TW201642877A - 含有鎂化合物作為有效成分的醫藥製劑 - Google Patents

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Abstract

一種用於經口投予之錠劑或顆粒劑，係為了預防或治療含鉑化學製劑引起之腎功能損害，含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上。

Description

含有鎂化合物作為有效成分的醫藥製劑
本發明係關於減輕藥劑引起之腎功能損害之含有特定之鎂化合物的醫藥製劑。更詳細為關於對於期待抗癌作用而被投予含鉑化學製劑之患者所出現之鉑化合物誘發性腎功能損害，為了維持腎功能不使其低落之含有特定之鎂化合物作為有效成分的醫藥製劑。
近年來，有以根治或維持惡性腫瘤，延長壽命或康復作為目的而進行之各種抗癌劑的治療。其中對於患有鉑化合物應答性惡性腫瘤(睪丸瘤、膀胱癌、腎盂、輸尿管腫瘤、攝護腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神經胚細胞瘤、胃癌、小細胞肺癌、骨肉瘤、生殖細胞瘤、惡性胸膜間皮瘤、膽道癌)之患者，常開立含鉑化學製劑之處方。此含鉑化學製劑對鉑化合物應答性惡性腫瘤具有強力之抗癌作用，為治療不可或缺之抗癌劑，但就副作用而言，很多時候會有嚴重之腎功能損害，可散見到接受本治療之患者之腎功能低落。 腎功能低落從輕微到嚴重之各種程度都有，但因為腎功能不可逆性之惡化通常情況下會導致慢性之腎衰竭，對於受試者伴隨著負擔或痛苦，生活品質(QOL)大幅地下降。尤其是經長期重複投予含鉑化學製劑的情況，其累積之毒性導致呈現腎功能損害之患者不得不減少用量或變更為其他之藥劑，也有導致一部分患者存活率低落之可能性。因此腎功能之惡化為可能會導致患者壽命縮短之重大之副作用。 於臨床現場，就促使鉑化合物從腎臟排泄之療法而言，有人實施與利尿劑併用之療法或在投予含鉑化學製劑前後藉由點滴等給予水分負荷之水合療法(Hydration therapy)等，最近有人提出減低負荷水分量及負荷時間之短期水合療法，但關於防止腎功能低落仍不充分，此外患者因長時間的醫療行為導致強制性時間上的拘束，有取代此等方式來減輕腎功能損害之方法的需求。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1:WO2011/052765號公報
[發明所欲解決之課題] 本案發明者進行製劑之開發，該製劑藉由經口投予給患者後可預防或減輕含鉑化學製劑導致之腎功能損害，在減輕患者之負擔的同時可緩和接受水合療法等鉑化合物排泄療法時於時間上的拘束，改善患者的QOL。 其結果，發現藉由經口投予特定之鎂化合物可預防或減輕上述鉑化合物引起之腎功能損害，緩和患者之負擔或時間上的拘束，開發出預期可提高抗癌劑治療之接受性之含有鎂化合物的醫藥製劑。已解明:本發明之此醫藥製劑藉由特定之鎂化合物之作用減輕鉑化合物誘發性腎功能損害，因為減輕腎功能損害使得患者可從鉑化合物排泄療法之時間上的拘束解放，該醫藥製劑例如可藉由錠劑或顆粒劑之形態服用，故可減輕患者之負擔，且可提高抗癌劑治療之接受性。 [解決課題之手段]
本發明係以上述知識為基礎而完成者，根據本發明，提供下述醫藥製劑及其利用方法。 (1) 一種用於經口投予之錠劑或顆粒劑，係為了預防或治療因為含鉑化學製劑引起之腎功能損害，含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上。 (2) 如該(1)之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該鎂化合物係選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種。 (3) 如該(1)之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該鎂化合物係氧化鎂。 (4) 如該(1)之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，更包含黏結劑、崩散劑及潤滑劑作為添加成分。 (5) 如該(1)之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，於水中測定之崩散時間不超過30秒。 (6) 如該(1)之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該含鉑化學製劑含有選自於由順鉑(cisplatin)(順式-二胺二氯鉑)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)(順式-1,2-環己烷二胺-草酸鉑)、卡鉑(Carboplatin)(順式-二胺-1,1-環丁烷二羧根基鉑)及奈達鉑(Nedaplatin)(順式-二胺甘醇酸鉑)構成之群組中之至少1種作為有效成分。 (7) 一種預防或治療因為含鉑化學製劑引起之腎功能損害之方法，其特徵在於經口投予含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上的錠劑或顆粒劑。 (8) 一種醫藥組成物，係由(A)及(B)之組合構成: (A)為了預防或治療癌症之含鉑化學製劑;及 (B)含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上之用於經口投予的錠劑或顆粒劑。 [發明之效果]
本發明之錠劑或顆粒劑在藉由投予含鉑化學製劑作為抗癌劑之治療前或治療中，有下列優點:藉由服用鎂化合物而有抑制或減輕鉑化合物誘發性腎功能損害的作用;可讓患者從為了抑制或減輕腎功能損害之鉑化合物排泄治療之時間上的拘束解放;可藉由經口投予之形態服用，故可大幅地減輕患者之負擔;及可提高抗癌劑治療之接受性。 此外，本發明之錠劑或顆粒劑也有著崩散性優良之優點，其崩散時間(水中)不超過30秒，宜為20秒以下。
於臨床現場，已確認由於作為抗癌劑之鉑化合物會引起腎功能損害，而實施使投予之鉑化合物快速地排泄除去之方法。更詳言之，就促進鉑化合物從腎臟排泄之療法而言，有人提出與利尿劑併用之療法或於含鉑化學製劑投予前後藉由點滴等給予水分負荷之水合療法，近年來也有人提出減低負荷水分量及負荷時間的短期水合療法。然而，此等療法雖認定有一定之效果，但關於防止腎功能低落仍不夠充分，更進一步地患者被強迫在時間上拘束於長時間之治療行為，而有替代此等方式之減輕腎功能損害之方法的需求。 本發明之含有鎂化合物之錠劑或顆粒劑，可簡便地經口服用，且發現藉由在以鉑化合物治療前投予可減輕鉑化合物誘發性腎功能損害。而明瞭藉此可減輕鉑化合物對患者造成之負擔，且也可提高抗癌劑治療之接受性。
本發明之錠劑或顆粒劑含有氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、檸檬酸鎂、或此等之2種以上的混合物作為有效成分。此等鎂化合物中，宜為氧化鎂、氫氧化鎂、或矽酸鎂，尤其宜為氧化鎂。 本發明之錠劑或顆粒劑所含之上述鎂化合物之含有比率係80質量%以上，宜為80~95質量%，尤其宜為83~92質量%。
針對為了製劑化成為錠劑或顆粒劑之鎂化合物的粒徑進行說明，為氧化鎂時，其平均2次粒徑宜為0.5~10μm，尤其宜為1.0~7.0μm。 為氫氧化鎂時，其平均2次粒徑宜為0.5~20μm，尤其宜為1.0~15.0μm。 為矽酸鎂時，其平均2次粒徑宜為0.5~20μm，尤其宜為1.0~15.0μm。 為檸檬酸鎂時，其平均2次粒徑宜為10.0~200.0μm，尤其宜為50.0~150.0μm。
