TW201702223A - 吲哚酮衍生物及其醫藥用途與製法 - Google Patents

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Wen-Tai Li
Jun-Tang Qiu
Li-Chun Lin
Jing-Zhi Zheng
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Abstract

本發明係關於一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類：□(I) 其中，m、n、R1 、R2 及R3 係如發明說明及申請專利範圍中所定義。此外，本發明亦關於一種包含前述I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類之醫藥組成物、此等化合物之用途及此等化合物之製備方法。

Description

吲哚酮衍生物及其醫藥用途與製法
本發明係關於一種吲哚酮衍生物及其醫藥用途與製法，特別係關於一種3-亞基吲哚酮乙醯胺類化合物於癌症治療之應用，以及具有3-亞基吲哚酮乙醯胺類化合物(3-ylideneoxindole acetamides)之醫藥組成物。
當歸龍薈丸係源於丹溪心法一書，是由當歸、龍膽、蘆薈、梔子、黃連、黃芩、黃柏、大黃、木香、青黛、麝香等11種中藥材組成。目前已知當歸龍薈丸可用於治療慢性粒細胞白血病(chronic granulocytic leukemia)。經研究發現，青黛中的靛玉紅(indirubin)是當歸龍薈丸治療慢性粒細胞白血病的主要活性成分，因為靛玉紅可抑制周期蛋白依賴型激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)的活性。另一方面，甲異靛(meisoindigo)為靛玉紅的衍生物，目前已知甲異靛相較於靛玉紅具有較佳的抗癌活性與較低的毒性。
為進一步對上述化合物進行改良，本案提出一種新穎之吲哚酮衍生物及其用途。
本發明涉及一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類：(I) 其中，m為1、2、3或4，n為0、1、2或3； R1 係獨立選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基、鹵基、氰基及硝基所組成之群組； R2 係選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基、(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R2 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基或胺基所取代；以及 R3 係選自於由(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R3 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基或硝基所取代。
具體而言，前述化合物或其醫藥可接受性鹽類可作為一抗癌藥物，用以治療肺癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、中樞神經系統癌、大腸癌及胃癌之至少一種。
具體而言，前述化合物或其醫藥可接受性鹽類可作為CDK抑制劑。
本發明亦涉及一種醫藥組成物，包括：治療有效量之上述式I化合物或其醫藥可接受性鹽類以及一醫藥可接受載劑或賦形劑。
本發明亦涉及一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽類在製備治療癌症之藥物的用途。
此外，本發明亦涉及一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類的製備方法，(I) 其中，m為1、2、3或4，n為0、1、2或3； R1 係獨立選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基、鹵基、氰基及硝基所組成之群組； R2 係選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基、(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R2 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基或胺基所取代；以及 R3 係選自於由(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R3 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基或硝基所取代； 該方法包括使式II所示之化合物(II) 及式III所示之化合物(III) 進行反應，以獲得式I所示之化合物。
本發明係關於一種具有以下吲哚酮架構之化合物：。
更具體而言，本發明係關於一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類：(I)
為使本領域具有通常知識者可瞭解本發明之特點及功效，以下謹就說明書及申請專利範圍中提及之術語進行一般性之說明及定義。除非另有指明，否則文中使用的所有技術及科學上的字詞，皆具有本領域技術人員對於本發明所瞭解的通常意義，當有衝突情形時，則以本說明書之定義為準。
於本文中，用語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」或其他任何類似用語均屬於開放性轉折語，其意欲涵蓋非排他性的包括物。舉例而言，含有複數要素的一組成物或製品並不僅限於本文所列出的此等要素而已，而是可以包括未明確列出但卻是該組成物或製品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明確說明，否則用語「或」是指涵括性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如，以下任何一種情況均滿足條件「A或B」：A為真（或存在）且B為偽（或不存在）、A為偽（或不存在）且B 為真（或存在）、A 和 B均為真（或存在）。此外，於本文中，用語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」之解讀應視為已具體揭示並同時涵蓋「由…所組成」及「實質上由…所組成」等封閉式或半封閉式轉折語。
於本文中，用語「醫藥可接受」係指化合物、材料、組成物及/或劑量型式，於合理醫療判斷的範疇內，適用於與人類及動物組織接觸，而不會有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題。數種醫藥可接受的成分為本領域所公知，且如The United States Pharmacopeia官方公開文獻內提到的對於各種受關注成分，可用以評估其醫藥上可接受的分析標準。
於本文中，用語「醫藥可接受性鹽類」係指一種離子性化合物，其中非毒性原化合物經修飾後可製成其酸式鹽類或鹼式鹽類。醫藥可接受性鹽類的實例包括如胺類作為鹼性基團的無機酸鹽類或有機酸鹽類、如羧酸作為酸性基團的鹼金屬或有機鹽類以及前述鹽類的類似物。醫藥可接受性鹽類包括如由非毒性無機或有機酸形成的原化合物的已知非毒性鹽類及四級銨鹽類。
前述鹽類可包括衍生自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸與類似酸類的無機酸的鹽類。由有機酸製得的鹽類中，該有機酸可包括醋酸、2–乙醯氧基苯甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、甲酸、延胡索酸、龍膽酸、醛糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥乙基磺酸、異煙鹼酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、草酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、水楊酸、磺胺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、雙酒石酸及類似酸類，特定化合物亦可形成具有各種胺基酸的醫藥可接受性鹽類。
本文所述化合物的醫藥可接受性鹽類可從含鹼性或酸性基團的化合物利用已知化學方法合成。一般而言，於水或有機溶劑或其兩者之混合液中，經由該化合物的游離酸或鹼形式與化學劑量的適當鹼或酸反應即可製備此等鹽類，一般非水性媒介可為例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
於本文中，用語「抗癌藥物」指抑制癌細胞生長或造成癌細胞死亡的藥劑，已知抗癌藥物包括例如核苷酸及核苷類似物、輔抗癌藥劑、烷化劑等。
於本文中，用語「CDK抑制劑」指對於各類周期蛋白依賴型激酶具有抑制活性之化合物。
用語「醫藥組成物」係指包含本發明之化合物或其醫藥可接受性鹽類之組成物或組合物，其並包括一種醫藥上可接受之載劑，例如可供共同投藥的稀釋劑、佐劑或賦形劑。此種載劑可為液體（如水及油）、鹽水或其類似物。此外，可搭配使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑等。於本文中，醫藥可接受載劑或賦形劑包括但不限於填充劑、粘合劑、分解劑、潤滑劑以及其他有利於將本發明之化合物或其醫藥可接受性鹽類投藥至接受者之任何成分。
