TW201642840A - 緩釋性醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種緩釋性醫藥組合物之製備方法，其藉由先將藥物與纖維素衍生物以低烷基醇溶劑進行造粒，進而使氧化烯聚合物無須歷經造粒或整粒，即可達到較佳均一度之效果。此外，本發明藉由特定黏度範圍之纖維素衍生物，使前述製備方法所得之緩釋性醫藥組合物中具有較佳均一度之優點。

Description

緩釋性醫藥組合物及其製備方法
本發明提供一種醫藥組合物，尤指一種具有緩釋性效果之醫藥組合物；本發明另提供一種前述醫藥組合物之製備方法，尤指一種藉由無須針對氧化烯聚合物進行造粒化或整粒化處理即可獲得具有緩釋性效果之醫藥組合物之製備方法。
口服持續釋放劑型之藥物釋放常會受腸胃道食物的影響，使得製劑形態難以維持、釋出速率不穩定，且常因製劑滯留消化道能力不佳，導致藥物控釋效果多集中於消化道上部(胃及小腸)之缺點，縮短藥物吸收時間。
有鑒於此，台灣發明專利公告第393320號揭示一口服用水膠體徐放性醫藥錠劑，其係以聚乙烯氧化物(polyethylene oxide，PEO)作為該高分子物質水膠體形成基劑，再搭配適當親水基劑(例如聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG))時，錠劑滯留於消化管上部之胃及小腸時具有幾乎完全凝膠化能力，由於PEO凝膠化後膠體可塑性佳，且製劑表面侵蝕速率適中不易受食物影響，能維持穩定之藥物釋出，因此製劑當向消化管下部移行時，仍能於結腸持續放出藥物。惟在該案之製備方法中，多將藥物、親水性基劑及水膠體形成基劑等組份直接混合後進行打錠 (直接壓錠法)，或將該等組份直接混合進行乾式/濕式造粒後再打錠；在部分實施例中，甚至更將活性成分連同部份親水性基劑及水膠體形成基劑先溶於醇系溶劑或其與水的混合溶液後，進行噴霧乾燥形成噴乾品，最後將該噴乾品與剩餘之親水性基劑及水膠體形成基劑混合打錠。前述所使用之直接壓錠法和乾式/濕式造粒法中，存在混合、造粒後粉體流動性差而不適合壓錠的問題，且在製備活性成分含量低之醫藥組合物時，更會有明顯藥物分布均勻性不佳的缺點；而先製得噴乾品再混合壓錠的製程步驟又過於繁雜耗時。
台灣發明專利公告第I307632號進一步針對台灣發明專利公告第393320號所提出之口服用水膠體徐放性醫藥錠劑及其製程進行改良，發明第I307632號同樣以PEO作為水膠體形成基劑，惟為了改善台灣專利第393320號中顆粒大小不一、藥物分布均一度不佳及混合造粒後粉體流動性差之問題，其將藥物與親水性基劑溶於水中，形成含藥/親水性基劑之懸浮液，接著將該含藥懸浮液對PEO進行噴霧乾燥之整粒處理，此時的親水性基劑係作為整粒劑。然而，雖發明第I307632號之噴霧整粒處理，改善了藥物分布均勻度不佳及造粒過後PEO粉粒體流動性差的缺點，惟，由於PEO本身物化性質的關係，其造粒/整粒條件難以掌控，研發過程需經大量嘗試方能找到適合之造粒/整粒條件設定，此亦代表著當處於工業量產階段時，針對PEO之造粒/整粒，其製程勢必需要較精細之調控。前述缺點從第I307632號發明之噴霧整粒製程需調控眾多因子可觀察 出，如：含藥懸浮液的量、噴霧溫度/時間、乾燥溫度/時間、振動頻率等，不僅製程煩雜，加上其所使用之噴霧整粒裝置(如：流動層造粒機)設備成本高，所需空間大，PEO的高黏度亦導致製程後設備清潔更是不易，整體而言仍不利於工業大量製備。
歐洲發明專利第1205190號(EP 1205190)教示以PEO作為緩釋基質之製劑於光照下保存後，由PEO製成之基質溶解加快，造成藥物從基質中釋出之速率亦隨之變快，進而影響藥物釋放特性。再者，目前已知聚氧化乙烯(PEO)由於分鏈上存在大量的醚鍵，因此很容易受到氧的攻擊而發生降解，而某些重金屬離子、氧化劑和紫外線都會加速其氧化降解的進程。由此可知，以PEO作為緩釋基質之醫藥組合物，雖然能達到不錯的控制釋放效果，但由於PEO價格昂貴，且其易氧化和不安定的物理特性，為製劑穩定性及保存增添不少變數。
鑑於現有技術混合造粒後粉體流動性差、顆粒大小不一、藥物分布均勻性不佳、製備過程繁雜耗時以及製程後設備清潔不易的缺點，本發明的目的在於提供一種緩釋性醫藥組合物之製備方法，其藉由先將藥物與纖維素衍生物以低烷基醇溶劑進行造粒，進而氧化烯聚合物無須歷經造粒或整粒，即可達到較佳均一度之效果。