要製劑化成為本發明之錠劑或顆粒劑，只要是使用上述之指定比率的鎂化合物，依循通常方法打錠化或顆粒化即可。具體而言，將黏結劑、崩散劑及潤滑劑等添加成分混合於鎂化合物之粒子，將獲得之混合物製劑化即可。 針對此時添加成分之種類及比率進行說明。 就黏結劑而言有羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、D-甘露醇及結晶纖維素，宜為玉米澱粉、D-甘露醇及結晶纖維素，尤其宜為D-甘露醇及結晶纖維素。黏結劑之含有比率為1~10質量%，宜為1.2~5質量%，尤其宜為1.5~3質量%。 就崩散劑而言，有交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代性羥丙基織維素及不溶性聚乙烯吡咯啶酮，宜為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉及不溶性聚乙烯吡咯啶酮，尤其宜為交聯羧甲基纖維素鈉及不溶性聚乙烯吡咯啶酮。崩散劑之含有比率為1~20質量%，宜為5~20質量%，尤其宜為5~10質量%。 就潤滑劑之種類而言有硬脂酸鈣、硬脂酸鎂，宜為硬脂酸鈣。潤滑劑之含有比率為0.5~2質量%，宜為0.7~1.8質量%，尤其宜為0.8~1.6質量%。
若針對上述鎂化合物之數個代表例對於1人每1天之攝取量進行說明，為氧化鎂時，下限為0.5g，宜為1g，上限為6g，宜為5g。為氫氧化鎂時，下限為1g，宜為1.5g，上限為8g，宜為7g。為檸檬酸鎂時，下限為5g，宜為10g，上限為75g，宜為60g。為矽酸鎂時，下限為2g，宜為4.5g，上限為25g，宜為20g。此等之下限與上限值為概括的量，應理解為可根據含鉑化學製劑所致之腎功能損害之程度或患者之狀態而變化。
本發明之醫藥係以鎂化合物作為有效成分。就為了減輕鉑化合物誘發性腎功能損害之有效成分的鎂化合物的投予量而言，就每1次鎂金屬的換算而言，期望服用的下限為10mg，宜為30mg，更宜為50mg，且上限為650mg，宜為600mg，更宜為500mg。此外，期望在投予本發明之醫藥組成物後的血中鎂濃度，每1次投予宜能使其維持於下限為0.75mmol/L，宜為0.8mmol/L，更宜為0.9mmol/L，上限為2.3mmol/L，宜為2.2mmol/L，更宜為2.0mmol/L。 上述鎂的量，為於1次投予使用時血液中維持之總量，也可製成可緩慢吸收之緩釋性製劑或分割為2~3次投予。為緩釋性或分割服用時，血液中的鎂濃度只要可維持於下限為0.75mmol/L，宜為0.8mmol/L，更宜為0.9mmol/L，上限為2.3mmol/L，宜為2.2mmol/L，更宜為2.0mmol/L，則各別每1次投予之醫藥的量沒有必要為均等，可適當變更。此外，本發明之醫藥係在投予含鉑化學製劑之1~3天前，更宜為在1周前持續地投予，更進一步地在投予含鉑化學製劑後也可持續地投予。
作為抗癌劑之含鉑化學製劑通常混合於生理食鹽液或葡萄糖-食鹽液，藉由靜脈滴注投予。含鉑化學製劑之用法及用量係藉由其製劑之種類、腫瘤之種類、患者之狀態、有無與其他腫瘤劑併用等決定即可，其投予量或次數並沒有一定之範圍。具體規定於日本藥典中。針對含鉑化學製劑之上述代表例，若概括地說明，為順鉑時，下限為1天1次10mg/m2 (體表面積，以下”m2 ”之單位表示體表面積)，宜為15mg/m2 ，上限為100mg/m2 ，宜為90mg/m2 。為奧沙利鉑時，為1天1次80~150mg/m2 ;為卡鉑時，為1天1次300~400mg/m2 ;為奈達鉑時，為1天1次80~100mg/m2 。 [實施例]
以下列舉實施例以具體說明本發明。
實施例1 (i)檢查方法 對於動物試驗用大鼠，使其服用作為鎂化合物的氧化鎂，於5分鐘~72小時之規定時間點測定血清鎂濃度。 (ii)使用之鎂化合物 本評價係關於含有氧化鎂作為鎂化合物之製劑。就氧化鎂製劑而言，使用每1錠含有500mg之氧化鎂之錠劑形狀的氧化鎂製劑，投予給大鼠時使用使已懸浮崩散之液體。使用之氧化鎂係由具有0.5~10μm之平均2次粒徑之氧化鎂粒子構成。
實施例1 為了明瞭來自鎂化合物之鎂的血中移行性，對於大鼠使其服用氧化鎂的量為200mg/kg或400mg/kg的氧化鎂製劑，測定血清鎂濃度。各別之試驗群之總投予液量為一定(5mL/kg)。每到規定時間便實施採血，評價血清中之鎂濃度(mmol/L)。 經口投予氧化鎂之大鼠的血清鎂濃度(mmol/L)如以下表1所示。
【表1】藉由服用作為鎂化合物之氧化鎂，確認血中鎂濃度提高，可管理與投予量相關之血中濃度，且過量投予時藉由中止投予可快速地排泄掉鎂。
