TW201639558A - 檸檬酸鐵用於治療缺鐵性貧血之用途 - Google Patents

Abstract

本文闡述治療患有缺鐵性貧血(IDA)之患者之方法，其包含向該等患者投與檸檬酸鐵。在某些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者患有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性或淋巴球性結腸炎)或化學誘導之結腸炎(例如NSAID(非類固醇抗發炎藥物)誘導之結腸炎)。在某些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者具有與分娩、月經或感染相關之失血。在一些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者具有鐵飲食攝取不足及/或鐵吸收不足。

Description

檸檬酸鐵用於治療缺鐵性貧血之用途 相關申請案之交叉參考

本申請案主張於2015年3月4日提出申請之美國臨時申請案第62/127,963號之權益，該申請案之全文以引用方式併入本文中。

本文闡述治療患有缺鐵性貧血(IDA)之患者之方法，其包含向該等患者投與檸檬酸鐵。在某些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者患有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性或淋巴球性結腸炎)或化學誘導之結腸炎(例如NSAID(非類固醇抗發炎藥物)誘導之結腸炎)。在某些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者具有與分娩、月經或感染相關之失血。在一些態樣中，針對缺鐵性貧血進行治療之該等患者具有鐵飲食攝取不足及/或鐵吸收不足。

在世界範圍內約20億人患有貧血，且缺鐵係貧血之最普遍病因，從而在發展及較不發展國家影響數百萬兒童、女性及男性(Baltussen等人，Journal of Nutrition(2004)134,2678-2684；McLean等人，Public Health Nutr.(2009)12,444-454)。儘管缺鐵性貧血(IDA)對人類健康之影響顯著，但其通常被忽略或治療不足(Miller等人，Cold Spring Harb.Perspect.Med.(2013)3,a011866)。

工業化國家中生活之大部分營養良好之非缺鐵之人的體內以某一方式(例如，呈循環鐵或儲存鐵或二者形式)儲存約4至5克鐵。此量減少代表缺鐵，此通常在IDA患者中看到。缺鐵之症狀可在病況進展至IDA之前在患者中出現，且尤其可包括(例如)疲勞、眩暈、蒼白、脫髮、易激惹、虛弱、異食癖、指甲脆或有溝、Plummer-Vinson症候群(覆蓋舌、咽及食管之黏膜之疼痛萎縮)、受損免疫功能、食冰癖及多動腿症候群。

IDA之特徵通常在於蒼白(因皮膚及黏膜中之氧基血紅素減少引起之灰色)、疲勞、頭昏目眩及虛弱。然而，IDA之體徵可在患者中變化。由於IDA患者之缺鐵往往緩慢發展，故可適應疾病且其可一些時間、甚至數年不可識別。在一些情況下，患有IDA之患者尤其可發生呼吸困難(dyspnea或trouble breathing)、異食癖(不常見強迫性食物渴求)、經常導致強迫症(OCD)型強迫行為及強迫觀念之焦慮症、易激惹或悲傷、心絞痛、便秘、想睡、耳鳴、口腔潰瘍、心悸、脫髮、昏厥或感覺昏厥、抑鬱症、用力時呼吸困難、肌肉顫播、淺黃色皮膚、刺痛(麻木)或燒傷感覺、錯過月經週期、月經過多、社會發展緩慢、舌炎(舌發炎或感染)、口角炎(口角處反應性病灶)、凹甲(匙形指甲)或指甲弱或脆、食欲不振、搔癢症(廣泛性瘙癢)、Plummer-Vinson症候群(覆蓋舌、咽及食管之黏膜之疼痛萎縮)、失眠及多動腿症候群。

IDA可由鐵飲食攝取不足、鐵吸收不足、鐵儲存不足及/或因可源自多個來源(例如胃腸、子宮或尿路)之出血之鐵損失而引起。因此，其通常與諸如以下等病況及病症相關：急性失血、慢性失血、分娩、月經、胃腸道病症(例如，發炎性腸病(IBD))、慢性腎病(CKD)、寄生感染、鐵飲食攝取不足及鐵吸收不足。

通常存在三種可治療IDA之方式。第一途徑係藉由進食含鐵高之食物。若其不足，則臨床醫師可開處口服鐵補充品。然而，許多口服 鐵補充品在患者中引起多種不良副作用，其導致患者非順從性。在IDA患者不可服用口服鐵補充品之彼等情況下，其可能必須進行靜脈內鐵補充。

靜脈內(IV)鐵補充係藉由利用針注射穿過肌肉或進入靜脈中來遞送鐵之方法。接受IV鐵之IDA患者通常如此，此乃因其不可耐受口服鐵。經由附接至含有鐵溶液之IV袋之針將靜脈內鐵遞送至IDA患者之靜脈中。該治療過程係在醫生之辦公室或診療所中進行且端視醫生所開處之治療而定，可耗時若干小時。患者通常在若干拜訪過程中接受鐵注射直至其鐵含量恰當為止。在一些情況下，IDA患者可能需要長期IV鐵補充。

然而，IV鐵亦與短期副作用(例如胃腸疼痛(例如，噁心及痙攣)、呼吸問題、皮膚問題(例如，皮疹)、胸痛、低血壓、過敏反應及死亡)以及長期毒性(包括發生動脈粥樣硬化、感染及增加死亡率)相關(Quinibi,Arzneimittelforschung(2010)60,399-412)。此外，許多診所、特定而言社區場所對於投與靜脈內鐵而言裝配較差。此使得大多數IDA患者未經靜脈內鐵治療。

IDA患者亦可服用一或多種紅血球生成刺激劑(ESA)以力圖控制貧血。然而，副作用可隨ESA使用發生。最常見副作用尤其包括：高血壓；腫脹；發熱；眩暈；噁心；及注射位點處疼痛。除該等副作用外，存在若干由ESA使用引起之安全性問題。ESA增加靜脈血栓栓塞(靜脈中之血凝塊)之風險。ESA亦可引起血紅素升至過高，此使得患者處於心臟病發作、中風、心臟衰竭及死亡之高風險下。另外，在某些情形下，ESA可使鐵耗盡惡化且導致血小板增多症增加。

因此，需要研發IDA患者之經口鐵治療之改良方法。

在一個態樣中，本文提供治療缺鐵性貧血(IDA)之方法，其包含 向有需要之個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在一個實施例中，本文提供治療缺鐵性貧血之方法，其包含以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等持續某一時間段)向有需要之個體經口投與低劑量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在特定實施例中，低劑量係一天一次、每隔一天或每兩天投與一段時間，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、9個月、12個月或更長時間。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係投與給在某一時間框內未攝取食物之個體。參見(例如)對於不攝取食物之該等時間框之實例的部分4.3(見下文)。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、運鐵蛋白飽和度(TSAT)值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、總鐵結合能力(TIBC)值、血漿促紅血球生成素含量及/或游離紅血球原卟啉(FEP)含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)，且在某些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。在一些實施例中，患者具有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性或淋巴球性結腸炎)及/或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID(非類固醇抗發炎藥物)誘導之結腸炎)。在某些實施例中，針 對缺鐵性貧血進行治療之患者具有失血狀況(例如，與分娩或月經相關之失血或與感染相關之失血)。在一些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵飲食攝取不足。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵吸收不足。

在具體實施例中，本文提供治療患者(例如，人類患者)之缺鐵性貧血之方法，其中患者尚未診斷出患有慢性腎病，該方法包含向患者經口投與含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中錠劑中之檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物。在一些實施例中，患者之血清鐵蛋白含量介於5ng/ml至300ng/ml(例如，介於5ng/ml至250ng/ml、介於5ng/ml至150ng/ml、介於5ng/ml至100ng/ml、介於5ng/ml至75ng/ml、介於5ng/ml至50ng/ml、介於5ng/ml至25ng/ml、介於5ng/ml至15ng/ml或介於5ng/ml至10ng/ml)。在某些實施例中，檸檬酸鐵不與食物一起投與。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)，且在某些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，患者具有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性結腸炎或淋巴球性結腸炎)及/或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID誘導之結腸炎)。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者 具有失血狀況(例如，與分娩或月經相關之失血或與感染相關之失血)。在一些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵飲食攝取不足。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵吸收不足。

在另一具體實施例中，本文提供治療患者(例如，人類患者)之缺鐵性貧血之方法，其中患者尚未診斷出患有慢性腎病且患者之血清鐵蛋白含量介於5ng/ml至300ng/ml(例如，介於5ng/ml至250ng/ml、介於5ng/ml至150ng/ml、介於5ng/ml至100ng/ml、介於5ng/ml至75ng/ml、介於5ng/ml至50ng/ml、介於5ng/ml至25ng/ml、介於5ng/ml至15ng/ml或介於5ng/ml至10ng/ml)，該方法包含向患者經口投與含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中在患者攝取食物之2小時內不投與檸檬酸鐵，且其中錠劑中之檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)，且在某些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，患者具有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性結腸炎或淋巴球性結腸炎)及/或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID誘導之結腸炎)。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有失血狀況(例 如，與分娩或月經相關之失血或與感染相關之失血)。在一些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵飲食攝取不足。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵吸收不足。

在另一具體實施例中，本文提供治療尚未診斷出患有慢性腎病之人類患者之缺鐵性貧血的方法，該方法包含：(a)每天向患者經口投與一粒含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中在患者攝取食物之2小時內不投與檸檬酸鐵，且其中錠劑中之檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl或2g/dl，則在4週後減少檸檬酸鐵之劑量，且若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在4週後增加檸檬酸鐵之劑量。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，患者具有胃腸道病症，例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性結腸炎或淋巴球性結腸炎)及/或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID誘導之結腸炎)。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有失血狀況(例如，與分娩或月經相關之失血或與感染相關之失血)。在一些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵飲食攝取不足。在某些實施例中，針對缺鐵性貧血進行治療之患者具有鐵吸收不足。

在上述實施例中之任一者之具體實施例中，監測針對缺鐵性貧血進行治療之患者的一或多個鐵儲存參數。一或多個鐵儲存參數可選自由以下組成之群：血紅素濃度、血清鐵蛋白含量、TSAT值、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及FEP含量。

本發明提供使用檸檬酸鐵治療具有缺鐵性貧血(IDA)之患者的方法。本發明亦提供醫藥組合物，其亦可投與缺鐵患者。亦提供在投與檸檬酸鐵之前及/或之後評價患者之方法。

4.1. 治療IDA之方法

在一個態樣中，本文提供治療IDA之方法，其包含向有需要之個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在一個實施例中，本文提供治療IDA之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在另一實施例中，本文提供治療IDA之方法，其包含向有需要之個體經口投與有效量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT(運鐵蛋白飽和度)值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、總鐵結合能力(TIBC)值、血漿促紅血球生成素含量及/或游離紅血球原卟啉(FEP)含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每 3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在具體實施例中，本文提供治療IDA之方法，其包含以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等持續某一時間段)向有需要之個體經口投與低劑量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在特定實施例中，低劑量係一天一次、每隔一天或每兩天投與一段時間，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、9個月、12個月或更長時間。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係投與在某一時間框內尚未攝取食物之個體。參見(例如)對於不攝取食物之該等時間框之實例之部分4.3(見下文)。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)，且在某些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

如本文所用術語「低劑量」在檸檬酸鐵或其醫藥組合物上下文中等效於1100mg三價鐵或更少但高於50mg三價鐵(在某些實施例中，高於100mg或200mg三價鐵)之劑量。在一個實施例中，檸檬酸 鐵或其醫藥組合物之低劑量等效於1050mg、840mg、630mg、420mg或210mg三價鐵之劑量。在另一實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之低劑量等效於1050mg至1100mg、840mg至1050mg、840mg至1100mg、630mg至840mg、630mg至1050mg、630mg至1100mg、420mg至630mg、420mg至840mg、420mg至1050mg、210mg至420mg、210mg至630mg、210mg至840mg或210mg至1050mg三價鐵之劑量。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之低劑量等效於每天或每隔一天1、2、3、4或5粒Auryxia^TM錠劑(Ferric Citrate；Keryx Biopharmaceuticals公司)。

