KR20170123664A - 철-결핍성 빈혈의 치료에서 구연산철의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 철-결핍성 빈혈(iron-deficiency anemia)(IDA)이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 구연산철을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 특정 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 미세 장염(예컨데, 교원성(collagenous) 또는 림프구성 대장염(lymphocytic colitis)), 또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug(비스테로이드성 항염증제)) 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 출산, 월경 또는 감염과 연관된 실혈(blood loss)을 갖는다. 일부 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받는 환자는 철의 식이 섭취(dietary intake)가 불충분하고/하거나 철의 흡수가 불충분하다.
Description
연관 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2015년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/127,963호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
1. 분야
본원에는 철-결핍성 빈혈(iron-deficiency anemia)(IDA)이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 구연산철을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 특정 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 미세 장염(예컨데, 교원성(collagenous) 또는 림프구성 대장염(lymphocytic colitis)), 또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug(비스테로이드성 항염증제)) 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 출산, 월경 또는 감염과 연관된 실혈(blood loss)을 갖는다. 일부 양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 식이 섭취(dietary intake)가 불충분하고/하거나 철의 흡수가 불충분하다.
2. 배경기술
세계적으로 약 20억명의 사람들이 빈혈을 갖고 있으며, 철 결핍증은 선진국 및 후진국 모두에서 수백만명의 아동, 여성, 및 남성을 발병시키는 가장 일반적인 빈혈의 원인이다(Baltussen et al., Journal of Nutrition (2004) 134, 2678-2684; McLean et al., Public Health Nutr. (2009) 12, 444-454). 인간 건강에 대한 철-결핍성 빈혈(IDA)의 영향은 유의미하나, 자주 간과되거나 불충분하게 치료되고 있다(Miller et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. (2013) 3, a011866).
산업화 국가에 거주하고 있는 대부분의 영양공급이 잘 된, 비-철 결핍성인 사람들은 일부 방식으로(예를 들어, 순환 철 또는 저장 철 또는 둘 다로서) 그들의 신체에 저장된 약 4 내지 5 그램(gram)의 철을 갖는다. 이 양의 감소는 IDA 환자에서 일반적으로 나타나는 철 결핍증을 나타낸다. 병태가 IDA로 진행하기 이전에 철 결핍증의 증상이 환자에서 발생할 수 있으며, 예를 들어 피로, 어지럼증, 창백함(pallor), 탈모, 이노성(irritability), 허약함, 이식증, 부러지거나 홈이 있는 손톱, 플러머-빈슨 증후군(Plummer-Vinson syndrome)(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 면역 기능 장애, 냉식증(pagophagia), 및 하지 불안 증후군 등을 포함할 수 있다.
IDA는 전형적으로 창백함(피부 및 점막에서 감소된 산화헤모글로빈으로부터 야기된 창백한 색), 피로, 몽롱함, 및 허약함이 특징이다. 그러나, IDA의 징후는 환자들 사이에서 달라질 수 있다. IDA 환자에서의 철 결핍증은 천천히 발전하는 경향이 있기 때문에, 질환에 대한 적응이 발생할 수 있어, 상당 기간, 심지어 수년동안 인식되지 않을 수 있다. 일부 사례에서, IDA가 있는 환자는 호흡장애(호흡 곤란), 이식증(특이한 강박적 음식 갈망), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder)(OCD) 유형 강박행동(compulsion) 및 강박관념(obsession)을 종종 야기하는 불안, 이노성 또는 슬픔, 안지나(angina), 변비, 졸림증(sleepiness), 이명, 구강염, 심계항진(palpitation), 탈모, 실신 또는 현기증(feeling faint), 우울증, 운동시 숨가쁨(breathlessness), 근육 경련, 연노란 피부, 아린감(tingling)(저림) 또는 작열감, 손실된 월경 주기(들), 많은 생리 기간(들), 느린 사회성 발달, 설염(혀의 염증 또는 감염), 구각 구순염(구강 가장자리의 염증성 병변), 코일로니키아(koilonychia)(스푼형 손톱) 또는 약하거나 잘 깨지는 손톱, 식욕 불량, 소양감(일반화된 가려움), 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 불면증, 및 하지 불안 증후군 등이 생길 수 있다.
IDA는 철의 불충분한 흡수, 철의 불충분한 저장, 및/또는 위장, 자궁 또는 요로와 같은 수많은 출처(source)로부터 유래할 수 있는 출혈로부터의 철 손실에 의해 야기될 수 있다. 따라서, IDA는 일반적으로 급성 실혈, 출산, 월경, 위장 장애(예를 들어, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(IBD)), 만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease)(CKD), 기생충 감염, 철의 불충분한 식이 섭취, 및 철의 불충분한 흡수와 같은 병태 및 장애와 연관되어 있다.
전형적으로 IDA가 치료될 수 있는 3개의 수단이 존재한다. 제1 접근법은 철이 많은 음식을 섭취하는 것에 의한 것이다. 그것이 불충분한 경우, 임상의는 경구용 철 보충제를 처방할 수 있다. 그러나, 많은 경구용 철 보충제는 환자에서 환자 불순응을 야기하는 수많은 부정적 부작용을 유발한다. IDA 환자가 경구용 철 보충제를 섭취할 수 없는 사례에서, 환자는 정맥내 철 보충을 해야할 수도 있다.
정맥내(IV) 철 보충은 바늘을 이용한 주사에 의해 근육을 통하거나 정맥으로 철을 전달하는 방법이다. IV 철을 투여받는 IDA 환자는 경구용 철을 용인할 수 없기 때문에 IV 철을 투여받는다. 정맥내 철은 철 용액을 함유한 IV 백(bag)에 부착된 바늘을 통해 IDA 환자의 정맥으로 전달된다. 상기 절차는 의원 또는 병원에서 진행되며, 의사가 처방한 치료에 따라 수시간이 걸릴 수 있다. 환자는 일반적으로 환자의 철 수준이 올바르게 될 때까지 여러 방문 과정에 걸쳐 철 주사를 투여받는다. 일부 사례에서, IDA 환자는 만성적인 IV 철 보충이 필요할 수 있다.
그러나, IV 철은 또한 위장 통증(예를 들어, 구역질 및 경련), 호흡 문제, 피부 문제(예를 들어, 발진), 가슴 통증, 저혈압, 아나필락시스(anaphylaxis), 및 사망과 같은 단기 부작용뿐 아니라, 죽상동맥경화증의 발병, 감염, 및 사망률 증가를 포함한 장기 독성과 연관된다(Quinibi, Arzneimittelforschung (2010) 60, 399-412). 또한, 많은 병원, 특히 지역사회(community)는 정맥내 철을 투여하기 위한 장비를 잘 갖추지 않고 있다. 이는 다수의 IDA 환자가 정맥내 철 치료를 받지 못하게 하고 있다.
IDA 환자는 또한 빈혈을 조절하기 위한 노력으로 1종 이상의 적혈구생성-자극제(erythropoiesis-stimulating agent)(ESA)를 투여받을 수 있다. 그러나, ESA 사용에는 부작용이 발생할 수 있다. 가장 흔한 부작용은 다음을 포함한다: 고혈압; 부종(swelling); 열; 어지럼증; 구역질; 및 주사 부위의 통증 등. 이러한 부작용 이외에, ESA 사용으로부터 야기되는 여러 안전 문제가 있다. ESA는 정맥 혈전색전증(정맥에서의 혈전)의 위험을 증가시킨다. ESA는 또한 헤모글로빈이 너무 높게 증가하도록 유발할 수 있으며, 이는 환자를 높은 심장마비, 뇌졸중, 심부전, 및 사망 위험에 처하게 한다. 또한, ESA는 특정 경우에 철 고갈을 악화시켜, 혈소판증가증의 증가를 야기한다.
따라서, IDA 환자의 경구용 철 치료의 개선된 방법을 개발할 필요가 있다.
3. 요약
일 양태에서, 본원에는 철 결핍성 빈혈(IDA)을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 일 실시양태에서, 본원에는 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 특정 빈도로(예를 들어, 특정 기간 동안 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등) 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특별한 실시양태에서, 저용량은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 그 이상과 같은 기간 동안 1일 1회, 격일 1회, 또는 2일 1회로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 특정 기간 내에 음식을 섭취하지 않은 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 음식을 섭취하지 않는 이러한 기간의 예에 대해, 섹션 4.3 이하를 참조한다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, 트랜스페린 포화도(transferrin saturation)(TSAT) 값, 혈청 페리틴(serum ferritin) 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, 총 철-결합능(total iron-binding capacity)(TIBC) 값, 혈장 에리스로포이에틴(erythropoietin) 수준, 및/또는 유리 적혈구 프로토포르피린(free erythrocyte protoporphyrin)(FEP) 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링되며(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다), 특정 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 투여된 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 미세 장염(예컨데, 교원성 또는 림프구성 대장염), 및/또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID(비스테로이드성 항염증제) 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 실혈(예를 들어, 출산 또는 월경과 연관된 실혈, 또는 감염과 연관된 실혈)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 식이 섭취가 불충분하다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 흡수가 불충분하다.
구체적 실시양태에서, 본원에는 만성 신장 질환으로 진단받지 않은 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자에게 약 210 mg의 제2철(ferric iron)을 함유한 구연산철 정제(tablet)를 경구 투여하는 단계를 포함하고, 정제에서 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물이다. 일부 실시양태에서, 환자는 5 ng/ml 내지 300 ng/ml(예를 들어, 5 ng/ml 내지 250 ng/ml, 5 ng/ml 내지 150 ng/ml, 5 ng/ml 내지 100 ng/ml, 5 ng/ml 내지 75 ng/ml, 5 ng/ml 내지 50 ng/ml, 5 ng/ml 내지 25 ng/ml, 5 ng/ml 내지 15 ng/ml, 또는 5 ng/ml 내지 10 ng/ml)의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 음식과 함께 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링되며(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다), 특정 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 대상체는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 장염(예컨데, 교원성 대장염 또는 림프구성 대장염), 및/또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 실혈(예를 들어, 출산 또는 월경과 연관된 실혈, 또는 감염과 연관된 실혈)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 식이 섭취가 불충분하다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 흡수가 불충분하다.
다른 구체적 실시양태에서, 본원에는 만성 신장 질환으로 진단받지 않았으며, 5 ng/ml 내지 300 ng/ml(예를 들어, 5 ng/ml 내지 250 ng/ml, 5 ng/ml 내지 150 ng/ml, 5 ng/ml 내지 100 ng/ml, 5 ng/ml 내지 75 ng/ml, 5 ng/ml 내지 50 ng/ml, 5 ng/ml 내지 25 ng/ml, 5 ng/ml 내지 15 ng/ml, 또는 5 ng/ml 내지 10 ng/ml)의 혈청 페리틴 수준을 갖는 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자에게 약 210 mg의 제2철을 함유한 구연산철 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 구연산철은 환자가 음식을 섭취한지 2시간 이내에는 투여되지 않으며, 정제에서 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물이다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링되며(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다), 특정 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 장염(예컨데, 교원성 대장염 또는 림프구성 대장염), 및/또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 실혈(예를 들어, 출산 또는 월경과 연관된 실혈, 또는 감염과 연관된 실혈)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 식이 섭취가 불충분하다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 흡수가 불충분하다.
다른 구체적 실시양태에서, 본원에는 만성 신장 질환으로 진단받지 않은 인간 환자에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 환자에게 하루 당 약 210 mg의 제2철을 함유한 하나의 구연산철 정제를 경구 투여하는 단계로서, 상기 구연산철은 환자가 음식을 섭취한지 2시간 이내에는 투여되지 않으며, 정제에서 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물인 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4g/dl, 3 g/dl 또는 2 g/dl을 초과하여 증가한 경우, 4주 이후에 구연산철의 용량을 감소시키고, 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우, 4주 이후에 구연산철의 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 장염(예컨데, 교원성 대장염 또는 림프구성 대장염), 및/또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID 유발된 대장염)과 같은 위장 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 실혈(예를 들어, 출산 또는 월경과 연관된 실혈, 또는 감염과 연관된 실혈)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 식이 섭취가 불충분하다. 특정 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 철의 흡수가 불충분하다.