於本文中，「治療」一詞指獲得所需的藥理及/或生理效果，該效果可為預防性，例如完全或部分預防疾病或其症狀；或可為治療性，例如對疾病可達部分或完全治癒；或可對於疾病有反向影響。於本文中，「治療」一詞涵蓋哺乳動物內的任何疾病治療，尤其是人類的任何疾病治療，且包含：(a) 預防疾病不要在有疾病傾向的主體內發生，即使主體尚未被診斷為患有該疾病；(b) 抑制疾病，即遏止其發展；以及(c)緩和疾病，也就是讓疾病消退。「治療有效量」指利用本文所述之化合物或組成物在主體中治療或預防疾病或失調的劑量。化合物的組成物較佳為協同組成物，協同作用如同本領域技術人員所知，代表發生於化合物共同投藥時的效用大於化合物個別投藥時的加乘作用。一般而言，協同效果大多清楚顯現於化合物的次最適濃度。相較於個別成分的作用，協同作用可降低細胞毒性、增加活性或者獲得組成物的某些其他有利效果。
術語「烷基」表示含直鏈、二級、三級或環碳原子（環烷基）之飽和烴基。「烷基」實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基（異丁基，-CH2 CH(CH3 )2 ）、2-丁基（第二丁基，-CH(CH3 )CH2 CH3 ）、2-甲基-2-丙基（第三丁基，-C(CH3 )3 ）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。
烷基可為單價烴基團，如上所述，或其可為二價烴基團（即伸烷基）。於本文中，烷基可任意經一或多個下列基團取代：烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。
該烷基可任意以一或多個氧基(-O-)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、亞甲基二氧基(-OCH2 O-)、羰基(-C(=O)-)、羧基(-C(=O)O-)、羰基二氧基(-OC(=O)O-)、羧根基(-OC(=O)-)、亞胺基(C=NH)、亞磺醯基(SO)或磺醯基(SO2 )中斷。此外，該烷基可任意為至少部分未飽和，因此提供一種烯基或炔基。
術語「碳環」表示飽和、未飽和或芳族環，其具有例如3至8個碳原子為單環，7至12個碳原子為雙環，而至多約30個碳原子為多環。單環碳環一般具有3至6個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如排列為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子排列為雙環[5,6]或[6,6]系統。碳環官能基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基、螺環基及萘基。該碳環可任意經上述可取代烷基之基團取代。
術語「環烷基」表示例如3至20個碳原子之環狀烷基，其具有單環或多環縮合環。環烷基包括，舉例而言，單環結構例如為環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多環結構例如為金剛烷基等。
術語「烷氧基」表示烷基-O-之基團，其中烷基如本文之定義。較佳之烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。烷氧基可任意經一或多個下列基團取代：鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。
術語「鹵基」表示氟基、氯基、溴基及碘基。術語「鹵素」表示氟、氯、溴及碘。術語「鹵基烷基」或「鹵烷基」，如鹵基(C1 -C6 )烷基，表示經1-4個本文所定義之鹵基取代之本文所定義的烷基，其中各鹵基可相同或相異。代表性之鹵烷基包括三氟甲基等。
術語「炔基」表示一種單基團支鏈或無支鏈之烴鏈，其具有一完全未飽和部分（即一碳-碳sp參鍵）。於一具體實施例中，炔基可具有2至10個碳原子，或2至6個碳原子。於另一具體實施例中，炔基可具有2至4個碳原子。此術語可由以下基團例示：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-辛炔基等等。
術語「胺基」表示-NH2 。胺基可任意經取代，如本文對於術語「經取代」之以下定義。術語「烷基胺基」表示-NR2 ，其中至少一個R為烷基而第二個R為烷基或氫。術語「醯基胺基」表示N(R)C(=O)R，其中各R獨立為氫、烷基或芳基。
除非有具體指明，否則本文所述之所有官能基團均可為經取代或未經取代者。術語「經取代」乃指在特定原子上之一或多個氫以選自所指定之基團置換，前提為所指定之原子並未超過正常價數，且該取代產生一安定之化合物。適當的所指定之基團包括，例如烷基、烯基、亞烷基、亞烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、醯氧基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 獨立為H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基或羥基。當取代基為酮基（即=O）或硫酮基（即=S）時，則原子上之兩個氫被置換。
術語「芳基」表示具有單環（例如苯基）或多個縮合（稠合）環的6至20個碳原子之未飽和芳族碳環基團，其中至少一環為芳族環（例如萘基、二氫菲基、茀基或蒽基）。較佳之芳基包括苯基、萘基等。該芳基亦可為二價基團，因而提供一種伸芳基。
芳基可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 定義如前。
術語「雜芳基」為含有一、二或三個芳族環且在芳族環中含至少一氮、氧或硫原子之單環、雙環或三環系統，且其可為未經取代或經取代者。雜芳基可任意為二價基團，因而提供一伸雜芳基。雜芳基之實例包括但不限於2H -吡咯基、3H -吲哚基、4H -喹基、4H -咔唑基、吖啶基、苯并[b ]噻吩基、苯并噻唑基、b-咔啉基、咔唑基、【口+克】烯基、【口+辛】啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]呋喃基、呋呫基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲【口+巾】基(indolisinyl)、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、【口+奈】啶基、萘[2,3-b ]、噁唑基、呸啶基、啡啶基、啡啉基、啡砷基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、呔基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、三唑基及【口+山】基。
雜芳基可任意經一或多個下列基團取代：烷基、烯基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、烷醯基、烷氧基羰基、胺基、亞胺基、烷基胺基、醯基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氰基、乙醯胺基、乙醯氧基、乙醯基、苯甲醯胺基、苯亞磺醯基、苯磺醯胺基、苯磺醯基、苯磺醯基胺基、苯甲醯基、苯甲醯基胺基、苯甲醯氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲醯基、胺甲酸基、異氰酸基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NRx Ry 及/或COORx ，其中各Rx 及Ry 定義如前。
於本文中，各種成分的濃度、劑量、碳數、數量等通常以範圍的形式表示，然應特別留意的是，所有以範圍形式界定之特徵或條件僅是為了簡潔及方便，且不應解釋為所主張發明範疇內具有不可變更的限制。據此，範圍的描述應視為已涵蓋且具體揭示所有可能的次範圍及範圍內的個別數值，特別是整數數值。舉例而言，「1至8」的範圍描述應視為已經具體揭示如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等所有次範圍，特別是由整數數值所界定之次範圍，以及範圍內如1、2、3、4、5、6、7、8等個別數值。此解釋適用於本發明全文所有內容，不論範圍廣泛與否。
於本文中，對於使用馬庫西群組(Markush group)描述本發明特徵或實例之情形，本領域技術人員應瞭解馬庫西群組內成員的次群組或任何個別成員亦可用於描述本發明。舉例而言，若X描述成「選自於由溴、氯及碘所組成的群組」，亦表示已經完全描述出X為溴的主張與X為溴及氯的主張。
再者，對於使用馬庫西群組描述本發明特徵或實例，本領域技術人員應瞭解馬庫西群組內成員的次群組或個別成員的任何組合亦可用於描述本發明。如此，舉例而言，若X描述成「選自於由溴、氯及碘所組成的群組」，且Y描述成「選自於由甲基、乙基及丙基所組成的群組」，則表示已經完全描述出X為溴或氯或碘而Y為甲基或乙基或丙基的主張。
此外，於本文中，「化合物」一詞應包含該化合物的所有立體化學異構體形式或其混合物（例如擁有殺害癌細胞及/或抑制癌細胞生長的能力者）。本發明的鏡像異構體可用該領域技術人員熟知的方法進行解析，例如藉由形成非鏡像異構體鹽類，該鹽類可由結晶法、氣-液或液體層析法或使用鏡像異構體專一性試劑的鏡像異構體選擇反應分離。所需鏡像異構體可藉由分離技術轉換成另一化學物質，然後進行額外步驟再形成鏡像異構體；或者使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑經不對稱合成反應，或者將一鏡像異構體經不對稱轉換反應轉換成另一鏡像異構體，以合成特定鏡像異構體。
實施例：式I化合物之合成