在具體實施例中，本文提供治療IDA之方法，其包含以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等持續某一時間段)向有需要之個體經口投與低劑量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物而不與食物一起。在另一具體實施例中，本文提供治療IDA之方法，其包含以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等持續某一時間段)向有需要之個體經口投與低劑量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物，而在檸檬酸鐵或其醫藥組合物攝取之3小時、2小時或1小時內個體未攝取食物。在特定實施例中，低劑量係一天一次、每隔一天或每兩天投與一段時間，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、9個月、12個月或更長時間。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2 個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)，且在某些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)評價以下鐵儲存參數中之一或多者：(i)血紅素濃度，(ii)TSAT值，(iii)血清鐵蛋白含量，(iv)血清鐵含量，(v)組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)，(vi)血容比值，(vii)TIBC值，(viii)血漿促紅血球生成素含量，及/或(ix)個體之FEP含量；及(b)向具有某一血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量之個體投與(例如，經口投與)檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於可根據本文所述方法投與檸檬酸鐵或醫藥組合物之個體的血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量之部分4.2(見下文)。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之個體具有以下中之一者、二者或全部：(i)血紅素濃度為約6克/dl至約8克/dl、約6克/dl至約10克/dl、約6克/dl至約12克/dl、約7克/dl至約9克/dl、約7克/dl至約11克/dl、約7克/dl至約13克/dl、約8克/dl至約10克/dl、約8克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約11克/dl、約9克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約13克/dl、約10克/dl至約11克/dl、約10克/dl 至約12克/dl、約10克/dl至約13克/dl、約11克/dl至約12克/dl、約11克/dl至約13克/dl或約12克/dl至約13克/dl；(ii)TSAT值為10%至45%、12%至45%、20%至45%、20%至40%、10%至35%、20%至25%、15%至50%、10%至30%或10%至25%；(iii)血清鐵蛋白含量為約5ng/ml至約25ng/ml、約25ng/ml至約50ng/ml、約50ng/ml至約100ng/ml、約100ng/ml至約150ng/ml、約150ng/ml至約200ng/ml、約150ng/ml至約250ng/ml、約100ng/ml至約300ng/ml、約200ng/ml至約300ng/ml或約250ng/ml至約300ng/ml；(iv)血清鐵含量為約10μg/dl至約20μg/dl、約10μg/dl至約30μg/dl、約10μg/dl至約40μg/dl、約10μg/dl至約50μg/dl、約10μg/dl至約60μg/dl、約20μg/dl至約30μg/dl、約20μg/dl至約40μg/dl、約20μg/dl至約50μg/dl、約20μg/dl至約60μg/dl、約30μg/dl至約40μg/dl、約30μg/dl至約50μg/dl、約30μg/dl至約60μg/dl、約40μg/dl至約50μg/dl或約40μg/dl至約60μg/dl；(v)組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為2級、1級或0級；(vi)血容比值為10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至30%、10%至35%、10%至40%、10%至45%、15%至20%、15%至25%、15%至30%、15%至35%、15%至40%、15%至45%、20%至25%、20%至30%、20%至35%、20%至40%、25%至45%、25%至30%、25%至35%、25%至40%、25%至45%、30%至35%、30%至40%、30%至45%、35%至40%、35%至45%或40%至45%；(vii)TIBC值為約390μg/dl至約600μg/dl、約390μg/dl至約800μg/dl、約390μg/dl至約1000μg/dl、約390μg/dl至約1200μg/dl、約500μg/dl至約700μg/dl、約500μg/dl至約900μg/dl、約500μg/dl至約1100μg/dl、約600μg/dl至約800μg/dl、約600μg/dl至約1000μg/dl、約600μg/dl至約1200μg/dl、約700μg/dl至約900μg/dl、約700μg/dl至約1100μg/dl、約800μg/dl至約1000μg/dl、約800μg/dl至約1200μg/dl、約 900μg/dl至約1100μg/dl、約1000μg/dl至約1200μg/dl；(viii)血漿促紅血球生成素含量為約20mU/ml至約30mU/ml、約20mU/ml至約40mU/ml、約20mU/ml至約50mU/ml、約20mU/ml至約60mU/ml、約30mU/ml至約40mU/ml、約30mU/ml至約50mU/ml、約30mU/ml至約60mU/ml、約40mU/ml至約50mU/ml、約40mU/ml至約60mU/ml、或約50mU/ml至約60mU/ml；及/或(ix)FEP含量為約50μg/dl至約60μg/dl、約50μg/dl至約70μg/dl、約50μg/dl至約80μg/dl、約50μg/dl至約90μg/dl、約50μg/dl至約100μg/dl、約60μg/dl至約70μg/dl、約60μg/dl至約80μg/dl、約60μg/dl至約90μg/dl、約60μg/dl至約100μg/dl、約70μg/dl至約80μg/dl、約70μg/dl至約90μg/dl、約70μg/dl至約100μg/dl、約80μg/dl至約90μg/dl、約80μg/dl至約100μg/dl或約90μg/dl至約100μg/dl。在其中根據本文揭示之方法治療之個體係雌性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，個體之TSAT值為5%至45%、5%至35%、5%至25%、5%至15%、5%至12%、5%至10%、10%至45%、10%至35%、10%至25%、10%至15%、10%至12%、12%至45%、12%至35%、12%至25%、12%至15%、20%至45%、20%至35%、20%至25%、30%至45%、30%至35%或40%至45%。在其中根據本文揭示之方法治療之個體係雄性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，個體之TSAT值為5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至15%、5%至10%、10%至50%、10%至40%、10%至30%、10%至20%、10%至15%、15%至50%、15%至40%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至50%、20%至40%、20%至30%、20%至25%、30%至50%、30%至40%、30%至35%、40%至50%、40%至45%或45%至50%。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每兩天、每三天、每四天或每五天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在另 一具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在一些實施例中，基於一或多個鐵儲存參數改變個體接受之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之投與頻率及/或檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量(例如，若在某一時間段後血紅素濃度增加小於1g/dl，則增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量，且若血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之量)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，以增量(例如210mg三價鐵之增量)向上調定檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量增加至每天或每隔一天420mg三價鐵。在其他實施例中，劑量自每隔一天210mg三價鐵增加至每天210mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷 酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，以增量(例如210mg三價鐵之增量)向上調定檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量增加至每天或每隔一天420mg三價鐵。在其他實施例中，劑量自每隔一天210mg三價鐵增加至每天210mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2 週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量係以增量、例如210mg三價鐵之增量向下調定。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量自每天210mg三價鐵減少至每隔一天210mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量係以增量、例如210mg三價鐵之增量向下調定。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、 4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量自每天210mg三價鐵減少至每隔一天210mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天或每隔一天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量，及若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量係以增量、例如210mg三價鐵之增量向下或向上調定。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；及(b)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量，及若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5 個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量自每天210mg三價鐵減少至每隔一天210mg三價鐵。在其他實施例中，劑量增加至每天或每隔一天420mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天210mg至1100mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量，及若個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量係以增量、例如210mg三價鐵之增量向下或向上調定。在另一實施例中，本文提供治療個體之IDA之方法，其包含：(a)以等效於每天210mg三價鐵之劑量向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物；(b)在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後監測個體；及(c)若個體之血紅素濃度增加超過5g/dl、4g/dl、3g/dl、2g/dl或1.5g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後減少檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量，及若個體之血紅素濃度 增加小於1g/dl，則在某一時間段(例如，2週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間)後增加檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量。在某些實施例中，劑量自每天210mg三價鐵減少至每隔一天210mg三價鐵。在其他實施例中，劑量增加至每天或每隔一天420mg三價鐵。在具體實施例中，檸檬酸鐵或其醫藥組合物係不與食物一起或未在個體攝取食物之數小時內(例如在小於3小時內)經口投與個體。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷治療益處。在具體實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷以下效應中之一者、二者、三者或更多者或全部：(i)IDA之一或多個症狀改良；(ii)多種與IDA相關之症狀減少；(iii)一或多種症狀之持續時間減少；(iv)一或多個鐵儲存參數改良(例如增加)，該等參數係例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量；(v)靜脈內鐵及/或紅血球生成刺激劑之投與減少；(vi)缺鐵減輕；及/或(vii)IDA之一個、兩個、三個、四個或更多個症狀減少或消除。IDA之症狀包括(但不限於)疲勞、眩暈、頭昏目眩、蒼白、脫髮、易激惹、虛弱、異食癖、指甲脆或有溝、呼吸困難、焦慮症、悲傷、心絞痛、便秘、想睡、耳鳴、口腔潰瘍、Plummer-Vinson症候群(覆蓋舌、咽及食管之黏膜之疼痛萎縮)、心悸、脫髮、昏厥或感覺昏厥、抑鬱症、肌肉顫播、淺黃色皮膚、刺痛(麻木)或燒傷感覺、錯過月經週期、月經過多、社會發展緩慢、舌炎、口角炎、凹甲、食欲不振、搔癢症、失眠、眩暈、對非食物物項(例如，泥土、冰及黏土)之奇怪渴望、心跳過快或無規、頭痛、呼吸短促、手足厥冷、受損免疫功能、食冰癖、多動腿症候群及上述之組 合。在某些實施例中，隨著經由投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物增加IDA患者體內鐵之總量，缺鐵減輕。

在具體態樣中，本文提供增加患有及/或診斷患有IDA之個體之鐵吸收的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在具體態樣中，本文提供維持或增加患有及/或診斷患有IDA之個體之鐵儲存之方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個 體投與低劑量之檸檬酸鐵。存在系統性鐵狀態之若干標記，其可經量測以確定IDA患者是否具有足夠鐵儲存以維持充分健康。該等標記可具有循環鐵儲存、鐵結合錯合物中儲存之鐵或二者，且通常亦稱作鐵儲存參數。鐵儲存參數可包括(例如)血容比、血紅素濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、TSAT、血清鐵含量、量測為可染色之組織鐵含量或組織鐵濃度之組織鐵含量(例如，肝鐵含量、脾鐵含量)、血清鐵蛋白含量、血漿促紅血球生成素含量及FEP含量。其中，血容比、血紅素濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、TSAT及血清鐵含量通常稱作循環鐵儲存。肝鐵含量、脾鐵含量及血清鐵蛋白含量通常稱作儲存鐵或儲存於鐵結合錯合物中之鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在具體態樣中，本文提供改良患有及/或診斷患有IDA之個體之一或多個鐵儲存參數的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在一些實施例 中，一或多個鐵儲存參數係選自血容比、血紅素濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、TSAT、血清鐵含量、量測為可染色之組織鐵含量或組織鐵濃度之組織鐵含量(例如，肝鐵含量、脾鐵含量)、血清鐵蛋白含量、血漿促紅血球生成素含量及FEP含量。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之血清鐵蛋白含量的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之血清鐵蛋白含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之血清 鐵蛋白含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

鐵蛋白之肝之儲存係體內儲存之鐵之主要來源。鐵蛋白係儲存鐵且以控制方式將其釋放之細胞內蛋白質。在醫學上，血樣及/或肝組織試樣中存在之鐵蛋白之量反映儲存於肝中之鐵之量(但鐵蛋白係遍在的且可在體內除肝外之許多其他組織中發現)。鐵蛋白用於以非毒性形式將鐵儲存於肝中並將其輸送至需要其之區域。正常鐵蛋白血清含量(有時稱作參照間隔)通常對於雄性介於30-300ng/ml且對於雌性介於15-200ng/ml。然而，在IDA患者中，隨著可用於由鐵蛋白結合且儲存於肝中之鐵之量減少，血清鐵蛋白含量通常顯著減少，此係由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力而發生。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵蛋白含量平均增加5-15ng/ml、5-25ng/ml、5-50ng/ml、5-100ng/ml、5-200ng/ml、5-300ng/ml、5-400ng/ml、25-50ng/ml、25-100ng/ml、25-200ng/ml、25-300ng/ml、25-400ng/ml、50-100ng/ml、50-200ng/ml、50-300ng/ml、50-400ng/ml、100-200ng/ml、 100-300ng/ml、100-400ng/ml、200-300ng/ml或200-400ng/ml。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵蛋白含量平均增加約5ng/ml或更多、約10ng/ml或更多、約25ng/ml或更多、約50ng/ml或更多、約100ng/ml或更多、約110ng/ml或更多、約120ng/ml或更多、約130ng/ml或更多、約140ng/ml或更多、約150ng/ml或更多、約160ng/ml或更多、約170ng/ml或更多、約180ng/ml或更多、約190ng/ml或更多、約200ng/ml或更多、約210ng/ml或更多、約220ng/ml或更多、約230ng/ml或更多、約240ng/ml或更多、約250ng/ml或更多、約260ng/ml或更多、約270ng/ml或更多、約280ng/ml或更多、約290ng/ml或更多、約300ng/ml或更多、約310ng/ml或更多、約320ng/ml或更多、約330ng/ml或更多、約340ng/ml或更多、約350ng/ml或更多、約360ng/ml或更多、約370ng/ml或更多、約380ng/ml或更多或約390ng/ml或更多。在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵蛋白含量平均增加約1-100%、1-95%、10-95%、10-90%、10-85%、10-80%、10-75%、10-70%、10-65%、10-60%、10-50%、10-45%、10-40%、10-35%、10-30%、10-25%、10-20%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、30-90%、30-80%、30-70%、30-60%、30-50%、30-40%、40-90%、40-80%、40-70%、40-60%、40-50%、50-90%、50-80%、50-70%、50-65%、50-60%、60-90%、60-80%、60-75%、60-70%、70-90%、70%-80%或80-90%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵蛋白含量平均增加10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個 月、12個月或更長時間)後產生血清鐵蛋白含量之平均增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其血清鐵蛋白含量之維持，使得其血清鐵蛋白含量在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

如本文所用術語「實質上未改變」在鐵儲存參數之上下文中意指鐵儲存參數之值改變小於5%。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之量測為可染色之組織鐵含量或組織鐵濃度之組織鐵含量(例如，肝鐵含量、脾鐵含量)的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在具體實施例中，組織鐵含量量測為可染色之組織鐵含量。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2 個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

組織鐵含量反映組織(例如，肝、脾)中之鐵含量，且可量測為可染色之組織鐵含量或組織鐵濃度。可染色之組織鐵含量及血清鐵蛋白含量係輕度缺鐵之最靈敏性實驗室指示且尤其可用於區分缺鐵與慢性病症之貧血。藉由可染色之鐵之組織學分級測定可染色之組織鐵含量。正常可染色之肝鐵含量通常大於3級。然而，在IDA患者中，由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力，可染色之肝鐵含量通常顯著降低。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)平均增加約1-100%、1-95%、10-95%、10-90%、10-85%、10-80%、10-75%、10-70%、10-65%、10-60%、10-50%、10-45%、10-40%、10-35%、10-30%、10-25%、10-20%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、30-90%、30-80%、30-70%、30-60%、30-50%、30-40%、40-90%、40-80%、40-70%、40-60%、40-50%、50-90%、50-80%、50-70%、50-65%、50-60%、60-90%、60-80%、60-75%、60-70%、70-90%、70%-80%或80-90%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)平均增加10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後產生組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)之平均增加。在一些實施例中，根據本文 所述方法治療IDA之個體經歷其組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)之維持，使得其組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之TSAT值的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之TSAT值。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之TSAT值(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

除儲存鐵外，少量鐵(通常約3mg至4mg)循環穿過血漿，結合至稱作運鐵蛋白之蛋白質。因此，血清鐵含量可由血液中循環之結合至 蛋白質運鐵蛋白的鐵的量表示。運鐵蛋白係由肝產生之糖蛋白，其可結合一個或兩個三價鐵(鐵(III)或Fe3+)離子。其係血液中鐵之最普遍之動態載劑，且因此係身體輸送儲存鐵以遍及身體使用之能力的基本組份。運鐵蛋白飽和度(或TSAT)係以百分比量測且計算為血清鐵及總鐵結合能力之比率乘以100。此值告知臨床醫師血清鐵精確結合至可用於結合鐵之運鐵蛋白之總量。舉例而言，35%之TSAT值意指血樣中之運鐵蛋白之35%可用鐵-結合位點由鐵佔據。在非IDA患者中，典型TSAT值對於雄性係約15-50%且對於雌性係12-45%。然而，在IDA患者中，隨著可用於由運鐵蛋白結合之鐵之量減少，TSAT值通常顯著減少，此係由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力而發生。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷TSAT值平均增加約1-10%、1-15%、1-20%、1-25%、1-50%、1-75%、1-100%、5-15%、5-20%、5-25%、5-50%、5-75%、5-100%、10-15%、10-20%、10-25%、10-50%、10-75%、10-100%、15-20%、15-25%、15-50%、15-75%、15-100%、20-25%、20-50%、20-75%、20-100%、25-50%、25-75%、25-100%、50-75%或50-100%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷TSAT值平均增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、50%、75%、100%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後產生TSAT值平均增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其TSAT值之維持，使得其TSAT值在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之 個體之血紅素濃度的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之血紅素濃度。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之血紅素濃度(例如，每個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量、及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