為達到上述目的，本發明提供一種緩釋性醫藥組合物之製備方法將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物進行混合造粒，以獲得複數 顆粒性粉體；將複數顆粒性粉體進行乾燥，以移除低烷基醇類溶劑；將已乾燥之複數顆粒性粉體與氧化烯聚合物(polyalkylene oxide)進行混合，形成均勻之混合物；將潤滑劑加入混合物並進行壓縮製錠，以獲得一緩釋性醫藥組合物。
較佳的，所述之該活性成分包含良性前列腺肥大(benign prostatic hyperplasia，BPH)治療劑、泌尿道疾病治療劑、抗高血壓劑、精神疾病治療劑、消炎/解熱/鎮痛劑、代謝疾病治療劑、心血管疾病治療劑、免疫疾病治療劑、抗腫瘤劑、其他以徐放化為目的之藥物或該等之組合。
較佳的，所述之該活性成份包括，但不限於他姆斯羅辛(Tamsulosin)、米拉貝隆(Mirabegron)、喹硫平(Quetiapine)或其醫藥學上所容許的鹽。
較佳的，所述之將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，係將活性成分先溶於濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑後，再與纖維素衍生物混合造粒。
較佳的，所述之將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，活性成分係先與纖維素衍生物混合後，再與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑混合造粒。
較佳的，所述之將潤滑劑加入混合物並進行壓縮製錠之步驟後更包括將已壓縮之錠劑塗覆膜衣。
依據本發明，所述之「濃度不小於80%(w/v) 之低烷基醇類溶劑」係指低烷基醇類溶劑之濃度係介於80%(w/v)至100%(w/v)之間；較佳的，低烷基醇類溶劑之濃度係介於90%(w/v)至99.5%(w/v)之間。
此外，所述之低烷基醇類溶劑係包括，但不限於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或該等之組合。
於本發明製備方法中，其中將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，所使用低烷基醇類溶劑之量須依欲造粒的粉體量去作適當調整；較佳的，使用之低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約介於1：100至100：1之間；更佳的，低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約介於1：10至10：1之間；最佳的，低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約介於1：5至5：1之間。
較佳的，所述之該纖維素衍生物係包括，但不限於羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(hypromellose，HPMC)、甲基纖維素(methyl cellulose，MC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose，HEC)、乙基纖維素(ethyl cellulose，EC)或該等之組合。
較佳的，所述之該纖維素衍生物係黏度介於50毫帕秒(mPa．s)至100,000mPa．s(1% w/v，20℃)之羥丙基甲基纖維素。
較佳的，所述之該氧化烯聚合物係包括，但不限於聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PEO)、聚氧化丙烯(polypropylene oxide，PPO)、聚(氧化乙烯氧化丙烯)(poly(propylene oxide-ethylene oxide))或該等之組合。
較佳的，所述之該氧化烯聚合物係分子量介於500,000道爾頓(Da)至7,000,000道爾頓之聚氧化乙烯。
較佳的，所述之將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，更可添加一助溶劑。