實施例2 (i)檢查方法 對於動物試驗用大鼠，使其服用作為鎂化合物的氧化鎂，測定直到72小時為止其排泄之尿液及糞便中之鎂量。 (ii)使用之氧化鎂粒子 本評價係關於含有氧化鎂作為鎂化合物的製劑。就氧化鎂製劑而言，使用每1錠含有500mg之氧化鎂之錠劑形狀的氧化鎂製劑，投予給大鼠時使用使已懸浮崩散之液體。所使用之氧化鎂係由具有0.5~10μm之平均2次粒徑之氧化鎂粒子構成。
實施例2 為了明瞭來自鎂化合物之鎂的移行比率，對於大鼠使其服用氧化鎂量為400mg/kg的氧化鎂製劑，測定直到72小時為止其排泄之尿液及糞便的鎂量。該總投予液量為一定(5mL/kg)。尿液及糞便每24小時回收，測定各試料中之鎂量後分別減去對照之尿液及糞便中鎂量的平均值，計算出對於投予之鎂量的比率以進行評價。 經口投予氧化鎂之大鼠的尿液及糞便中排泄之鎂對於投予量之比率如以下表2所示。 【表2】各數據為平均值±標準差。 確認了藉由服用作為鎂化合物的氧化鎂，有約15%之鎂移行至血中，且根據實施例1移行至血中的鎂為依存於投予量，可管理與投予量相關的血中濃度。
實施例3 (i)檢查方法 對於動物試驗用大鼠，1天1次於7天內使其重複服用作為鎂化合物的氧化鎂，測定於各天投予2~3小時後之血清鎂濃度。 (ii)使用之氧化鎂粒子 本評價係關於含有氧化鎂作為鎂化合物之製劑。就氧化鎂製劑而言，使用每1錠含有500mg之氧化鎂之錠劑形狀的氧化鎂製劑，當投予給大鼠時使用使已懸浮崩散之液體。使用之氧化鎂係由具有0.5~10μm之平均2次粒徑之氧化鎂粒子構成。
實施例3 為了明瞭重複投予氧化鎂粒子時之血中滯留性，對於大鼠使其1天1次服用氧化鎂量為200mg/kg或400mg/kg之氧化鎂製劑，並測定血清鎂濃度。各次之投予液量為一定(5mL/kg)。使大鼠1天1次於7天內重複服用，各投予日之每次投予之2~3小時後實施採血，評價7天內血清中之鎂濃度(mmol/L)。 7天內重複經口投予氧化鎂之大鼠的血清鎂濃度(mmol/L)如下述表3所示。 【表3】確認了藉由服用作為鎂化合物的氧化鎂，可提高血清鎂濃度，藉由7天內之重複投予可持續地維持血清鎂濃度，可管理與投予量相關之血中濃度。
＜鎂化合物粒子之溶離率＞ 實施例4 (i)試驗方法 根據日本藥典的溶離試驗法測定溶離到溶離試驗液第1液之鎂量，算出來自供給試料的溶離率。溶離試驗使用溶離試驗器(NTR-8000AC;富山產業(股)公司)，使用溶離試驗液第1液(pH1.2)，以攪拌法(Paddle Method)50rpm實施。將試驗製劑供給至溶離試驗液，每到規定時間便採取部分之試驗液，將採取而得之試驗液經適當稀釋並藉由原子吸收分光光度法 (原子吸收分光光度計AA-6300;島津製作所(股)公司製)定量。 (ii)使用之鎂化合物粒子 就鎂化合物粒子而言，使用氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂或檸檬酸鎂粒子。此外，就含有鎂化合物之製劑而言，作為氧化鎂製劑使用每1錠含有500mg之氧化鎂粒子之錠劑形狀的氧化鎂製劑。
實施例4 為了明瞭來自鎂化合物之鎂的溶離性，實施日本藥典的溶離試驗，測定於溶離試驗液中溶離之鎂濃度。將本鎂濃度針對試驗供給量進行換算，算出鎂化合物之溶離率。 鎂化合物之溶離率(%)如以下表4所示。 【表4】啟示藉由服用鎂化合物粒子，鎂於胃內溶離，可提高血中之鎂濃度。
實施例5 (i)試驗方法 給予8週大之SD系雄大鼠含有氧化鎂之食物。其食物就1天量而言含有氧化鎂400mg/kg。另一方面，將順鉑7.0mg/kg投予至腹腔內，並採血以評價腎功能。食物係從順鉑投予之1週前開始給予讓其適應，並在投予順鉑後持續地給予直到試驗結束為止。採血時間點為順鉑投予前、投予後第1、3、5、7、14、21、28天，腎功能評價項目係肌酸酐(Cre)及血中尿素氮(BUN)。 (ii)使用之氧化鎂 本評價係使用將作為食品添加劑來販售之氧化鎂混合至動物用飼料而得之飼料，給予相當於1天食量的飼料作為食物。
參考例1: 上述實施例5中，給予不含有氧化鎂之通常的食物以外，以與實施例5同樣的方式評價腎功能。 以下實施例5及參考例1之結果整理表示於下列表5及6。
實施例5之結果 【表5】
參考例1之結果 【表6】