血紅素濃度係血紅素(克)/體積(分升)全血之濃度之量度。血紅素濃度亦可量測為質量或重量分數且表示為百分比(%)。對於非IDA患者，典型血紅素濃度範圍對於男性為13.8-18.0g/dl(即，8.56-11.17mmol/L)，對於女性為12.1-15.1g/dl(即，7.51-9.37mmol/L)，對於兒童為11.0-16.0g/dl(即，6.83-9.93mmol/L)，且對於懷孕女性為11.0-14.0g/dl(即，6.83-8.69mmol/L)。然而，在IDA患者中，由於身體喪 失其吸收及/或儲存鐵之能力，血紅素濃度可減少低於正常範圍。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血紅素濃度平均增加0.1-0.5g/dl、0.1-1g/dl、0.1-1.5g/dl、0.1-2g/dl、0.1-2.5g/dl、0.1-3g/dl、0.1-3.5g/dl、0.1-4g/dl、0.1-4.5g/dl、0.1-5g/dl、0.4-0.8g/dl、0.4-1g/dl、0.4-1.5g/dl、0.4-2g/dl、0.4-2.5g/dl、0.4-3g/dl、0.4-3.5g/dl、0.4-4g/dl、0.4-4.5g/dl、0.4-5g/dl、0.5-0.8g/dl、0.5-1g/dl、0.5-1.5g/dl、0.5-2g/dl、0.5-2.5g/dl、0.5-3g/dl、0.5-3.5g/dl、0.5-4g/dl、0.5-4.5g/dl、0.5-5g/dl、1-1.5g/dl、1-2g/dl、1-2.5g/dl、1-3g/dl、1-3.5g/dl、1-4g/dl、1-4.5g/dl、1-5g/dl、1.5-2g/dl、1.5-2.5g/dl、1.5-3g/dl、1.5-3.5g/dl、1.5-4g/dl、1.5-4.5g/dl、1.5-5g/dl、2-2.5g/dl、2-3g/dl、2-3.5g/dl、2-4g/dl、2-4.5g/dl或2-5g/dl。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血紅素濃度平均增加約0.1g/dl或更多、約0.2g/dl或更多、約0.3g/dl或更多、約0.4g/dl或更多、約0.5g/dl或更多、約1g/dl或更多、約1.5g/dl或更多、約2g/dl或更多、約2.5g/dl或更多、約3g/dl或更多、約3.5g/dl或更多、約4g/dl或更多、約4.5g/dl或更多或約5g/dl或更多。在某些實施例中，血紅素濃度增加不超過2g/dl、3g/dl、4g/dl或5g/dl。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生血紅素濃度平均增加。在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其血紅素濃度之維持，使得其血紅素濃度在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之血容比值的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬 酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之血容比值。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之血容比值(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

血容比(亦稱作堆疊細胞體積或紅血球體積分數)係血液中之紅血球之體積百分比。對於非IDA患者，血容比通常對於男性係約血液體積之45%且對於女性係約血液體積之40%。然而，在IDA患者中，血容比由於差的鐵吸收及/或差的鐵儲存能力通常顯著耗盡。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經血容比值增加約1-25%、1-20%、1-15%、1-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%或20-25%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血容比值增加1%、2%、 3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生血容比值增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血容比值之維持，使得其血容比在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供減少或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之總鐵結合能力(TIBC)值的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之TIBC值。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之TIBC值(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例 如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

總鐵結合能力(TIBC)係血液使鐵與蛋白質運鐵蛋白結合之能力的量度。TIBC通常係藉由抽取血樣並量測試樣可攜帶之鐵之最大量來量測。因此，TIBC間接量測運鐵蛋白，運鐵蛋白係輸送血液中之鐵之蛋白質。對於非IDA患者，TIBC之典型質量或莫耳濃度量度分別在250-370μg/dl或45-66μmol/L範圍內。然而，在IDA患者中，TIBC通常增加高於該等值，此乃因身體必須產生更多運鐵蛋白以試圖將鐵遞送至紅血球前體細胞以產生血紅素。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷TIBC值減少約1-25%、1-20%、1-15%、1-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%或20-25%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷TIBC值減少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後產生TIBC值減少。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其TIBC值之維持，使得其TIBC值在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供增加或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之血清鐵含量的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸 檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價血清鐵含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之血清鐵含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

鐵之血清池係體內在血液中循環且主要結合至運鐵蛋白之所有鐵的分數。此池中之鐵極快地回轉且代表自一個位置至另一位置呈瞬時之鐵。血清鐵含量係血液中循環鐵之此池之量。正常血清鐵含量通常對於男性係65-176μg/dl，對於女性係50-170μg/dl，且對於兒童係50-120μg/dl。然而，在IDA患者中，由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力，血清鐵含量通常減少低於正常範圍。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵含量平均增加約1-100%、1-95%、10-95%、10-90%、10-85%、10- 80%、10-75%、10-70%、10-65%、10-60%、10-50%、10-45%、10-40%、10-35%、10-30%、10-25%、10-20%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、30-90%、30-80%、30-70%、30-60%、30-50%、30-40%、40-90%、40-80%、40-70%、40-60%、40-50%、50-90%、50-80%、50-70%、50-65%、50-60%、60-90%、60-80%、60-75%、60-70%、70-90%、70%-80%或80-90%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血清鐵含量平均增加10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生血清鐵含量之平均增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其血清鐵含量之維持，使得其血清鐵含量在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供減少或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之血漿促紅血球生成素含量的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之血漿促紅血球生成素含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之血漿促紅血球生成素含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實 施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

促紅血球生成素係腎糖蛋白激素，其係用於定向紅系祖細胞之增殖及分化之專性生長因子。血漿促紅血球生成素含量通常隨血容比值減少而增加。正常血漿促紅血球生成素含量通常對於成人係4.1-19.5mU/ml，且對於兒童係9-28mU/ml。然而，在IDA患者中，由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力，血漿促紅血球生成素含量通常增加高於正常範圍。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血漿促紅血球生成素含量平均減少約1-100%、1-95%、10-95%、10-90%、10-85%、10-80%、10-75%、10-70%、10-65%、10-60%、10-50%、10-45%、10-40%、10-35%、10-30%、10-25%、10-20%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、30-90%、30-80%、30-70%、30-60%、30-50%、30-40%、40-90%、40-80%、40-70%、40-60%、40-50%、50-90%、50-80%、50-70%、50-65%、50-60%、60-90%、60-80%、60-75%、60-70%、70-90%、70%-80%或80-90%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷血 漿促紅血球生成素含量平均減少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生血漿促紅血球生成素含量之平均增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其血漿促紅血球生成素含量之維持，使得其血漿促紅血球生成素含量在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

在具體態樣中，本文提供減少或維持患有及/或診斷患有IDA之個體之游離紅血球原卟啉(FEP)含量的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測)。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值及/或血漿促紅血球生成素含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個其他鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色 之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、及/或血漿促紅血球生成素含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間監測一或多個鐵儲存參數)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在血紅素合成期間骨髓中缺乏納入血紅素組中之鐵時，相反納入鋅且形成稱作原卟啉鋅(ZPP)之化合物。游離紅血球原卟啉(FEP)係在萃取及化學量測製程期間移除鋅離子後留下之化合物。FEP含量升高係骨髓中鐵不足之首批指示之一。正常FEP含量通常係30-40μg/dl紅血球。然而，在IDA患者中，由於身體喪失其吸收及/或儲存鐵之能力，血清鐵含量通常增加高於正常範圍。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷FEP含量平均減少約1-100%、1-95%、10-95%、10-90%、10-85%、10-80%、10-75%、10-70%、10-65%、10-60%、10-50%、10-45%、10-40%、10-35%、10-30%、10-25%、10-20%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、30-90%、30-80%、30-70%、30-60%、30-50%、30-40%、40-90%、40-80%、40-70%、40-60%、40-50%、50-90%、50-80%、50-70%、50-65%、50-60%、60-90%、60-80%、60-75%、60-70%、70-90%、70%-80%或80-90%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷FEP含量平均減少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生FEP含量之平均增加。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷其 FEP含量之維持，使得其FEP含量在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物期間保持實質上未改變。

通常存在三種可治療IDA之方式。第一途徑係藉由進食含鐵高之食物。若其不足，則臨床醫師可開處口服或靜脈內(IV)鐵補充品。靜脈內(IV)鐵補充係藉由利用針注射穿過肌肉或進入靜脈中來遞送鐵之方法。接受IV鐵之IDA患者通常如此，此乃因其不可耐受口服鐵。經由附接至含有鐵溶液之IV袋之針將靜脈內鐵遞送至IDA患者之靜脈中。該治療過程係在醫生之辦公室或診療所中進行且端視醫生所開處之治療而定，可耗時若干小時。患者通常在若干拜訪過程中接受鐵注射直至其鐵含量恰當為止。在一些情況下，IDA患者可能需要長期IV鐵補充。IV鐵與短期副作用(例如胃腸疼痛(例如，噁心及痙攣)、呼吸問題、皮膚問題(例如，疹)、胸痛、低血壓、過敏反應及死亡)以及長期毒性(包括發生動脈粥樣硬化、感染及增加死亡率)相關(Quinibi,Arzneimittelforschung(2010)60,399-412)。此外，許多診所、特定而言社區場所對於投與靜脈內鐵而言裝配較差。此使得大多數IDA患者未經靜脈內鐵治療。

另外，IDA患者亦可服用一或多種紅血球生成刺激劑(ESA)以力圖控制貧血。ESA藉由幫助身體產生紅血球而起作用。該等紅血球隨後自骨髓釋放至血流中，其於血流中幫助維持血液鐵含量。紅血球生成刺激劑(通常縮寫為ESA)係在結構及/或功能上類似於細胞介素促紅血球生成素(其刺激體內之紅血球產生(紅血球生成))的試劑。典型ESA在結構及生物學上類似於天然蛋白質促紅血球生成素。市售ESA之實例包括Erythropoietin(Epo)、Epoetin α(Procrit/Epogen)、Epoetin β(NeoRecormon)、Darbepoetin α(Aranesp)及甲氧基聚乙二醇-epoetin β(Mircera)。目前批准在美國銷售之兩種ESA係Epoetin α(Procrit,Epogen)及Darbepoietin α(Aranesp)。

與ESA最經常一起出現之副作用尤其包括：高血壓；腫脹；發熱；眩暈；噁心；及注射位點處疼痛。除該等副作用外，存在若干由ESA使用引起之安全性問題。ESA增加靜脈血栓栓塞(靜脈中之血凝塊)之風險。ESA亦可引起血紅素升至過高，此使得患者處於心臟病發作、中風、心臟衰竭及死亡之高風險下。另外，在某些情形下，ESA可使鐵耗盡惡化且導致血小板增多症增加。

在具體態樣中，本文提供減少或維持由患有及/或診斷患有IDA之個體之靜脈內鐵及/或紅細胞造血刺激劑攝取的方法，其包含向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。參見(例如)關於所治療患者群體之部分4.2(見下文)、關於檸檬酸鐵或其醫藥組合物之劑量及投與之部分4.3(見下文)及關於檸檬酸鐵及其醫藥組合物之形式之部分4.5(見下文)。在具體實施例中，以某一頻率(例如，每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天)向個體投與低劑量之檸檬酸鐵。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前評價個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量。在一些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之後監測個體之一或多個鐵儲存參數，例如血紅素濃度、TSAT值、血清鐵蛋白含量、血清鐵含量、組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及/或FEP含量(例如，每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月或更長時間)。在某些實施例中，投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之個體不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷平均累積性IV鐵攝取平均減少約1-25%、1-20%、1-15%、1-10%、5-15%、 5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%、20-25%、1-100%、20-25%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、25-30%、25-45%、25-50%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、40-50%、40-80%、40-95%、50-60%、50-75%、50-95%、60-70%、60-90%、60-95%、75-85%、75-95%或75-100%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體平均累積性IV鐵攝取平均減少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生平均累積性IV鐵攝取之平均減少。

在某些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體經歷中值ESA攝取減少約1-25%、1-20%、1-15%、1-10%、5-15%、5-20%、5-25%、10-15%、10-20%、10-25%、15-20%、15-25%、20-25%、1-100%、20-25%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、25-30%、25-45%、25-50%、25-75%、25-80%、25-85%、25-90%、25-95%、30-40%、30-60%、30-70%、30-80%、30-90%、40-50%、40-80%、40-95%、50-60%、50-75%、50-95%、60-70%、60-90%、60-95%、75-85%、75-95%或75-100%。在一些實施例中，根據本文所述方法治療IDA之個體之中值ESA攝取減少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、 24%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，在向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物達某一時間段(例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間)後，產生中值ESA攝取減少。

4.2. 患者群體

術語「患者」及「個體」在本文中互換使用，係指動物。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者係哺乳動物，例如非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等)或靈長類動物(例如，猴或人類)。在較佳實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者係人類。

在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者係雄性或非懷孕、非哺乳雌性。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者係18歲或更大之人類。

在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者不患有及/或尚未診斷出患有高磷酸鹽血症。在其他實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者係高磷酸鹽血症。