更佳的，所述之該助溶劑包括，但不限於聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、多庫酯鈉(docusate sodium)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、木糖醇(xylitol)、D-果糖(D-fructose)、尿素(urea)、乙醯胺(acetylamine)、聚羥40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)、聚羥60氫化蓖麻油(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)、泊洛沙姆407(poloxamer 407)、安息香酸(benzoic acid)、安息香酸鈉(sodium benzoate)、水楊酸(salicylic acid)或水楊酸鈉(sodium salicylate)或該等之組合。
本發明提供一種如前述之製備方法所製得之緩釋性醫藥組合物。
本發明更提供一種緩釋性醫藥組合物，其係由至少：活性成分；黏度介於50mPa．s至100,000mPa．s之纖維素衍生物，其係難溶於濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑；含量少於5重量%之濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑，其中低烷基醇類溶劑係用於與活性成份及纖維素醚衍生物混合造粒，以使造粒物形成不結塊的粉體；平均分子量500,000道爾頓以上之氧化烯聚合物；以 及，潤滑劑；所組成之組分均勻混合打錠而成。
較佳的，所述之緩釋性醫藥組合物，其係以總重量(wt%)為基準，其包括：0.01wt%至25wt%之活性成分、1wt%至50wt%且黏度介於50mPa．s至100,000mPa．s之纖維素衍生物、0wt%至5wt%且濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑、30wt%至95wt%且平均分子量500,000道爾頓以上之氧化烯聚合物以及0.1wt%至5wt%之潤滑劑；其中纖維素醚衍生物係難溶於濃度不小於80%(v/v)之低烷基醇類溶劑；其中低烷基醇類溶劑係用於與活性成份及纖維素醚衍生物混合造粒，以使造粒物形成不結塊的粉體。
更佳的，所述之緩釋性醫藥組合物中，其濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑之含量係介於0wt%至2wt%之間；最佳的，其含量係介於0wt%至1wt%之間。
較佳的，所述之該氧化烯聚合物係指未經造粒化或整粒化處理之氧化烯聚合物。
較佳的，所述之緩釋性醫藥組合物更包括一含量為0wt%至10wt%之助溶劑。
較佳的，所述之纖維素衍生物與氧化烯聚合物於醫藥組合物中之含量比例介於1：100至100：1之間；更佳的，其含量比例介於1：10至10：1之間；最佳的，其含量比例介於1：5至5：1之間。
本發明相較於現有技術之優點在於：現有技術將活性成分溶於醇類溶劑，若需和HPMC進行造粒步驟時，由於HPMC已知難溶於高濃度之醇類溶劑，因此大多 會選擇使用噴霧造粒的方式進行造粒，而不會如本發明直接將含藥醇類溶液加入HPMC粉體進行混合造粒，本發明所述之製備方法可節省噴霧造粒所需之時間、空間及金錢成本。此外，本發明藉由特定黏度範圍之纖維素衍生物，使所得之緩釋性醫藥組合物中具有較佳均一度之優點。
圖1為本發明製程方法所得之製備例A、B、E及F錠劑分別於0小時、3小時、6小時、8小時、10小時之溶離率。
圖2為本發明製程方法所得之製備例C及D錠劑分別於0小時、3小時、6小時、8小時、10小時之溶離率。
圖3為本發明製程方法所得之製備例A及C錠劑分別於0小時、3小時、6小時、8小時、10小時之溶離率。
圖4為本發明之製備例A錠劑歷經0個月或3個月後置放後於0小時至24小時之溶離率。
圖5為本發明之製備例E錠劑歷經0個月或3個月後置放後於0小時至24小時之溶離率。
本發明將由下列的實施例做為進一步說明，這些實施例並不限制本發明前面所揭示的內容。熟習本發明之技藝者，可以做些許之改良與修飾，但不脫離本發明之範疇。
製備例1,000單位緩釋製劑之製備
表1 配方組成[單位：克(g)]