參照以下合成途徑，可製得各類式I化合物。大體而言，以市售或利用Sandmeyer方法製得之靛紅1作為反應的主要起始材料。此處以5號位置具有取代基R1 之結構為例，可將對位取代之苯胺以水合氯醛及氫氯酸羥胺在酸性條件下進行處理以獲得靛紅1。接著，將靛紅1以例如芳族鹵化物進行取代反應而得到N-取代之靛紅2。另一方面，將二乙基膦醯乙酸及胺類化合物進行偶合反應以合成二乙基膦醯乙醯胺3。將前述靛紅2以前述二乙基膦醯乙醯胺3進行親核性加成反應後進行脫去反應（Horner-Wadsworth-Emmons反應）即可製得各類3-亞基吲哚酮乙醯胺類化合物（編號4至50）。
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺 (4)之合成
於靛紅(300 mg, 2.04 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，於0 °C條件下逐次加入NaH (60%懸浮於礦物油中, 86 mg, 2.14 mmol)。於0o C下攪拌混合物30分鐘，之後逐滴加入4-氯化對氯甲苯(328 mg, 2.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時直到利用TLC確認完成。加入水以使反應冷卻，並以乙酸乙酯進行萃取。以鹵水溶液沖洗複合有機層，以MgSO4 進行乾燥，並進行真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析法進行純化以獲得產物N -4-氯苄基靛紅(466 mg, 84%)，其為有機固體。
於N -4-氯苄基靛紅(200 mg, 0.74 mmol)之THF/H2 O (6/1, 5 mL)溶液中加入二乙基膦醯乙醯胺(200 mg, 0.74mmol)及碳酸鉀(358 mg, 2.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時直到利用TLC確認完成，接著倒入冰水中而形成黃色固體沉澱。以快速管柱層析法純化此粗混合物可獲得上述標題化合物4 (233 mg, 81%)為黃色固體。Mp = 208-210o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.19 (s, 1H), 8.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.35 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dt,J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.2, 163.6, 150.6, 145.2, 144.5, 135.3, 135.2, 132.5, 132.1, 129.1, 128.7, 128.5, 126.3, 122.6, 119.5, 113.4, 109.5, 42.2. HRMS計算值C22 H16 N3 O2 Cl(M)+ 389.0911，實際值389.0921。
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (5)
產率75%. Mp = 248-250o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.80 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 2.4, 1H), 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.3, 162.9, 149.4, 145.0, 144.4, 136.6, 135.7, 135.2, 134.7, 132.2, 132.1, 129.8, 129.1, 128.7, 128.6, 128.3, 127.1, 123.2, 122.6, 121.9, 119.7, 115.5, 109.4, 42.2. HRMS計算值C26 H18 N3 O2 Cl(M)+ 439.1078，實際值439.1083。
(E)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺  (6)
產率74%. Mp = 208-210o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 10.76 (s, 1H), 8.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.0, 166.5, 161.8, 159.8, 155.8, 143.7, 133.6, 132.0, 132.0, 128.6, 127.9, 122.7, 120.8, 119.7, 114.0, 109.2, 103.9, 55.2, 35.2, 10.9. HRMS計算值C22 H19 N3 O4 (M)+ 389.1396，實際值389.1386。
(E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺 (7)
產率80%. Mp = 210-214o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.18 (s, 1H), 8.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 166.8, 166.4, 163.5, 159.8, 150.6, 145.2, 144.1, 135.0, 132.5, 128.5, 126.4, 122.8, 119.4, 113.4, 109.4, 103.9, 35.2, 10.9. HRMS計算值C22 H19 N3 O4 (M)+ 360.1245，實際值360.1234。
(E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (8)
產率78%. Mp = 250-252o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.75 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.0, 166.5, 162.8, 159.8, 149.4, 145.0, 143.9, 136.6, 135.7, 134.4, 132.3, 129.8, 128.6, 128.3, 127.3, 123.2, 122.8, 121.9, 119.6, 115.5, 109.3, 103.9, 35.2, 10.9.  HRMS計算值C24 H18 N4 O3 (M)+ 410.1359，實際值410.1369。
(E)-N-(4-羥基苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺 (9)
產率74%. Mp = 255-257o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 10.66 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.0, 166.5, 161.6, 159.8, 154.1, 143.7, 133.4, 131.8, 130.5, 128.6, 128.2, 122.6, 121.0, 119.8, 115.3, 109.2, 103.9, 35.2, 10.9. HRMS計算值C21 H17 N3 O4 (M)+ 375.1239，實際值375.1229。
(E)-2-(5-甲氧基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (10)
產率78%. Mp = 192-195o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 166.8, 166.6, 162.8, 159.8, 155.3, 149.4, 145.1, 137.6, 136.6, 135.8, 134.9, 129.8, 128.3, 127.6, 123.3, 121.9, 120.5, 116.7, 115.7, 115.6, 109.7, 103.9, 55.7, 35.3, 10.9. HRMS計算值C25 H21 N4 O4 (M+H)+ 441.1563，實際值441.1576。
(E)-N-(2-碘苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺 (11)
產率84%.Mp = 206-207o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 10.41 (s, 1H), 8.61 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 166.9, 166.5, 162.7, 159.8, 143.9, 139.0, 139.0, 134.5, 132.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.6, 127.1, 122.6, 119.6, 109.2, 103.9, 96.7, 35.2, 10.9. HRMS計算值C21 H16 IN3 O3 (M)+ 485.0214，實際值485.0225。
(E)-N-(3-碘苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺 (12)
產率77%. Mp = 187-189o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 10.94 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.0, 166.5, 162.6, 160.0, 143.9, 140.1, 134.5, 132.7, 132.3, 131.0, 128.6, 127.5, 127.1, 122.8, 119.6, 118.7, 109.3, 103.9, 94.8, 35.2, 10.9. HRMS計算值C21 H16 IN3 O3 (M)+ 485.0243，實際值485.0240。
(E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺 (13)
產率84%. Mp = 201-204o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 10.86 (s, 1H), 8.68 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 167.0, 166.5, 162.4, 159.8, 143.8, 138.7, 134.0, 132.1, 128.9, 128.5, 127.7, 124.2, 122.7, 119.6, 119.4, 109.2, 103.9, 35.2, 10.9. HRMS計算值C21 H17 N3 O3 (M)+ 359.1252，實際值359.1261。
(E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(4-硝基苯基)乙醯胺 (14)
產率76%. Mp = 210-214o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.41 (s, 1H), 8.66 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 166.8, 166.4, 163.2, 159.8, 144.7, 144.1, 142.8, 135.1, 132.6, 128.6, 126.4, 125.1, 122.8, 119.3, 113.7, 109.4, 103.9, 35.2, 10.8. HRMS計算值C21 H16 N4 O5 (M)+ 404.1101，實際值404.1111。
(E)-4-((2-側氧-3-(2-側氧-2-(喹啉-6-基胺基)亞乙基)吲哚啉-1-基)甲基)苯甲酸甲酯 (15)
產率78%. Mp = 147-150o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 8.56 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 168.1, 166.6, 162.7, 149.8, 145.9, 144.5, 140.4, 136.5, 135.9, 135.4, 132.4, 130.6, 130.2, 129.8, 129.5, 128.8, 127.0, 125.7, 123.4, 123.1, 121.8, 120.2, 116.6, 109.0, 52.2, 43.7. ESMS m/z: 462.4 (M‒1)+ 。
(E)-2-(1-(萘-2-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (16)
產率79%. Mp = 231-233o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 8.83 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.81-7.52 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.06 (t,J = 7.8 Hz,. 1H), 6.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 168.4, 162.8, 149.7, 145.8, 144.8, 136.6, 136.0, 135.6, 133.3, 132.9, 132.6, 132.3, 129.4, 128.9, 128.8, 127.7, 126.5, 126.2, 125.9, 125.8, 124.9, 123.3, 123.1, 121.8, 120.2, 116.6, 109.3, 44.2. HRMS計算值C30 H21 N3 O2 (M+H)+ 456.1718，實際值456.1720。
(E)-2-(2-側氧-1-(4-(三氟甲基)苄基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (17)
產率83%.Mp = 231-233o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.21 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.4, 162.9, 149.4, 145.0, 144.3, 141.1, 136.6, 135.7, 134.7, 132.2, 129.8, 128.7, 128.3, 128.0, 127.2, 125.6 (t,J = 3.46 Hz), 125.0, 123.2, 122.6, 121.9, 119.7, 115.5, 109.4, 42.4. HRMS計算值C27 H19 N3 O2 F3 (M+H)+ 474.1409，實際值474.1405。
(E)-2-(1-(4-溴苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (18)
產率78%. Mp = 228-232o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 8.84 (dd,J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 168.3, 162.8, 149.7, 145.8, 144.4, 136.3, 136.0, 135.6, 134.2, 132.3, 132.1, 130.4, 129.6, 128.8, 128.7, 126.2, 123.4, 123.2, 121.8, 120.2, 116.6, 109.0, 43.4. HRMS計算值C26 H19 N3 O2 Br(M+H)+ 484.0660，實際值484.0657。
(E)-2-(1-(3-氰基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (19)
產率77%. Mp = 192-194o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.80 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.5, 162.9, 149.4, 145.0, 144.3, 138.0, 136.7, 135.7, 134.8, 132.2, 132.0, 131.4, 130.9, 130.0, 129.8, 128.7, 128.3, 127.1, 123.3, 122.6, 121.9, 119.8, 118.6, 115.5, 111.6, 109.3, 42.2. HRMS計算值C27 H19 N4 O2 (M+H)+ 431.1508，實際值431.1513。
(E)-2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (20)
產率79%. Mp = 256-258o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.28 (s, 1H), 8.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.82 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 166.9, 162.6, 149.5, 145.1, 143.6, 136.5, 135.9, 134.9, 134.4, 133.8, 132.2, 130.9, 129.8, 129.1, 128.8, 128.7, 128.3, 123.3, 121.9, 121.7, 115.7, 114.3, 111.4, 42.3. HRMS計算值C26 H18 N3 O2 ClBr(M+H)+ 518.0270，實際值518.0273。
(E)-2-(1-(4-氰基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (21)
產率78%. Mp = 237-240o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.21 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.76 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.9, 163.4, 149.8, 145.5, 144.7, 138.4, 137.1, 136.2, 135.2, 132.6, 132.5, 131.8, 130.5, 130.2, 129.1, 128.8, 127.6, 123.7, 123.1, 122.4, 120.3, 119.0, 115.9, 112.1, 109.8, 42.6. HRMS計算值C27 H19 N4 O2 (M+H)+ 431.1508，實際值431.1504。
