96(s,1H),8.20(t,J=8.5Hz,1H),7.45(dd,J=17.1,5.2Hz,3H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.06(t,J=6.3Hz,2H),3.61(s,4H),2.50(m,6H),2.00-1.82(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例82 4-(3-(4-((4-(3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉4-氧化物

將1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(560mg,1.11mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入MCPBA(0.25g,1.4mmol)，溶液加熱回流反應3h，加二氯甲烷(300mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，直接柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=1/5)，得到白色固體0.30g，收率50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.46(dd,J=21.2,9.4Hz,3H),7.18(ddd,J=14.2,10.8,6.4Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.83(d,J=6.1Hz,1H),6.40(s,1H),5.88-5.74(m,1H),4.96(dd,J=24.5,13.7Hz,2H),4.20(dt,J=11.7,8.5Hz,2H),3.92-3.75(m,1H),3.64-3.39(m,2H),3.17(d,J=11.9Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),2.11-1.88(m,2H),1.39(s,9H)。

實施例83 4-(3-(4-((4-(3-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-3-氟苯氧基)丙基)嗎啉4-氧化物

1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((2-氟-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(181mg,0.35mmol)、二氯甲烷(40mL)和MCPBA(75mg,0.43 mmol)按實施例82的合成方法，得到白色固體0.13g，收率70%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.82(s,1H),9.64(s,1H),7.49(dd,J=28.2,8.5Hz,4H),7.09-6.86(m,2H),6.85(d,J=9.3Hz,1H),6.52(s,1H),4.29-3.92(m,6H),3.79(d,J=13.1Hz,2H),3.58(m,2H),2.33(s,2H),1.99(s,2H),1.30(s,9H)。

實施例84 1-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

步驟1)苯基(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯

將2-(3-氨基異惡唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(200mg,1.28mmol)溶於四氫呋喃(40mL)，加入碳酸鉀(2.0g,14mmol)，在氮氣保護下滴加氯甲酸苯酯(1mL,7.97mmol)，於室溫下攪拌反應10h，加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯(300mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)=1)，得到白色固體0.2g，收率60%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：277.2[M+1]⁺。

步驟2)1-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

苯基(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(160mg,0.58mmol)、二氯甲烷(20mL)、4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.15g,0.45mmol)、Et₃N(0.5mL,4mmol)和DMAP(35mg,0.29mmol)按實施例21步驟 4的合成方法，得到白色固體0.1g，收率33%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.56(s,1H),9.00(s,1H),7.47(dd,J=19.6,8.4Hz,6H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),6.53(s,1H),4.96(t,J=5.5Hz,1H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.58(s,4H),3.44(t,J=9.1Hz,3H),2.47-2.29(m,6H),1.95-1.77(m,2H),1.23(s,6H)。

實施例85 1-(4-((2-氟-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)脲

4-((2-氟-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(252mg,0.71mmol)、苯基(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.94mmol)、二氯甲烷(30mL)、DMAP(45mg,0.39mmol)和Et₃N(1mL,7.19mmol)按實施例21步驟4的合成方法，得到白色固體0.17g，收率45%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.57(s,1H),9.02(s,1H),7.49(dt,J=17.9,6.2Hz,5H),6.96(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.96(t,J=5.5Hz,1H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),3.65-3.50(m,4H),3.45(d,J=5.4Hz,2H),2.40(dd,J=16.3,9.2Hz,6H),1.89(dd,J=13.4,6.5Hz,2H),1.23(s,6H)。

實施例86 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-羥基-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基) 脲

步驟1)4-碘-2-甲氧基苯基4-甲基苯磺酸酯

將4-碘-2-甲氧基苯酚(513mg,2.05mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，依次加入Et₃N(1.5mL,11mmol)和對甲苯磺醯氯(0.40g,2.1mmol)，室溫攪拌反應過夜，加1M稀鹽酸(20mL)淬滅反應，二氯甲烷(200mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並且充分乾燥後，得到油狀物0.78g，收率94%。