如表1所示，將他姆斯羅辛鹽酸(Tamsulosin HCl)及聚乙二醇(PEG 6000)溶於適量之95%乙醇中，調製成含藥乙醇溶液。將該含藥乙醇溶液分別與黏度為50毫帕秒(mPa．s)、4,000mPa．s或100,000mPa．s之羥丙基甲基纖維素，依序為Hypromellose 50(廠商：Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.，型號：Metolose 60SH Grades 60SH-50)、Hypromellose 4000(廠商：The Dow Chemical Company，型號：Methocel K4m Premium Hydroxypropyl Methylcellulose ID34693)及Hypromellose 100000(廠商：Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.，型號：Metolose 90SH Grades 90SH-100000SR)混合，並以造粒機造粒，製得顆粒性粉體。將前述顆粒性粉體於65℃烘箱中進行烘乾，移除乙醇，隨後將乾燥之顆粒性粉體通過適當之篩網。將PolyOX WSR 303(廠商：The Dow Chemical Company，型號：POLYOX WSR 303-NF Grade)、硬脂酸鎂以及過篩完之乾燥顆粒性粉體均勻混合形成最終混合物。再將最終混合物於打錠機中壓製成每錠為195毫克(mg)或245mg之裸錠錠劑(半成品)。在較佳的實施例中，可視情況將獲得之裸錠錠劑進行膜衣塗覆。
實施例1 緩釋劑釋放速率測試
將製備例A、B、C、D、E及F打錠後所獲得 之錠劑於500毫升0.1N之氯化氫溶液中，以溶離試驗機USP Apparatus II裝置以每分鐘轉速100rpm下測試各錠劑分別於0小時、3小時、6小時、8小時、10小時之溶離率，其結果如表2與圖1、圖2及圖3所示。
圖1顯示本發明製備例A及E在各組份比例相同的情況下，由於製備例A使用之Hypromellose 50黏度小於製備例E所使用之Hypromellose 100000，因此於相同時間下製備例A之釋放率大於製備例E之釋放率。同樣地，比對製備例B及F、製備例C及D(如圖2所示)的釋放速率，觀察到相同情形。由前述結果可知，若使用之纖維素衍生物黏度愈高者，其釋放速率則愈慢，意即使用者可視釋放速率的需求選擇高黏度或低黏度之纖維素衍生物來達成目的。
再者，由圖1亦可知，在本發明製備例A之釋放速率小於製備例B，係因製備例A之PolyOX WSR 303含量較製備例B高的緣故，意即各組份含量相同的情況下，氧化烯聚合物含量愈高者，其釋放速率愈慢。然而，若再進一步觀察圖3之製備例C可發現，若將其單元錠劑錠總重和製備例A一樣固定為245mg，並使用不同比例之纖維素衍生物及聚乙烯氧化物，即將Hypromellose 50含量 提高且PolyOX WSR 303含量降低，亦可使製備例C之釋放速率與製備例A趨近相同。由該結果可知，本發明之組合物，可藉由提高纖維素衍生物比例來降低氧化烯聚合物的使用量，進而減少氧化烯聚合物所衍生的不安定因素及製程不便性。
實施例2 粉體粒徑分布及流動性分析
1.粒徑分布：將製備例A及製備例E於製備過程中獲得之最終混合物分別隨機取樣定量後，置於數位式搖篩機(廠牌：Endecotts，型號：Octagon Digita)，於頻率5下，振動20分鐘之條件下，觀察製備例A及製備例E於不同篩目篩網之滯留情形。
2.安息角：使用粉體特性測試儀(廠牌：Tsutsui Scientific，型號：ABD-100)，將製備例A及製備例E定量之最終混合物分別以連續振動方式使粉體自然下落至測定用平台，測量粉體於平台形成圓錐狀堆積層的自由表面在靜平衡狀態下與水平面形成的最大角度。安息角較佳為40°以下，安息角愈小，摩擦力愈小，流動性愈佳。
3.鬆裝密度：使用粉體特性測試儀，將製備例A及製備例E定量之最終混合物分別藉由連續振動方式使粉體自然下落至內容積100毫升(ml)之容器中，測量粉體自然充滿容器狀態後的密度。
4.振實密度：使用粉體特性測試儀，將製備例A及製備例E定量之最終混合物分別盛裝至內容積100ml之容器中，並以連續振動該容器以破壞粉體間之空隙後，測量粉體處於緊密填充狀態之密度。
5.壓縮度：基於前述試驗獲得之粉體鬆裝密度及振實密度，利用式(I)計算壓縮度。壓縮度較佳為等於或小於20%，壓縮度愈小，粉體流動性愈佳。
壓縮度(%)=(振實密度-鬆裝密度)/振實密度×100 式(1)
由表3結果顯示，本發明製備例A及製備例E約有80%之最終混合物的顆粒粒徑分布於75微米(μm)至425μm區間，其粒徑小於75μm的微粉含量皆≦20%，可知製備例A及製備例E於打錠過程中皆不易有附著或飛散的情形。
