TW201705967A - 多潛能幹細胞遷移促進劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係提供一種多潛能幹細胞遷移促進劑等，其係含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物。在本發明中，牛痘病毒接種炎症組織萃取物顯示有促進Muse細胞遷移之情形。因此，本發明係提供多潛能幹細胞遷移促進劑等，其係藉由多潛能幹細胞的遷移而被期待對各種疾病具效果者。

Description

多潛能幹細胞遷移促進劑
本發明係關於牛痘病毒接種炎症組織萃取物(以下有記載為「本萃取物」之情形)之新穎的醫藥用途等。更具體而言，係關於含有本萃取物之多潛能幹細胞遷移促進劑等。
所謂幹細胞(stem cell)係指具有自我增殖能力及多分化能力之細胞，被充分已知的有胚胎幹細胞(embryonic stem cell；ES細胞)及人工多潛能幹細胞(induced pluripotent stem cell；iPS細胞)。然而，由於ES細胞係成為破壞受精卵而取出者，故存在有倫理上的問題。再者，由於受精卵不是患者本人的細胞，因此排斥反應會成為問題。另一方面，iPS細胞，係不僅為了iPS細胞的建立而須要導入特定基因或特定化合物至體細胞如此複雜之操作，並且以由人工的初始化因子之導入所導致的基因損傷或未分化細胞的殘留為原因而引起之腫瘤化係成為問題。
此外，生物體內係原本存在有被稱為間質幹細胞之幹細胞，已知具有分化為硬骨、軟骨、脂肪細胞、 神經細胞、骨骼肌等的分化能力。已有利用此分化能力，進行有用於骨關節疾病、脊椎損傷、帕金森氏症、糖尿病等的治療之研究。間質幹細胞係已知可由骨髓、脂肪組織、胎盤組織、臍帶組織、牙髓等組織中取得，然而由於係含有各式各樣細胞之細胞群，其治療效果有很大的差異係成為問題。
藉由本發明人等的研究，發現存在於間質幹細胞群(fraction)，且不需要基因導入等複雜的誘導操作即可得到以SSEA-3(階段特異性胚胎抗原-3，Stage-Specific Embryonic Antigen-3)作為表面抗原而表現之多潛能幹細胞(Multilineage-differentiating Stress Enduring cell；Muse細胞)。已揭示Muse細胞係存在於生物體內的皮膚、骨髓、脂肪等間質組織中，且在脊髓損傷、肝臟損傷、腓腸肌損傷等各式各樣的模型小鼠(不排斥人類細胞之免疫缺失小鼠)中，經移植之Muse細胞累積於損傷部位，分化成損傷組織之細胞(國際公開WO2011/007900號)。又，由本發明人等已揭示有即使在兔子心肌梗塞模型中，經移植之Muse細胞係累積於梗塞部位，且縮小梗塞尺寸(國際公開WO2014/027474號)，亦揭示有神經鞘胺醇-1-磷酸(S1P)等使Muse細胞的遷移能力亢進，且誘導存在於間質組織之Muse細胞向損傷部位之遷移(國際公開WO2014/133170號)。
關於在本發明所述之多潛能幹細胞遷移促進劑中所含有之牛痘病毒接種炎症組織萃取物(本萃取物)或含有此之製劑，係已知有鎮痛作用、鎮靜作用、抗壓力 作用、抗過敏作用(參照專利文獻1)；免疫促進作用、抗癌作用、肝硬化抑制作用(參照專利文獻2)；針對特發性血小板減少性紫瘢病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura)之治療效果(參照專利文獻3)；對於帶狀性疱疹後神經痛、腦水腫、癡呆、脊髓小腦變性症等之治療效果(參照專利文獻4)；對於雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、糖尿病神經病變、亞急性視神經脊髓病(SMON)後遺症等之治療效果(參照專利文獻5)；血管舒緩素生成抑制作用、末梢循環障礙改善作用(參照專利文獻6)；骨萎縮改善作用(參照專利文獻7)；在敗血症及內毒素性休克之治療上有效的一氧化氮生成抑制作用(參照專利文獻8)；針對骨質疏鬆症之治療效果(參照專利文獻9)；基於Nef反應抑制作用及趨化介素生成抑制作用之愛滋病治療效果(參照專利文獻10、11)；針對腦梗塞等缺血性疾病之治療效果(參照專利文獻12)；針對纖維肌痛症之治療效果(參照專利文獻13)；針對感染症之治療效果(參照專利文獻14)；由抗癌劑所致之末稍神經病變之預防或減輕作用(參照專利文獻15)；慢性前列腺炎、間質性膀胱炎及/或排尿障礙之治療效果(參照專利文獻16)；BDNF(腦衍生神經營養因子，Brain-derived neurotrophy factor)等神經營養因子之生成促進作用(參照專利文獻17)；在軟骨細胞中之膠原蛋白及蛋白多醣合成促進作用(參照專利文獻18)等達到非常多樣之作用/效果。然而，本萃取物或含有其之製劑係到目前為止尚未知曉其具有多潛能幹細胞之遷移促進作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭53-101515號公報