步驟2)2-羥基-4-碘苯基4-甲基苯磺酸酯

將4-碘-2-甲氧基苯基4-甲基苯磺酸酯(300mg,0.74mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，冷卻到-70度，滴加BBr₃(2mL,20.8mmol)，在此溫度下攪拌反應3h後，加水(30mL)淬滅反應，二氯甲烷(300mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到油狀物0.24g，收率83%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.38(dd,J=5.1,3.0Hz,3H),7.10(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),2.49(s,3H)。

步驟3)4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯

將2-羥基-4-碘苯基4-甲基苯磺酸酯(158mg,0.40mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，依次滴加Et₃N(0.3mL,2mmol)和SEMCl(0.15mL,0.85mmol)，室溫攪拌反應2h，加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，二氯甲烷(300mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，得到油狀物0.19g，收率90%。

步驟4)4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯酚

將4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基4-甲基苯磺酸 酯(226mg,0.43mmol)溶於乙醇/水(1/1,20mL)，加入氫氧化鉀(0.26g,4.6mmol)，加熱到100度攪拌反應3h，加飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，乙酸乙酯(500mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10)，得到白色固體0.1g，收率60%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.38(s,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.77-3.66(m,2H),0.92-0.86(m,2H),-0.01(s,9H)。

步驟5)4-(3-(4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)嗎啉

4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯酚(42.8mg,0.117mmol)、N-(3-氯丙基)嗎啉(21mg,0.13mmol)、DMF(10mL)和碳酸鉀(0.1g,0.7mmol)按實施例1步驟1的合成方法，得到白色固體47mg，收率82%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：494.2[M+1]⁺。

步驟6)4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)嗎啉

4-(3-(4-碘-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)嗎啉(1.0g,2.03mmol)、對硝基苯乙炔(1.0g,6.8mmol)、CuI(80mg,0.42mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.15g,0.21mmol)、四氫呋喃(200mL)和Et₃N(1.5mL,11mmol)按實施例23步驟3的合成方法，得到白色固體800mg，收率77%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：513.3[M+1]⁺。

步驟7)4-((4-(3-嗎啉丙氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺

4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)嗎啉(520mg,1.014mmol)、甲醇/水溶液(3/1,80mL)、氯化銨 (0.6g,10.0mmol)和鐵粉(0.3g,5.0mmol)按實施例23步驟4的合成方法，得到油狀物392mg，收率80%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：483.3[M+1]⁺。

步驟8)5-((4-氨基苯基)乙炔基)-2-(3-嗎啉丙氧基)苯酚

在冰水浴條件下，將4-((4-(3-嗎啉丙氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺(40mg,0.083mmol)溶於三氟乙酸/二氯甲烷/甲醇(1/1/1,15mL)，30min後緩慢恢復到室溫攪拌反應1h，減壓濃縮並且充分乾燥後得到油狀物16.4mg，收率90%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：353.2[M+1]⁺。

步驟9)1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(4-((3-羥基-4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

5-((4-氨基苯基)乙炔基)-2-(3-嗎啉丙氧基)苯酚(29mg,0.082mmol)、四氫呋喃(20mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(50mg,0.192mmol)、DMAP(10mg,0.08mmol)和Et₃N(0.5mL,4mmo)，按實施例21步驟4的合成方法，得到白色固體28mg，收率66%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.57(s,1H),8.99(s,1H),7.47(dd,J=21.7,7.6Hz,3H),6.92(d,J=6.6Hz,2H),6.51(s,1H),4.02(t,2H),3.58(m,4H),2.46(m,2H),2.38(m,4H),1.89(m,2H),1.30(s,8H)。

實施例87 1-(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)-3-(2-羥基-4-((4-(3-嗎啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲

2-氨基-5-碘苯酚(122mg,0.52mmol)、CuI(0.02g,0.1mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.04g,0.054mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)嗎啉(0.20g,0.77mmol)、四氫呋喃(20mL)、三乙胺(0.4mL)、苯基(5-(叔丁基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.14g,0.54mmol)和DMAP(20mg)按實施例79步驟3的合成方法，得到白色固體135mg，收率50%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 10.32(s,1H),10.07(s,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,4H),6.47(s,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.63-3.49(m,4H),2.41(dd,J=17.8,10.6Hz,6H),1.94-1.79(m,2H),1.30(s,9H)。