상기 실시양태 중 임의의 구체적 실시양태에서, 철-결핍성 빈혈 치료를 받은 환자는 1종 이상의 철 저장 파라미터에 대해 모니터링된다. 1종 이상의 철 저장 파라미터는 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, TSAT 값, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및 FEP 수준으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
4. 상세한 설명
본 명세서는 철-결핍성 빈혈(IDA)을 가진 환자를 치료하기 위해 구연산철을 사용하는 방법을 제공한다. 본 명세서는 또한 철 결핍증 환자에게 투여될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 구연산철을 투여하기 이전 및/또는 이후에 환자를 평가하는 방법 또한 제공된다.
4.1. IDA를 치료하는 방법
일 양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 다른 실시양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT(트랜스페린 포화도) 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, 총 철-결합능(TIBC) 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 유리 적혈구 프로토포르피린(FEP) 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
구체적 실시양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 특정 빈도로(예를 들어, 특정 기간 동안 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등) 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특별한 실시양태에서, 저용량은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 그 이상과 같은 기간 동안 1일 1회, 격일 1회, 또는 2일 1회로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 특정 기간 내에 음식을 섭취하지 않은 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 음식을 섭취하지 않은 이러한 기간의 예에 대해, 섹션 4.3 이하를 참조한다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링되며(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다), 특정 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 맥락에서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "저용량"은 1100 mg 이하이지만, 50 mg을 초과하는 제2철의 용량과 동등하다(특정 실시양태에서, 100 mg 또는 200 mg을 초과하는 제2철). 일 실시양태에서, 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 제2철의 1050 mg, 840 mg, 630 mg, 420 mg, 또는 210 mg의 용량과 동등하다. 다른 실시양태에서, 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 제2철의 1050 mg 내지 1100 mg, 840 mg 내지 1050 mg, 840 mg 내지 1100 mg, 630 mg 내지 840 mg, 630 mg 내지 1050 mg, 630 mg 내지 1100 mg, 420 mg 내지 630 mg, 420 mg 내지 840 mg, 420 mg 내지 1050 mg, 210 mg 내지 420 mg, 210 mg 내지 630 mg, 210 mg 내지 840 mg, 또는 210 mg 내지 1050 mg의 용량과 동등하다. 구체적 실시양태에서, 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 당 또는 격일마다 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.(Keryx Biopharmaceuticals, Inc.))의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 정제와 동등하다.
구체적 실시양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 특정 빈도로(예를 들어, 특정 기간 동안 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등) 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 음식 없이 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 다른 구체적 실시양태에서, 본원에는 IDA를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 특정 빈도로(예를 들어, 특정 기간 동안 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등) 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 섭취한지 3시간, 2시간 또는 1시간 이내에 대상체가 음식 섭취함 없이 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특별한 실시양태에서, 저용량은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 그 이상과 같은 기간 동안 1일 1회, 격일 1회, 또는 2일 1회로 투여된다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터가 모니터링되며(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다), 특정 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1종 이상의 다음 철 저장 파라미터: 대상체의 (i) 헤모글로빈 농도, (ii) TSAT 값, (iii) 혈청 페리틴 수준, (iv) 혈청철 수준, (v) 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), (vi) 헤마토크리트 수준, (vii) TIBC 값, (viii) 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 (ix) FEP 수준을 평가하는 단계; 및 (b) 특정 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준을 갖는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여(예를 들어, 경구 투여)하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 구연산철 또는 약제학적 조성물이 투여될 수 있는 대상체의 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준에 대해 섹션 4.2 이하를 참조한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 이전에 다음 중 1개, 2개 또는 모두를 갖는다: (i) 약 6 그램/dl 내지 약 8 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 9 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 또는 약 12 그램/dl 내지 약 13 그램/dl의 헤모글로빈 농도; (ii) 10% 내지 45%, 12% 내지 45%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 10% 내지 35%, 20% 내지 25%, 15% 내지 50%, 10% 내지 30%, 또는 10% 내지 25%의 TSAT 값; (iii) 약 5 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 또는 약 250 ng/ml 내지 약 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준; (iv) 약 10 ㎍/dl 내지 약 20 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 40 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 또는 약 40 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl의 혈청철 수준; (v) 2등급, 1등급, 또는 0등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준); (vi) 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 30%, 10% 내지 35%, 10% 내지 40%, 10% 내지 45%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 30%, 15% 내지 35%, 15% 내지 40%, 15% 내지 45%, 20% 내지 25%, 20% 내지 30%, 20% 내지 35%, 20% 내지 40%, 25% 내지 45%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 40%, 25% 내지 45%, 30% 내지 35%, 30% 내지 40%, 30% 내지 45%, 35% 내지 40%, 35% 내지 45%, 또는 40% 내지 45%의 헤마토크리트 수준; (vii) 약 390 ㎍/dl 내지 약 600 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 700 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 900 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 1000 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl의 TIBC 값; (viii) 약 20 mU/ml 내지 약 30 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 또는 약 50 mU/ml 내지 약 60 mU/ml의 혈장 에리스로포이에틴 수준; 및/또는 (ix) 약 50 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 또는 약 90 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl의 FEP 수준. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 대상체가 여성인 특정 실시양태에서, 대상체는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 45%, 5% 내지 35%, 5% 내지 25%, 5% 내지 15%, 5% 내지 12%, 5% 내지 10%, 10% 내지 45%, 10% 내지 35%, 10% 내지 25%, 10% 내지 15%, 10% 내지 12%, 12% 내지 45%, 12% 내지 35%, 12% 내지 25%, 12% 내지 15%, 20% 내지 45%, 20% 내지 35%, 20% 내지 25%, 30% 내지 45%, 30% 내지 35%, 또는 40% 내지 45%의 TSAT 값을 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 대상체가 남성인 특정 실시양태에서, 대상체는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 40%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 또는 45% 내지 50%의 TSAT 값을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 다른 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 투여받는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 빈도 및/또는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 기본으로 하여 변경된다(예를 들어, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 특정 기간 이후에 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 증가되고, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 양은 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl 또는 1.5 g/dl을 초과하여 증가한 경우 감소된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분(increment)과 같은 증분으로 상향 적정(titrated)된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 당 또는 격일마다 420 mg의 제2철까지 증가된다. 다른 실시양태에서, 용량은 격일마다 210 mg의 제2철로부터 1일당 210 mg의 제2철까지 증가된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분과 같은 증분으로 상향 적정된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 당 또는 격일마다 420 mg의 제2철까지 증가된다. 다른 실시양태에서, 용량은 격일마다 210 mg의 제2철로부터 1일당 210 mg의 제2철까지 증가된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분과 같은 증분으로 하향 적정된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일당 210 mg의 제2철로부터 격일마다 210 mg의 제2철까지 감소된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분과 같은 증분으로 하향 적정된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일당 210 mg의 제2철로부터 격일마다 210 mg의 제2철까지 감소된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 또는 격일마다 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계 및 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분과 같은 증분으로 하향 적정된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; 및 (b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계 및 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일당 210 mg의 제2철로부터 격일마다 210 mg의 제2철까지 감소된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 210 mg 내지 1100 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계 및 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 210 mg의 제2철의 증분과 같은 증분으로 하향 적정된다. 다른 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 IDA를 치료하는 방법으로서, (a) 1일 당 210 mg의 제2철과 동등한 용량으로 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계; (b) 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 대상체를 모니터링하는 단계; 및 (c) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl, 4 g/dl, 3 g/dl, 2 g/dl, 또는 1.5 g/dl를 초과하여 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 감소시키는 단계 및 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우 특정 기간(예를 들어, 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상) 이후에 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일당 210 mg의 제2철로부터 격일마다 210 mg의 제2철까지 감소된다. 다른 실시양태에서, 용량은 1일 당 또는 격일마다 420 mg의 제2철까지 증가된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 음식 없이 또는 대상체가 음식을 섭취한지 몇 시간 이내에, 예를 들어 3시간 미만 이내에 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 치료적 이점을 가진다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 다음 효과 중 1개, 2개 이상, 또는 모두를 겪는다: (i) IDA의 1종 이상의 증상의 개선; (ii) IDA와 연관된 증상의 수의 감소; (iii) 1종 이상 증상의 기간의 개선; (iv) 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 1종 이상의 철 저장 파라미터의 개선(예를 들어, 증가); (v) 정맥내 철 및/또는 적혈구생성 자극제 투여의 감소; (vi) 철 결핍증의 감소; 및/또는 (vii) IDA의 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 증상의 감소 또는 제거. IDA의 증상은 피로, 어지럼증, 몽롱함, 창백함, 탈모, 이노성, 허약함, 이식증, 부러지거나 홈이 있는 손톱, 호흡장애, 불안, 슬픔, 안지나, 변비, 졸림증, 이명, 구강염, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 심계항진, 탈모, 실신 또는 현기증, 우울증, 근육 경련, 연노란 피부, 아린감(저림) 또는 작열감, 손실된 월경 주기(들), 많은 생리 기간(들), 느린 사회성 발달, 설염, 구각 구순염, 코일로니키아, 식욕 불량, 소양감, 불면증, 어지럼증, 비-음식 품목(예를 들어, 흙, 열음, 및 점토)에 대한 이상한 갈망, 빠르거나 불규칙적인 심박, 두통, 숨가쁨, 수족냉증, 면역 기능 장애, 냉식증, 하지 불안 증후군 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 통해 IDA 환자의 신체에서 철의 총량이 증가함에 따라 철 결핍증의 감소가 발생한다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 철 흡수를 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 철 저장을 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. IDA 환자가 적절한 건강을 유지하기에 충분한 철 저장을 갖는지 여부를 확인하기 위해 측정될 수 있는 전신적 철 상태의 여러 마커(marker)가 존재한다. 이러한 마커는 순환 철 저장, 철-결합 복합체, 또는 둘 다일 수 있으며, 또한 전형적으로 철 저장 파라미터로서 지칭된다. 철 저장 파라미터는, 예를 들어 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합능(TIBC), TSAT, 혈청철 수준, 지속가능한 조직 철 수준 또는 조직 철 농도로서 측정되는 조직 철 수준(예를 들어, 간(liver) 철 수준, 비장(spleen) 철 수준), 혈청 페리틴 수준, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및 FEP 수준을 포함할 수 있다. 이들 중, 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합능(TIBC), TSAT 및 혈청철 수준은 일반적으로 순환 철 저장으로 공지되어 있다. 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준은 일반적으로 저장 철 또는 철-결합 복합체에 저장된 철로서 지칭된다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 1종 이상의 철 저장 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합능(TIBC), TSAT, 혈청철 수준, 지속가능한 조직 철 수준 또는 조직 철 농도로서 측정되는 조직 철 수준(예를 들어, 간 철 수준, 비장 철 수준), 혈청 페리틴 수준, 혈장 에리스로포이에틴 수준 및 FEP 수준으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 혈청 페리틴 수준을 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 혈청 페리틴 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈청 페리틴 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
간의 페리틴 저장소는 신체에서 저장된 철의 주요 공급원이다. 페리틴은 철을 저장하고 이를 조절된 방식으로 방출하는 세포내 단백질이다. 의학적으로, (페리틴은 아주 흔하고, 간 이외에 신체 내의 많은 다른 조직에서 발견될 수 있지만) 혈액 샘플 및/또는 간 조직 샘플에서 존재하는 페리틴의 양은 간에 저장되어 있는 철의 양을 반영한다. 페리틴은 간에서 비-독성 형태로 철을 저장하고, 이를 필요로 하는 영역으로 운반하는 역할을 한다. 때때로 참고 범위로서 지칭되는, 정상 페리틴 혈청 수준은 남성에 대해 일반적으로 30-300 ng/ml이고, 여성에 대해 15-200 ng/ml이다. 그러나, IDA 환자에서는, 페리틴에 의해 결합되고 간에 저장되는데 이용될 수 있는 철의 양이 감소함에 따라 혈청 페리틴 수준이 전형적으로 현저하게 감소되며, 이는 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 발생한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 5-15 ng/ml, 5-25 ng/ml, 5-50 ng/ml, 5-100 ng/ml, 5-200 ng/ml, 5- 300 ng/ml, 5-400 ng/ml, 25-50 ng/ml, 25-100 ng/ml, 25-200 ng/ml, 25-300 ng/ml, 25-400 ng/ml, 50-100 ng/ml, 50-200 ng/ml, 50-300 ng/ml, 50-400 ng/ml, 100-200 ng/ml, 100-300 ng/ml, 100-400 ng/ml, 200-300 ng/ml, 또는 200-400 ng/ml의 혈청 페리틴 수준의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 5 ng/ml 이상, 약 10 ng/ml 이상, 약 25 ng/ml 이상, 약 50 ng/ml 이상, 약 100 ng/ml 이상, 약 110 ng/ml 이상, 약 120 ng/ml 이상, 약 130 ng/ml 이상, 약 140 ng/ml 이상, 약 150 ng/ml 이상, 약 160 ng/ml 이상, 약 170 ng/ml 이상, 약 180 ng/ml 이상, 약 190 ng/ml 이상, 약 200 ng/ml 이상, 약 210 ng/ml 이상, 약 220 ng/ml 이상, 약 230 ng/ml 이상, 약 240 ng/ml 이상, 약 250 ng/ml 이상, 약 260 ng/ml 이상, 약 270 ng/ml 이상, 약 280 ng/ml 이상, 약 290 ng/ml 이상, 약 300 ng/ml 이상, 약 310 ng/ml 이상, 약 320 ng/ml 이상, 약 330 ng/ml 이상, 약 340 ng/ml 이상, 약 350 ng/ml 이상, 약 360 ng/ml 이상, 약 370 ng/ml 이상, 약 380 ng/ml 이상, 또는 약 390 ng/ml 이상의 혈청 페리틴 수준의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-100%, 1-95%, 10-95%, 10-90%, 10-85%, 10-80%, 10-75%, 10-70%, 10-65%, 10-60%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 30-90%, 30-80%, 30-70%, 30-60%, 30-50%, 30-40%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 40-50%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 60-90%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 70-90%, 70%-80%, 또는 80-90%의 혈청 페리틴 수준의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 혈청 페리틴 수준의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 혈청 페리틴 수준의 평균 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 혈청 페리틴 수준이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 그들의 혈청 페리틴 수준의 유지를 겪는다.