在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或診斷患有與慢性腎病(CKD)相關之IDA。CKD係特徵在於腎功能隨時間逐漸喪失之病況，且IDA係CKD之常見併發症。腎小球濾過率(GFR)<60ml/min/1.73m²達3個月之所有個體皆分類為患有CKD，與腎損害之存在或不存在無關。CKD基於嚴重程度可以五期分類。1期係最輕且通常引起極少症狀。2期之特徵在於GFR輕度減少(60-89ml/min/1.73m²)且具有腎損害。3期之特徵在於GFR中度減少(30-59ml/min/1.73m²)。4期之特徵在於GFR嚴重減少(15-29ml/min/1.73m²)。5期之特徵在於確立腎衰竭(GFR<15ml/min/1.73m²)。5期係若 不經治療則預期壽命較差之嚴重疾病。需要透析或腎移植之彼等患有CKD之個體通常稱作終末期腎病(ESRD)患者。因此，在患者達到CKD之非透析依賴性較早期之結論時，患者在傳統上分類為ESRD患者。彼時之前，患者稱作非透析依賴性CKD(ND-CKD)患者。通常，在醫學上必需透析之前，患者自1期進展至4期。然而，尚未開始透析或尚未推薦移植之5期患者亦係非透析依賴性CKD患者。在各個實施例中，IDA患者係3-5期CKD患者。

在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者不患有及/或尚未診斷出患有1、2、3、4或5期慢性腎病。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者不患有及/或尚未診斷出患有終末期慢性腎病。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者不患有及/或尚未診斷出患有慢性腎病及/或高磷酸鹽血症。

在某些其他實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有慢性腎病。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有1、2、3、4或5期慢性腎病。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有終末期慢性腎病。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有慢性腎病且正接受透析。在其他實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有慢性腎病並未在接受透析。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血紅素濃度為約9克/dl或更大，例如約9.5克/dl、10克/dl、11克/dl、11.5克/dl或12克/dl。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血紅素濃度為約9克/dl且小於或等於約12.5克/dl、12克/dl或11.5 克/dl。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血紅素濃度為約6克/dl至約8克/dl、約6克/dl至約10克/dl、約6克/dl至約12克/dl、約7克/dl至約9克/dl、約7克/dl至約11克/dl、約7克/dl至約13克/dl、約8克/dl至約10克/dl、約8克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約11克/dl、約9克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約13克/dl、約10克/dl至約11克/dl、約10克/dl至約12克/dl、約10克/dl至約13克/dl、約11克/dl至約12克/dl、約11克/dl至約13克/dl或約12克/dl至約13克/dl。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之TSAT值為小於50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、12%或10%。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之TSAT值為5%至50%、5%至45%，、5%至40%、5%至35%、5%至30%、5%至25%、5%至20%、5%至15%、5%至12%、5%至10%、10%至50%、10%至45%、10%至40%、10%至35%、10%至30%、10%至25%、10%至20%、10%至15%、10%至12%、12%至50%、12%至45%、12%至40%、12%至35%、12%至30%、12%至25%、12%至20%、12%至15%、15%至50%、15%至45%、15%至40%、15%至35%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至50%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、30%至50%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、40%至50%、40%至45%或45%至50%。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雌性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，患者之TSAT值為5%至45%、5%至35%、5%至25%、5%至15%、5%至12%、5%至10%、10%至45%、10%至35%、10%至25%、10%至15%、10%至12%、12%至45%、12%至35%、12%至25%、12%至15%、20%至 45%、20%至35%、20%至25%、30%至45%、30%至35%或40%至45%。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雄性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，患者之TSAT值為5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至15%、5%至10%、10%至50%、10%至40%、10%至30%、10%至20%、10%至15%、15%至50%、15%至40%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至50%、20%至40%、20%至30%、20%至25%、30%至50%、30%至40%、30%至35%、40%至50%、40%至45%或45%至50%。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵蛋白含量為小於300ng/ml(例如，小於或等於275ng/ml、小於或等於250ng/ml、小於或等於225ng/ml、小於或等於200ng/ml、小於或等於175ng/ml、小於或等於150ng/ml、小於或等於125ng/ml、小於或等於100ng/ml、小於或等於75ng/ml、小於或等於50ng/ml、小於或等於25ng/ml、小於或等於15ng/ml、小於或等於10ng/ml或小於或等於5ng/ml)。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵蛋白含量為約5ng/ml、10ng/ml、15ng/ml、20ng/ml、25ng/ml、30ng/ml、35ng/ml、40ng/ml、45ng/ml、50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml、175ng/ml、200ng/ml、225ng/ml、250ng/ml、275ng/ml或300ng/ml。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵蛋白含量為約5ng/ml至約15ng/ml、約5ng/ml至約25ng/ml、約5ng/ml至約50ng/ml、約15ng/ml至約25ng/ml、約15ng/ml至約50ng/ml、約15ng/ml至約75ng/ml、約25ng/ml至約50ng/ml、約25ng/ml至約75ng/ml、約25 ng/ml至約100ng/ml、約50ng/ml至約75ng/ml、約50ng/ml至約100ng/ml、約50ng/ml至約150ng/ml、約75ng/ml至約100ng/ml、約75ng/ml至約150ng/ml、約100ng/ml至約150ng/ml、約150ng/ml至約200ng/ml、約150ng/ml至約250ng/ml、約100ng/ml至約300ng/ml、約200ng/ml至約300ng/ml或約250ng/ml至約300ng/ml。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵蛋白含量介於5ng/ml至300ng/ml(例如，介於5ng/ml至250ng/ml、介於5ng/ml至150ng/ml、介於5ng/ml至100ng/ml、介於5ng/ml至75ng/ml、介於5ng/ml至50ng/ml、介於5ng/ml至25ng/ml、介於5ng/ml至15ng/ml或介於5ng/ml至10ng/ml)。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血容比值為小於45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血容比值為10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至30%、10%至35%、10%至40%、10%至45%、15%至20%、15%至25%、15%至30%、15%至35%、15%至40%、15%至45%、20%至25%、20%至30%、20%至35%、20%至40%、25%至45%、25%至30%、25%至35%、25%至40%、25%至45%、30%至35%、30%至40%、30%至45%、35%至40%、35%至45%或40%至45%。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之TIBC值為超過390μg/dl(例如，超過或等於390μg/dl、超過或等於400μg/dl、超過或等於450μg/dl、超過或等於450μg/dl、超過或等於500μg/dl、超過或等於550μg/dl、超過或等於600μg/dl、超過或等於650μg/dl、超過或等於700μg/dl、超過或等於800μg/dl、超過或等於900μg/dl、超過或等於1000μg/dl、超過 或等於1100μg/dl或超過或等於1200μg/dl)。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之TIBC值為約390μg/dl、400μg/dl、450μg/dl、500μg/dl、550μg/dl、600μg/dl、650μg/dl、700μg/dl、800μg/dl、900μg/dl、1000μg/dl、1100μg/dl或1200μg/dl。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之TIBC值為約390μg/dl至約600μg/dl、約390μg/dl至約800μg/dl、約390μg/dl至約1000μg/dl、約390μg/dl至約1200μg/dl、約500μg/dl至約700μg/dl、約500μg/dl至約900μg/dl、約500μg/dl至約1100μg/dl、約600μg/dl至約800μg/dl、約600μg/dl至約1000μg/dl、約600μg/dl至約1200μg/dl、約700μg/dl至約900μg/dl、約700μg/dl至約1100μg/dl、約800μg/dl至約1000μg/dl、約800μg/dl至約1200μg/dl、約900μg/dl至約1100μg/dl或約1000μg/dl至約1200μg/dl ml。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為2級。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為1級。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為0級。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵含量為小於60μg/dl(例如，小於或等於50μg/dl、小於或等於40μg/dl、小於或等於30μg/dl、小於或等於20μg/dl或小於或等於10μg/dl)。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵含量為約5μg/dl、10μg/dl、15μg/dl、20μg/dl、25μg/dl、30μg/dl、 40μg/dl、50μg/dl或60μg/dl。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血清鐵含量為約10μg/dl至約20μg/dl、約10μg/dl至約30μg/dl、約10μg/dl至約40μg/dl、約10μg/dl至約50μg/dl、約10μg/dl至約60μg/dl、約20μg/dl至約30μg/dl、約20μg/dl至約40μg/dl、約20μg/dl至約50μg/dl、約20μg/dl至約60μg/dl、約30μg/dl至約40μg/dl、約30μg/dl至約50μg/dl、約30μg/dl至約60μg/dl、約40μg/dl至約50μg/dl或約40μg/dl至約60μg/dl。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血漿促紅血球生成素含量為超過20mU/ml(例如，超過或等於20mU/ml、超過或等於25mU/ml、超過或等於30mU/ml、超過或等於40mU/ml、超過或等於50mU/ml或超過或等於60mU/ml)。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血漿促紅血球生成素含量為約20mU/ml、25mU/ml、30mU/ml、35mU/ml、40mU/ml、45mU/ml、50mU/ml、55mU/ml或60mU/ml。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之血漿促紅血球生成素含量為約20mU/ml至約30mU/ml、約20mU/ml至約40mU/ml、約20mU/ml至約50mU/ml、約20mU/ml至約60mU/ml、約30mU/ml至約40mU/ml、約30mU/ml至約50mU/ml、約30mU/ml至約60mU/ml、約40mU/ml至約50mU/ml、約40mU/ml至約60mU/ml或約50mU/ml至約60mU/ml。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之FEP為超過50μg/dl(例如，超過或等於50μg/dl、超過或等於60μg/dl、超過或等於70μg/dl、超過或等於80μg/dl、超過或等於90μg/dl或超過或等於100μg/dl)。在一些實施例 中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之FEP含量為約50μg/dl、60μg/dl、70μg/dl、80μg/dl、90μg/dl或100μg/dl。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者之FEP含量為約50μg/dl至約60μg/dl、約50μg/dl至約70μg/dl、約50μg/dl至約80μg/dl、約50μg/dl至約90μg/dl、約50μg/dl至約100μg/dl、約60μg/dl至約70μg/dl、約60μg/dl至約80μg/dl、約60μg/dl至約90μg/dl、約60μg/dl至約100μg/dl、約70μg/dl至約80μg/dl、約70μg/dl至約90μg/dl、約70μg/dl至約100μg/dl、約80μg/dl至約90μg/dl、約80μg/dl至約100μg/dl或約90μg/dl至約100μg/dl。

在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者具有以下中之一者、二者、三者或更多者或全部：(i)血紅素濃度小於或等於約12.5克/dl、12克/dl或11.5克/dl；(ii)TSAT值小於50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、12%或10%；(iii)血清鐵蛋白含量小於300ng/ml(例如，小於或等於275ng/ml、小於或等於250ng/ml、小於或等於225ng/ml、小於或等於200ng/ml、小於或等於175ng/ml、小於或等於150ng/ml、小於或等於125ng/ml、小於或等於100ng/ml、小於或等於75ng/ml、小於或等於50ng/ml、小於或等於25ng/ml、小於或等於15ng/ml、小於或等於10ng/ml或小於或等於5ng/ml)；(iv)血清鐵含量小於60μg/dl(例如，小於或等於50μg/dl、小於或等於40μg/dl、小於或等於30μg/dl、小於或等於20μg/dl或小於或等於10μg/dl)；(v)組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為2級、1級或0級；(vi)血容比值小於45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%；(vii)TIBC值為超過390μg/dl(例如，超過或等於390μg/dl、超過或等於400μg/dl、超過或等於450μg/dl、超過或等於450μg/dl、超過或等於500μg/dl、 超過或等於550μg/dl、超過或等於600μg/dl、超過或等於650μg/dl、超過或等於700μg/dl、超過或等於800μg/dl、超過或等於900μg/dl、超過或等於1000μg/dl、超過或等於1100μg/dl或超過或等於1200μg/dl)；(viii)血漿促紅血球生成素含量為超過20mU/ml(例如，超過或等於20mU/ml、超過或等於25mU/ml、超過或等於30mU/ml、超過或等於40mU/ml、超過或等於50mU/ml或超過或等於60mU/ml)；及/或(ix)FEP為超過50μg/dl(例如，超過或等於50μg/dl、超過或等於60μg/dl、超過或等於70μg/dl、超過或等於80μg/dl、超過或等於90μg/dl或超過或等於100μg/dl)。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雌性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，患者之TSAT值為小於45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或12%。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雄性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前患者之TSAT值為小於50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或醫藥組合物之前，根據本文揭示之方法治療之患者具有以下中之一者、二者、三者或更多者或全部：(i)血紅素濃度為約6克/dl至約8克/dl、約6克/dl至約10克/dl、約6克/dl至約12克/dl、約7克/dl至約9克/dl、約7克/dl至約11克/dl、約7克/dl至約13克/dl、約8克/dl至約10克/dl、約8克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約11克/dl、約9克/dl至約12克/dl、約9克/dl至約13克/dl、約10克/dl至約11克/dl、約10克/dl至約12克/dl、約10克/dl至約13克/dl、約11克/dl至約12克/dl、約11克/dl至約13克/dl或約12克/dl至約13克/dl；(ii)TSAT值為10%至45%、12%至45%、20%至45%、20%至40%、10%至35%、20%至25%、15%至50%或10%至30%；(iii)血清鐵蛋白含量為約5ng/ml至約15ng/ml、約5ng/ml至約25ng/ml、約5ng/ml至約50ng/ml、約15ng/ml至約25ng/ml、約15ng/ml至約50ng/ml、約15 ng/ml至約75ng/ml、約25ng/ml至約50ng/ml、約25ng/ml至約75ng/ml、約25ng/ml至約100ng/ml、約50ng/ml至約75ng/ml、約50ng/ml至約100ng/ml、約50ng/ml至約150ng/ml、約75ng/ml至約100ng/ml、約75ng/ml至約150ng/ml、約100ng/ml至約150ng/ml、約150ng/ml至約200ng/ml、約150ng/ml至約250ng/ml、約100ng/ml至約300ng/ml、約200ng/ml至約300ng/ml或約250ng/ml至約300ng/ml；(iv)血清鐵含量為約10μg/dl至約20μg/dl、約10μg/dl至約30μg/dl、約10μg/dl至約40μg/dl、約10μg/dl至約50μg/dl、約10μg/dl至約60μg/dl、約20μg/dl至約30μg/dl、約20μg/dl至約40μg/dl、約20μg/dl至約50μg/dl、約20μg/dl至約60μg/dl、約30μg/dl至約40μg/dl、約30μg/dl至約50μg/dl、約30μg/dl至約60μg/dl、約40μg/dl至約50μg/dl或約40μg/dl至約60μg/dl；(v)組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)為2級、1級或0級；(vi)血容比值為10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至30%、10%至35%、10%至40%、10%至45%、15%至20%、15%至25%、15%至30%、15%至35%、15%至40%、15%至45%、20%至25%、20%至30%、20%至35%、20%至40%、25%至45%、25%至30%、25%至35%、25%至40%、25%至45%、30%至35%、30%至40%、30%至45%、35%至40%、35%至45%或40%至45%；(vii)TIBC值為約390μg/dl至約600μg/dl、約390μg/dl至約800μg/dl、約390μg/dl至約1000μg/dl、約390μg/dl至約1200μg/dl、約500μg/dl至約700μg/dl、約500μg/dl至約900μg/dl、約500μg/dl至約1100μg/dl、約600μg/dl至約800μg/dl、約600μg/dl至約1000μg/dl、約600μg/dl至約1200μg/dl、約700μg/dl至約900μg/dl、約700μg/dl至約1100μg/dl、約800μg/dl至約1000μg/dl、約800μg/dl至約1200μg/dl、約900μg/dl至約1100μg/dl或約1000μg/dl至約1200μg/dl；(viii)血漿促紅血球生成素含量為約20mU/ml至約30mU/ml、約20 mU/ml至約40mU/ml、約20mU/ml至約50mU/ml、約20mU/ml至約60mU/ml、約30mU/ml至約40mU/ml、約30mU/ml至約50mU/ml、約30mU/ml至約60mU/ml、約40mU/ml至約50mU/ml、約40mU/ml至約60mU/ml或約50mU/ml至約60mU/ml；及/或(ix)FEP含量為約50μg/dl至約60μg/dl、約50μg/dl至約70μg/dl、約50μg/dl至約80μg/dl、約50μg/dl至約90μg/dl、約50μg/dl至約100μg/dl、約60μg/dl至約70μg/dl、約60μg/dl至約80μg/dl、約60μg/dl至約90μg/dl、約60μg/dl至約100μg/dl、約70μg/dl至約80μg/dl、約70μg/dl至約90μg/dl、約70μg/dl至約100μg/dl、約80μg/dl至約90μg/dl、約80μg/dl至約100μg/dl或約90μg/dl至約100μg/dl。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雌性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，患者之TSAT值為5%至45%、5%至35%、5%至25%、5%至15%、5%至12%、5%至10%、10%至45%、10%至35%、10%至25%、10%至15%、10%至12%、12%至45%、12%至35%、12%至25%、12%至15%、20%至45%、20%至35%、20%至25%、30%至45%、30%至35%或40%至45%。在其中根據本文揭示之方法治療之患者係雄性之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之前，患者之TSAT值為5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至15%、5%至10%、10%至50%、10%至40%、10%至30%、10%至20%、10%至15%、15%至50%、15%至40%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至50%、20%至40%、20%至30%、20%至25%、30%至50%、30%至40%、30%至35%、40%至50%、40%至45%或45%至50%。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未進行磷酸鹽黏合劑用 藥。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未經歷急性腎損傷。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者尚未進行透析或需要透析。在某些實施例中，在檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月或更長時間內，預期根據本文揭示之方法治療之患者無需腎移植或開始透析。