此外，從表3可得知本發明製備例A及製備例E之最終混合物之安息角皆≦37°，壓縮度皆小於20%，可得知本發明製備例A及製備例E之最終混合物具良好的粉體流動性。再者，從表3亦可觀察到，雖製備例A及製備例E所使用之纖維素衍生物黏度不同，其最終混合物之粉體流動性卻未因此而隨之下降，其原因在於本發明製程係利用高濃度醇溶劑與纖維素衍生物進行造粒，由於該纖維 素衍生物難溶於高濃度醇溶劑，於造粒過程便不會產生用水造粒般黏稠的團塊，反而形成蓬鬆的粉體，因此即便使用高黏度纖維素衍生物仍能維持其極佳流動性。
實施例3 均一度試驗
將製備例A及製備例E於製備過程中獲得之最終混合物進行隨機取樣，分別取得245mg等重樣品進行藥物(活性成分)含量分析，藉以瞭解本發明製程中，製程中間體及半成品之藥物分布均一度。以單元錠劑應有藥物含量為基準，該等樣品分析結果如表4所示。
表4顯示，隨機取樣之備例A及製備例E最終混合物(中間體)及裸錠(半成品)，其藥物分布均一度皆顯著地優於標準之85%至115%，RSD≦6%；可推知本發明所使用之製程，即便未對高黏度、流動性不佳氧化烯聚合物進行整粒或造粒，亦能使藥物均勻分布，並可解決先前技術“粉體流動性差、不適合壓錠”或“藥物分布均勻度不佳”的問題。
實施例4 安定性試驗
1.活性成份安定性試驗
將製備例A、製備例E分別打錠後所獲得之錠 劑分別置於溫度為40±2℃，濕度為75±5%之恆濕恆溫箱中歷經0個月、1個月、2個月、3個月，並測定錠劑中藥物(活性成分)含量，以試驗本發明所得之劑型於條件環境下藥物之降解程度，其結果如表5所示。
如表5結果顯示，本發明製備例A、製備例E經打錠後所獲得之錠劑於高溫、高濕度的環境下分別放置1個月至3個月後，活性成分並無顯著之降解，其有效成分含量仍於標準95%至105%範圍內，可推知本發明所述之劑型具高度穩定、安定性。
2.溶離安定性試驗
將製備例A、製備例E分別打錠後所獲得之錠劑置於溫度為40±2℃，濕度為75±5%之恆濕恆溫箱中歷經0個月或3個月後，使該等錠劑於500毫升0.1N之氯化氫溶液中，以溶離試驗機USP Apparatus II裝置以每分鐘轉速100rpm下測試各錠劑分別於0小時、1小時、2小時、 3小時、6小時、8小時、10小時、16小時、20小時、24小時之溶離率，其結果如表6與圖4及圖5所示。
由表6所列出製備例A、製備例E之錠劑於各個時間點之釋放率可知，本發明製備例A及製備例E之錠劑可持續釋放達16小時至24小時。透過圖4及圖5更可清楚觀察到，即便製備例A、製備例E之錠劑歷經長達3個月高溫、高濕度的環境後，其釋放速率和未經處理之錠劑並無明顯差異，仍能有效維持原有的釋放效果，可見本發明劑型具高度穩定、安定性。

Claims (19)

  1. 一種緩釋性醫藥組合物之製備方法，其包括以下步驟：將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物進行混合造粒，以獲得複數顆粒性粉體；將複數顆粒性粉體進行乾燥，以移除低烷基醇類溶劑；將已乾燥之複數顆粒性粉體、氧化烯聚合物(polyalkylene oxide)及潤滑劑進行混合，形成均勻之混合物；將混合物進行壓縮製錠，以獲得一緩釋性醫藥組合物。
  2. 如請求項1所述之製備方法，其中該活性成分包含良性前列腺肥大(benign prostatic hyperplasia，BPH)治療劑、泌尿道疾病治療劑、抗高血壓劑、精神疾病治療劑、消炎/解熱/鎮痛劑、代謝疾病治療劑、心血管疾病治療劑、免疫疾病治療劑、抗腫瘤劑、其他以徐放化為目的之藥物或該等之組合。
  3. 如請求項1所述之製備方法，其中該活性成份包含他姆斯羅辛(Tamsulosin)、米拉貝隆(Mirabegron)、喹硫平(Quetiapine)或其醫藥學上所容許的鹽。
  4. 如請求項1所述之製備方法，其中將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，係將活性成分先溶於濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑後，再與纖維素衍生物混合造粒。
  5. 如請求項1所述之製備方法，其中將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造 粒之步驟中，活性成分係先與纖維素衍生物混合後，再與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑混合造粒。
  6. 如請求項1所述之製備方法，其中將混合物進行壓縮製錠之步驟後更包括將已壓縮之錠劑塗覆膜衣。