(E)-2-(1-(4-硝基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (22)
產率76%. Mp = 272-275o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.22 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 9.0, 1.8 Hz, 2H), 8.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (dt,J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.4, 162.8, 149.4, 146.9, 145.0, 144.2, 144.1, 136.6, 135.8, 134.6, 132.2, 129.8, 128.7, 128.3, 128.3, 127.3, 123.9, 123.2, 122.7, 121.9, 119.8, 115.5, 109.4, 42.4. HRMS計算值C26 H19 N4 O4 (M+H)+ 451.1396，實際值451.1393。
(E)-2-(1-(3-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (23)
產率78%. Mp = 242-245o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.10 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 167.4, 162.9, 149.4, 145.0, 144.3, 138.8, 136.6, 135.8, 134.7, 133.3, 132.2, 130.7, 129.8, 128.6, 128.3, 127.5, 127.2, 127.1, 125.8, 123.3, 122.6, 121.9, 119.7, 115.5, 109.4, 42.3. HRMS計算值C26 H19 N3 O2 Cl(M+H)+ 440.1166，實際值440.1173。
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (24)
產率81%. 無定形粉末.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.18 (s, 1H), 8.80 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.4, 162.9, 149.4, 145.0, 142.2, 136.6, 135.8, 135.3, 135.0, 132.5, 132.1, 131.5, 129.8, 129.1, 129.1, 128.7, 128.3, 127.4, 127.0, 123.3, 122.0, 119.8, 115.5, 113.9, 109.2, 68.8, 42.2. HRMS計算值C27 H21 N3 O2 Cl(M+H)+ 454.1322，實際值454.1321。
(E)-2-(1-(4-氟苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (25)
產率74%. Mp = 221-225o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (dt,J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.10 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.3, 162.9, 162.3, 160.7, 149.4, 145.0, 144.4, 136.6, 135.7, 134.8, 132.4, 132.4, 132.2, 129.8, 129.4, 129.3, 128.6, 128.3, 127.1, 123.2, 122.5, 121.9, 119.7, 115.6, 115.5, 115.4, 109.5, 42.1. HRMS計算值C26 H19 N3 O2 F(M+H)+ 424.1461，實際值424.1460。
(E)-2-(1-(2,6-二氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (26)
產率77%. Mp = 279-281o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.17 (s, 1H), 8.81 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d,J =7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 166.9, 162.9, 149.4, 145.0, 144.4, 136.6, 135.7, 135.3, 134.4, 132.1, 130.7, 130.2, 129.8, 129.2, 128.5, 128.3, 127.0, 123.3, 122.3, 121.9, 119.7, 115.5, 109.0, 40.0. HRMS計算值C26 H18 N3 O2 Cl2 (M+H)+ 474.0776，實際值474.0778。
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (27)
產率81%. Mp = 239-241o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 8.85 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 168.1, 162.6, 156.2, 149.8, 145.9, 138.2, 136.9, 136.0, 135.5, 133.8, 133.7, 130.5, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 128.4, 126.2, 123.1, 121.8, 120.9, 118.0, 116.6, 115.5, 109.5, 56.0, 43.4. HRMS計算值C27 H21 N3 O3 Cl(M+H)+ 470.1271，實際值470.1276。
(E)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (28)
產率76%. Mp = 216-218o C.1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) d: 8.83 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.06 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 6.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) d: 168.3, 162.9, 159.2, 149.7, 145.8, 144.7, 136.6, 135.9, 135.7, 132.2, 130.4, 129.4, 128.8, 128.4, 127.1, 126.0, 123.2, 121.7, 120.2, 116.6, 114.3, 109.3, 55.3, 43.5. HRMS計算值C27 H22 N3 O3 (M+H)+ 436.1661，實際值436.1661。
(E)-N-(3-甲基異噁唑-5-基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺 (29)
產率81%. Mp = 253-255o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 12.35 (s, 1H), 8.64 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (t,J = 8.4, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 166.6, 166.4, 160.9, 160.6, 160.6, 160.0, 144.2, 136.0, 132.8, 128.5, 124.6, 122.8, 119.4, 109.4, 103.9, 89.8, 35.2, 11.4, 10.9. HRMS計算值C19 H16 N4 O4 (M)+ 364.1171，實際值364.1179。
(E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-3-基)乙醯胺 (30)
產率83%. Mp = 195-197o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.07 (s, 1H), 8.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 166.9, 166.4, 162.9, 159.8, 145.0, 144.0, 140.9, 135.4, 134.5, 132.3, 128.5, 126.8, 126.3, 123.8, 122.8, 119.5, 109.3, 103.9, 35.2, 10.9. HRMS計算值C20 H17 N4 O3 (M+H)+ 361.1300，實際值361.1295。