實施例5及參考例1之評價的對比 實施例5中，肌酸酐之上升及血中尿素氮之上升明顯地受到抑制，表示減輕了順鉑導致之腎功能損傷。此外，因為鎂即使移行至血中也會迅速地被排泄掉而不會累積，顯示了含有MgO之食物的有效性。 參考例1中伴隨著腎功能低落，肌酸酐及血中尿素氮顯著地上升，認為順鉑導致之細胞損傷使得從細胞漏出鎂並移行至血液中而造成血中Mg值的上升。
實施例6 (i)試驗方法 給予8週大的SD系雄大鼠通常食物。此外對大鼠經口投予氧化鎂200mg/kg。另一方面，於腹腔內投予順鉑7.0mg/kg，並採血以評價腎功能。投予之氧化鎂係將氧化鎂錠500mg懸浮於0.5% CMC-Na使其成為40mg/mL後，1天1次對大鼠經口投予5mL/kg。從順鉑投予3天前直到投予1天後持續地經口投予氧化鎂。採血時間點為順鉑投予前、投予後第1、3、5、7、14、21、28天，腎功能評價項目係肌酸酐(Cre)及血中尿素氮(BUN)。 (ii)使用之氧化鎂 本評價中作為氧化鎂製劑使用每1錠含有500mg之氧化鎂之錠劑形狀的氧化鎂製劑，投予給大鼠時使用使已懸浮崩散者。使用之氧化鎂係由具有0.5~10μm之平均2次粒徑之氧化鎂粒子構成。
參考例2: 於上述實施例6，不經口投予氧化鎂以外，以與實施例6同樣之方式評價腎功能。 以下實施例6及參考例2之結果整理並表示於下列表7及8。
實施例6之結果 【表7】
參考例2之結果 【表8】
實施例6與參考例2之評價的對比 實施例6中，與參考例2比較，肌酸酐之上升及血中尿素氮之上升受到抑制，顯示減輕了順鉑導致之腎功能損傷。此外，也不認為經口投予氧化鎂會伴隨血中鎂值的上升，顯示了氧化鎂經口投予之有效性。 另一方面，參考例2伴隨著腎功能低落，肌酸酐及血中尿素氮顯著地上升。 [產業上利用性]
本發明之醫藥製劑，可預防或減輕藥劑引起之腎功能損傷，可大幅地減輕抗癌劑治療之患者的負擔，提高生活品質。
無
無

Claims (8)

  1. 一種用於經口投予之錠劑或顆粒劑，係為了預防或治療因為含鉑化學製劑引起之腎功能損害，含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該鎂化合物係選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種。
  3. 如申請專利範圍第1項之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該鎂化合物係氧化鎂。
  4. 如申請專利範圍第1項之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，更包含黏結劑、崩散劑及潤滑劑作為添加成分。
  5. 如申請專利範圍第1項之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，於水中測定之崩散時間不超過30秒。
  6. 如申請專利範圍第1項之用於經口投予之錠劑或顆粒劑，其中，該含鉑化學製劑含有選自於由順鉑(cisplatin)(順式-二胺二氯鉑)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)(順式-1,2-環己烷二胺-草酸鉑)、卡鉑(Carboplatin)(順式-二胺-1,1-環丁烷二羧根基鉑)及奈達鉑(Nedaplatin)(順式-二胺甘醇酸鉑)構成之群組中之至少1種作為有效成分。
  7. 一種預防或治療因為含鉑化學製劑引起之腎功能損害之方法，其特徵在於經口投予含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上的錠劑或顆粒劑。
  8. 一種醫藥組成物，係由(A)及(B)之組合構成: (A)為了預防或治療癌症之含鉑化學製劑;及 (B)含有選自於由氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、及檸檬酸鎂構成之群組中之至少1種鎂化合物80質量%以上之用於經口投予的錠劑或顆粒劑。
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