在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未接受及/或尚未接受靜脈內鐵。在一些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未接受及/或尚未接受紅血球生成刺激劑(ESA)。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物之第一劑量之2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未接受及/或尚未接受靜脈內鐵及紅血球生成刺激劑(ESA)。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者未接受靜脈內鐵及/或紅血球生成刺激劑(ESA)。

在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或診斷患有與以下病況中之一者、二者或更多者相關之IDA：慢性失血；急性失血；分娩；月經；月經過多；透析；慢性腎病(CKD)；功能不良性子宮出血；嚴重子宮出血；尿路出血；血紅素尿；慢性內部出 血；胃腸出血；血管發育不良；特發性肺部含鐵血紅素沈積症；因損傷、手術、急性創傷或頻繁抽血之失血；出血性潰瘍；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；血管內溶血；慢性復發性咯血；結腸息肉；胃腸癌(例如結腸癌、胃癌及腸癌)；胃腸道病症(例如，發炎性腸病(IBD)及克隆氏病)；乳糜瀉；手術後腸切除；腸切除或分流；惠普而病(Whipple's disease)；慢性心臟衰竭；全身發炎；寄生感染(例如瘧疾及感染鉤蟲、絛蟲、肝蛭、鞭蟲、蛔蟲、鞭形鞭蟲(T.trichiura)或幽門螺桿菌(H.Pylori))；及/或懷孕。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者具有與如下相關之IDA：質子幫浦抑制劑之使用；抗酸藥之使用；非類固醇抗發炎藥物(NSAID)(例如，阿斯匹林(aspirin)、抗凝劑(例如氯吡格雷及殺鼠靈))之使用；長期攝取酒精；長期攝取柳酸鹽；長期攝取類固醇；長期攝取非類固醇抗發炎劑；長期攝取紅血球生成刺激劑；鐵飲食攝取不足及/或鐵吸收不足；血紅素含量缺乏；兒童期發育；兒童心理動作及認知發育；及/或屏氣發作。

鐵飲食攝取不足、女性失血及傳染病亦係IDA之主要病因。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與鐵飲食攝取不足相關之IDA。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與鐵吸收不足相關之IDA。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與鐵飲食攝取不足及/或鐵吸收不足相關之IDA。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與月經相關之IDA。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與分娩相關之IDA。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與感染鉤蟲相關之IDA。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與瘧疾相關之IDA。

在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與以下病況中之一者、兩者或更多者相關之IDA：胃腸出血；血管發育不良；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；結腸息肉；胃腸癌(例如結腸癌、胃癌及腸癌)；胃腸道病症(例如，發炎性腸病(IBD)及克隆氏病)；乳糜瀉；手術後腸切除；腸切除或分流；及惠普而病。在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有與胃腸癌(例如結腸癌、胃癌及腸癌)相關之IDA。

在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有胃腸病況。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有及/或經診斷患有發炎性腸病、發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性或淋巴球性結腸炎)及/或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID誘導之結腸炎)。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有胃腸出血。在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者患有與胃腸病況相關之胃腸出血，該胃腸病況係例如發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎(例如膠原性或淋巴球性結腸炎)或化學誘導之結腸炎(例如，NSAID誘導之結腸炎)。

在某些實施例中，在起始投與檸檬酸鐵之2週、3週、4週、5週、6週或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者未接受輸血。在其他實施例中，在起始投與檸檬酸鐵2週、3週、4週、5週、6週或更長時間內，根據本文揭示之方法治療之患者接受輸血。

在某些實施例中，在起始投與檸檬酸鐵之1個月、3個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年或6年內，根據本文揭示之方法治療之患者尚未診斷出患有惡性病。在其他實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者經診斷患有惡性病。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者尚未診斷出患有血色素沉著症。在其他實施例中，根據 本文揭示之方法治療之患者經診斷患有血色素沉著症。在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者對鐵產品無已知過敏及/或對經口檸檬酸鐵無先前不耐受。

在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者滿足部分5(見下文)中之納入準則中之一者、二者、三者或更多者，及/或不滿足部分5(見下文)中之排除準則中之一者、二者、三者或更多者。

4.3. 劑量及投與

在根據本文揭示之方法之一個態樣中，如治療IDA所需及/或期望一樣頻繁地向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，每天一次向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，每天兩次向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，每天三次向個體投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。在根據本文揭示之方法之具體實施例中，向個體經口投與檸檬酸鐵或其醫藥組合物。

在各個態樣中，在單一天過程期間分開投與個體之檸檬酸鐵或其醫藥組合物之日劑量。舉例而言，檸檬酸鐵之單一日劑量可為6克且該6克在一天過程中分開，使得在早上服用2克，下午服用2克，且晚上服用最終2克，在一天過程中總共6克。

可製備本文揭示之醫藥組合物(例如錠劑及其他經口劑型)以容納檸檬酸鐵之多個劑量。包含檸檬酸鐵之可投與個體之醫藥組合物闡述於部分4.5(見下文)中。在某些實施例中，個別錠劑或其他經口劑型之重量端視欲產生之最終劑量而定；例如，125mg、250mg、500mg、667mg、750mg及1,000mg檸檬酸鐵/錠劑。在具體實施例中，檸檬酸鐵係提供於包含等效於約210mg三價鐵之約1克檸檬酸鐵的錠劑劑型中。投與個體之錠劑或其他經口劑型之數量可經調節以符合欲投與之檸檬酸鐵之期望量。舉例而言，若引導個體以單一劑量每日服 用4克檸檬酸鐵，則個體可服用4粒各自包含1克檸檬酸鐵之錠劑或其他經口劑型，或可服用8粒各自包含500mg檸檬酸鐵之錠劑或其他經口劑型。

在一些實施例中，根據本文揭示之方法投與個體之檸檬酸鐵之日劑量係1克至12克，三價鐵之劑量介於210mg至2,520mg範圍內。在一些實施例中，根據本文揭示之方法向個體投與一或多個包含1克檸檬酸鐵之錠劑，每一錠劑具有210mg三價鐵之劑量。

在一些實施例中，根據本文揭示之方法以1粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為1克檸檬酸鐵及210mg三價鐵。在某些實施例中，根據本文揭示之方法以2粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為2克檸檬酸鐵及420mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以3粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為3克檸檬酸鐵及630mg三價鐵。在某些實施例中，根據本文揭示之方法以4粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為4克檸檬酸鐵及840mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以5粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為5克檸檬酸鐵及1,050mg三價鐵。在某些實施例中，根據本文揭示之方法以6粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為6克檸檬酸鐵及1,260mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以7粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為7克檸檬酸鐵及1,470mg三價鐵。在某些實施例中，根據本文揭示之方法以8粒錠劑/ 天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為8克檸檬酸鐵及1,680mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以9粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為9克檸檬酸鐵及1,890mg三價鐵。在某些實施例中，根據本文揭示之方法以10粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為10克檸檬酸鐵及2,100mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以11粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為11克檸檬酸鐵及2,310mg三價鐵。在一些實施例中，根據本文揭示之方法以12粒錠劑/天之日劑量向個體投與檸檬酸鐵，每一錠劑包含含有210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵，總日劑量為12克檸檬酸鐵及2,520mg三價鐵。可投與個體之錠劑闡述於部分4.5(見下文)中。在具體實施例中，錠劑係Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)。

在具體態樣中，根據該方法投與個體之檸檬酸鐵之每一劑量不與食物一起。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物之前約1小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在攝取食物之前約2小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物之前約3小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在攝取食物之前約4小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物之前約1-2、1-3、1-4、2-3、2-4或3-4小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。根據該等實施例，檸檬酸鐵可以醫藥組合物形式投與，例如闡述於部分4.5(見下文)中。

在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物後約1小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在攝取食物後約2小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物後約3小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在攝取食物後約4小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在攝取食物後約1-2、1-3、1-4、2-3、2-4或3-4小時向個體投與檸檬酸鐵之每一劑量。根據該等實施例，檸檬酸鐵可以醫藥組合物形式投與，例如闡述於部分4.5(見下文)中。

在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在投與檸檬酸鐵之每一劑量之約1小時內，個體未攝取食物。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵之每一劑量之約2小時內，個體未攝取食物。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在投與檸檬酸鐵之每一劑量之約3小時內，個體未攝取食物。在根據本文揭示之方法之某些實施例中，在投與檸檬酸鐵之每一劑量之約4小時內，個體未攝取食物。在根據本文揭示之方法之一些實施例中，在投與檸檬酸鐵之每一劑量之約1-2、1-3、1-4、2-3、2-4或3-4小時內，個體未攝取食物。根據該等實施例，檸檬酸鐵可以醫藥組合物形式投與，例如闡述於部分4.5(見下文)中。

在一個實施例中，檸檬酸鐵係以闡述於部分5(見下文)中之實例中之劑量投與。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以闡述於部分5(見下文)中之實例中之劑量及錠劑形式投與。在另一具體實施例中，根據本文揭示之方法投與個體之檸檬酸鐵之劑量不足以治療高磷酸鹽血症。

檸檬酸鐵或其醫藥組合物可投與任一時間長度，例如，由醫學專業人士(例如，醫生、護士從業人員或醫師助手)所開處之時間長 度。在本文所述方法中之任一者中，檸檬酸鐵或其醫藥上可接受之組合物可向患者投與長時間段，例如，至多且包括52週，包括至多且包括56週。檸檬酸鐵亦可向患者投與短時間段，例如，2週、4週、6週、8週、9週、10週或12週。

4.4. 組合療法

在某些實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物可單獨或與其他試劑組合投與或施加。本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物亦可單獨或與其他醫藥活性劑組合投與或施加，該等醫藥活性劑包括已知用於改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅素濃度、增加血清鐵含量、增加組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、增加TIBC值、增加血漿促紅血球生成素含量、增加FEP含量)、增加鐵吸收、維持鐵儲存、治療缺鐵或治療貧血的其他試劑。在具體實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物不與其他醫藥活性劑組合投與，該等醫藥活性劑已知用於改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅素濃度、增加血清鐵含量、增加組織鐵含量(例如，可染色之組織鐵含量)、增加TIBC值、增加血漿促紅血球生成素含量、增加FEP含量)、增加鐵吸收、維持鐵儲存、治療缺鐵或治療貧血。舉例而言，在具體實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物不與以下中之一者、二者或全部組合投與：紅血球生成刺激劑、靜脈內鐵及/或輸血。

如本文所用之「組合」在試劑或療法之投與上下文中係指使用一種以上試劑或療法。術語「組合」之使用並不限制向患有疾病之患者投與試劑或療法之次序。在某些實施例中，向患有疾病之患者投與一或多種試劑或療法包括(但不限於)可在向已患有、患有或易患疾病之個體投與第二試劑或療法之前(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分 鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、同時、或之後(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與第一試劑或療法。