(E)-2-(5-甲氧基-1-(4-硝基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (31)
產率79%. Mp = 230-232o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.22 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (dt,J = 9.6, 2.4 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.2, 162.8, 155.3, 149.4, 146.9, 145.1, 144.2, 137.9, 136.6, 135.8, 135.1, 129.8, 128.3, 127.6, 123.9, 123.3, 121.9, 120.6, 116.6, 115.8, 115.6, 109.7, 55.7, 42.4. HRMS計算值C27 H21 N4 O5 (M+H)+ 481.1512，實際值481.1527。
(E)-2-(1-(4-胺基苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (32)
產率78%. 無定形粉末.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.19 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dd,J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (br, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 166.9, 162.9, 155.0, 149.4, 148.1, 145.0, 138.5, 136.6, 135.8, 135.5, 129.8, 128.4, 128.3, 127.1, 123.3, 122.8, 121.9, 120.5, 116.5, 115.6, 115.5, 113.9, 110.0, 55.7, 42.7. HRMS計算值C27 H23 N4 O3 (M+H)+ 451.1770，實際值451.1777。
(E)-2-(1-(4-溴苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (33)
產率78%. Mp = 201-203o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.21 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd,J = 4.2, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.1, 162.8, 155.2, 149.4, 145.0, 138.0, 136.6, 135.8, 135.7, 135.2, 131.6, 129.8, 129.4, 128.3, 127.4, 123.3, 121.9, 120.6, 120.5, 116.6, 115.7, 115.6, 109.8, 55.7, 42.3. HRMS計算值C27 H21 N3 O3 Br(M+H)+ 514.0766，實際值514.0778。
(E)-2-(1-(4-溴苄基)-5-羥基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (34)
產率78%. Mp = 221-223o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 11.54 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.81 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.87 (s, 2H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 165.2, 163.4, 153.5, 148.9, 144.4, 136.8, 136.1, 135.7, 134.6, 131.6, 131.5, 131.2, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 129.2, 128.4, 123.7, 122.5, 121.9, 120.6, 117.4, 115.4, 110.2, 109.1, 42.1. HRMS計算值C26 H19 N3 O3 Br(M+H)+ 500.0609，實際值500.0603。
(E)-2-(1-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺 (35)
產率78%. Mp = 236-238o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 10.83 (s, 1H), 8.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (dt,J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 167.2, 162.6, 145.6, 138.8, 134.8, 132.1, 128.9, 128.4, 126.9, 124.1, 122.3, 119.6, 119.4, 108.8, 26.1。
(E)-2-(2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺 (36)
產率74%. Mp = 242-245o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) d: 10.79 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.60 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) d: 168.5, 162.7, 144.5, 138.8, 135.7, 132.1, 128.9, 128.6, 126.3, 124.0, 121.7, 120.2, 119.4, 110.0. HRMS計算值C16 H13 N2 O2 (M+H)+ 265.0977，實際值265.0972。
(E)-2-(2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (37)
產率68%.Mp = 165-168o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.14 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.79 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 168.7, 163.3, 149.6, 145.1, 144.7, 136.9, 136.3, 136.0, 132.5, 129.8, 128.9, 128.5, 126.1, 123.5, 122.2, 122.0, 120.4, 115.7, 110.3. HRMS計算值C19 H13 N3 O2 (M)+ 315.1007，實際值315.1006。
(E)-2-(1-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (38)
產率77%. Mp = 251-256o C.1 H NMR (DMSO-d 6 ) d: 8.94 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 2H), 7.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H).13 C NMR (DMSO-d 6 ) d: 172.7, 166.2, 150.6, 145.4, 144.8, 132.3, 131.9, 130.4, 129.9, 129.5, 129.2, 125.1, 123.1, 122.6, 121.9, 121.1, 120.5, 108.7, 107.8, 26.2. ESMS m/z: 656.5 (2M‒1)- 。
(E)-2-(2-側氧-1-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (39)
產率81%. Mp = 178-181o C.1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) d: 11.20 (s, 1H), 8.80 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.29 (t,J = 2.4 Hz, 1H).13 C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) d: 166.5, 162.8, 149.5, 145.1, 143.7, 136.6, 135.8, 134.5, 132.3, 129.8, 128.6, 128.4, 127.3, 123.3, 122.8, 122.0, 119.6, 115.6, 109.6, 77.5, 74.6, 30.7. ESMS m/z: 252.2 (M‒1)- 。