  7. 如請求項1所述之製備方法，其中該濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑係包含甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或該等之組合。
  8. 如請求項1所述之製備方法，其中該纖維素衍生物係包含羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(hypromellose，HPMC)、甲基纖維素(methyl cellulose，MC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose，HEC)、乙基纖維素(ethyl cellulose，EC)或該等之組合。
  9. 如請求項1所述之製備方法，其中該纖維素衍生物係黏度介於50毫帕秒(mPa．s)至100,000mPa．s(1% w/v，20℃)之羥丙基甲基纖維素。
  10. 如請求項1所述之製備方法，其中該氧化烯聚合物係包含聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PEO)、聚氧化丙烯(polypropylene oxide，PPO)、聚(氧化乙烯氧化丙烯)(poly(propylene oxide-ethylene oxide))或該等之組合。
  11. 如請求項1所述之製備方法，其中該氧化烯聚合物係分子量介於500,000道爾頓(Da)至7,000,000道爾頓之聚氧化乙烯。
  12. 如請求項1至11任一項所述之製備方法，其中將活性成分與濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒之步驟中，更可添加一助溶劑。
  13. 如請求項12所述之製備方法，其中該助溶劑包含聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、多庫酯鈉(docusate sodium)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、木糖醇(xylitol)、D-果糖(D-fructose)、尿素(urea)、乙醯胺(acetylamine)、聚羥40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)、聚羥60氫化蓖麻油(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)、泊洛沙姆407(poloxamer 407)、安息香酸(benzoic acid)、安息香酸鈉(sodium benzoate)、水楊酸(salicylic acid)或水楊酸鈉(sodium salicylate)或該等之組合。
  14. 一種如請求項1至13任一項所述之製備方法所製得之緩釋性醫藥組合物。
  15. 一種緩釋性醫藥組合物，其係由至少：活性成分；黏度介於50mPa．s至100,000mPa．s之纖維素衍生物，其係難溶於濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑；含量少於5重量%之濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑；平均分子量500,000道爾頓以上之氧化烯聚合物；以及，潤滑劑；所組成之組分均勻混合打錠而成。
  16. 如請求項15所述之緩釋性醫藥組合物，其中該氧化烯聚合物係指未經造粒化或整粒化處理之氧化烯聚合物。
  17. 如請求項15所述之緩釋性醫藥組合物，其中緩釋性醫藥組合物之纖維素衍生物與氧化烯聚合物之含量比例係介於1：100至100：1之間。
  18. 如請求項15所述之緩釋性醫藥組合物，其係以總重量(wt%)為基準，其中：活性成分為0.01wt%至25wt%；黏度介於50mPa．s至100,000mPa．s之纖維素衍生物為1wt%至50wt%；濃度不小於80%(w/v)之低烷基醇類溶劑為0wt%至5wt%；平均分子量500,000道爾頓以上之氧化烯聚合物為30wt%至95wt%；以及，潤滑劑為0.1wt%至5wt%。
  19. 如請求項18所述之緩釋性醫藥組合物，其更包括一含量為0wt%至10wt%之助溶劑。
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