[專利文獻2]日本特開昭55-87724號公報
[專利文獻3]日本特開平1-265028號公報
[專利文獻4]日本特開平1-319422號公報
[專利文獻5]日本特開平2-28119號公報
[專利文獻6]日本特開平7-97336號公報
[專利文獻7]日本特開平8-291077號公報
[專利文獻8]日本特開10-194978平號公報
[專利文獻9]日本特開平11-80005號公報
[專利文獻10]日本特開平11-139977號公報
[專利文獻11]日本特開2000-336034號公報
[專利文獻12]日本特開2000-16942號公報
[專利文獻13]國際公開WO2004/039383號公報
[專利文獻14]日本特開2004-300146號公報
[專利文獻15]國際公開WO2009/028605號公報
[專利文獻16]國際公開WO2011/111770號公報
[專利文獻17]國際公開WO2011/162317號公報
[專利文獻18]國際公開WO2012/051173號公報
本發明係提供含有本萃取物之多潛能幹細 胞遷移促進劑等者。
本發明人等係針對正被謀求有效的治療法之損傷之藥劑治療進行精心研究之結果，發現本萃取物具有優異之多潛能幹細胞之遷移促進作用，進而完成本發明。
本萃取物係具有促進多潛能幹細胞遷移之優異的藥理作用。又，含有該萃取物之製劑，由於其屬於副作用等問題點少之安全性高的藥劑，因此本發明係有用性極高者。
在本發明中，所謂損傷係指生物體由於內在及/或外在因子而遭受之全身性或局部性的任意障礙病症。因此，在本發明中之損傷，係除了包含各式各樣外傷之外，還包含梗塞、退化性病變、組織破壞等各式各樣的狀態。又，損傷部位係可列舉全身之各式各樣的組織，例如腦、神經、腎臟、胰臟、肝臟、心臟、皮膚、硬骨、軟骨等各式各樣的部位，然而不限定於該等。作為引起損傷之因子者，係可列舉例如物理性外力(事故、燒燙傷、爆炸等)、心肌梗塞等缺血性心臟疾病、各式炎症、糖尿病、各式感染症、自體免疫疾病、腫瘤、暴露於毒物、神經退化疾病等，然而不限定於該等。
第1圖係通過PET膜後之Muse細胞的染色影像。
第2圖係本萃取物之Muse細胞遷移活性經調查之試驗結果。
本發明係使用從源自人類脂肪細胞之間質幹細胞分離出之Muse細胞，並根據調查本萃取物對該細胞的遷移之作用之結果者。就本發明之較佳實施態樣而言係可列舉下述者，惟本發明不限定於該等。此外，本發明中，所謂「含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之多潛能幹細胞遷移促進劑」之發明，係指包含：牛痘病毒接種炎症組織萃取物本身為多潛能幹細胞遷移促進劑之發明，以及含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑為多潛能幹細胞遷移促進劑之發明。
(1)一種多潛能幹細胞遷移促進劑，其係含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物。
(2)如上述(1)所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞的遷移促進係向生物體的損傷部位之誘導。
(3)如上述(1)或(2)所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
(4)如上述(1)至(3)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
(5)如上述(1)至(4)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，炎症組織為皮膚組織。
(6)如上述(1)至(4)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
(7)如上述(1)至(6)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係注射劑。
(8)如上述(1)至(6)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係經口劑。
(9)如上述(8)所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，經口劑為固體劑。
(10)如上述(9)所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，固體劑為錠劑。
(11)如上述(8)所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，經口劑為液劑。