實施例88 4-(3-(4-((4-(3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉-4-氧化物

1-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)-3-(4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(200mg,0.39mmol)、二氯甲烷(30mL)和MCPBA(86mg,0.5mmol)按實施例82的合成方法，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=7/50)，得到白色固體125mg，收率60%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：535.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.82(s,1H),9.58(s,1H),7.47 (dt,J=11.7,8.7Hz,6H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.54(s,1H),5.33(s,1H),4.97(t,J=5.5Hz,1H),4.13(t,J=9.6Hz,4H),3.70(d,J=10.3Hz,2H),3.44(s,2H),3.41(s,2H),2.97(d,J=11.0Hz,2H),2.30(dd,J=14.8,7.1Hz,2H),2.00(dd,J=14.5,6.9Hz,2H),1.23(d,J=4.9Hz,6H)。

實施例89 4-(3-(3-氟-4-((4-(3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)嗎啉-4-氧化物

1-(4-((2-氟-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)脲(300mg,0.56mmol)、二氯甲烷(30mL)和MCPBA(138mg,0.8mmol)按實施例82的合成方法，柱層析分離(V(甲醇)/V(二氯甲烷)=7/50)，得到白色固體192mg，收率62%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：553.3[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.87(s,1H),9.72(s,1H),7.52(t,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.98(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),6.84(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.33(s,1H),5.05-4.93(m,1H),4.23-4.03(m,3H),3.71(d,J=10.4Hz,2H),3.55-3.37(m,6H),3.00(d,J=9.1Hz,2H),2.34-2.22(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.23(d,J=6.7Hz,6H)。

實施例90 1-(4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異惡唑-3-基)脲

步驟1)5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈

將二異丙胺(15mL,107mmol)溶於四氫呋喃(150mL)，冷卻到-78度，滴加n-BuLi(2.4mol/L,8mL)，攪拌反應30min後，滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(3g,17.63mmol)的乙腈(10mL,239mmol)溶液，1h後緩慢升至室溫攪拌反應2h，滴加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯(300mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/1)，得到白色固體1.53g，收率48%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：180.1[M+1]⁺。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 3.77(s,2H),1.43(s,6H)。

步驟2)5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-胺

將5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(0.2g,1.12mmol)、鹽酸羥胺(0.11g,1.6mmol)和碳酸氫鈉(0.30g,3.6mmol)溶於甲醇/水(10%,20mL)的混合溶劑中，溶液加熱到60度攪拌反應12h，然後滴加3mL的濃鹽酸，加熱到80度攪拌反應1h，將溶液冷至零度，滴加氫氧化鈉水溶液鹼化溶液的pH=10，二氯甲烷(300mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/2)，得到白色固體80mg，收率37%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：195.1[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.81(s,1H),3.96(s,2H),1.55(s,6H)。

步驟3)苯基(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯

將5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-胺(0.3g,1.55mmol)溶 於四氫呋喃(50mL)，加入碳酸鉀(2.2g,16mmol)，在氮氣保護下滴加氯甲酸苯酯(1mL,7.97mmol)，按實施例84步驟1的合成方法操作後，直接柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10)，得到白色固體0.45g，收率93%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：315.1[M+1]⁺。

步驟4)1-(4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異惡唑-3-基)脲

苯基(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異惡唑-3-基)氨基甲酸酯(0.45g,1.43mmol)、4-((4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.36g,1.1mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(2.5mL,15mmol)，按實施例21步驟4的合成方法，得到白色固體0.3g，收率40%。

MS-ESI：(ESI,pos.ion)m/z：557.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.74(s,1H),9.02(s,1H),7.48(dd,J=21.3,9.1Hz,6H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.91(s,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.66-3.50(m,4H),2.47-2.26(m,6H),1.97-1.79(m,2H),1.56(s,6H)。

本發明化合物的體外抗腫瘤活性測定 示例1 本發明化合物的體外酶學抑制活性

下述實驗中縮寫所代表的含義如下：HEPES：羥乙基呱嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫蘇糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；EGFR：人表皮生長因數受體；HER2：人表皮生：長因數受體2；EGFR T790M：人表皮生長因數受體T790M突變體；Peptide FAM-P22：螢光素標記肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；DMSO：二甲基亞碸；96-well plate：96孔板；384-well plate：384孔板；Staurosporine：星孢菌素；Coating Reagent #3：#3被膜劑。