철 저장 파라미터 수준의 맥락에서 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 변하지 않는다"는 철 저장 파라미터의 수준이 5% 미만으로 변한다는 것을 의미한다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 지속가능한 조직 철 수준 또는 조직 철 농도로서 측정되는 조직 철 수준(예를 들어, 간 철 수준, 비장 철 수준)을 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 조직 철 수준은 지속가능한 조직 철 수준으로서 측정된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
조직 철 수준은 조직(예를 들어, 간, 비장)에서의 철 함량을 반영하며, 지속가능한 조직 철 수준 또는 조직 철 농도로서 측정될 수 있다. 지속가능한 조직 철 수준 및 혈청 페리틴 수준은 가벼운 철 결핍증의 가장 민감한 실험실 지표(laboratory indicator)이며, 만성 장애의 빈혈로부터 철 결핍증을 구별하는데 특히 유용하다. 지속가능한 조직 철 수준은 지속가능한 철의 조직학적 분류에 의해 결정된다. 정상의 지속가능한 간 철 수준은 일반적으로 3등급 이상이다. 그러나, IDA 환자에서는, 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 지속가능한 간 철 수준이 전형적으로 현저하게 감소된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-100%, 1-95%, 10-95%, 10-90%, 10-85%, 10-80%, 10-75%, 10-70%, 10-65%, 10-60%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 30-90%, 30-80%, 30-70%, 30-60%, 30-50%, 30-40%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 40-50%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 60-90%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 70-90%, 70%-80%, 또는 80-90%의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%. 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)의 평균 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 그들의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)의 유지를 겪는다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 TSAT 값을 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 TSAT 값은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 TSAT 값은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
저장된 철 이외에, 전형적으로 약 3 내지 4 mg인 소량의 철은 트랜스페린으로 지칭되는 단백질에 결합된 혈장을 통해 순환한다. 따라서, 혈청 철 수준은 단백질 트랜스페린에 결합되어 혈액에서 순환하는 철의 양으로 나타낼 수 있다. 트랜스페린은 간에 의해 생성되는 당단백질(glycoprotein)이며, 1개 또는 2개의 제2철(철(III) 또는 Fe3+) 이온을 결합시킬 수 있다. 그것은 혈액에서 철의 가장 일반적이고 역동적인 담체이므로, 신체에 걸쳐 사용하기 위해 저장된 철을 운반하는 신체 능력의 필수적인 성분이다. 트랜스페린 포화도(또는 TSAT)는 퍼센트(percentage)로서 측정되며, 혈청철과 총 철-결합능의 비율에 100을 곱하여 계산된다. 이 값은 철을 결합하는데 이용될 수 있는 총량의 트랜스페린에 얼마나 많은 혈청철이 실제로 결합되는지를 임상의에게 알려준다. 예를 들어, 35%의 TSAT 값은 혈액 샘플에서 트랜스페린의 이용 가능한 철-결합 부위 중 35%가 철에 의해 사용중이라는 것을 의미한다. 비-IDA 환자에서, 전형적인 TSAT 값은 남성에 대해 약 15-30%이고 여성에 대해 12-45%이다. 그러나, IDA 환자에서는, 트랜스페린에 의해 결합되는데 이용 가능한 철의 양이 감소함에 따라 TSAT 값이 전형적으로 현저하게 감소되며, 이는 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 발생한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 1-50%, 1-75%, 1-100%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-50%, 5-75%, 5-100%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-50%, 10-75%, 10-100%, 15-20%, 15-25%, 15-50%, 15-75%, 15-100%, 20-25%, 20-50%, 20-75%, 20-100%, 25-50%, 25-75%, 25-100%, 50-75%, 또는 50-100%의 TSAT 값의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 50%, 75%, 100% 또는 그 이상의 TSAT 값의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, TSAT 값의 평균 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 TSAT 값이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 그들의 TSAT 값의 유지를 겪는다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 헤모글로빈 농도를 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 농도는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 헤모글로빈 농도는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
헤모글로빈 농도는 전혈(whole blood)의 부피(데시리터) 당 헤모글로빈(그램)의 농도의 측정치이다. 헤모글로빈 농도는 또한 질량 또는 중량 분율로서 측정될 수 있으며, 퍼센트(%)로 나타낼 수 있다. 비-IDA 환자에 대해, 전형적인 헤모글로빈 농도는 남성에 대해 13.8-18.0 g/dl(즉, 8.56-11.17 mmol/L), 여성에 대해 12.1-15.1 g/dl(즉, 7.51-9.37 mmol/L), 아동에 대해 11.0-16.0 g/dl(즉, 6.83-9.93 mmol/L), 및 임산부에 대해 11.0-14.0 g/dl(즉, 6.83-8.69 mmol/L)의 범위이다. 그러나, IDA 환자에서는, 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 헤모글로빈 농도가 정상 범위 미만으로 감소될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 0.1-0.5 g/dl, 0.1-1 g/dl, 0.1-1.5 g/dl, 0.1-2 g/dl, 0.1-2.5 g/dl, 0.1-3 g/dl, 0.1-3.5 g/dl, 0.1-4 g/dl, 0.1-4.5 g/dl, 0.1-5 g/dl, 0.4-0.8 g/dl, 0.4-1 g/dl, 0.4-1.5 g/dl, 0.4-2 g/dl, 0.4-2.5 g/dl, 0.4-3 g/dl, 0.4-3.5 g/dl, 0.4-4 g/dl, 0.4-4.5 g/dl, 0.4-5 g/dl, 0.5-0.8 g/dl, 0.5-1g/dl, 0.5-1.5 g/dl, 0.5-2 g/dl, 0.5-2.5 g/dl, 0.5 -3g/dl, 0.5-3.5 g/dl, 0.5-4 g/dl, 0.5-4.5 g/dl, 0.5-5 g/dl. 1-1.5 g/dl, 1-2 g/dl, 1-2.5 g/dl, 1-3 g/dl, 1-3.5 g/dl, 1-4 g/dl, 1-4.5 g/dl, 1-5 g/dl, 1.5-2 g/dl, 1.5-2.5 g/dl, 1.5-3 g/dl, 1.5-3.5 g/dl, 1.5-4 g/dl, 1.5-4.5 g/dl, 1.5-5 g/dl, 2-2.5 g/dl, 2-3 g/dl, 2-3.5 g/dl, 2-4 g/dl, 2-4.5 g/dl 또는 2-5 g/dl의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 0.1 g/dl 이상, 약 0.2 g/dl 이상, 약 0.3 g/dl 이상, 약 0.4 g/dl 이상, 약 0.5 g/dl 이상, 약 1g/dl 이상, 약 1.5 g/dl 이상, 약 2 g/dl 이상, 약 2.5 g/dl 이상, 약 3 g/dl 이상, 약 3.5 g/dl 이상, 약 4 g/dl 이상, 약 4.5 g/dl 이상, 또는 약 5 g/dl 이상의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도는 2 g/dl, 3 g/dl, 4 g/dl 또는 5 g/dl을 초과하여 증가하지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도의 평균 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 헤모글로빈 농도가 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 헤모글로빈 농도가 유지된다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 헤마토크리트 수준을 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 헤마토크리트 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 헤마토크리트 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
혈정 혈구 부피(packed cell volume) 또는 적혈구 부피 분율로도 지칭되는 헤마토크리트는 혈액 중 적혈구의 부피 퍼센트이다. 비-IDA 환자에 대해, 헤마토크리트는 전형적으로 남성에 대해 혈액 부피의 약 45%이고 여성에 대해 혈액 부피의 약 40%이다. 그러나, IDA 환자에서는, 열등한 철 흡수(iron absorption) 및/또는 열등한 철 저장능(iron storage capacity)으로 인해 헤마토크리트가 자주 현저히 감소된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 15-20%, 15-25%, 또는 20-25%의 헤마토크리트 수준의 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25% 또는 그 이상의 헤마토크리트 수준의 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 헤마토크리트 수준의 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물을 투여하는 동안 그들의 헤마토크리트가 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 헤마토크리트 수준이 유지된다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 총 철-결합능(TIBC) 값을 감소시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 TIBC 값은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 TIBC 값은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
총 철-결합능(TIBC)은 철과 단백질 트랜스페린을 결합시키는 혈액의 능력의 측정치이다. TIBC는 전형적으로 혈액 샘플을 뽑아내고 상기 혈액이 담지할 수 있는 철의 최대량을 측정함으로써 측정될 수 있다. 따라서, TIBC는 혈액에서 철을 운반하는 단백질인 트랜스페린을 측정한다. 비-IDA 환자에 대해, TIBC의 질량 또는 몰 측정치는 각각 250-370 ㎍/dl 또는 45-66 μmol/L의 범위에 있다. 그러나, IDA 환자에서는, 적혈구 전구 세포로 철을 전달하여 헤모글로빈을 생성하기 위해 신체가 더 많은 트랜스페린을 생성해야 하기 때문에, TIBC는 전형적으로 이러한 수준 이상으로 증가된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 15-20%, 15-25%, 또는 20-25%의 TIBC 값의 감소를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25% 또는 그 이상의 TIBC 값의 감소를 겪는다. 특정 실시양태에서, TIBC 값의 감소는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 TIBC 값이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 그들의 TIBC 값의 유지를 겪는다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 혈청철 수준을 증가시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 혈청철 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈청철 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 조직 철 수준예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
철의 혈청 풀(pool)은 혈액에서 순환하며 트랜스페린에 주로 결합되는 신체내 모든 철의 분율이다. 이 풀에서 철은 매우 빠르게 돌아가며 한 위치로부터 다른 위치로 운반중인 철을 나타낸다. 혈청철 수준은 혈액에서 철을 순환시키는 이러한 풀의 양의 측정치이다. 정상 혈청철 수준은 일반적으로 남성에 대해 65-176 ㎍/dl, 여성에 대해, 및 50-170 ㎍/dl, 아동에 대해 50-120 ㎍/dl이다. 그러나, IDA 환자에서는, 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 혈청철 수준이 전형적으로 정상 범위 미만으로 감소된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-100%, 1-95%, 10-95%, 10-90%, 10-85%, 10-80%, 10-75%, 10-70%, 10-65%, 10-60%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 30-90%, 30-80%, 30-70%, 30-60%, 30-50%, 30-40%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 40-50%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 60-90%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 70-90%, 70%-80%, 또는 80-90%의 혈청철 수준의 평균 증가를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%. 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 혈청철 수준의 평균 증가를 겪는다. 특정 실시양태에서, 혈청철 수준의 평균 증가는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 혈청철 수준이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 혈청철 수준이 유지된다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 혈장 에리스로포이에틴 수준을 감소시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 혈장 에리스로포이에틴 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 에리스로포이에틴 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
에리스로포이에틴은 사용되는 적혈구 전구 세포의 증식 및 분화를 위해 필수적인 성장 인자인 신장 당단백질 호르몬이다. 혈장 에리스로포이에틴 수준은 일반적으로 헤마토크리트 수준이 감소함에 따라 증가한다. 정상 혈장 에리스로포이에틴 수준은 일반적으로 성인에 대해 4.1-19.5 mU/ml이고, 아동에 대해 9-28 mU/ml이다. 그러나, IDA 환자에서는, 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 혈장 에리스로포이에틴 수준이 전형적으로 정상 범위 이상으로 증가된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-100%, 1-95%, 10-95%, 10-90%, 10-85%, 10-80%, 10-75%, 10-70%, 10-65%, 10-60%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 30-90%, 30-80%, 30-70%, 30-60%, 30-50%, 30-40%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 40-50%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 60-90%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 70-90%, 70%-80%, 또는 80-90%의 혈장 에리스로포이에틴 수준의 평균 감소를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%. 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 혈장 에리스로포이에틴 수준의 평균 감소를 겪는다. 특정 실시양태에서, 혈장 에리스로포이에틴 수준의 평균 감소는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 혈장 에리스로포이에틴 수준이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 혈장 에리스로포이에틴 수준이 유지된다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에서 유리 적혈구 프로토포르피린(FEP) 수준을 감소시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체의 FEP 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 FEP 수준은 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 및/또는 혈장 에리스로포이에틴 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 및/또는 혈장 에리스로포이에틴 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 다른 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
헤모글로빈 합성 동안 헴기(heme group)로 혼입되기 위한 골수 내 철의 결핍이 있는 경우, 아연이 대신 혼입되어 아연 프로토포르피린(zinc protoporphyrin)(ZPP)으로 지칭되는 화합물을 형성한다. 유리 적혈구 프로토포르피린(FEP)은 아연 이온이 추출 및 화학 측정 과정 동안 제거된 이후에 남겨진 화합물이다. FEP 수준의 증가는 골수에서 철 부족의 제1 지표 중 하나이다. 정상 FEP 수준은 일반적으로 30-40 ㎍/적혈구 dl이다. 그러나, IDA 환자에서는, 신체가 철을 흡수 및/또는 저장하는 능력을 상실하기 때문에 혈청철 수준이 전형적으로 정상 범위 이상으로 증가된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-100%, 1-95%, 10-95%, 10-90%, 10-85%, 10-80%, 10-75%, 10-70%, 10-65%, 10-60%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 30-90%, 30-80%, 30-70%, 30-60%, 30-50%, 30-40%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 40-50%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 60-90%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 70-90%, 70%-80%, 또는 80-90%의 FEP 수준의 평균 감소를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%. 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 FEP 수준의 평균 감소를 겪는다. 특정 실시양태에서, FEP 수준의 평균 감소는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 구연산철 또는 약제학적 조성물의 투여 동안 그들의 FEP 수준이 실질적으로 변하지 않고 남아 있도록 FEP 수준이 유지된다.