(12)如上述(1)至(6)中任一項所記載之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係經由導管所投予者。
(13)一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物的用途，其係用於多潛能幹細胞遷移促進劑之製造。
(14)如上述(13)所記載之用途，其中，多潛能幹細胞的遷移促進係向生物體的損傷部位之誘導。
(15)如上述(13)或(14)所記載之用途，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
(16)如上述(13)至(15)中任一項所記載之用途，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
(17)如上述(13)至(16)中任一項所記載之用途，其中， 炎症組織為皮膚組織。
(18)如上述(13)至(16)中任一項所記載之用途，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
(19)如上述(13)至(18)中任一項所記載之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為注射劑。
(20)如上述(13)至(18)中任一項所記載之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為經口劑。
(21)如上述(20)所記載之用途，其中，經口劑為固體劑。
(22)如上述(21)所記載之用途，其中，固體劑為錠劑。
(23)如上述(20)所記載之用途，其中，經口劑為液劑。
(24)如上述(13)至(18)中任一項所記載之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為經由導管所投予者。
(25)一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物的製劑之判定或評估方法，其係以多潛能幹細胞之遷移促進作用作為指標。
(26)如上述(25)所記載之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為培養細胞。
(27)如上述(25)或(26)所記載之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
(28)如上述(25)至(27)中任一項所記載之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
(29)如上述(25)至(28)中任一項所記載之判定或評估方法，其中，炎症組織為皮膚組織。
(30)如上述(25)至(28)中任一項所記載之判定或評估方法，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
(31)一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其品質規格係經上述(25)至(30)中任一項所記載之判定或評估方法所擔保者。
(32)一種擔保牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑的品質規格之方法，其係藉由進行上述(25)至(30)中任一項所記載之判定或評估而擔保牛痘病毒接種炎症組織萃取物者。
(33)一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其係為了損傷的預防、治療或抑制進展而使用者。
(34)如上述(33)所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有其之製劑，其中，損傷的預防、治療或抑制進展為藉由多潛能幹細胞向損傷部位遷移而成者。
(35)如上述(34)所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有其之製劑，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
(36)如上述(34)或(35)所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有其之製劑，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
(37)如上述(33)至(36)中任一項所記載之牛痘病毒接種 炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其中，炎症組織為皮膚組織。