實驗方法：

1. 1×激酶緩衝液及終止實驗緩衝液配製：

(1)1×不含MnCl₂激酶緩衝液(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015% Brij-35,10mM MgCl₂,2mM DTT)；(2)終止實驗緩衝液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015% Brij-35,0.2% Coating Reagent #3,50mM EDTA)。

2.測試激酶的化合物準備：化合物連續稀釋

(1)採用100% DMSO將化合物稀釋到最高終濃度的50倍。將100μL該濃度的化合物溶液轉移至96孔板的一孔。(2)按20μL原溶液用60μL DMSO稀釋的比例依次稀釋化合物10個濃度。(3)將100μL 100% DMSO溶液加入到兩個空孔中，作為無化合物對照和無酶對照。(4)準備一張中間板，分別將10μL各濃度化合物從原板中轉移到中間板，並加入90μL 1×激酶緩衝液，振盪混勻10分鐘。(5)準備實驗板：從96孔板的中間板中對應孔轉移5μL化合物溶液到對應的384孔板中。

3.激酶反應

(1)準備2.5×酶溶液：將酶加入1×激酶緩衝液中。(2)準備2.5×肽溶液：將螢光素標記肽和ATP加入1×激酶緩衝液中。(3)將10μL 2.5×酶溶液加入到含有5μL DMSO含量為10%的化合物溶液的384孔實驗板中，室溫孵育10分鐘。(4)將10μL 2.5×肽溶液加入384孔實驗板中。(5)激酶反應及終止：28℃孵育相應的時間，加入25μL終止緩衝液終止反應。

4.資料測量：讀取資料並收集。

5.曲線擬合

(1)拷貝並轉換測量的資料；(2)轉換為抑制率：抑制率=(最大值-樣本值)/(最大值-最小值)*100；「最大值」為無化合物對照孔的值；「最小值」為無激酶對照孔數值。(3)將資料登錄相應分析軟體Xlfit得出IC₅₀值。

實驗結果如下：

實驗結論：

表1結果顯示，本發明化合物均具有較好的體外酶學抑制活性。

示例2 本發明化合物的體外細胞學抑制活性

實驗方法：

細胞實驗條件：

1)細胞鋪板：

a.配製完全培養基，充分混勻。b.復蘇細胞，傳兩代左右選擇生長狀態良 好的細胞株。c.將細胞培養瓶從培養箱中取出，核對瓶上標記的細胞名稱，培養基類型及細胞代數。d.用移液管將細胞懸液移入離心管中，800-1000rpm的轉速離心3-5分鐘。e.吸棄離心管中的細胞上清液。f.向離心管中加入適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重懸均勻。g.使用Vi-Cell XR細胞計數儀計數。h.將細胞懸液調至合適濃度。i.將細胞懸液加入底透壁白的96孔板中，100微升/孔。標記細胞名稱，種板密度，日期等詳細資訊，將培養板放置於CO₂培養箱中過夜。

2)化合物的準備和添加：

i)化合物板的準備(在DMSO中稀釋至10個濃度)：用DMSO將化合物配製成10mM的儲存液，用時稀釋成4mM，再用DMSO稀釋成0.4mM，以0.4mM為最高濃度，用DMSO逐步3倍稀釋，得到10個濃度梯度的化合物。Staurosporine作為陽性對照藥。ii)化合物的添加：從相應的化合物板中移取0.5μL加入過夜培養的細胞培養板中。在37℃培養箱中孵育72小時。

3)檢測及分析

a.化合物處理72小時後，在倒置顯微鏡下觀察細胞形態，DMSO對照孔中的細胞生長狀態正常，未見有污染現象。b.將細胞培養板放置室溫中平衡30分鐘。c.將細胞活性檢測試劑100μL/孔加入培養板中。d.在振板機上混勻2分鐘，誘導細胞溶解。e.將96孔板在室溫中放置10分鐘，使其發光信號穩定。f.黏貼白色的底膜於培養板底部，使用Flexstation3測板(相關設置為：發光，整合時間500ms)。g.記錄分析所得的實驗結果。