전형적으로 IDA가 치료될 수 있는 3개의 수단이 존재한다. 제1 접근법은 철이 많은 음식을 섭취하는 것에 의한 것이다. 그것이 불충분한 경우, 임상의는 경구 또는 정맥내(IV) 철 보충제를 처방할 수 있다. 정맥내(IV) 철 보충은 바늘을 이용한 주사에 의해 근육을 통하거나 정맥으로 철을 전달하는 방법이다. IV 철을 투여받는 IDA 환자는 경구용 철을 용인할 수 없기 때문에 IV 철을 투여받는다. 정맥내 철은 철 용액을 함유한 IV 백에 부착된 바늘을 통해 IDA 환자의 정맥으로 전달된다. 상기 절차는 의원 또는 병원에서 진행되며, 의사가 처방한 치료에 따라 수시간이 걸릴 수 있다. 환자는 일반적으로 환자의 철 수준이 올바르게 될 때까지 여러 방문 과정에 걸쳐 철 주사를 투여받는다. 일부 사례에서, IDA 환자는 만성적인 IV 철 보충이 필요할 수 있다. IV 철은 또한 위장 통증(예를 들어, 구역질 및 경련), 호흡 문제, 피부 문제(예를 들어, 발진), 가슴 통증, 저혈압, 아나필락시스, 및 사망과 같은 단기 부작용뿐 아니라, 죽상동맥경화증의 발병, 감염, 및 사망률 증가를 포함한 장기 독성과 연관된다(Quinibi, Arzneimittelforschung (2010) 60, 399-412). 또한, 많은 병원, 특히 지역사화는 정맥내 철을 투여하기 위한 장비를 잘 갖추지 않고 있다. 이는 다수의 IDA 환자가 정맥내 철 치료를 받지 못하게 하고 있다.
또한, IDA 환자는 빈혈을 조절하기 위한 노력으로 1종 이상의 적혈구생성-자극제(ESA)를 투여받을 수 있다. ESA는 신체가 적혈구를 생성하도록 돕는 작용을 한다. 이들 적혈구는 이후에 골수로부터 혈류로 방출되며, 혈액 철 수준을 유지하는데 도움을 준다. 일반적으로 ESA로 단축된 적혈구생성-자극제는 시토카인 에리스로포이에틴과 구조 및/또는 기능이 유사한 작용제(agent)이며, 이는 신체에서 적혈구 생성(적혈구생성(erythropoeisis))을 자극한다. 전형적인 ESA는 구조적 및 생물학적으로 천연 산출 단백질 에리스로포이에틴과 유사하다. 일반적으로 이용 가능한 ESA의 예는 에리스로포이에틴(Erythropoietin)(Epo), 에포에틴 알파(Epoetin alfa)(프로크리트(Procrit)/에포젠(Epogen)), 에포에틴 베타(네오레코르몬(NeoRecormon)), 다베포에틴 알파(아라네스프(Aranesp)), 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타(미세라(Mircera))를 포함한다. 미국에서 현재 마케팅이 승인된 2개의 ESA는 에포에틴 알파(프로크리트, 에포젠), 및 다베포에틴 알파(아라네스프)이다.
ESA 사용과 함께 가장 자주 발생하는 부작용은 다음을 포함한다: 고혈압; 부종; 열; 어지럼증; 구역질; 및 주사 부위의 통증 등. 이들 부작용 이외에, ESA 사용으로부터 야기되는 여러 안전 문제가 있다. ESA는 정맥 혈전색전증(정맥에서의 혈전)의 위험을 증가시킨다. ESA는 또한 헤모글로빈이 너무 높게 증가하도록 유발할 수 있으며, 이는 환자를 높은 심장마비, 뇌졸중, 심부전, 및 사망에 처하게 한다. 또한, ESA는 특정 경우에 철 고갈을 악화시켜, 혈소판증가증의 증가를 야기한다.
구체적 양태에서, 본원에는 IDA가 있고/있거나 IDA로 진단받은 대상체에 의한 정맥내 철 및/또는 적혈구생성-자극제(들) 섭취(intake)를 감소시키거나 유지하는 방법으로서, 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료되는 환자 집단에 관해서는 섹션 4.2 이하를, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 용량 및 투여에 관해서는 섹션 4.3 이하를, 및 구연산철 및 이의 약제학적 조성물의 형태에 관해서는 섹션 4.5 이하를 참조한다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 저용량의 구연산철을 특정 빈도로(예를 들어, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다) 투여받는다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 이전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 농도, TSAT 값, 혈청 페리틴 수준, 혈청철 수준, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준), 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴 수준, 및/또는 FEP 수준과 같은 대상체의 1종 이상의 철 저장 파라미터는 대상체에게 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여한 이후에 모니터링된다(예를 들어, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 매월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 마다 모니터링된다). 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물을 투여받는 대상체는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 15-20%, 15-25%, 20-25%, 1-100%, 20-25%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 25-30%, 25-45%, 25-50%, 25-75%, 25-80%, 25-85%, 25-90%, 25-95%, 30-40%, 30-60%, 30-70%, 30-80%, 30-90%, 40-50%, 40-80%, 40-95%, 50-60%, 50-75%, 50-95%, 60-70%, 60-90%, 60-95%, 75-85%, 75-95%, 또는 75-100%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 겪는다. 특정 실시양태에서, 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 약 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 15-20%, 15-25%, 20-25%, 1-100%, 20-25%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-80%, 20-90%, 25-30%, 25-45%, 25-50%, 25-75%, 25-80%, 25-85%, 25-90%, 25-95%, 30-40%, 30-60%, 30-70%, 30-80%, 30-90%, 40-50%, 40-80%, 40-95%, 50-60%, 50-75%, 50-95%, 60-70%, 60-90%, 60-95%, 75-85%, 75-95%, 또는 75-100%의 중간 ESA 섭취의 감소를 겪는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 IDA 치료된 대상체는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 중간 ESA 섭취의 감소를 겪는다. 특정 실시양태에서, 중간 ESA 섭취의 감소는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물이 특정 기간(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상) 동안 대상체에게 투여된 이후에 야기된다.
4.2. 환자 집단
용어 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 동물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 인간)와 같은 포유동물이다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 남성 또는 비-임신, 비-모유 수유 여성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 18세 이상이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 고인산혈증성이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환(CKD)과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 가진 것으로 진단되었다. CKD는 시간에 걸친 신장 기능의 점진적인 손실이 특징인 병태이며, IDA는 CKD의 흔한 합병증이다. 3개월 동안 <60 ml/min/1.73 m2인 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)을 갖는 모든 개체는 신장 손상의 존재 또는 부재와 상관 없이, CKD를 갖는 것으로 분류된다. 심각도를 기준으로, CKD는 5기(stage)로 분류될 수 있다. 1기는 가볍고 증상을 거의 유발하지 않는다. 2기는 신장 손상과 함께 GFR의 가벼운 감소(60-89 ml/min/1.73 m2)가 특징이다. 3기는 GFR의 중간 감소(30-59 ml/min/1.73 m2)가 특징이다. 4기는 GFR의 심각한 감소(15-29 ml/min/1.73 m2)가 특징이다. 5기는 확립된 신부전(GFR <15 ml/min/1.73 m2)이 특징이다. 5기는 치료되지 않는다면 기대 수명이 불량한 심각한 병이다. 투석 또는 신장 이식이 필요한 CKD를 갖는 개체는 전형적으로 말기 신장 질환(end-stage renal disease)(ESRD) 환자로 지칭된다. 따라서, 환자는 전통적으로 환자가 CKD의 초기인 비-투석 의존성이라는 결론에 도달할 때 ESRD 환자로 분류된다. 그 이후에 앞서, 이러한 환자는 비-투석 의존성 CKD(non-dialysis dependent CKD)(ND-CKD) 환자로 지칭된다. 전형적으로, 환자는 투석이 의학적으로 필요하기 이전에 1기에서 4기로 진행한다. 그러나, 투석을 아직 시작하지 않았거나 이식을 권유받지 않았던 5기의 환자 또한 비-투석 의존성 CKD 환자이다. 다양한 실시양태에서, IDA 환자는 3-5기 CKD 환자이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 1, 2, 3, 4, 또는 5기 만성 신장 질환을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 말기 만성 신장 질환을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환 및/또는 고인산혈증을 갖지 않고/않거나 진단받지 않았다.