(38)如上述(33)至(36)中任一項所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
(39)如上述(33)至(38)中任一項所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其係注射投予者。
(40)如上述(33)至(38)中任一項所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其係經口投予者。
(41)如上述(33)至(38)中任一項所記載之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑，其係經由導管所投予者。
(42)一種損傷之預防、治療或抑制進展之方法，其係由對有治療必要的患者投予有效量之牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑所構成者。
(43)如上述(42)所記載之方法，其中，損傷的預防、治療或抑制進展為藉由多潛能幹細胞向生物體損傷部位遷移而成者。
(44)如上述(43)所記載之方法，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
(45)如上述(43)或(44)所記載之方法，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
(46)如上述(42)至(45)所記載之方法，其中，炎症組織為皮膚組織。
(47)如上述(42)至(45)所記載之方法，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
(48)如上述(42)至(47)所記載之方法，其係注射投予者。
(49)如上述(42)至(47)所記載之方法，其係經口投予者。
(50)如上述(42)至(47)所記載之方法，其係經由導管所投予者。
本萃取物係含有從接種牛痘病毒後發痘之動物的炎症組織中萃取分離出的非蛋白性活性物質之萃取物。本萃取物係在萃取後之狀態為液體，惟可藉由乾燥成為固體。含有本萃取物之製劑(以下稱為「本製劑」)係作為醫藥品而言非常有用者。申請人在日本製造販賣有具體商品「含有接種牛痘病毒之家兔之炎症皮膚萃取液之製劑」(商品名：神經妥樂平/NEUROTROPIN[註冊商標])(以下，稱為「神經妥樂平」)作為本製劑。神經妥樂平係有注射劑及錠劑，皆為醫療用醫藥品(ethical drug)。
神經妥樂平注射劑之適用症狀係「腰痛、頸肩腕症候群、症狀性神經痛、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、蕁麻疹)所伴隨之搔癢、過敏性鼻炎、亞急性視神經脊髓病(SMON)後遺症之冷感/感覺異常/疼痛」。神經妥樂平錠劑之適用症狀係「帶狀性疱疹後神經痛、腰痛、頸肩腕症候群、 肩周炎、骨性關節炎」。本製劑係申請人所創製、作為醫藥品而開發者，其被評估為有優異之有效性及安全性之特長，經長年販賣，於日本醫藥品市場確定堅固之地位者。
本發明中之牛痘病毒接種炎症組織萃取物，係可藉由將接種牛痘病毒後發痘之炎症組織破碎，添加萃取溶劑而去除組織碎片後，進行去蛋白處理，使其吸附於吸附劑，接著溶析有效成分而得到。亦即，例如下述之步驟。
(A)採取經接種牛痘病毒使其發痘之兔子、小鼠等的皮膚組織等，將發痘組織破碎，添加水、苯酚水溶液、生理食鹽水或添加苯酚之甘油水溶液等萃取溶劑後，藉由過濾或離心分離獲得萃取液(濾液或上清液)。
(B)將前述萃取液調整為酸性pH值後加熱，進行去蛋白處理。接著將經去蛋白之溶液調整為鹼性而加熱後進行過濾或離心分離。
(C)將所得之濾液或上清液調整為酸性使其吸附於活性碳、高嶺土等吸附劑。
(D)在前述吸附劑添加水等萃取溶劑，調整為鹼性pH值，藉由溶析吸附成分而可獲得牛痘病毒接種炎症組織萃取物。之後，根據所需藉由適當地將溶析液於減壓下蒸發乾固或冷凍乾燥而可成為乾固物。
用於接種牛痘病毒而得到炎症組織之動物係可使用兔子、牛、馬、綿羊、山羊、猴子、大鼠、小鼠等牛痘病毒感染之各式各樣的動物，炎症組織較佳為兔子 之炎症皮膚組織。兔子係只要為屬於兔形目者則任意者皆可。作為例子而言，係穴兔(Oryctolagus cuniculus)、飼兔(將穴兔馴化者)、野兔(日本野兔)、鼠兔、雪兔(Lepus timidus)等。該等中，較佳為使用飼兔。於日本，有從以往飼養且作為家畜或實驗用動物頻繁使用之稱為家兔(Domestic rabbit)者，其亦稱為飼兔。飼兔雖存在多數品種(breed)，惟，較佳為使用稱為日本白色種或紐西蘭白色種(New Zealand White)之品種。