在某一實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物係與已知用於治療胃腸病況(例如結腸炎或發炎性腸病)之醫藥活性劑或已知用於改善其一或多個症狀之試劑組合投與。舉例而言，在一些實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物係與抗發炎藥物(例如，胺基柳酸鹽或皮質類固醇)、免疫阻抑劑(例如，硫唑嘌呤(癌雜散(Azasan)、依木蘭(Imuran))、巰嘌呤、環孢素、英利昔單抗(infliximab，Remicade®)、阿達木單抗(adalimumab，Humira®)、戈利木單抗(golimumab，Simponi®)、維多珠單抗(vedolizumab，Entyvio®))、抗生素、抗腹瀉試劑及/或疼痛減輕劑組合投與。檸檬酸鐵及額外試劑可以業內已知之任一方式投與，例如整體劑型。或者，檸檬酸鐵及額外試劑可以意欲用於同時或依序投與個體之單獨劑型投與個體。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。在某些實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物及一或多種額外試劑係藉由不同途徑投與。在其他實施例中，本文所述檸檬酸鐵或其醫藥組合物及一或多種額外試劑係藉由相同途徑投與。

4.5. 檸檬酸鐵

本文揭示根據本文所述方法使用之檸檬酸鐵製劑及包含檸檬酸鐵之醫藥組合物。在各個實施例中，檸檬酸鐵製劑及包含檸檬酸鐵製劑之醫藥組合物滿足某些溶解、壓錠及崩解標準。在各個態樣中，醫藥組合物可包括作為活性成份之檸檬酸鐵以及黏合劑。醫藥組合物亦 可包括潤滑劑及/或崩解劑(在一些實施例中，其可與黏合劑相同)。

在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵揭示於美國專利第7,767,851號、第8,093,423號、第8,299,298號、第8,338,642號、第8,754,258號、第8,846,976號及/或第8,754,257號、及/或國際專利公開案第WO 2004/074444號、第WO 2007/022435號、第WO 2007/089571號、第WO 2007/089577號及/或第WO 2011/011541號中。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有如下中所揭示之檸檬酸鐵之某些特性或特徵：美國專利第7,767,851號、第8,093,423號、第8,299,298號、第8,338,642號、第8,754,258號、第8,846,976號及/或第8,754,257號、及/或國際專利公開案第WO 2004/074444號、第WO 2007/022435號、第WO 2007/089571號、第WO 2007/089577號及/或第WO 2011/011541號。

在具體態樣中，與市售或化學級形式之檸檬酸鐵相比，如本文所述使用之檸檬酸鐵展示增強BET活性表面積。BET理論解釋氣體分子物理吸附至固體表面上。該理論用作材料之比表面積之量測之基礎。此理論容許以極為精確之方式計算表面積且因此能夠區分原本似乎為相同材料之單獨製劑之間的差異。舉例而言，活性碳係碳經處理以使其極其多孔且因此具有極大表面積的形式。活性碳使用源自BET理論之計算測定為具有約3000m² g^-1之表面積。此表面積顯著高於碳之其他製劑之活性表面積，即使其係由相同材料製得。

在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過16m²/g BET之活性表面積。在某些實施例中，根據本所述方法使用之檸檬酸鐵具有超過20m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過25m²/g之BET活性表面積。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過30m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過35m²/g之BET 活性表面積。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過40m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過45m²/g之BET活性表面積。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過50m²/g之BET活性表面積。

在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有介於16.17m²/g至19.85m²/g範圍內之BET活性表面積。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有選自16.17m²/g及19.85m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過27m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有介於27.99m²/g至32.34m²/g範圍內之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有介於28.5m²/g至31.5m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有選自27.99m²/g、28.87m²/g及32.34m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有選自28.5m²/g、29.1m²/g、30.6m²/g及31.5m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵製劑具有30m²/g至40m²/g之BET活性表面積。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵製劑具有20m²/g至35m²/g之BET活性表面積。

在某些實施例中，檸檬酸鐵之三價鐵含量大於或超過約19%w/w。在一些實施例中，檸檬酸鐵之三價鐵含量係21.2%w/w、22.1%w/w或22.4%w/w。在某些實施例中，檸檬酸鐵之三價鐵含量介於19.5%w/w與22.5%之間。在某些實施例中，檸檬酸鐵之三價鐵含量介於21%w/w與23%w/w之間。可使用彼等熟習此項技術者已知之技術以測定檸檬酸鐵之鐵含量。在具體實施例中，如下測定三價鐵含量：將預稱重之檸檬酸鐵與適當量之水及適當量之鹽酸混合。將混合物加熱至沸騰，且隨後冷卻。向混合物中添加固體碘化鉀，且溶液變 為深紅色及幾乎褐色。自溶液移出試樣並用硫代硫酸鈉滴定，直至試樣變為橄欖綠，此時添加澱粉溶液，且試樣隨後變為藍黑色。繼續用硫代硫酸鈉滴定，直至藍黑色消失。隨後使用檸檬酸鐵之重量、硫代硫酸鈉之預定效價及所添加硫代硫酸鈉之總體積計算鐵含量。

在具體實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵係包含鐵(III)及檸檬酸之錯合物。在具體態樣中，鐵(III)及檸檬酸之錯合物包含水。在一些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.70至1：0.78。在一些態樣中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.69至1：0.87。在某些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.75至1：1.10。在一些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.78至1：0.95。在某些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.80至1：0.92。在一些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.81至1：0.91。在某些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.75至1：1.15。在一些實施例中，鐵(III)對檸檬酸之莫耳比係1：0.80至1：1.10。

在一些實施例中，鐵(III)對水之莫耳比係1：0.32至1：0.42。在某些實施例中，鐵(III)對水之莫耳比係1：0.32至1：0.46。在一些態樣中，鐵(III)對水之莫耳比係1：1.8至1：3.2。在一些實施例中，鐵(III)對水之莫耳比係1：1.8至1：3.2。在某些實施例中，鐵(III)對水之莫耳比係1：2.4至1：3.1。在一些實施例中，鐵(III)對水之莫耳比係1：2.7至1：3.1。

在具體實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵在化學上稱為鐵(+3),x(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸),y(H₂O)

x=0.70-0.87，y=1.9-3.3

在具體實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵係三檸檬酸四鐵十水合物。

在具體實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵實質上不含雜質，例如β-鐵氫氧化物氧化物。在特定實施例中，基於檸檬酸鐵之總重量以重量計，如本文所述使用之檸檬酸鐵含有小於6%雜質，例如β-鐵氫氧化物氧化物。在一些實施例中，基於檸檬酸鐵之總重量以重量計，如本文所述使用之檸檬酸鐵含有小於5%雜質，例如β-鐵氫氧化物氧化物。在某些實施例中，基於檸檬酸鐵之總重量以重量計，如本文所述使用之檸檬酸鐵含有小於4%雜質，例如β-鐵氫氧化物氧化物。在一些實施例中，基於檸檬酸鐵之總重量以重量計，如本文所述使用之檸檬酸鐵含有小於3%雜質，例如β-鐵氫氧化物氧化物。

在具體態樣中，與市售或商業級形式之檸檬酸鐵相比，如本文所述使用之檸檬酸鐵更可溶。在具體實施例中，在溶解測試中，在USP<711>容器中使用裝置II利用檸檬酸鐵製劑實施之溶解測試中，檸檬酸鐵在5分鐘內溶解之百分比係91%或更多，在15分鐘內係96%或更多，在30分鐘內係96%或更多且在60分鐘內係95%或更多。用於溶解測試之特定標準確立100之基線至批料可具有大於100%之溶解度的程度，其係相對於該標準之溶解速率。

在一些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，80%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在某些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，85%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在一些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，90%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在某些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，91%或更多 之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在一些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，95%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在某些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，96%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在一些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，97%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。在某些實施例中，在USP<711>容器中使用裝置II實施之溶解測試中，100%或更多之如本文所述使用之檸檬酸鐵在15分鐘內溶解。

不受限於任一理論，據信檸檬酸鐵之溶解度增加係檸檬酸鐵之獨特、顯著較大活性表面積的結果。固有溶解速率定義為純物質在恆定表面積之條件下的溶解速率。原料藥之固有溶解速率及生物利用度受其固態性質(其包括：結晶度、非晶形、多型性、水合、溶劑化、粒徑及粒子表面積)影響。所量測固有溶解速率端視該等固態性質而定且通常藉由將恆定表面積之材料暴露於適當溶解介質中、同時維持恆定溫度、攪拌速率及pH來測定。

在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有介於1.88mg/cm²/min至4mg/cm²/min之固有溶解速率。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有大於2.28mg/cm²/min之固有溶解速率。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有超過2.28mg/cm²/min之固有溶解速率。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有2.99mg/cm²/min之固有溶解速率。在一些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有介於2.28mg/cm²/min至2.99mg/cm²/min範圍內之固有溶解速率。在某些實施例中，如本文所述使用之檸檬酸鐵具有選自2.28mg/cm²/min及2.99mg/cm²/min之固有溶解速率。在具體實施例中，檸檬酸鐵之商業級製劑具有實質上低於本文所述檸檬酸鐵之固有 溶解速率。

檸檬酸鐵製劑之製造的實例性方法揭示於美國專利第7,767,851號、第8,093,423號、第8,299,298號、第8,338,642號、第8,754,258號、第8,846,976號及第8,754,257號、美國公開案第2012/0238622號及國際公開案第WO 2004/074444號、第WO 2007/022435號、第WO 2007/089571號、第WO 2007/089577號及第WO 2011/011541號中。

4.5.1. 檸檬酸鐵之醫藥組合物

在具體實施例中，檸檬酸鐵包含於醫藥組合物中。在一個實施例中，醫藥組合物包含檸檬酸鐵及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在具體實施例中，醫藥組合物包含檸檬酸鐵及黏合劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含潤滑劑及/或崩解劑(在某些實施例中，其可與黏合劑相同)。在具體實施例中，醫藥組合物包括作為活性成份之檸檬酸鐵。在一些實施例中，醫藥組合物係經口錠劑劑型。在某些實施例中，醫藥組合物係除錠劑外之經口調配物，例如膠囊、懸浮液、糖漿或小藥囊。在某些實施例中，醫藥組合物中所用之檸檬酸鐵係部分4.5(見下文)中所述之檸檬酸鐵之一或多種形式。在具體實施例中，本文所述醫藥組合物中所用之檸檬酸鐵在化學上稱作鐵(+3),x(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸),y(H₂O)

x=0.70-0.87，y=1.9-3.3

在具體實施例中，本文所述醫藥組合物中所用之檸檬酸鐵係三檸檬酸四鐵十水合物。

本文所述醫藥組合物可用於本文所述方法中。

在一些實施例中，由本揭示內容提供之醫藥組合物及經口錠劑劑型揭示於國際公開案第WO 2011/011541號及美國公開案第2012/0115945號中。

在具體態樣中，醫藥組合物係包括檸檬酸鐵及黏合劑之錠劑或其他經口調配物。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物可包括檸檬酸鐵、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。在具體實施例中，單一錠劑包含具有210mg劑量之三價鐵之1克檸檬酸鐵。

在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之特徵在於高藥物加載，其中檸檬酸鐵以大於調配物之約65重量%、大於調配物之約70重量%、大於調配物之約75重量%、大於調配物之約80重量%、大於調配物之約85重量%、大於調配物之約90重量%且高達調配物之約92%或約95%之值存於錠劑中。檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物中亦可以中間值使用，例如約80重量%檸檬酸鐵、約85重量%檸檬酸鐵及約90重量%檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之特徵在於高藥物加載，其中檸檬酸鐵以約75%至約92%、約80%至約92%、約85%至約92%、約80%至約90%、約85%至約90%、約90%至約92%、約80%至約95%、約85%至約95%或約90%至約95%之值存於錠劑中。以該等高加載重量百分比產生之錠劑之特徵可由各種變量控制，該等變量係例如黏合劑、黏合劑量、崩解劑、崩解劑量、所用調配方法(例如，粒化、直接壓縮)、壓錠參數等。因此，若製造錠劑且其具有少量層裂(lamination)或頂裂(capping)，則藉由改變上述變量中之一或多者，可校正層裂或頂裂。

在各個實施例中，錠劑或其他經口調配物包含三價鐵及一或多種選自一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑及一或多種崩解劑之組份。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含檸檬酸鐵及一或多種黏合劑。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含檸檬酸鐵、一或 多種黏合劑及一或多種潤滑劑。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含檸檬酸鐵、一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑及一或多種崩解劑。

熟習此項技術者已知之任一黏合劑皆可用於本文所述錠劑或其他經口調配物中。在某些實施例中，黏合劑係羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、卡波普(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、澱粉、部分或完全預膠化澱粉或甲基纖維素。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含以下黏合劑中之兩者或更多者之組合：包含羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、黃原膠、卡波普、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、澱粉、部分或完全預膠化澱粉或甲基纖維素。麥芽糊精、PVP/VA及甲基纖維素在用於檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物中時用作立刻釋放黏合劑。在具體實施例中，錠劑或其他經口調配物中所用之黏合劑包含部分或完全預膠化澱粉。

亦應瞭解，可使用黏合劑之組合以控制並改變黏合劑之效應。舉例而言，黏合劑系統可由羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)構成，具有或無微晶纖維素。羥丙基纖維素及聚維酮中之一者或二者可經預膠化澱粉代替。

在各個態樣中，錠劑或其他經口調配物可包括潤滑劑。熟習此項技術者已知之任一潤滑劑可用於錠劑或其他經口調配物中。在某些實施例中，檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物中所用之潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉。在一些實施例中，檸檬酸鐵錠劑包含以下中之二者或更多者之組合：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬 酸鈉。可用於檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物中之其他適宜潤滑劑包括聚乙二醇(分子量高於3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)中之一或多者。在具體實施例中，檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物中所用之潤滑劑係硬脂酸鈣。

在各個態樣中，錠劑或其他經口調配物可包括崩解劑。崩解劑可與黏合劑相同或不同。舉例而言且不加以限制，微晶纖維素具有黏合劑及崩解劑性質二者且微晶纖維素可在錠劑及/或口服鐵補充品中用作單一黏合劑/崩解劑。其他適宜崩解劑之實例包括交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉及澱粉。