實驗結論

表2結果顯示，本發明的化合物對MV4-11細胞增殖均具有較好的抑制活性。

示例3 本發明化合物的藥代動力學活性

實驗方法：

1.待測化合物溶液配製

5% DMSO+5%KolliphorHS15+90% Saline配置溶液，具體根據每個化合物的溶解情況進行調整，使化合物能完全溶解。

2.動物實驗

取140-190g雄性SD大鼠，隨機分為兩組，一組靜脈注射待測化合物，劑量為1.0mg/kg或2.0mg/kg，另一組口服給予待測化合物，劑量為5mg/kg；給藥後靜脈注射按時間點0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時尾靜脈採血；口服灌胃按時間點0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時尾靜脈採血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用LC-MS/MS法測定血漿樣品中 待測化合物的濃度。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數。

3.結果

實驗結論：

由表3可見，本發明化合物的體內代謝均較好，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高。

雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明所要求保護的範圍。

Claims (22)

1. 一種化合物，其為如式(I)所示的結構，或如式(I)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中：A環和E環各自獨立地為C_6-10芳基或C_1-12雜芳基；各J獨立地為-G-(CH₂)_n-R²；各G獨立地為-O-，-S(=O)_t-，-S-，-C(=O)-，-OC(=O)-，-C(=S)-，-C(=S)-N(R⁴)-或者-(CH₂)_n-C(=O)-；各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷基氨基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷硫基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R²獨立地為-NR³R^3a，環烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，雜環基，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基， 稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，或稠合雜雙環基；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R⁴獨立地為氫，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；K為5-6元的雜芳基；各L獨立地為氨基，硝基，C_1-4烷硫基，C_1-6烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基氨基，羥基，氟，氯，溴，碘，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或氰基；各a和e獨立地為0，1，2，3，或4；各n，d和b獨立地為1，2，3，或4；各t獨立地為0，1，或2；其中，所述R¹，R^1a，R²，R³，R^3a，A，E，J，G，L和K中定義的芳基，-(CH₂)_n-C(=O)-，烷基-S(=O)_t-，羥基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，雜環基，橋雜雙環基，螺雜雙環基，稠合雜雙環基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，烷基氨基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷基，雜環基烷基，烷氨基鹵代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環基烷氨基，雜環基烷基芳基，雜環基烷基雜芳基，環烷基氧基，環烷基氨基，雜環基烷氧基，碳環基烷氧基，碳環 基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基氧基，稠合雙環基氧基，稠合雙環基烷基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基氧基，稠合雜雙環基氨基，稠合雜雙環基烷氧基，稠合雜雙環基烷氨基，稠合雜雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氨基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷基，橋雜雙環基氧基，橋雜雙環基烷氧基，橋雜雙環基烷氨基，烷基-C(=O)-NH-，烷硫基和環烷基，可以獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二(C_1-4烷基)氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，氨基，氧代(=O)，C_1-4烷基-C(=O)-，苄基，苯基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基C_1-4烷基，或者C_1-4烷硫基；各R^3b和R^3c獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。
2. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物為如式(II)所示的結構，或如式(II)所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥； R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基，或羥基C_1-4烷基。
3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中，A環和E環各自 獨立地為以下子結構式： 其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH；T，T¹和T²各自獨立地為-O-，-S-，-N(R⁴)-或者-CH₂-；各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，鹵代C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，C_3-10環烷基，C_1-4烷基氨基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。
4. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中，A環和E環各自獨立地為以下子結構式： 各R¹和R^1a獨立地為氫，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲 基，乙基，丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，環丙基，環丁基，環己基，環戊基，C_2-10雜環基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。
5. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中：各R²獨立地為-NR³R^3a，C_3-10環烷基，C_3-10環烷基C_1-4烷基，C_2-10雜環基C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(=O)_t-，羥基C_1-4烷基，羥基C_1-4烷氧基，氨基C_1-4烷氧基，鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基鹵代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氨基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氧基，C_1-9雜芳基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_6-10芳基，C_2-10雜環基C_1-4烷基C_1-9雜芳基，C_3-10環烷基氧基，C_3-10環烷基氨基，C_2-10雜環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基C_1-4烷氨基，C_6-10芳氧基C_1-4烷氧基，C_6-10芳氧基，C_1-9雜芳基氧基，C_1-9雜芳基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基C_1-4烷氧基，C_3-10碳環基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10雜環基氧基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基C_1-6烷基，C_1-9雜芳基，C_2-10雜環基，C_6-12稠合雙環基氧基，C_6-12稠合雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12稠合雜雙環基氧基，C_5-12稠合雜雙環基氨基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氧基，C_5-12稠合雜雙環基氧基C_1-6烷氨基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12螺雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷基，C_5-12橋雜雙環基氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氧基，C_5-12橋雜雙環基C_1-6烷氨基，C_5-12橋雜雙環基，C_5-12螺雜雙環基，或C_5-12稠合雜雙環基；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R³和R^3a獨立地為C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基 C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。
6. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中：各R²獨立地為-NR³R^3a，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基，羥基C_1-4烷基，或各R²獨立地為以下子結構式： 其中，各X⁶，X⁷，X⁸和X⁹獨立地為N或CH；各X¹，X²，X³，X⁴和X⁵獨立地為-(C(R^4b)₂)_m-，-C(=O)-，-O-，-N(R^4a)-或-S(=O)_t-；各q，m，p和r獨立地為0，1，2，3，或4；各t獨立地為0，1或2；所述的各R²可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^4a獨立地為H，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R^4b獨立地為H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，C_1-4烷基，C_3-10環烷基，C_1-4鹵代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基氨基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，-C(=O)-NH₂，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基。
7. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中，各R²獨立地為以下子結構式： 各R³和R^3a獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R⁴和R^4a獨立地為H，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；各R^4b獨立地為H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羥基，巰基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，環丙基，環戊基，環己基，三氟甲基，甲氧基，C_1-4烷基氨基，-(CR^3bR^3c)_n-NH₂，-C(=O)-NH₂，C_2-10雜環烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羥基C_1-4烷基；其中，所述的各R²所代表的各子結構式，均可獨立地被R^2a單取代或相同或不同的多取代；各R^2a獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，二(甲基)氨基，甲基氨基，二(乙基)氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，-C(=O)-NH₂，羧基，-S(=O)_tO-H，-OS(=O)_t-H，-S(=O)_tNH₂，三唑基，四唑基，-(CH₂)-NH₂，-(CH₂)₃-NH₂，-(CH(CF₃))-NH₂，-(CH₂)₂-NH₂，氧代(=O)，甲烷基-C(=O)-，乙烷基-C(=O)-，丙烷基-C(=O)-，苄基或苯基。
8. 根據申請專利範圍1所述的化合物，其中，K為如下所示的子結構式： 各L獨立地為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，C_3-6雜環烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，異丙基，叔丁基，C_1-4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，C_1-4烷基-C(=O)-NH-，C_1-4烷氧基，羥基甲基，羥基乙基，1-羥基正丁基，2-羥基正丙基，羥基叔丁基或者C_1-4烷硫基。
9. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， R⁰為C_1-3烷基，C_1-4鹵代烷基或羥基C_1-4烷基。
10. 根據申請專利範圍1所述的化合物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或式(VIIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， R⁰⁰為C_1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基。
11. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，該化合物具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：
12. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，該化合物具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥： 其中，X，Y，Z，Z¹，Z³和Z⁴各自獨立地為N或CH。
13. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中，R⁰⁰為C_1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羥基甲基。
14. 一種化合物，具有以下之一結構的化合物或以下之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：
15. 一種藥物組合物，包含申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物。
16. 根據申請專利範圍第15項所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
17. 根據申請專利範圍第15項或第16項所述的藥物組合物，更進一步包含用於治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑，其中，其他活性藥劑為化學治療藥物、抗增殖劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗炎性試劑、用於治療動脈粥樣硬化的藥物、用於治療肺纖維化的藥物、CDK4/6激酶抑制劑、ABL抑制劑、ABL/Scr抑制劑、極光激酶抑制劑、Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑、c-KIT突變抑制劑、RET抑制劑、PDGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、FLT3抑制劑、FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。
18. 根據申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑是苯丁酸氮芥，美法侖，環磷醯胺，異環磷醯胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈脲佐菌素，順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，達卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他濱，巰基嘌呤，氟達拉濱，長春鹼，長春新鹼，長春瑞濱，紫杉醇，多西紫杉醇，拓撲替康，伊立替康，依託泊苷，曲貝替定，更生黴素，多柔比星，表柔比星，道諾黴素，米托蒽醌，博來黴素，絲裂黴素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強的松，地塞米松，甲潑尼龍，沙利度胺，幹擾素α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，阿立塞替，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，布利瓦尼，卡博替尼，西地尼布，克拉尼布，克卓替尼，達拉非尼，達可替尼，達魯舍替，達沙替尼，多韋替尼，厄洛替尼，佛瑞替尼，格尼替布，吉非替尼，依魯替尼，埃克替尼，伊馬替尼，依尼帕瑞，拉帕替尼，瑞瓦替尼，列尼凡尼，林西替尼，馬賽替尼，莫羅替尼，莫替沙尼，來那替尼，尼祿替尼，尼拉帕尼，oprozomib，歐拉帕里，帕唑帕尼，pictilisib，普納替尼，奎扎替尼，瑞戈非尼，里格色替，魯卡帕尼，鲁索替尼，塞卡替尼，薩拉德格，索拉非尼，舒尼替尼，塔索替尼，瑞戈非尼，替凡替尼，替伏扎尼， 托法替尼，曲美替尼，凡德他尼，維利帕里，威羅菲尼，維莫德吉，沃拉色替，阿侖單抗，貝伐單抗，貝倫妥單抗維多汀，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗，卡博替尼，普納替尼，米哚妥林，帕立替尼，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，克拉尼布，ENMD-2076，法米替尼，多韋替尼，PLX-3397，帕博昔布，abemaciclib，ribociclib，里格色替化鈉，Selinexor，羅尼西立，AT-7519，塞利西利，伏夕締或它們的組合。
19. 一種根據申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物或者申請專利範圍第15項至第18項中任一項所述的藥物組合物在製備用於預防、處理、治療、緩解、或減輕患者增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的藥物中的用途。
20. 根據申請專利範圍第19項所述的用途，其中，增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃腸道基質腫瘤，急性髓細胞白血病，突變的慢性髓性白血病，急性淋巴細胞白血病，白血病，慢性淋巴細胞白血病，原發性巨球蛋白血症，單核細胞白血病，類白血病反應，再生障礙性貧血，紫癜，繼發性良性單克隆丙種球蛋白病，半分子病，結直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，中樞神經系統癌症，惡性膠質瘤，骨髓增生病，傳染性單核細胞增多症，惡性組織細胞病，淋巴癌，非淋巴網狀系統腫瘤，多發性骨髓瘤，粒細胞肉瘤，孤立性漿細胞瘤，惡性淋巴瘤，溶骨性病變，淋巴母細胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，傳染性單核細胞增多症，急性組織細胞增多症，霍奇金淋巴瘤，結腸癌，直腸癌，小細胞肺癌，神經母細胞瘤，神經內分泌細胞腫瘤，胰島細胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網膜母細胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道惡性腫瘤，非小細胞肺癌，宮頸癌，睾丸腫瘤，膀胱癌，骨髓瘤或急性髓細胞白血病相關的併發症； 自體免疫疾病是白血病，慢性髓性白血病，胃腸道間質瘤，急性髓細胞白血病，突變的慢性髓性白血病，急性淋巴細胞白血病，風濕性關節炎，骨關節痛，中樞神經系統受累，狼瘡，多發性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結節病，炎性腸病，克羅恩氏疾病，全身性狼瘡或AML相關的併發症；炎性疾病是指憩室炎，結腸炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎，或慢性炎症。
21. 根據申請專利範圍第19項所述的用途，其中所述疾病是c-KIT突變、RET介導、PDGFR介導、VEGFR介導、Bcr-ABL介導、FLT3介導或FLT3-ITD所引起的疾病。
22. 一種藥物聯合，其包含申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物或者申請專利範圍第15項至第18項中任一項所述的藥物組合物和一種或多種用於治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑；其中所述的其他活性藥劑是指化學治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑，ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競爭性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，FLT3抑制劑，FLT3-ITD抑制劑或它們的組合。