牛痘病毒(vaccinia virus)可為任何株種。可列舉例如李斯特(Lister)株、大連(Dairen)株、池田(Ikeda)株、EM-63株、紐約市衛生局(New York City Board of Health)株等。
上述之本萃取物之基本萃取步驟(A)至(D)，更詳細而言，可如下所述者進行實施。
關於步驟(A)
採取在兔子皮膚進行皮內接種牛痘病毒而使其發痘之炎症皮膚組織。採取之皮膚組織以苯酚溶液等進行洗淨、消毒。將該炎症皮膚組織破碎，加入其1至5倍量之萃取溶劑。此處，破碎係指使用切碎機等仔細切碎成細碎狀。又，萃取溶劑可使用蒸餾水、生理食鹽水、弱酸性至弱鹼性之緩衝液等，亦可適當添加苯酚等殺菌/防腐劑、甘油等安定化劑、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂等鹽類等。此時，經由冷凍解凍、超音波、細胞膜溶解酵素或界面活性劑等處理，亦可容易地將細胞組織破壞、萃取。將獲得之懸浮 液放置5日至12日。其間可邊適當攪拌或不攪拌且加溫至30至45℃。將獲得之液體經由固液分離(過濾或離心分離等)去除組織碎片，獲得粗萃取液(濾液或上清液)。
關於步驟(B)
對步驟(A)中獲得之粗萃取液進行去蛋白處理。去蛋白可根據通常進行之習知方法實施，可適當使用加熱處理、經由蛋白質變性劑(例如，酸、鹼、尿素、胍、丙酮等有機溶劑等)之處理、等電沈澱、鹽析等方法。接著，藉由去除不溶物之通常方法，例如使用濾紙(纖維、硝化纖維等)、玻璃過濾器、矽藻土、賽茨(Seitz)過濾板等之過濾、超過濾、離心分離等，而獲得已將析出之不溶蛋白質去除之濾液或上清液。
關於步驟(C)
將步驟(B)中獲得之濾液或上清液調整為酸性，較佳係調整為pH3.5至5.5，進行吸附於吸附劑之操作。可使用之吸附劑可列舉活性碳、高嶺土等，可於萃取液中添加吸附劑並攪拌、或可使萃取液通過填充有吸附劑之管柱，而使有效成分吸附於該吸附劑。於萃取液中添加吸附劑時，經由過濾或離心分離等去除溶液，可獲得吸附有活性成分之吸附劑。
關於步驟(D)
欲使活性成分從步驟(C)中獲得之吸附劑中溶析(脫離)，可在該吸附劑中加入溶析溶劑，調整為鹼性，較佳係調整為pH9至12，於室溫或適當加熱或攪拌溶析，以過濾或離心分離等通常之方法去除吸附劑。可使用之溶析溶劑係可使用鹼性溶劑，例如調整為鹼性pH值之水、甲醇、乙醇、異丙醇等或該等之適當混合溶液，較佳係可使用調整為pH9至12之水。溶析溶劑之量可適當設定。為了將由此獲得之溶析液作為原藥使用，可將pH適當調整為中性左右等，最終獲得接種牛痘病毒之兔子之炎症皮膚萃取物(本萃取物)。
本萃取物由於在完成時為液體，因此可經由適當濃縮/稀釋而做成所期望的濃度。從本萃取物製造製劑時，較佳為實施加熱滅菌處理。為了做成注射劑，可加入例如氯化鈉等，調製成與生理食鹽水等張之溶液。又，亦可以液體或膠狀等狀態經口投予，惟本萃取物亦可經由適當之濃縮乾固等操作，製造錠劑等經口用固體製劑。從本萃取物製造該等經口用固體製劑之具體方法，係記載於日本專利第3818657號或日本專利第4883798號之說明書中。本製劑為經由該等操作所獲得之注射劑或經口用製劑等。又，本製劑係可成為經由導管投予至欲使Muse細胞遷移之局部部位者。
對有治療必要的患者投予藥學上有效量之方法，係沒有特別限定，可根據治療目的適當地選擇。例如，除了經口投予之外，還可列舉皮下、肌肉內、靜脈內 投予、經皮投予等，惟以使多潛能幹細胞累積於損傷部位為目的時，較佳為例如使用導管等直接投予至損傷部位。投予量係可依牛痘病毒接種炎症組織萃取物的種類而適當地設定。市售之製劑被認可之投予量，係被標示為基本上以內服為1日16NU，注射劑為1日3.6至7.2NU之方式投予的醫療用醫藥品，惟可依據疾病的種類、重傷程度、患者的個人差異、投予方法、投予期間等而適當地增減(NU：神經妥樂平單位。所謂神經妥樂平單位，係使用疼痛閾值較正常動物低下之慢性壓力動物的SART壓力小鼠，根據腳掌壓力測痛(Randall-Selitto)改良法進行試驗，以鎮痛效力之ED50值為規定。1NU表示ED50值在100mg/kg時的神經妥樂平製劑之含有鎮痛活性成分1mg之活性)。
以下，顯示本萃取物之製造方法的例子，以及關於本萃取物之新穎藥理作用、多潛能幹細胞之遷移促進作用的藥理試驗結果，但本發明並不限定於此等實施例所記載者。
[實施例] 實施例1(本萃取物之製造)
在健康成熟家兔之皮膚進行皮內接種牛痘病毒，切開並採取經發痘之皮膚。將採取之皮膚以苯酚溶液洗淨/消毒後去除多餘之苯酚溶液，破碎，加入苯酚溶液並混合，放置3至7日後，進一步在3至4日邊攪拌邊於35至40℃加溫。之後，將經固液分離而獲得之萃取液以鹽酸調整為 pH4.5至5.2，於90至100℃加熱處理30分鐘後，過濾去除蛋白。進一步，將濾液以氫氧化鈉調整為pH9.0至9.5，於90至100℃加熱處理15分鐘後，進行固液分離。