黏合劑可以介於約4.5重量%至約30重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。在某些實施例中，黏合劑係以介於約5重量%至約15重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。在一些實施例中，黏合劑係以介於約10重量%至約15重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。崩解劑可以介於約1.5重量%至約15重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。在各個實施例中，經常以較低重量百分比(例如低至0.25%)使用一些非澱粉崩解劑，且因此，在一些情況下，錠劑或其他經口調配物中存在之崩解劑可低至0.25%。

潤滑劑可以介於約0.5重量%至約3重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。在某些實施例中，潤滑劑係以介於約0.5重量%至2重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。在一些實施例中，潤滑劑係以介於約0.5重量%至約1重量%範圍內之量存於錠劑或其他經口調配物中。應瞭解，一些組份(例如微晶纖維素)可起崩解劑及黏合劑性質之作用。

個別錠劑或其他經口調配物之重量可端視欲產生之最終劑量而定；例如，125mg、250mg、500mg、667mg、750mg及1,000mg檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑包含1克檸檬酸鐵及因此210mg之劑 量之三價鐵。

在各個實施例中，檸檬酸鐵錠劑或其他經口調配物經塗佈至約2%至5%之增重。在具體實施例中，使用Opadry懸浮液或等效物在穿孔盤塗佈機中塗佈檸檬酸鐵錠劑。

在具體態樣中，錠劑及/或口服鐵補充品具有減少水含量。在一個實施例中，錠劑之水含量(如藉由乾燥失重(LOD)百分比所量測)小於20%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於19%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於18%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於17%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於16%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於15%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於14%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於13%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於12%。在另一實施例中，水含量(如藉由LOD%所量測)小於11%。在另一實施例中，水含量(如藉由LOD%所量測)小於10%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於9%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於8%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於7%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於6%。在另一實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)小於5%。

在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於10%與15%之間。在一些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於5%與10%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於5%與14%之間。在一些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於5%與12%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量 (如藉由LOD%所量測)介於10%與14%之間。在一些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於2%與14%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於2%與10%之間。在一些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於2%與12%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於8%與10%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於6%與9%之間。在某些實施例中，錠劑之水含量(如藉由LOD%所量測)介於7%與9%之間。

LOD(乾燥失重)係熱重水份測定之方法。在熱重方法中，材料之水份包括在升溫期間揮發之物質，且因此促進材料之質量損失。與水一起，此亦可包括醇或分解產物。在使用熱重量測方法(使用紅外、鹵素、微波或爐乾燥)時，水與其他揮發性組份之間未加以區分。可使用熟習此項技術者已知之技術來量測LOD。在具體實施例中，藉由Mettler-Toledo之HB-43-S型Moisture Balance使用「標準」乾燥程式量測錠劑之LOD%，且溫度設定為105℃，終點設定為在50秒內平均重量損失小於1mg，且使用0.9-1.1克試樣。

在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含選自約1000mg、約667mg、約500mg、約250mg及約125mg之量之檸檬酸鐵。在具體實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1克(1000mg)檸檬酸鐵。在具體實施例中，錠劑或經口調配物包含含有約210mg三價鐵之1克檸檬酸鐵。

在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1.1克檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1.2克檸檬酸鐵。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1.3克檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1.5克檸檬酸鐵。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含1.6克檸檬酸鐵。在一些實施例中， 錠劑或其他經口調配物包含選自以下之量之檸檬酸鐵：100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、1875mg、1900mg、1925mg、1950mg、1975mg及2000mg。在具體實施例中，錠劑或其他經口調配物包含約1g檸檬酸鐵。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含約1000mg至1050mg、975mg至1050mg或950mg至1050mg檸檬酸鐵。

在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約65wt%與92wt%之間之檸檬酸鐵；介於約4.5wt%與30wt%之間之黏合劑；及介於0.5wt%與3wt%之間之潤滑劑。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約80wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵；介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑；及介於約0.5wt%與約2wt%之間之潤滑劑。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約85wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵；介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑；及介於約0.5wt%與約1wt%之間之潤滑劑。在某些實施例中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂基富馬酸鈉中之一或多者。在具體實施例中，潤滑劑係硬脂酸鈣。在具體實施例中，黏合劑係預膠化澱粉且潤滑劑係硬脂酸鈣。

在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含65重量%至92重量 %之檸檬酸鐵及4.5重量%至30重量%之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積對質量比等於或大於1m²/克，且其中錠劑之LOD%水小於20%水w/w。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比等於或大於5m²/克。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比等於或大於10m²/克。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含70重量%至92重量%之檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含80重量%至92重量%之檸檬酸鐵。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含90重量%至93重量%之檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之LOD%水小於15%但大於2%、3%、4%或5%水w/w。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之LOD%水小於10%但大於2%、3%、4%或5%水w/w。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物進一步包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂基富馬酸鈉中之一或多者之潤滑劑。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於0.5%與3%之間之潤滑劑。在具體實施例中，黏合劑包含預膠化澱粉且潤滑劑係硬脂酸鈣。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在一些實施例中，錠劑或經口調配物包含約1000mg檸檬酸鐵。

在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約80wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵及介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積對質量比等於或大於1m²/克，且其中錠劑之LOD%水介於5%至14%。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約85wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵及介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑；其中該錠劑之平均表面積對質量比等於或大於 1m²/克，且其中錠劑之LOD%水介於5%至14%。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比可等於或大於5m²/克。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比等於或大於10m²/克。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約0.5%與約3%之間之潤滑劑。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約0.5%與約2%之間之潤滑劑。在具體實施例中，黏合劑包含預膠化澱粉。在另一具體實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鈣。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含約1000mg檸檬酸鐵。在具體實施例中，錠劑或其他經口調配物包含塗層。

在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約80wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵；介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑；及介於約0.5wt%與約2wt%之間之潤滑劑，其中錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘或小於或等於60分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約85wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵；介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑；及介於約0.5wt%與約1wt%之間之潤滑劑，其中錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘或小於或等於60分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在具體實施例中，黏合劑係預膠化澱粉且潤滑劑係硬脂酸鈣。在另一具體實施例中，錠劑或其他經口調配物包含塗層。

在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約80wt%與 約92wt%之間之檸檬酸鐵及介於約5Wt%與約15wt%之間之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積對質量比等於或大於1m²/克，且其中錠劑之LOD%水介於5%至10%。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約85wt%與約92wt%之間之檸檬酸鐵及介於約5wt%與約15wt%之間之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積對質量比等於或大於1m²/克，且其中錠劑之LOD%水介於5%至10%。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比可等於或大於5m²/克。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物之平均表面積對質量比等於或大於10m²/克。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約0.5%與約3%之間之潤滑劑。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含介於約0.5%與約2%之間之潤滑劑。在具體實施例中，黏合劑包含預膠化澱粉。在另一具體實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鈣。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在某些實施例中，錠劑或其他經口調配物中之至少80%檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘之時間內溶解，如藉由測試方法USP<711>所量測。在一些實施例中，錠劑或其他經口調配物包含約1000mg檸檬酸鐵。在具體實施例中，錠劑或其他經口調配物包含塗層。

表1提供根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑之調配物：

^＊-在製造過程中之乾燥期期間移除純化水

表2提供根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑之調配物：

(1)-使用硬脂酸鈣或硬脂基富馬酸鈉作為潤滑劑

^＊-移除純化水

表3提供根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑之調配物：

表4提供根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑之調配物：

^＊移除純化水。

表5提供根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑之調配物：

^＊移除純化水。

在具體實施例中，檸檬酸鐵錠劑係稱作JTT-751(Japan Tobacco公司及Torii Pharmaceutical有限公司)之檸檬酸鐵錠劑。在另一具體實施例中，檸檬酸鐵錠劑係由Keryx Biopharmaceuticals公司銷售之Auryxia^TM錠劑。

4.6. 評價鐵儲存參數之方法

如上文所述，可量測鐵儲存參數以確定IDA患者是否具有足夠鐵儲存以維持充分健康。該等鐵儲存參數可用於評價IDA患者是否可適宜地經檸檬酸鐵治療及檸檬酸鐵治療之效能以便引導健康照護專業人士測定及/或調節患者之劑量方案。為評價一或多個鐵儲存參數，可藉由針自臂靜脈抽取血樣且可實施鐵測試(即，鐵研究)以及全血計數測試以測定血液中循環鐵之量、血液輸送鐵之能力及組織中儲存鐵之量。在一些實施例中，一或多個鐵儲存參數係選自血容比、血紅素(Hb)濃度、總鐵結合能力(TIBC)、TSAT、血清鐵含量、肝鐵含量、 脾鐵含量及血清鐵蛋白含量。在具體實施例中，一或多個鐵儲存參數係血紅素濃度、TSAT或血清鐵蛋白含量。

5. 實例

此部分(即，部分5)中之以下實例闡述檸檬酸鐵之使用以治療IDA。具體而言，實例1證實檸檬酸鐵之使用以在不存在紅血球生成刺激劑及靜脈內鐵下達成IDA患者之血紅素濃度在臨床上顯著增加。驚人地，不與食物一起服用之低劑量之檸檬酸鐵耐受良好且引起IDA患者之血紅素濃度在臨床上顯著增加。

以闡釋方式提供實例而非加以限制。

5.1. 實例1：用於治療患有3-5期非透析依賴性慢性腎病(NDD-CKD)之患者之IDA之KRX-0502(檸檬酸鐵配位錯合物)的2相先導研究 5.1.1. 方案

研究之目標係評估Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)在治療患有3-5期非透析依賴性慢性腎病(NDD-CKD)之個體之IDA中的效能及安全性，如藉由在8週治療時段內之血紅素變化所量測。研究之主要終點係自基線(第0天)至8週治療時段結束(第8週)之血紅素濃度變化。研究之次要終點包括自基線至最高血紅素值之平均變化；在研究期間任一拜訪時達成血紅素變化1.0g/dl之個體之百分比；及在研究期間任一拜訪時達成血紅素12.0g/dl血紅素之患者之百分比。

5.1.1.1. 整體設計

此係2相、單臂、多中心、開放標記之臨床試驗。

在篩選拜訪後，合格個體入選且接受1粒錠劑/天之固定劑量之Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)而不與食物一起。所有個體在其篩選拜訪時必須具有血紅素9.0g/dl且11.5g/dl 以進入8週治療時段。

在第0天用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)以1粒錠劑/天之起始劑量起始治療後，在每次研究拜訪時量測血紅素。對於剩餘試驗，將在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加<1.0g/dl之個體向上調定至2粒錠劑/天。對於剩餘試驗，將在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加>1.5g/dl之個體向下調定至每隔一天1粒錠劑之劑量(一個體在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加>1.5g/dl，然而，對於剩餘試驗，個體仍服用1粒錠劑/天之劑量，此由於主要研究者(PI)要求而偏離方案)。否則，對於剩餘試驗，個體仍服用1粒錠劑/天之劑量(兩個個體在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加1.0g/dl且1.5g/dl；對於剩餘試驗，兩個個體中之一者仍服用1粒錠劑/天之劑量，對於剩餘試驗，另一個體劑量向上調定至2粒錠劑/天)。

在試驗期間之任一時間皆不允許使用磷酸鹽黏合劑。在試驗期間之任一時間皆不允許使用經口或IV鐵及紅血球生成刺激劑(ESA)及接受輸血。

在篩選時、在第0天及在治療開始後1、2、4、6及8週時採集用於完全化學概況(Complete Chemistry Profile,CCP)、鐵研究及全血計數(CBC)的血樣。

5.1.1.2. 患者群體/納入及排除準則

篩選人類個體且32個人類個體入選研究。適合個體接受Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)之1粒錠劑/天之起始固定劑量而不與食物一起。對於剩餘試驗，將在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加<1.0g/dl之個體向上調定至2粒錠劑/天。對於剩餘試驗，將在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加1.0g/dl且1.5g/dl之一個個體亦向上調定至2粒錠劑/天。對於剩餘試驗，在 前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加1.0g/dl且1.5g/dl之另一個體仍服用1粒錠劑/天之劑量。一個個體在前4週後之血紅素與基線(第0天)相比增加>1.5g/dl，且對於剩餘試驗仍服用1粒錠劑/天之劑量，此由於PI要求而偏離方案。

在篩選拜訪後，合格個體入選8週治療時段。入選研究(第0天)通常發生在篩選拜訪之一週內。

納入準則

入選研究之個體滿足以下納入準則：

1.雄性及在篩選拜訪時具有陰性血清懷孕測試之非泌乳雌性(對於育齡雌性)

2.年齡>18歲

3.在篩選拜訪時血清鐵蛋白<300ng/ml且TSAT<25%

4.在篩選拜訪時血紅素9.0g/dl且11.5g/dl

5.在篩選拜訪時使用4變量腎病飲食改良(MDRD)方程eGFR<60ml/min

排除準則

滿足以下排除準則中之任一者之個體未入選此研究：

1.在篩選時或在篩選之前之4週內接受磷酸鹽黏合劑用藥之個體

2.在篩選拜訪之前之24週內症狀性胃腸出血、發炎性腸病、發炎性腸症候群及/或克隆氏病

3.在篩選拜訪之前之8週內急性腎損傷之證據或需要透析

4.在篩選拜訪之16週內預期腎移植或預計開始透析

5.在篩選拜訪之前之4週內投與靜脈內鐵

6.在篩選拜訪之前之4週內投與紅血球生成刺激劑(ESA)

7.在篩選拜訪之前之4週內輸血

8.在篩選拜訪之前之4週內接受任何研發藥物

9.除缺鐵或慢性腎病外之貧血之病因

10.在最近五年內有惡性病史(若由Keryx批准，則可允許經治療之子宮頸或皮膚癌)