특정 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환을 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 1, 2, 3, 4, 또는 5기 만성 신장 질환을 갖고/갖거나 진단받았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 말기 만성 신장 질환을 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환을 갖고/갖거나 진단받았으며 투석을 받고 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 만성 신장 질환을 갖고/갖거나 진단받았으며 투석을 받지 않고 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에, 약 9 그램/dl 이상, 예컨데 약 9.5 그램/dl, 10 그램/dl, 11 그램/dl, 11.5 그램/dl, 또는 12 그램/dl의 헤모글로빈 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 9 그램/dl 및 약 12.5 그램/dl, 12 그램/dl 또는 11.5 그램/dl 이하의 헤모글로빈 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 6 그램/dl 내지 약 8 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 9 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 또는 약 12 그램/dl 내지 약 13 그램/dl의 헤모글로빈 농도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 12%, 또는 10% 미만의 TSAT 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 50%, 5% 내지 45%, 5% 내지 40%, 5% 내지 35%, 5% 내지 30%, 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 12%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 10% 내지 12%, 12% 내지 50%, 12% 내지 45%, 12% 내지 40%, 12% 내지 35%, 12% 내지 30%, 12% 내지 25%, 12% 내지 20%, 12% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 또는 45% 내지 50%의 TSAT 값을 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 여성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 45%, 5% 내지 35%, 5% 내지 25%, 5% 내지 15%, 5% 내지 12%, 5% 내지 10%, 10% 내지 45%, 10% 내지 35%, 10% 내지 25%, 10% 내지 15%, 10% 내지 12%, 12% 내지 45%, 12% 내지 35%, 12% 내지 25%, 12% 내지 15%, 20% 내지 45%, 20% 내지 35%, 20% 내지 25%, 30% 내지 45%, 30% 내지 35%, 또는 40% 내지 45%의 TSAT 값을 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 남성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 40%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 또는 45% 내지 50%의 TSAT 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 300 ng/ml 미만(예를 들어, 275 ng/ml 이하, 250 ng/ml 이하, 225 ng/ml 이하, 200 ng/ml 이하, 175 ng/ml 이하, 150 ng/ml 이하, 125 ng/ml 이하, 100 ng/ml 이하, 75 ng/ml 이하, 50 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 또는 5 ng/ml 이하)의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 5 ng/ml, 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, 30 ng/ml, 35 ng/ml, 40 ng/ml, 45 ng/ml, 50 ng/ml, 55 ng/ml, 60 ng/ml, 65 ng/ml, 70 ng/ml, 75 ng/ml, 80 ng/ml, 85 ng/ml, 90 ng/ml, 95 ng/ml, 100 ng/ml, 125 ng/ml, 150 ng/ml, 175 ng/ml, 200 ng/ml, 225 ng/ml, 250 ng/ml, 275 ng/ml, 또는 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 5 ng/ml 내지 약 15 ng/ml, 약 5 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 5 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 또는 약 250 ng/ml 내지 약 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5 ng/ml 내지 300 ng/ml(예를 들어, 5 ng/ml 내지 250 ng/ml, 5 ng/ml 내지 150 ng/ml, 5 ng/ml 내지 100 ng/ml, 5 ng/ml 내지 75 ng/ml, 5 ng/ml 내지 50 ng/ml, 5 ng/ml 내지 25 ng/ml, 5 ng/ml 내지 15 ng/ml, 또는 5 ng/ml 내지 10 ng/ml)의 혈청 페리틴 수준을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 미만의 헤마토크리트 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에, 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 30%, 10% 내지 35%, 10% 내지 40%, 10% 내지 45%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 30%, 15% 내지 35%, 15% 내지 40%, 15% 내지 45%, 20% 내지 25%, 20% 내지 30%, 20% 내지 35%, 20% 내지 40%, 25% 내지 45%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 40%, 25% 내지 45%, 30% 내지 35%, 30% 내지 40%, 30% 내지 45%, 35% 내지 40%, 35% 내지 45%, 또는 40% 내지 45%의 헤마토크리트 수준을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 390 ㎍/dl 이상(예를 들어, 390 ㎍/dl 이상, 400 ㎍/dl 이상, 450 ㎍/dl 이상, 450 ㎍/dl 이상, 500 ㎍/dl 이상, 550 ㎍/dl 이상, 600 ㎍/dl 이상, 650 ㎍/dl 이상, 700 ㎍/dl 이상, 800 ㎍/dl 이상, 900 ㎍/dl 이상, 1000 ㎍/dl 이상, 1100 ㎍/dl 이상, 또는 1200 ㎍/dl 이상)의 TIBC 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 390 ㎍/dl, 400 ㎍/dl, 450 ㎍/dl, 500 ㎍/dl, 550 ㎍/dl, 600 ㎍/dl, 650 ㎍/dl, 700 ㎍/dl, 800 ㎍/dl, 900 ㎍/dl, 1000 ㎍/dl, 1100 ㎍/dl, 또는 1200 ㎍/dl의 TIBC 값을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 390 ㎍/dl 내지 약 600 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 700 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 900 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 또는 약 1000 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl ml의 TIBC 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 2등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 1등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 0등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 60 ㎍/dl 미만(예를 들어, 50 ㎍/dl 이하, 40 ㎍/dl 이하, 30 ㎍/dl 이하, 20 ㎍/dl 이하, 또는 10 ㎍/dl 이하)의 혈청철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 5 ㎍/dl, 10 ㎍/dl, 15 ㎍/dl, 20 ㎍/dl, 25 ㎍/dl, 30 ㎍/dl, 40 ㎍/dl, 50 ㎍/dl, 또는 60 ㎍/dl의 혈청철 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 10 ㎍/dl 내지 약 20 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 40 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 또는 약 40 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl의 혈청철 수준을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 20 mU/ml 이상(예를 들어, 20 mU/ml 이상, 25 mU/ml 이상, 30 mU/ml 이상, 40 mU/ml 이상, 50 mU/ml 이상, 또는 60 mU/ml 이상)의 혈장 에리스로포이에틴 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 20 mU/ml, 25 mU/ml, 30 mU/ml, 35 mU/ml, 40 mU/ml, 45 mU/ml, 50 mU/ml, 55 mU/ml, 또는 60 mU/ml의 혈장 에리스로포이에틴 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 20 mU/ml 내지 약 30 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 또는 약 50 mU/ml 내지 약 60 mU/ml의 혈장 에리스로포이에틴 수준을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 50 ㎍/dl 이상(예를 들어, 50 ㎍/dl 이상, 60 ㎍/dl, 70 ㎍/dl 이상, 80 ㎍/dl 이상, 90 ㎍/dl 이상, 또는 100 ㎍/dl 이상)의 FEP를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 50 ㎍/dl, 60 ㎍/dl, 70 ㎍/dl, 80 ㎍/dl, 90 ㎍/dl, 또는 100 ㎍/dl의 FEP 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 약 50 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 또는 약 90 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl의 FEP 수준을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 다음 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상, 또는 모두를 갖는다: (i) 약 12.5 그램/dl, 12 그램/dl 또는 11.5 그램/dl 이하의 헤모글로빈 농도; (ii) 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 또는 10% 미만의 TSAT 값; (iii) 300 ng/ml 미만(예를 들어, 275 ng/ml 이하, 250 ng/ml 이하, 225 ng/ml 이하, 200 ng/ml 이하, 175 ng/ml 이하, 150 ng/ml 이하, 125 ng/ml 이하, 100 ng/ml 이하, 75 ng/ml 이하, 50 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 또는 5 ng/ml 이하)의 혈청 페리틴 수준; (iv) 60 ㎍/dl 미만(예를 들어, 50 ㎍/dl 이하, 40 ㎍/dl 이하, 30 ㎍/dl 이하, 20 ㎍/dl 이하, 또는 10 ㎍/dl 이하)의 혈청철 수준; (v) 2등급, 1등급, 또는 0등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준); (vi) 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만의 헤마토크리트 수준; (vii) TIBC 390 ㎍/dl 이상(예를 들어, 390 ㎍/dl 이상, 400 ㎍/dl 이상, 450 ㎍/dl 이상, 450 ㎍/dl 이상, 500 ㎍/dl 이상, 550 ㎍/dl 이상, 600 ㎍/dl 이상, 650 ㎍/dl 이상, 700 ㎍/dl 이상, 800 ㎍/dl 이상, 900 ㎍/dl 이상, 1000 ㎍/dl 이상, 1100 ㎍/dl 이상, 또는 1200 ㎍/dl 이상)의 TIBC 값; (viii) 20 mU/ml 이상(예를 들어, 20 mU/ml 이상, 25 mU/ml 이상, 30 mU/ml 이상, 40 mU/ml 이상, 50 mU/ml 이상, 또는 60 mU/ml 이상)의 혈장 에리스로포이에틴 수준; 및/또는 (ix) 50 ㎍/dl 이상(예를 들어, 50 ㎍/dl 이상, 60 ㎍/dl 이상, 70 ㎍/dl 이상, 80 ㎍/dl 이상, 90 ㎍/dl 이상, 또는 100 ㎍/dl 이상)의 FEP. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 여성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 45% , 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 12% 미만의 TSAT 값을 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 남성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만의 TSAT 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 다음 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상, 또는 모두를 갖는다: (i) 약 6 그램/dl 내지 약 8 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 6 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 9 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 7 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 10 그램/dl, 약 8 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 9 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 11 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 10 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 12 그램/dl, 약 11 그램/dl 내지 약 13 그램/dl, 또는 약 12 그램/dl 내지 약 13 그램/dl의 헤모글로빈 농도; (ii) 10% 내지 45%, 12% 내지 45%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 10% 내지 35%, 20% 내지 25%, 15% 내지 50%, 또는 10% 내지 30%의 TSAT 값; (iii) 약 5 ng/ml 내지 약 15 ng/ml, 약 5 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 5 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 15 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 또는 약 250 ng/ml 내지 약 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준; (iv) 약 10 ㎍/dl 내지 약 20 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 10 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 30 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 20 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 40 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 약 30 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 40 ㎍/dl 내지 약 50 ㎍/dl, 또는 약 40 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl의 혈청철 수준; (v) 2등급, 1등급, 또는 0등급의 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준); (vi) 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 30%, 10% 내지 35%, 10% 내지 40%, 10% 내지 45%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 30%, 15% 내지 35%, 15% 내지 40%, 15% 내지 45%, 20% 내지 25%, 20% 내지 30%, 20% 내지 35%, 20% 내지 40%, 25% 내지 45%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 40%, 25% 내지 45%, 30% 내지 35%, 30% 내지 40%, 30% 내지 45%, 35% 내지 40%, 35% 내지 45%, 또는 40% 내지 45%의 헤마토크리트 수준; (vii) 약 390 ㎍/dl 내지 약 600 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 390 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 700 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 500 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 800 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 600 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 900 ㎍/dl, 약 700 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1000 ㎍/dl, 약 800 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl, 약 900 ㎍/dl 내지 약 1100 ㎍/dl, 또는 약 1000 ㎍/dl 내지 약 1200 ㎍/dl의 TIBC 값; (viii) 약 20 mU/ml 내지 약 30 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 20 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 40 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 30 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 50 mU/ml, 약 40 mU/ml 내지 약 60 mU/ml, 또는 약 50 mU/ml 내지 약 60 mU/ml의 혈장 에리스로포이에틴 수준; 및/또는 (ix) 약 50 ㎍/dl 내지 약 60 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 50 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 70 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 60 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 80 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 70 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 90 ㎍/dl, 약 80 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl, 또는 약 90 ㎍/dl 내지 약 100 ㎍/dl의 FEP 수준. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 여성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 45%, 5% 내지 35%, 5% 내지 25%, 5% 내지 15%, 5% 내지 12%, 5% 내지 10%, 10% 내지 45%, 10% 내지 35%, 10% 내지 25%, 10% 내지 15%, 10% 내지 12%, 12% 내지 45%, 12% 내지 35%, 12% 내지 25%, 12% 내지 15%, 20% 내지 45%, 20% 내지 35%, 20% 내지 25%, 30% 내지 45%, 30% 내지 35%, 또는 40% 내지 45%의 TSAT 값을 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자가 남성인 특정 실시양태에서, 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 이전에 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 50%, 15% 내지 40%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 또는 45% 내지 50%의 TSAT 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 포스페이트 결합제를 투여받지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 급성 신장 손상을 겪지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 투석을 받지 않았거나, 투석이 필요하지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월 또는 그 이상 이내에 신장 이식이 필요하거나 투석을 개시할 것으로 예상되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 정맥내 철을 투여하지 않고/않거나 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 적혈구생성-자극제(ESA)를 투여하지 않고/않거나 투여받지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여한지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 이내에 정맥내 철 및 적혈구생성-자극제(ESA)를 투여하지 않고/않거나 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 정맥내 철 및/또는 적혈구생성-자극제(ESA)를 투여받지 않고 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 다음 병태 중 1개, 2개 또는 그 이상과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다: 만성 실혈; 급성 실혈; 출산; 월경; 과다월경; 투석; 만성 신장 질환(CKD); 기능성 자궁 출혈; 중증 자궁 출혈; 요로 출혈; 혈색소뇨증; 만성 내출혈; 위장 출혈; 혈관형성이상(angiodysplasia); 특발성 폐혈철증(idiopathic pulmonary haemosiderosis); 부상, 수술, 급성 외상, 또는 빈번한 채혈로 인한 실혈; 출혈성 궤양; 위궤양; 십이지장 궤양; 혈관내 용혈; 만성 재발성 객혈; 대장 용종; 위장암(예컨데, 결장암, 위암, 및 장암(intestinal cancer)); 위장 장애(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD) 및 크론병); 셀리악병(celiac disease); 사후 외과적 장 절제술; 내장 절제술 또는 우회술; 휘플씨병(Whipple's disease); 만성 심부전; 전신 염증(systemic inflammation); 기생충 감염(예컨데, 말라리아 및 구충, 촌충, 흡충, 편충, 회충에 의한 감염, T. trichiura, 또는 H. Pylori); 및/또는 임신. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 양성자 펌프 억제제의 사용; 제산제의 사용; 비-스테로이드성 항염증제(예를 들어, 아스피린, 항응고제, 예컨데 클로피드그렐 및 와파린)의 사용; 만성 알코올 섭취; 만성 살리실레이트 섭취; 만성 스테로이드 섭취; 만성 비-스테로이드성 항염증제 섭취; 철의 불충분한 식이 섭취 및/또는 철의 불충분한 흡수; 헤모글로빈의 결핍된 수준; 아동 발달; 아동의 심동(psychomotor) 및 인지 발달; 및/또는 호흡 정지 발작과 연관된 IDA를 갖는다.