將獲得之去蛋白液以鹽酸調整為pH4.0至4.3，加入該去蛋白液質量之2%量之活性碳，攪拌2小時後，進行固液分離。在採取之活性碳中加入水，以氫氧化鈉調整成pH9.5至10，於60℃攪拌90至100分鐘後，離心分離而獲得上清液。在以離心分離沈澱之活性碳中再加入水後，以氫氧化鈉調整成pH10.5至11，於60℃攪拌90至100分鐘後，離心分離而獲得上清液。合併兩個上清液，以鹽酸中和，獲得本萃取物。
實施例2(試驗方法與試驗結果)
接著，係表示上述實施例1中獲得的本萃取物之顯示Muse細胞的細胞遷移活化作用的藥理試驗之試驗方法及試驗結果。
試驗例1 使用博登腔室(Boyden chamber)法之評估 細胞及試藥
將源自人類脂肪組織之間質幹細胞(Lonza)使用含有15%胎牛血清(FBS)以及0.1mg/mL之康黴素硫酸鹽(Gibco)之Dulbecco氏改良之Eagle培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium、DMEM；Gibco)於37℃之CO2培養箱內進行培養。
Muse細胞遷移能力之測定
在測定前一日藉由FACS(螢光啟動細胞分選技術，fluorescence activated cell sorting)分離Muse細胞及非Muse細胞，於37℃、5%CO2條件下培養一晚。在測定日將Corning BioCoat Matrigel(註冊商標，下述相同)Invasion Chamber(24孔，8.0μm，BD Bioscience)的插入式培養腔室(culture-insert)(上部)浸漬於分析用培養基，於37℃、5% CO2的培養箱中培養2小時。2小時後，在伴隨盤(companion plate)(下部)中以每1孔750μL之方式添加含有各個濃度(0、20、100mNU/mL)本萃取物的培養基。將前一日經分離的Muse細胞及非Muse細胞以剛果藍(trypan blue)排除法進行計數，以各個成為5×104細胞/500μL之方式懸浮於含有10%FBS之培養基。在插入式培養腔室中每1孔添加500μL各個細胞懸浮液，將Corning BioCoat Matrigel Invasion Chamber在37℃、5%CO2條件下靜置。靜置24小時後，將殘留於插入式培養腔室上側表面之無法通過PET膜之細胞以棉花棒擦取，從插入式培養腔室去除。使用Diff-Quik套組(SYSMEX)將插入式培養腔室下側表面之通過PET膜的遷移細胞染色。將膜風乾後，將PET膜下側細胞以每1張膜在200倍率下觀察4個獨立的視野，計測細胞數。將4個視野的平均細胞數作為每1張膜的遷移細胞數。將通過PET膜的遷移細胞之染色影像於第1圖表示。細胞本來的顏色為紫色，然而在染色影像中，染色為較淡色者為細 胞(看起來像黑點者不是細胞)。
統計分析
2群間係使用學生氏(Student)之t檢定進行比較，p<0.05之時設為「顯著」。試驗實施3次，求取平均細胞數以及標準誤差。由於3次試驗得到相同的結果，因此呈現代表性的數據。
試驗結果
在Muse細胞群中，本萃取物之濃度為20mNU/mL及100mNU/mL之時，遷移細胞數顯著地增加。亦即，本萃取物顯示對Muse細胞具有遷移促進作用。另一方面，在非Muse細胞群中，沒有見到遷移細胞數的顯著增加。由以上可知，本萃取物顯示為特異地促進Muse細胞的遷移。結果的一例以第2圖所示。圖中，橫軸顯示本萃取物之不同的濃度，縱軸顯示藉由本萃取物而遷移之Muse細胞數。
試驗例2 使用細胞動態分析技術(TAXIScan技術)之評估 細胞及試藥
將源自人類骨髓之間質幹細胞使用含有Dulbecco氏PBS、0.5%牛血清白蛋白及2mM EDTA(乙二胺四乙酸)的FACS緩衝液，以使細胞濃度成為1×107細胞/mL之方式調製。添加作為1次抗體的抗SSEA-3抗體(400倍稀釋)，置於冰上1小時，邊適當懸浮邊使其反應後，進行離心分離 去除上清液。之後，重複3次FACS緩衝液的添加及去除而洗淨。添加作為2次抗體的FITS標誌抗大鼠IgM抗體(100倍稀釋)，與上述相同，在冰上反應1小時後，重複3次FACS緩衝液的添加及去除而洗淨。
Muse細胞遷移能力之測定
在測定前一日藉由FACS分離SSEA-3陽性細胞，於37℃、5%CO2條件下培養一晚。於測定日回收經培養之細胞，使用添加有25mM HEPES(2-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]乙烷磺酸)的遷移能力測定用培養基懸浮細胞。在EZ-TAXIScan(註冊商標，下述相同)托架腔室(holder chamber)(GE Healthcare)的各孔中注入細胞懸浮液，以水位差法使細胞在階地(terrace)前排列。此外，階地的深度設為6μm。將EZ-TAXIScan托架腔室置入37℃、5%CO2條件下的培養箱。此後，將EZ-TAXIScan托架腔室從培養箱取出，設置於EZ-TAXIScan(GE Healthcare)的主體盤後，在試料側孔添加本萃取物50mNU/mL或作為陽性對照添加神經鞘胺醇-1-磷酸(S1P)2μM。每10分鐘對各孔拍攝照片，歷時地測定遷移能力。S1P係源自神經鞘脂質的脂質介質(lipid mediator)，經由S1P受體調節細胞的生存、增殖、分化、運動等。進一步，已揭示S1P具有Muse細胞的遷移促進作用(國際公開WO2014/133170)。