11.血色素沉著症病史

12.在篩選拜訪之前之12個月內活性藥物或酒精依賴或濫用(排除菸草使用)或該濫用之證據

13.對鐵產品具有任何已知過敏之個體

14.先前不耐受經口檸檬酸鐵

15.干擾個體遵守研究方案之能力的精神病症

16.在試驗期間計劃之手術或住院

17.在PI之觀點下，使得個體不能或不可能完成試驗或可干擾最佳參與試驗或對個體產生顯著風險的任何其他醫學病況

18.不能與研究人員協作或有非順從性史

5.1.1.3. 藥物投與及滴定

Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)錠劑中之活性成份在化學上稱作鐵(+3),x(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸),y(H₂O)

x=0.70-0.87，y=1.9-3.3

Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)係錠劑，含有210mg三價鐵(等效於1克檸檬酸鐵)。

對於剩餘試驗，將在前4週後之血紅素與第0天相比增加<1.0g/dl之個體向上調定至2粒錠劑/天。對於剩餘試驗，亦將在前4週後之血紅素與第0天相比增加1.0g/dl且1.5g/dl之一個個體向上調定至2 粒錠劑/天。對於剩餘試驗，在前4週後之血紅素與第0天相比增加1.0g/dl且1.5g/dl之另一個體仍服用1粒錠劑/天之劑量。一個個體在前4週後之血紅素與第0天相比增加>1.5g/dl，且對於剩餘試驗仍服用1粒錠劑/天之劑量，此由於主要研究者(PI)要求而偏離方案。

允許之Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)錠劑/天之最大數量係2或2g/天。由於不良事件，允許主要研究者(PI)在諮詢Keryx Biopharmaceuticals公司後減少研究藥物之劑量。

個體經口服用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)而不與食物一起。若自從個體攝取其食物或零食過去小於2小時，則指示個體不服用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)。建議個體盡力在每一天期間之大約相同時間服用其日劑量。在研究期間容許每日水溶性多種維生素(即，Centrum、Nephrocaps、Renaphro等)。建議個體與Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)分開(相隔至少兩小時)服用多種維生素。鼓勵個體貫穿試驗維持穩定劑量及類型之多種維生素(若存在)。建議個體與Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)分開(相隔至少兩小時)服用鈣補充品。

5.1.1.4. 研究藥物中斷

出於以下原因中之任一者，允許個體停止研究藥物：

1.需要研究藥物中斷之間發性疾病、醫學事件或住院

2.對於個體之最佳興趣之研究者之判斷

若由於消退之間發性疾病或不良事件而中斷研究藥物，則在個體試驗參與剩餘期間可再次給予個體研究藥物。

5.1.1.4.1. 提前終止

出於以下原因，允許個體中斷試驗：

1.個體要求

2.失訪

3.在任何時間，試驗委託者或研究者決定終止試驗

4.開始透析

5.妊娠

6.腎移植

7.滿足預先規定提前終止準則(參見下文)

8.安全性

9.死亡

10.其他

若在第0天後之8週治療時段期間個體之Hgb<9.0或>13.0g/dl達兩次連續研究拜訪(間隔至少7天)，則指示個體停止研究藥物並退出試驗。

若個體出於任何原因自試驗提前終止，則應鼓勵個體完成最終拜訪評價。

5.1.1.4.2. 不良事件

記錄所有不良事件。不良事件(AE)定義為結合藥物、生物產品或診斷試劑使用在人類中發生之任何反應、副作用或其他不期望事件，無關是否認為事件與藥物相關。在此試驗中，此包括在臨床試驗過程期間出現或惡化之任何疾病、體徵、症狀或臨床顯著實驗室測試異常，與和研究下藥物之因果關係無關。在詢問及檢查個體後，需要注意所有AE。若已知，則要求記錄下伏疾病或病症之名稱(即，診斷)而非其個別症狀。

若適當，經歷引起試驗用藥間斷或中斷之AE之個體或彼等經歷在參與試驗結束時存在之不良事件者應接受隨訪(至消退或穩定)。

AE之嚴重程度定義為如由研究者測定或由個體向其報告之AE之強度程度之定性評價。使得嚴重程度之評價與藥物關係或事件之嚴重 性無關且應根據以下量表進行評估：

1=輕度(注意到不適，但未破壞正常每日活動。)

2=中度(不適足以減少或影響正常每日活動。)

3=嚴重(失能，不能工作或實施正常每日活動。)

非嚴重不良事件

需要記錄未命名為嚴重之任何不良事件。

嚴重不良事件

嚴重之事件需要記錄並標記為「嚴重」。嚴重不良事件(SAE)係滿足以下準則中之任一個者：

導致死亡

係威脅生命之經歷，

需要住院患者住院或延長住院，定義為>24小時住院

引起永久性或嚴重失能/無能

導致先天性異常

係重要醫學事件，其可危害個體且可需要醫學或手術介入以防止上文列舉後果中之一者

威脅生命之經歷：在研究者看來，在發生時因不良事件而將個體置於死亡之直接風險下的任何不良事件(即，不包括以更嚴重形式發生、可能造成死亡之不良事件)。

永久性或嚴重失能/無能：可引起人執行正常生活功能之能力顯著破壞的任何不良事件。

重要醫學事件：可危害個體且可需要醫學或手術介入以防止上文列舉後果中之一者之任何不良事件。可能並不導致死亡、危及生命或需要住院之不良事件在基於適當醫學判斷時可視為SAE，其可危害個體且可需要醫學或手術介入以防止上文列舉後果中之一者。

經歷1或多個SAE之個體欲接受研究者之治療及隨訪評估或欲參 考另一適當醫師用於治療及隨訪。自知情時並在個體中斷研究藥物後至多28天監測SAE。

欲追蹤所有不良事件(不管嚴重或不嚴重)至消退(或穩定，若適當)或直至由研究者將不良事件測定為不再臨床上顯著為止。

5.1.1.5. 所關注實驗室後果

所關注實驗室後果係滿足以下準則中之任一個者：

鐵蛋白800ng/ml

TSAT50%

肝酶升高3X正常值上限(ULN)

5.1.1.6. 分析群體 效能

26名個體完成服用研究藥物之8週治療時段。效能分析係基於來自26名個體之數據。

安全性

安全性分析係基於由服用至少一個劑量之研究藥物之所有個體組成的安全性群體。

5.1.2. 結果

篩選58名個體且入選32名個體。所有32名個體皆接受至少1個劑量之Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)且包括於安全性群體中。26名個體(81.3%)完成研究且包括於分析群體中。6名個體(18.8%)提前終止，3名個體(9.4%)係由於不良事件，1名(3.1%)係由於研究者判斷，且2名(6.3%)係由於其他原因。此試驗中之大多數個體係白人/高加索人(96.9%)、男性(53.1%)、年齡65歲或更大且患有3期CKD(43.8%)。

26名個體完成8週治療時段(81.3%)且包括於分析群體中。此試驗中暴露之平均及中值持續時間係分別40.2及42.0天。Auryxia^TM(檸檬 酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)之平均及中值劑量係1.2g/天。總之，在整個研究中，非鐵相關參數之實驗室值類似於處於基線之彼等值。

用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)治療8週引起血紅素統計上顯著增加，則基線下之10.8±0.7g/dl增加至第8週時之11.2±0.9g/dl(P=0.0212)。參見表6，見下文。血紅素自基線至最高值之平均變化係0.6g/dl(P<0.0001)。6名個體(23.1%)在研究期間之任一時間之血紅素與基線相比增加至少1.0g/dl，且7名個體(26.9%)在研究期間至少一次達成血紅素12.0g/dl。參見表7，見下文。

另外，用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)治療8週引起鐵儲存參數、血清鐵蛋白及TSAT值與基線相比增加。在服用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)之個體中，血清鐵蛋白含量增加平均35ng/ml，自基線下之84.9±64.7ng/ml增加至第8週時之120.1±82.5ng/ml，p-值為0.001。參見表8，見下文。在服用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)之個體中，TSAT值增加平均5.7%，自19.2±6.5%增加至24.9±8.5%，p-值為0.003。

因此，不與食物一起之Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)之投與在此研究中通常係安全且耐受良好的。用Auryxia^TM(檸檬酸鐵；Keryx Biopharmaceuticals公司)治療8週引起血紅素以及血清鐵蛋白含量及TSAT值顯著增加。

5.2. 實例2：結腸炎之動物模型

為評估檸檬酸鐵治療患有發炎性腸病況之個體之IDA的能力，向結腸炎之動物模投與檸檬酸鐵且測定檸檬酸鐵對鐵儲存參數(例如血紅素濃度及TSAT值)之效應。

慢性結腸炎之T細胞轉移模型

在小鼠中藉由將IL-102/2 CD4⁺ T細胞接受性轉移至RAG2/2接受 者中誘導慢性結腸發炎。簡言之，向2-3個月齡之RAG2/2接受者小鼠注射10⁶個自IL-102/2供體小鼠獲得之CD4⁺ T細胞，其中藉由使用市售套組負向選擇富集T細胞(90%；自脾細胞之單一細胞懸浮液)。相同地處理額外年齡匹配之RAG2/2小鼠及C57BL/6小鼠，只是僅注射媒劑(磷酸鹽緩衝鹽水[PBS])代替T細胞。在注射後8週時，小鼠用於經檸檬酸鐵或對照治療。

急性/自限制性結腸炎之DSS模型

在2個月至3個月之C57BL/6小鼠中經由投與飲用水中之5%聚葡萄糖硫酸鈉(DSS)達6天誘導急性結腸發炎。向經過濾純化之水中添加DSS。向作為對照組之年齡匹配之C57BL/6小鼠投與過濾水(無DSS)達6天。在DSS投與結束時，小鼠用於經檸檬酸鐵或對照治療。

已知結腸炎之T細胞轉移模型及結腸炎之DSS模型二者皆誘導血容比、血液血紅素及TSAT顯著減少，且脾及肝顯示結腸炎之T細胞轉移模型中之鐵含量減少。另外，結腸炎之兩種模型皆證實血漿促紅血球生成素及血漿鐵結合能力顯著增加。

治療組

在誘導結腸炎後，經由經口胃管灌食或飲食投與以對應於人類有效劑量之劑量向某一數目之小鼠投與檸檬酸鐵。作為對照，經由經口胃管灌食或飲食投與向某一數目之小鼠投與硫酸亞鐵。在投與檸檬酸鐵之前及在投與檸檬酸鐵或對照後某一天數(例如，1、2、3、4、5、6或更多天)或週數(例如，1、2、3、4、5或更多週)，實施鐵及血液學分析。

鐵及血液學分析

利用腹膜內注射150mg/kg氯胺酮及10mg/kg甲苯噻嗪麻醉小鼠。自插套管之右頸動脈抽取血樣，其中一部分與抗凝劑EDTA混合用於血容比、血紅素濃度及血紅素/RBC之量測，且剩餘未經處理之 血液經加工用於血清鐵、不飽和鐵結合能力、總鐵結合能力(TIBC)、運鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白及血漿促紅血球生成素之量測(所有量測皆係利用血液學分析儀獲得)。在安樂死後，分割組織切片(或在一些情形下完整器官)用於鐵量測。

最後，應注意，存在實施本文解釋之實施例之替代方式。因此，本實施例應視為闡釋性而非限制性。此外，申請專利範圍並不限於本文給出之詳情，且給其整個範圍及其等效物權利。

本發明所引用之所有參考文獻之全部內容出於所有目的皆以引用方式併入本文中，其併入程度就如同每一個別公開案或專利或專利申請案皆特別地且個別地指出其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中一般。

Claims (25)

1. 一種治療人類患者之缺鐵性貧血的方法，其中該患者尚未診斷出患有慢性腎病，該方法包含向該患者經口投與含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中該錠劑中之該檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物。
2. 如請求項1之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至300ng/ml之血清鐵蛋白含量。
3. 如請求項1或2之方法，其中該檸檬酸鐵不與食物一起投與。
4. 一種治療人類患者之缺鐵性貧血的方法，其中該患者尚未診斷出患有慢性腎病且該患者具有介於5ng/ml至300ng/ml之血清鐵蛋白含量，該方法包含向該患者經口投與含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中該錠劑中之該檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物。
5. 一種治療人類患者之缺鐵性貧血的方法，其中該患者尚未診斷出患有慢性腎病且該患者具有介於5ng/ml至300ng/ml之血清鐵蛋白含量，該方法包含向該患者經口投與含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中在該患者攝取食物的2小時內不投與該檸檬酸鐵，且其中該錠劑中之該檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至250ng/ml之血清鐵蛋白含量。
7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至150ng/ml之血清鐵蛋白含量。
8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至 100ng/ml之血清鐵蛋白含量。
9. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至75ng/ml之血清鐵蛋白含量。
10. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至50ng/ml之血清鐵蛋白含量。
11. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至25ng/ml之血清鐵蛋白含量。
12. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至15ng/ml之血清鐵蛋白含量。
13. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有介於5ng/ml至10ng/ml之血清鐵蛋白含量。
14. 一種治療人類患者之缺鐵性貧血的方法，該患者尚未診斷出患有慢性腎病，該方法包含：(a)每天向該患者經口投與一粒含有約210mg三價鐵之檸檬酸鐵錠劑，其中在該患者攝取食物的2小時內不投與該檸檬酸鐵，且其中該錠劑中之該檸檬酸鐵係鐵(+3)、0.70-0.87(2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)、1.9-3(H₂O)之錯合物；及(b)若該個體之血紅素濃度增加超過5g/dl，則在4週後減少檸檬酸鐵之劑量，及若該個體之血紅素濃度增加小於1g/dl，則在4週後增加檸檬酸鐵之該劑量。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者患有胃腸道病症。
16. 如請求項15之方法，其中該胃腸道病症係發炎性腸病、發炎性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎或化學誘導之結腸炎。
17. 如請求項16之方法，其中該顯微鏡下結腸炎係膠原性結腸炎或淋巴球性結腸炎。
18. 如請求項16之方法，其中該化學誘導之結腸炎係NSAID(非類固醇抗發炎藥物)誘導之結腸炎。
19. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者具有失血狀況。
20. 如請求項19之方法，其中該失血與分娩或月經相關。
21. 如請求項19之方法，其中該失血與感染相關。
22. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者具有鐵飲食攝取不足。
23. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者具有鐵吸收不足。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中監測該患者之一或多個鐵儲存參數。
25. 如請求項24之方法，其中該一或多個鐵儲存參數係選自由以下組成之群：血紅素濃度、血清鐵蛋白含量、TSAT值、血清鐵含量、血容比值、TIBC值、血漿促紅血球生成素含量及FEP含量。