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(3-硝基苄基)乙醯胺 (40)
(E)-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺 (41)
(E)-2-(2-側氧-3-(2-側氧-2-(喹啉-6-基胺基)亞乙基)吲哚啉-1-基)乙酸甲酯 (42)
(E)-2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (43)
(E)-2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (44)
(E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-羥基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (45)
(E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-2-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (46)
(E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-2-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺 (47)
(E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-3-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (48)
(E)-2-(1-(呋喃-2-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (49)
(E)-2-(1-(呋喃-3-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺 (50)
實施例：癌細胞活性抑制分析
將各種癌細胞株，包括肺癌細胞株NCI-H460、乳癌細胞株MCF-7、肝癌細胞株Hep3B、皮膚癌細胞株KB、中樞神經系統癌細胞株SF-268及胃癌細胞株MKN-45，分別接種至96孔盤中，並於5% CO2 培育箱中在37o C條件下培養24小時，將各測試化合物溶於DMSO中並以含有DMSO之培養液稀釋至最終濃度0.5%。將各癌細胞株分別以不同濃度的測試化合物進行三重複或單重複測試，並於37o C條件下培養72小時。分別以10 nM放線菌素D及0.3 %之DMSO作為陽性對照組及載劑對照組。利用MTS/PMS系統之比色分析法確認各測試化合物之細胞毒性。量測490 nm之光學密度值，之後計算可抑制50%癌細胞生長活性之濃度值，即IC50 。表一為測試化合物對於肺癌細胞株NCI-H460之IC50 數值，並列出習知化合物靛玉紅-3'-肟及Roscovitine作為參照。 a IC50 數值為三重複之平均值±SD。b IC50 數值為單重複值±SD。 表一
由上表一可觀察到，當R1 同為H而R2 同為4-氯苯基時，R3 為p -吡啶基及6-喹啉基（編號4、5）之化合物對於肺癌細胞株具有大致相當的活性。比較化合物4、5、7、8，可知當R2 為4-氯苯基及3-甲基異噁唑基之化合物也具有大致相當的活性。當R2 位置為3-甲基異噁唑基時，位於R3 位置的苯環對位上若具有推電子基團如甲氧基（化合物6）或羥基（化合物9），則化合物對於肺癌細胞株有顯著抑制活性。此外，比較化合物6、7、8，可知當R3 為對-甲氧基苯基、對-吡啶基及6-喹啉基時，化合物具有大致相當的活性。再者，R3 若為雜芳基，如對-吡啶基（化合物7）、6-喹啉基（化合物8）、3-甲基異噁唑基（化合物29），可發現化合物均顯示良好的抑制活性，抑制能力大致為：6-喹啉基＞對-吡啶基＞3-甲基異噁唑基，其中R3 位置為6-喹啉基之化合物具有最強的抑制活性。以化合物15、17、18、22為例，當R2 位置為對-苯基而R3 位置為6-喹啉基時，均可觀察到肺癌細胞株的良好抑制活性，其IC50 大約為1 μM。比較表中各測試化合物，可觀察到R2 位置為對-苯基所造成的缺電子特性對於此類化合物的細胞毒性有重要意義。
下表二為測試化合物對於其他五種癌細胞株之IC50 數值（單位為μM），顯示式I化合物對於不同癌細胞均具有廣泛的抑制活性，且其活性優於習知化合物靛玉紅-3'-肟及Roscovitine。 a IC50 數值為三重複之平均值±SD。b 文獻報導IC50 = 14.7 μM。c 文獻報導IC50 = 30.1 μM。 表二
實施例：細胞週期調控分析
根據習知方法分析式I化合物所涉及之調控機制。以0.5 μg/ml之阿菲迪黴素(aphidicolin)處理A549細胞24小時以使其同步於G1 /S期，接著分別以載劑(0.1% DMSO)或化合物10進行處理。於特定時間點，以胰蛋白酶處理細胞並與上澄液之細胞結合。以PBS沖洗細胞兩次，將其固定於4o C下達30分鐘並再次以PBS沖洗。接著將細胞以0.1% Triton X-100/PBS培養10分鐘、離心並以含有RNase A (50 μg/ml)及PI (50 μg/ml)的PI溶液再次懸浮，以FACScan及CellQuest軟體分析DNA含量。
如圖1A及圖1B所示，流式細胞儀之結果顯示化合物10使細胞分裂週期停留在G1期，並透過細胞凋亡機制促使次G1(sub-G1)族群數量增加。具體而言，圖1C之量化數據顯示次G1族群由8小時之6%明顯增加至24小時之40%。
此外，進一步分析細胞週期調控因子之狀態，包括周期蛋白D1及CDK4/6（已知參與G1早期調控），以及周期蛋白E及CDK2（已知可將Rb磷酸化，是細胞由G1期進入S期的關鍵步驟）。
根據習知方法進行西方墨點分析。將蛋白質溶解產物以SDS-PAGE分離並移轉至硝化纖維膜，其中膜材係以5%脫脂牛奶之PBS緩衝液進行阻斷處理1小時，之後並於室溫下培養於初級抗體中1小時。之後將膜材用PBS緩衝液充分沖洗，並於室溫下培養於次級抗體中1小時。以Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate觀察蛋白質，並以Gene-Tools 4.0版量測各亮帶的密度。
發明人進一步發現，化合物10可促進周期蛋白D1的正向調控並維持其高濃度，如圖2所示。另一方面，化合物10會誘發周期蛋白E含量的短期上升而後下降以及Rb磷酸化狀態的衰減。綜合此等觀察結果，顯示化合物10會在G1早期誘發細胞凋亡並停止細胞週期的進行。
實施例：凋亡蛋白酶活性分析
以凋亡蛋白酶比色分析套組評估凋亡蛋白酶3、8、9之活化情形。將A549細胞以化合物10（20 μM）處理24小時。凋亡蛋白酶3、8、9之受質分別為DEVD-AFC、IETD-AFC及LEHD-AFC。分別以ELISA讀取儀量測400 nm（激發波長）及505 nm（螢光波長）之吸光率。結果顯示，凋亡蛋白酶3、8、9於化合物10處理後均有活化現象（圖3A），且凋亡蛋白酶3之受質PARP割裂現象與時間具有相關性（圖3B）。由此可知，化合物10可抑制癌細胞生長，且此抑制作用係涉及凋亡蛋白酶之調控。
實施例：CT-26異種移植小鼠模型
使用Balb/c小鼠進行式I化合物之大腸癌抑制能力活體測試。將Balb/c小鼠皮下接種CT-26細胞（1×107 細胞/小鼠），每隔2至3日量測腫瘤大小，於腫瘤體積達到100至140 mm3 時，將小鼠分為三組，每組六隻，並進行測試。分別將載劑、順鉑（2 mg/kg，作為陽性對照組）及化合物10（10 mg/kg）進行每日腹腔投藥。每隔2至3日量測腫瘤之長度及寬度，以長度＊寬度2 /2計算腫瘤體積。
結果如圖4A及圖4B所示，投予化合物10的小鼠身上可觀察到類似於投予順鉑藥物之腫瘤生長抑制情形，但體重減輕情形卻更不明顯。由此可推知，在前述劑量下，化合物10所引發的毒性作用較為輕微，顯示化合物10具有與順鉑相當的腫瘤抑制能力但毒性更低。
實施例：CDK抑制活性分析
將不同式I化合物依照習知方法進行CDK抑制活性分析（參見Kim等人，Exp. Mol. Med. 35(5):421-430；Kubo等人，Clin. Cancer Res. 5(12):4279-4286），其中，以10 μM濃度之化合物對蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶CDK4/CCND1 (cdk4/周期蛋白D1)進行處理，結果如下表三所示，顯示式I化合物對於CDK具有顯著之抑制活性。 表三
以上實施方式本質上僅為輔助說明，且並不欲用以限制申請標的之實施例或該等實施例的應用或用途。於本文中，用語「例示性」代表「作為一實例、範例或說明」。本文中任一種例示性的實施態樣並不必然可解讀為相對於其他實施態樣而言為較佳或較有利者。
此外，儘管已於前述實施方式中提出至少一例示性實施例，但應瞭解本發明仍可存在大量的變化。同樣應瞭解的是，本文所述之實施例並不欲用以透過任何方式限制所請求之申請標的之範圍、用途或組態。相反的，前述實施方式將可提供本領域具有通常知識者一種簡便的指引以實施所述之一或多種實施例。再者，申請專利範圍包含已知的均等物及在本專利申請案提出申請時的所有可預見均等物。
圖1A顯示經化合物10處理之細胞從同步狀態釋放後在特定時間點之DNA含量（X軸代表螢光值；Y軸代表事件）；圖1B顯示不同時間點細胞週期之分布情形；圖1C顯示處於次G1期之細胞比例。
圖2顯示經化合物10處理後各種細胞週期G1期相關調控因子蛋白質之表現情形。
圖3A顯示經化合物10處理後各種凋亡蛋白酶之活性；圖3B顯示化合物10可促進凋亡蛋白酶3受質PARP-1之割裂。
圖4A及圖4B分別顯示小鼠試驗中化合物10對於腫瘤生長抑制情形及小鼠體重變化情形。