철의 불충분한 식이 섭취, 여성의 실혈, 및 감염성 질환이 또한 IDA의 주요한 원인이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 철의 불충분한 식이 섭취와 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 철의 불충분한 흡수와 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 철의 불충분한 식이 섭취 및/또는 철의 불충분한 흡수와 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 월경과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 출산과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구충에 의한 감염과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 말라리아와 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 다음 병태 중 1개, 2개 또는 그 이상과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다: 위장 출혈; 혈관형성이상; 위궤양; 십이지장 궤양; 대장 용종; 위장암(예컨데, 결장암, 위암, 및 장암); 위장 장애(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD) 및 크론병); 셀리악병; 사후 외과적 장 절제술; 내장 절제술 또는 우회술; 및 휘플씨병. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 위장암(예컨데, 결장암, 위암, 및 장암)과 연관된 IDA를 갖고/갖거나 진단받았다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 위장 병태를 갖고/갖거나 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 미세 장염(예컨데, 교원성 또는 림프구성 대장염), 및/또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID 유발된 대장염)을 갖고/갖거나 진단받았다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 위장 출혈을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 장염(예컨데, 교원성 또는 림프구성 대장염), 또는 화학적으로 유발된 대장염(예를 들어, NSAID 유발된 대장염)과 같은 위장 병태와 연관된 위장 출혈을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철의 투여가 개시된지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 또는 그 이상 이내에 수혈을 받지 않았다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철의 투여가 개시된지 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 또는 그 이상 이내에 수혈을 받았다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 구연산철의 투여가 개시된지 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 또는 6년 이내에 악성 종양(malignancy)으로 진단받지 않았다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 악성 종양으로 진단받았다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 혈색소증으로 진단받지 않았다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 혈색소증으로 진단받았다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 철분 제품에 대한 공지된 알레르기 및/또는 경구용 구연산철에 대한 이전의 과민증(intolerance)을 갖지 않는다.
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 섹션 5 이하의 포함 기준 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 충족하고/하거나 섹션 5 이하의 배제 기준 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 충족하지 않는다.
4.3. 용량 및 투여
본원에 개시된 방법에 따른 일 양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 IDA를 치료하는데 필요하고/하거나 소망하는 만큼 자주 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 당 1회씩 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 특정 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 2회씩 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 3회씩 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 구체적 실시양태에서, 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 대상체에게 경구 투여된다.
다양한 양태에서, 대상체에게 투여되는 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물의 1일 용량은 하루 동안 나누어 투여된다. 실시예로서, 구연산철의 1일 용량은 6 그램일 수 있고, 6 그램은 하루의 과정에 걸쳐 분배되어, 하루의 과정에 걸친 총 6 그램에 대해 2 그램은 아침에 투여되고, 2 그램은 이후에 투여되며, 최종 2 그램은 야간에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 정제 및 다른 경구용 투여 형태와 같은 약제학적 조성물은 다수의 용량의 구연산철을 수용하도록 제조될 수 있다. 대상체에게 투여될 수 있는 구연산철을 포함하는 약제학적 조성물은 섹션 4.5 이하에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 정제 또는 다른 경구용 투여 형태의 중량은 생성될 최종 투여 형태에 따라 달라진다; 예를 들어, 정제 당 125 mg, 250 mg, 500 mg, 667 mg, 750 mg 및 1,000 mg의 구연산철. 구체적 실시양태에서, 구연산철은 약 210 mg의 제2철과 동등한 약 1 그램의 구연산철을 포함하는 정제 투여 형태로 형성된다. 대상체에게 투여되는 정제 또는 다른 경구용 투여 형태의 수는 투여될 구연산철의 소망하는 양에 부합하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 일일 단일 용량으로 4 그램의 구연산철을 투여받도록 지시된 경우, 대상체는 각각 1 그램의 구연산철을 포함하는 4개의 정제 또는 다른 경구용 투여 형태로 투여받거나, 각각 500 mg의 구연산철을 포함하는 8개의 정제 또는 다른 경구용 투여 형태로 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 구연산철의 1일 용량은 210 mg 내지 2, 520 mg 범위의 제2철의 1회 용량시 1 그램 내지 12 그램이다. 일부 실시양태에서, 1 그램의 구연산철을 포함하는 1개 이상의 정제(각 정제의 제2철 1회 용량은 210 mg)가 본원에 개시된 방법에 따라 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 구연산철은 1 그램의 구연산철 및 210 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 1개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 2 그램의 구연산철 및 420 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 2개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 3 그램의 구연산철 및 360 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 3개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 4 그램의 구연산철 및 840 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 4개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 5 그램의 구연산철 및 1,050 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 5개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 6 그램의 구연산철 및 1,260 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 6개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 7 그램의 구연산철 및 1,470 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 7개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 8 그램의 구연산철 및 1,680 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 8개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 9 그램의 구연산철 및 1,890 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 9개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 구연산철은 10 그램의 구연산철 및 2,100 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 10개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 11 그램의 구연산철 및 2,310 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 11개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산철은 12 그램의 구연산철 및 2,520 mg의 제2철의 총 1일 용량을 위해 본원에 개시된 방법에 따라 하루에 12개 정제의 1일 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 정제는 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다. 대상체에게 투여될 수 있는 정제는 섹션 4.5 이하에 기재되어 있다. 구체적 실시양태에서, 상기 정제는 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)이다.
구체적 양태에서, 상기 방법에 따라 대상체에게 투여되는 구연산철의 각각의 용량은 음식 없이 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취하기 약 1시간 전에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취하기 약 2시간 전에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취하기 약 3시간 전에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취하기 약 4시간 전에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 특정 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취하기 약 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 또는 3-4시간 전에 대상체에게 투여된다. 이러한 실시양태에 따라, 구연산철은 섹션 4.5 이하에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취한지 약 1시간 이후에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취한지 약 2시간 이후에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취한지 약 3시간 이후에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취한지 약 4시간 이후에 대상체에게 투여된다. 본원에 개시된 방법에 따른 특정 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량은 음식을 섭취한지 약 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 또는 3-4시간 이후에 대상체에게 투여된다. 이러한 실시양태에 따라, 구연산철은 섹션 4.5 이하에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량을 투여한지 약 1시간 이내에는 대상체에 의해 어떠한 음식도 섭취되지 않는다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량을 투여한지 약 2시간 이내에는 대상체에 의해 어떠한 음식도 섭취되지 않는다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량을 투여한지 약 3시간 이내에는 대상체에 의해 어떠한 음식도 섭취되지 않는다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량을 투여한지 약 4시간 이내에는 대상체에 의해 어떠한 음식도 섭취되지 않는다. 본원에 개시된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 구연산철의 각각의 용량을 투여한지 약 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 또는 3-4시간 이내에는 대상체에 의해 어떠한 음식도 섭취되지 않는다. 이러한 실시양태에 따라, 구연산철은 섹션 4.5 이하에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 구연산철은 섹션 5 이하의 실시예에 기재된 용량(들)으로 대상체에게 투여된다. 구체적 실시양태에서, 구연산철은 섹션 5 이하의 실시예에 기재된 용량(들) 및 정제 형태로 대상체에게 투여된다. 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 구연산철의 용량은 고인산혈증을 치료하기에 충분하지 않다.
구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은, 예를 들어 전문 의료진(예를 들어, 의사, 전문 간호사 또는 보조 의사)에 의해 처방된 길이의 시간과 같은 임의의 기간 동안 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 구연산철 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은, 예를 들어 최대 52주를 포함하여, 최대 56주를 포함하는 장기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 구연산철은 또한 단기간 동안, 예를 들어 2주, 4주, 6주, 8주, 9주, 10주, 또는 12주 동안 대상체에게 투여될 수 있다.
4.4. 복합 요법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 작용제와 조합되어 투여되거나 적용될 수 있다. 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 단독으로, 또는 1종 이상의 철 저장 파라미터를 개선[예를 들어, 혈청 페리틴 수준을 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가, 헤모글로빈 농도를 증가, 혈청철 수준을 증가, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)을 증가, TIBC 값을 증가, 혈장 에리스로포이에틴 수준을 증가, FEP 수준을 증가], 철 흡수를 증가, 철 저장을 유지, 철 결핍증을 치료, 또는 빈혈을 치료하는 것으로 알려진 다른 작용제를 포함한 포함한 다른 약제학적 활성제와 조합되어 투여되거나 적용될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 1종 이상의 철 저장 파라미터를 개선[예를 들어, 혈청 페리틴 수준을 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가, 헤모글로빈 농도를 증가, 혈청철 수준을 증가, 조직 철 수준(예를 들어, 지속가능한 조직 철 수준)을 증가, TIBC 값을 증가, 혈장 에리스로포이에틴 수준을 증가, FEP 수준을 증가], 철 흡수를 증가, 철 저장을 유지, 철 결핍증을 치료, 또는 빈혈을 치료하는 것으로 알려진 다른 약제학적 활성제와 조합되어 투여되지 않는다. 예를 들어, 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 다음 중 1개, 2개 또는 모두와 조합되어 투여되지 않는다: 적혈구생성-자극제(들), 정맥내 철 및/또는 수혈.
본원에서 사용된 바와 같이, 작용제의 투여 또는 치료의 맥락에서 "조합되어"는 1종 이상의 작용제 또는 치료의 사용을 지칭한다. 용어 "조합되어"의 사용이 작용제 또는 치료가 질환이 있는 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 질환이 있는 환자에게 1종 이상의 작용제 또는 치료를 투여하는 것은 제한 없이, 질환을 가졌거나, 갖고 있거나, 또는 민감한 환자에게 제2 작용제 또는 치료를 투여하기 이전에(예를 들어, 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이전에), 그와 동시에, 또는 차후에(예를 들어, 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이후에) 투여될 수 있는 제1 작용제 또는 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 대장염 또는 염증성 장 질환과 같은 위장 병태를 치료하는 것으로 알려진 약제학적 활성제, 또는 이의 1종 이상의 증상을 개선하는 것으로 알려진 작용제와 조합되어 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물은 항-염증제(예를 들어, 아미노살리실레이트 또는 코르티코스테로이드), 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린(아자산, 이무란)(Azasan, Imuran), 메르캅토푸린, 시클로스포린, 인플릭시맙(infliximab)(레미케이드(Remicade)®), 아달리무맙(adalimumab)(휴미라(Humira)®), 골리무맙(golimumab)(심포니(Simponi)®), 베돌리주맙(vedolizumab)(엔티비오(Entyvio)®)), 항생제, 지사제 및/또는 진통제와 조합되어 투여된다. 구연산철 및 추가 작용제(들)는 단일 투여 형태(unitary dosage form)와 같은 당업계에 공지된 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 대안적으로, 구연산철 및 추가 작용제(들)는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하도록 의도된 분리 투여 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 상기 조합은 2회 이상 투여로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물 및 1종 이상의 추가 작용제는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 구연산철 또는 이의 약제학적 조성물 및 추가 작용제는 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다.