試驗結果
在本萃取物添加群中，Muse細胞向經添加的方向移動，確認到複數個移動至腔室外部的細胞。在作為陽性對照使用之S1P添加群亦確認到相同的Muse細胞移動。
[產業上的可利用性]
如上述，已揭示本萃取物顯示Muse細胞的遷移促進作用。由此結果，認為本萃取物或含有其之製劑的投予可成為促進損傷的治療之有效的方法。
本案圖式皆為實驗數據圖，不足以代表本案發明。

Claims (26)

  1. 一種多潛能幹細胞遷移促進劑，其係含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞的遷移促進係向生物體的損傷部位之誘導。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，炎症組織為皮膚組織。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係注射劑。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係經口劑。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之多潛能幹細胞遷移促進劑，其係經由導管所投予者。
  10. 一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物的用途，其係用於多潛能幹細胞遷移促進劑之製造。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，多潛能幹細胞的遷移促進係向生物體的損傷部位之誘導。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述之用途，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項所述之用途，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
  14. 如申請專利範圍第10至13項中任一項所述之用途，其中，炎症組織為皮膚組織。
  15. 如申請專利範圍第10至13項中任一項所述之用途，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
  16. 如申請專利範圍第10至15項中任一項所述之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為注射劑。
  17. 如申請專利範圍第10至15項中任一項所述之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為經口劑。
  18. 如申請專利範圍第10至15項中任一項所述之用途，其中，多潛能幹細胞遷移促進劑為經由導管所投予者。
  19. 一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物或含有牛痘病毒接種炎症組織萃取物之製劑的判定或評估方法，其係以多潛能幹細胞之遷移促進作用作為指標。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為培養細胞。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為SSEA-3陽性細胞。
  22. 如申請專利範圍第19至21項中任一項所述之判定或評估方法，其中，多潛能幹細胞為Muse細胞。
  23. 如申請專利範圍第19至22項中任一項所述之判定或評 估方法，其中，炎症組織為皮膚組織。
  24. 如申請專利範圍第19至22項中任一項所述之判定或評估方法，其中，炎症組織為兔子的皮膚組織。
  25. 一種牛痘病毒接種炎症組織萃取物，其品質規格係經申請專利範圍第19至24項中任一項所述之判定或評估方法所擔保者。
  26. 一種擔保牛痘病毒接種炎症組織萃取物的品質規格之方法，其係藉由進行申請專利範圍第19至24項中任一項所述之判定或評估而擔保牛痘病毒接種炎症組織萃取物的品質規格。
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