Claims (13)

  1. 一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類：(I) 其中，m為1、2、3或4，n為0、1、2或3； R1 係獨立選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基、鹵基、氰基及硝基所組成之群組； R2 係選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基、(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R2 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基或胺基所取代；以及 R3 係選自於由(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R3 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基或硝基所取代。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中R1 係獨立選自於由H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、羥基及鹵基所組成之群組。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中R2 係選自於由H、(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、 (C1 -C3 )烷氧基羰基(C1 -C3 )烷基、苯基、萘基、異噁唑基、噻吩基及呋喃基所組成之群組。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中R3 係選自於由苯基、吡啶基、喹啉基、異噁唑基及異噻唑基所組成之群組。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中m為1且n為1，且R1 係取代於吲哚酮結構之5號碳原子位置。
  6. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中R2 為苯基或異噁唑基，R3 為喹啉基、苯基或吡啶基。
  7. 如請求項1所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該化合物係選自下列所組成之群組： (E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-N-(4-羥基苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-2-(5-甲氧基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-N-(2-碘苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-N-(3-碘苯基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺、 (E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(4-硝基苯基)乙醯胺、 (E)-4-((2-側氧-3-(2-側氧-2-(喹啉-6-基胺基)亞乙基)吲哚啉-1-基)甲基)苯甲酸甲酯、 (E)-2-(1-(萘-2-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-1-(4-(三氟甲基)苄基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-溴苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(3-氰基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氰基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-硝基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(3-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氟苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(2,6-二氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-N-(3-甲基異噁唑-5-基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-3-基)乙醯胺、 (E)-2-(5-甲氧基-1-(4-硝基苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-胺基苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-溴苄基)-5-甲氧基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-溴苄基)-5-羥基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺、 (E)-2-(2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-苯基乙醯胺、 (E)-2-(2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-甲基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-1-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(3-硝基苄基)乙醯胺、 (E)-N-(3-甲基異噻唑-5-基)-2-(1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-3-(2-側氧-2-(喹啉-6-基胺基)亞乙基)吲哚啉-1-基)乙酸甲酯、 (E)-2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(4-氯苄基)-5-羥基-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-2-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-2-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、 (E)-2-(2-側氧-1-(噻吩-3-基甲基)吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、 (E)-2-(1-(呋喃-2-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺、以及 (E)-2-(1-(呋喃-3-基甲基)-2-酮基吲哚啉-3-亞基)-N-(喹啉-6-基)乙醯胺。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其係作為一抗癌藥物。
  9. 如請求項8所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其中該抗癌藥物係用以治療肺癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、中樞神經系統癌、大腸癌及胃癌之至少一種。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類，其係作為一CDK抑制劑。
  11. 一種醫藥組成物，包括：治療有效量之請求項1至10中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類；以及一醫藥可接受載劑或賦形劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項所述之化合物或其醫藥可接受性鹽類在製備治療癌症之藥物的用途。
  13. 一種式I所示之化合物或其醫藥可接受性鹽類的製備方法，(I) 其中，m為1、2、3或4，n為0、1、2或3； R1 係獨立選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基、鹵基、氰基及硝基所組成之群組； R2 係選自於由H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基、(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R2 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基或胺基所取代；以及 R3 係選自於由(C6 -C18 )芳基及(C3 -C18 )雜芳基所組成之群組，且R3 係視需要經由一或多個鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基或硝基所取代； 該方法包括使式II所示之化合物(II) 及式III所示之化合物(III) 進行反應，以獲得式I所示之化合物。
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