4.5. 구연산철
본원에는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 구연산철 및 상기 구연산철을 포함하는 약제학적 조성물의 제제(preparation)가 개시되어 있다. 다양한 실시양태에서, 구연산철 제제, 및 상기 구연산철 제제를 포함하는 약제학적 조성물은 특정 용해, 정제화 및 분해 표준을 충족한다. 다양한 양태에서, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 구연산철 및 결합제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 윤활제 및/또는 붕해제(disintegrant)(일부 실시양태에서, 결합제와 동일할 수 있다)를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 미국 특허 제7,767,851호, 제8,093,423호, 제8,299,298호, 제8,338,642호, 제8,754,258호, 제8,846,976호, 및/또는 제8,754,257호, 및/또는 국제특허공개 WO 2004/074444호, WO 2007/022435호, WO 2007/089571호, WO 2007/089577호 및/또는 WO 2011/011541호에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 미국 특허 제7,767,851호, 제8,093,423호, 제8,299,298호, 제8,338,642호, 제8,754,258호, 제8,846,976호, 및/또는 제8,754,257호, 및/또는 국제특허공개 WO 2004/074444호, WO 2007/022435호, WO 2007/089571호, WO 2007/089577호 및/또는 WO 2011/011541호에 개시된 구연산철의 특정 특징 또는 특성을 갖는다.
구체적 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 상업적으로 이용 가능한 또는 화학 등급 형태의 구연산철에 비해 향상된 BET 활성 표면적을 나타낸다. BET 이론은 고체 표면에 대한 기체 분자의 물리적 흡착을 설명한다. 상기 이론은 물질의 구체적 표면적의 측정을 위한 기반으로서의 역할을 한다. 이 이론은 물질의 표면적을 매우 정확한 방식으로 계산하게 하므로, 동일한 물질로 보일 수 있음에도 불구하고 상이한 제제 사이의 차이점을 구별할 수 있다. 예를 들어, 활성탄은 탄소를 극도의 다공성으로 제조하여 매우 큰 표면적을 갖도록 가공된 탄소의 형태이다. 활성탄은 BET 이론으로부터 유도된 계산을 사용하여, 약 3000 m2 g-1의 표면적을 갖는 것으로 실험적으로 확인된다. 이 표면적은 그것들이 동일한 물질로 제조되었음에도 불구하고 탄소의 다른 제제들의 활성 표면적에 비해 유의미하게 높다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 16 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 사용되는 구연산철은 20 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 25 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 30 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 35 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 40 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 45 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 50 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 16.17 m2/g 내지 19.85 m2/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 16.17 m2/g 및 19.85 m2/g으로부터 선택되는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 27 m2/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 27.99 m2/g 내지 32.34 m2/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 28.5 m2/g 내지 31.5 m2/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 27.99 m2/g, 28.87 m2/g 및 32.34 m2/g으로부터 선택되는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 28.5 m2/g, 29.1 m2/g, 30.6 m2/g 및 31.5 m2/g으로부터 선택되는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 30 m2/g 내지 40 m2/g의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 20 m2/g 내지 35 m2/g의 BET 활성 표면적을 갖는다.
특정 실시양태에서, 구연산철의 제2철 함량은 약 19% w/w 보다 크거나 이를 초과한다. 일부 실시양태에서, 구연산철의 제2철은 21.2% w/w, 22.1% w/w, 또는 22.4% w/w이다. 특정 실시양태에서, 구연산철의 제2철 함량은 19.5% w/w 내지 22.5%이다. 특정 실시양태에서, 구연산철의 제2철 함량은 21% w/w 내지 23%이다. 당업자에게 공지된 기법이 구연산철의 제2철 함량을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 제2철 함량은 다음과 같이 확인된다: 사전 계량된 구연산철을 적절한 양의 물 및 적절한 양의 염산과 혼합한다. 상기 혼합물을 비등(boiling)까지 가열한 다음, 냉각한다. 고체 요오드화 칼륨을 상기 혼합물에 첨가하면, 용액은 암적색 및 거의 갈색으로 변한다. 샘플을 용액으로부터 제거하고 녹말액이 첨가된 다음, 상기 샘플이 짙은 남색으로 변하는 경우, 상기 샘플이 올리브-그린색으로 변할때까지 티오황산나트륨으로 적정한다. 티오황산나트륨을 이용한 적정을 짙은 남색이 사라질때까지 계속한다. 그 이후에, 구연산철의 중량, 티오황산나트륨의 사전-확인된 역가(titer), 및 첨가된 티오황산나트륨의 총 부피를 사용하여 철 함량을 계산한다.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 철(III) 및 구연산을 포함하는 복합체이다. 구체적 양태에서, 철(III) 및 구연산의 복합체는 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.70 내지 1: 0.78이다. 일부 양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.69 내지 1: 0.87이다. 특정 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.75 내지 1: 1.10이다. 일부 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.78 내지 1: 0.95이다. 특정 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.80 내지 1: 0.92이다. 일부 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.81 내지 1: 0.91이다. 특정 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.75 내지1: 1.15이다. 일부 실시양태에서, 구연산에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.80 내지 1: 1.10이다.
일부 실시양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.32 내지 1: 0.42이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 0.32 내지 1: 0.46이다. 일부 양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 1.8 내지 1: 3.2이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 1.8 내지 1: 3.2이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 2.4 내지 1: 3.1이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 철(III)의 몰비는 1: 2.7 내지 1: 3.1이다.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 화학적으로 철(+3), x (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), y (H2O)로 알려져 있다:
x=0.70 - 0.87, y = 1.9 - 3.3.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 테트라페릭 트리시트레이트 10수화물(tetraferric tricitrate decahydrate)이다.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 베타-수산화철 산화물과 같은 불순물이 실질적으로 없다. 특별한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 구연산철의 총 중량을 기준으로 6 중량% 미만의 불순물, 예컨데 베타-수산화철 산화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 구연산철의 총 중량을 기준으로 5 중량% 미만의 불순물, 예컨데 베타-수산화철 산화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 구연산철의 총 중량을 기준으로 4 중량% 미만의 불순물, 예컨데 베타-수산화철 산화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 구연산철의 총 중량을 기준으로 3 중량% 미만의 불순물, 예컨데 베타-수산화철 산화물을 포함한다.
구체적 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 상업적으로 이용 가능한 또는 화학 등급 형태의 구연산철에 비해 더 용해성이 있다. 구체적 실시양태에서, 용해 시험 중에, Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬(vessel)에서 구연산철 제제에 대해 수행된 용해 시험에서 5분 이내에 용해되는 구연산철의 퍼센트(percentage)는 91% 이상, 15분 이내에는 96% 이상, 30분 이내에는 96% 이상이며 60분 이내에는 95% 이상이다. 용해 시험에 대해 사용된 특정 표준은 배치(batch)가 100%를 초과하는 용해를 가질 수 있는 정도로 100의 기준선을 수립하며, 이는 상기 표준에 관한 용해율이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 80% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 85% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 90% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 91% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 95% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 96% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 97% 이상이 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철의 100%가 Apparatus II를 사용한 USP <711> 베슬에서 수행된 용해 시험에서 15분 이내에 용해된다.
임의의 이론에 구애됨 없이, 구연산철의 용해도 증가는 구연산철의 고유하고 유의미하게 큰 활성 표면적의 결과로 여겨진다. 고유 용해율은 일정한 표면적의 조건 하에서 순수 기재의 용해율로서 정의된다. 약물의 고유 용해율 및 생체이용률(bioavailability)은 결정화도, 비결정성, 다형성, 수화, 용매화, 입자 크기 및 입자 표면적을 포함한 이의 고체 상태 특성에 의해 영향을 받는다. 측정된 고유 용해율은 이들 고체-상태 특성에 달려 있으며, 전형적으로 일정한 온도, 교반 속도, 및 pH를 유지하면서, 물질의 일정 표면적을 적절한 용해 매질(medium)에 노출시킴으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 1.88 mg/cm2/min 내지 4 mg/cm2/min의 고유 용해율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 2.28 mg/cm2/min 이상의 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 2.28 mg/cm2/min을 초과하는 고유 용해율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 2.99 mg/cm2/min의 고유 용해율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 2.28 mg/cm2/min 내지 2.99 mg/cm2/min의 고유 용해율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 구연산철은 2.28 mg/cm2/min 및 2.99 mg/cm2/min으로부터 선택되는 고유 용해율을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 구연산철의 상용 등급 제제는 본원에 기재된 구연산철에 비해 실질적으로 낮은 고유 용해율을 갖는다.
구연산철의 제제의 예시적 제조 방법은 미국 특허 제7,767,851호, 제8,093,423호, 제8,299,298호, 제8,338,642호, 제8,754,258호, 제8,846,976호, 및 제8,754,257호, 미국 특허 공개 제2012/0238622호 및 국제특허공개 WO 2004/074444호, WO 2007/022435호, WO 2007/089571호, WO 2007/089577 및 WO 2011/011541호에 개시되어 있다.
4.5.1. 구연산철의 약제학적 조성물
구체적 실시양태에서, 구연산철은 약제학적 조성물에 함유된다. 일 실시양태에서, 약제학적 조성물은 구연산철 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 특별한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 구연산철 및 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 윤활제 및/또는 붕해제(일부 실시양태에서, 결합제와 동일할 수 있다)를 더 포함한다. 구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 정제 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제 이외에 캡슐, 현탁액, 시럽, 또는 봉지(sachet)와 같은 경구 제형이다. 구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물에 사용되는 구연산철은 섹션 4.5 이하에 기재된 구연산철의 1종 이상의 형태이다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 구연산철은 화학적으로 철(+3), x (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), y (H2O)로 알려져 있다:
x=0.70 - 0.87, y = 1.9 - 3.3.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 구연산철은 테트라페릭 트리시트레이트 10수화물이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 방법에 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 의해 제공된 약제학적 조성물 및 경구 정제 투여 형태는 국제특허공개 WO 2011/011541호 및 미국 특허 공개 제2012/0115945호에 개시되어 있다.
구체적 실시양태에서, 약제학적 조성물은 구연산철 및 결합제를 포함하는 정제 또는 다른 경구 제형이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 구연산철, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 단일 정제는 210 mg 용량의 제2철을 갖는 1 그램의 구연산철을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 제형의 약 65 중량% 초과, 제형의 약 70 중량% 초과, 제형의 약 75 중량% 초과, 제형의 약 80 중량% 초과, 제형의 약 85 중량% 초과, 제형의 약 90 중량% 초과 및 제형의 약 92% 또는 약 95%만큼 높은 값으로 정제에 존재하는 구연산철이 고도로 담지된 약물인 것이 특징이다. 약 80 중량% 구연산철, 약 85 중량% 구연산철, 약 90 중량% 구연산철과 같은 중간 값 또한 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 75% 내지 약 92%, 약 80% 내지 약 92%, 약 85% 내지 약 92%, 약 80% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 92%, 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 약 95%의 값으로 정제에 존재하는 구연산철이 고도로 담지된 약물인 것이 특징이다. 이러한 고도로 담지된 중량 퍼센트로 생성된 정제의 특징은 결합제, 결합제 양, 붕해제, 붕해제 양, 사용된 제형 방법(예를 들어, 과립화, 직접 압축), 정제화 파라미터 등과 같은 변수에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 정제가 제조되고 미량의 라미네이션(lamination) 또는 캡핑(capping)을 갖는 경우, 상기 변수 중 1종 이상을 변화시킴으로써 상기 라미네이션 또는 캡핑이 정정될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 구연산철 및 결합제, 1종 이상의 윤활제, 및 1종 이상의 붕해제 중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 구연산철 및 1종 이상의 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 구연산철, 1종 이상의 결합제, 및 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 구연산철, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 윤활제, 및 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
당업자에게 공지된 임의의 결합제가 본원에 기재된 정제 또는 다른 경구 제형에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스셀룰로스(hydroxypropylmethyl cellulose)(HPMC), 소듐 알지네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카르볼폴(carbolpol), 셀룰로스 검(카르복시 메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미세결정 셀룰로스, 녹말, 부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 녹말(pregelatinized starch), 또는 메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 제형은 다음 결합제 중 2종 이상의 조합을 포함한다: 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 소듐 알지네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카르볼폴, 셀룰로스 검(카르복시 메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미세결정 셀룰로스, 녹말, 부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 녹말, 또는 메틸 셀룰로스. 말토덱스트린, PVP/VA, 및 메틸 셀룰로스는 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형에서 사용될 때, 즉시 방출 결합제로 작용한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 사용되는 결합제는 부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 녹말을 포함한다.
결합제의 조합 역시 결합제의 효과를 조절하고 변화시키기 위해 사용될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 결합제 시스템은 미세결정 셀룰로스와 함께 또는 미세결정 셀룰로스 없이 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈(포비돈)으로 제조될 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 포비돈 중 하나 또는 둘 다는 예비젤라틴화된 녹말로 대체될 수 있다.
다양한 양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 윤활제를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 윤활제가 정제 또는 다른 경구 제형에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형에 사용되는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 일부 실시양태에서, 구연산철 정제는 다음 중 2 이상의 조합을 포함한다: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트. 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형에 사용될 수 있는 다른 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(분자량 3350 이상), 소듐 라우릴 설페이트, 탈크(talc), 미네랄 오일, 류신, 및 폴록사머 중 1종 이상을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형에 사용되는 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다.
다양한 양태에서, 정제 또는 다른 다른 경구 제형은 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제는 결합제와 동일하거나 상이할 수 있다. 실시예로서 비제한적으로, 미세결정 셀룰로스는 결합제 및 붕해제 특성을 둘 다 가질 수 있으며, 미세결정 셀룰로오소는 정제 및/또는 경구용 철 보충제에서 유일한 결합제/붕해제로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 붕해제의 예는 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 크로스포비돈, 소듐 녹말 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 및 녹말을 포함한다.
결합제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 4.5 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 1.5 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 일부 비-녹말 붕해제는 낮은 중량 퍼센트, 예를 들어 0.25%만큼 낮은 중량 퍼센트로 자주 사용되므로, 정제 또는 다른 경구 제형에서 존재하는 붕해제는 일부 상태에서 0.25%만큼 낮을 수 있다.
윤활제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 정제 또는 다른 경구 제형에서 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 미세결정 셀룰로스와 같은 일부 성분이 붕해제 및 결합제 특성 둘 다로 기능할 수 있음을 이해해야 한다.
개별적인 정제 또는 다른 경구 제형의 중량은 생성될 최종 투여량에 따라 달라질 수 있다: 예를 들어, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 667 mg, 750 mg 및 1,000 mg의 구연산철. 일부 실시양태에서, 정제는 1 그램의 구연산철 및 이에 따라 210 mg 용량의 제2철을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 구연산철 정제 또는 다른 경구 제형은 약 2% 내지 5%의 중량 증가로 코팅될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 구연산철 정제는 천공 팬 코터(perforated pan coater)에서 오파드라이(Opadry) 현탁액 또는 등가물을 사용해 코팅된다.
구체적 양태에서, 정제 및/또는 경구용 철 보충제는 물 함량을 감소시켰다. 일 실시양태에서, 건조 감량(loss on drying)(LOD) 퍼센트로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 20% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 19% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 18% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 17% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 16% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 15% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 14% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 13% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 12% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 11% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 10% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 9% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 8% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 7% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 6% 미만이다. 다른 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 5% 미만이다.
특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 10% 내지 15%이다. 일부 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 5% 내지 10%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 5% 내지 14%이다. 일부 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 5% 내지 12%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 10% 내지 14%이다. 일부 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 2% 내지 14%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 2% 내지 10%이다. 일부 실시양태에서,LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 2% 내지 12%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 8% 내지 10%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 6% 내지 9%이다. 특정 실시양태에서, LOD %로 측정된 바와 같은 정제의 물 함량은 7% 내지 9%이다.
LOD(건조 감량)는 열중량 수분 확인의 방법이다. 열중량 과정에서, 물질의 수분을 가온(warming) 동안 휘발시켜, 물질의 질량 감소에 기여하는 기재를 포함한다. 물과 함께 이것은 또한 알코올 또는 분해 생성물을 포함할 수 있다. 열중량 측정 방법(적외선, 할로겐, 마이크로파 또는 오븐을 사용하여 건조)을 사용할 때, 물과 다른 휘발 성분 사이에 구별이 이루어지지 않는다. 당업자에게 공지된 기술이 LOD를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 정제의 LOD %는 105℃로 설정된 온도, 50초에 1 mg의 평균 중량 감소로 설정된 종말점(endpoint)을 갖는, "표준" 건조 프로그램을 사용한 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)의 모델 HB-43-S 수분 저울(Moisture Balance), 및 0.9-1.1 그램의 샘플 사용에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1000 mg, 약 667 mg, 약 500 mg, 약 250 mg 및 약 125 mg으로부터 선택되는 양의 구연산철을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1 그램(1000 mg)의 구연산철을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 210 mg의 제2철을 함유한 1 그램의 구연산철을 포함한다.
특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1.1 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1.2 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1.3 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1.5 그램의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 1.6 그램의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 1000mg, 1025mg, 1050mg, 1075mg, 1100mg, 1125mg, 1150mg, 1175mg, 1200mg, 1225mg, 1250mg, 1275mg, 1300mg, 1325mg, 1350mg, 1375mg, 1400mg, 1425mg, 1450mg, 1475mg, 1500mg, 1525mg, 1550mg, 1575mg, 1600mg, 1625mg, 1650mg, 1675mg, 1700mg, 1725mg, 1750mg, 1775mg, 1800mg, 1825mg, 1850mg, 1875mg, 1900mg, 1925mg, 1950mg, 1975mg 및 2000mg으로부터 선택되는 양의 구연산철을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1 g의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1000 mg 내지 1050 mg, 975 mg 내지 1050 mg, 또는 950 mg 내지 1050 mg의 구연산철을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 65 중량% 내지 92 중량%의 구연산철; 약 4.5 중량% 내지 30 중량%의 결합제; 및 0.5 중량% 내지 3 중량%의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 80 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철; 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제; 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 85 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철; 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제; 및 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 중 1 종 이상으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다. 구체적 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화된 녹말이고, 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다.
일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 65 중량% 내지 92 중량%의 구연산철 및 4.5 중량% 내지 30 중량%의 결합제를 포함하고, 상기 정제의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 1 m2 이상이며, 정제의 LOD % 물은 20% 물 w/w 미만이다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 5 m2 이상이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 10 m2 이상이다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 70 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 80 중량% 내지 92 중량%의 구연산철을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 90 중량% 내지 93 중량%의 구연산철을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 LOD % 물은 15% 물 w/w 미만이나 2% 물 w/w, 3% 물 w/w, 4% 물 w/w 또는 5% 물 w/w를 초과한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 LOD % 물은 10% 물 w/w 미만이나 2% 물 w/w, 3% 물 w/w, 4% 물 w/w, 또는 5% 물 w/w를 초과한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 중 1 종 이상으로부터 선택되는 윤활제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 0.5% 내지 3%의 윤활제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화된 녹말을 포함하고, 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 60분 이하의 시간에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 45분 이하의 시간에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1000 mg의 구연산철을 포함한다.
특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 80 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제를 포함하고, 상기 정제의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 1 m2 이상이며, 정제의 LOD % 물은 5% 내지 14%이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 85 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제를 포함하고; 상기 정제의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 1 m2 이상이며, 정제의 LOD % 물은 5% 내지 14%이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 5 m2 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 10 m2 이상이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 윤활제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화된 녹말을 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 60분 이하의 시간에 용해된다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 45분 이하의 시간에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1000 mg의 구연산철을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 코팅을 포함한다.
특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 80 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철; 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제; 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 윤활제를 포함하고, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 45분 이하, 또는 60분 이하의 시간에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 85 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철; 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제; 및 및 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%의 윤활제를 포함하고, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 45분 이하, 또는 60분 이하의 시간에 용해된다. 구체적 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화된 녹말이고, 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다. 다른 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 코팅을 포함한다.
특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 80 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제를 포함하고, 상기 정제의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 1 m2 이상이며, 정제의 LOD % 물은 5% 내지 10%이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 85 중량% 내지 약 92 중량%의 구연산철 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 결합제를 포함하고; 상기 정제의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 1 m2 이상이며, 정제의 LOD % 물은 5% 내지 10%이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 5 m2 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형의 평균 표면적 대 질량 비율은 그램 당 10 m2 이상이다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 윤활제를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화된 녹말을 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 60분 이하의 시간에 용해된다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형에서 적어도 80%의 구연산철이 시험 방법 USP <711>에 의해 측정된 바와 같이 45분 이하의 시간에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 약 1000 mg의 구연산철을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 정제 또는 다른 경구 제형은 코팅을 포함한다.
표 1은 본 명세서의 일 실시양태에 따른 구연산철 정제에 대한 제형을 제공한다:
| 물질 상세사항 |
이론적
kg/배치 |
% w/w |
| 구연산철 | 14.89 | 87.6 |
| 예비젤라틴화된 녹말 | 1.70 | 10.0 |
| 칼슘 스테아레이트 | 0.406 | 2.4 |
| 정제수 | 15.30* | 없음* |
| 코어 정제 합계 | 17.00 | 100.0 |
| 오파드라이 퍼플 03K100000 | 0.51 | 15.0 |
| 정제수 | 2.89* | 85.0* |
| 코팅된 정제 합계 | 17.5 | 100.0 |
* - 정제수는 제조 과정에서 건조 단계 동안 제거된다.
표 2는 본 명세서의 일 실시양태에 따른 구연산철 정제에 대한 제형을 제공한다:
| 물질 상세사항 |
표적
kg/배치 |
이론적
100 kg / 로트 |
각각의
% w/w |
코팅된 정제의 % w/w |
| 구연산철 | 14.9 | 80.0 - 90.0 | 80.0 - 90.0 | 76.2 - 88.2 |
| 예비젤라틴화된 녹말 | 1.7 | 8.0 - 15.0 | 8.0 - 15.0 | 7.6 - 14.7 |
| 칼슘 스테아레이트 (1) | 0.4 | 1.0 - 3.0 | 1.0 - 3.0 | 0.9 - 2.9 |
| OR - 소듐 스테아릴 푸마레이트 (1) | 0.4 | 2.0 - 3.0 | 2.0 - 3.0 | 1.9 - 2.9 |
| 정제수 | 15.3* | 72.0-135.0* | * | * |
| 코어 정제 합계 | 17.0 | 100.0 | 100.0 | 없음* |
| 오파드라이 퍼플 | 0.9 | 5.3 | 15.0 | 2.0 - 5.0 |
| 정제수 | 5.1* | 30.0* | 85.0* | 없음* |
| 코팅된 정제 합계 | 17.5 내지 17.9 | 35.3 | 100.0 | 100.0 |
(1) - 윤활제로서 칼슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트 사용
* - 정제수는 제거된다.
표 3은 본 명세서의 일 실시양태에 따른 구연산철 정제에 대한 제형을 제공한다:
| 물질 상세사항 | 표적 kg/배치 | 각각의 % w/w |
| 구연산철 | 14.89 | 87.6 |
| 예비젤라틴화된 녹말 | 1.70 | 10.0 |
| 칼슘 스테아레이트 (1) | 0.406 | 2.4 |
| 정제수 | 15.30 | 없음 |
| 코어 정제 합계 | 17.00 | 100.0 |
| 오파드라이 퍼플 | 0.51 | 15.0 |
| 정제수 | 2.89 | 85.0 |
| 코팅된 정제 합계 | 17.5 | 100.0 |
표 4는 본 명세서의 일 실시양태에 따른 구연산철 경구 제형에 대한 제형을 제공한다:
| 물질 / 성분 | 제형(Formula) 조성 % w/w |
| 구연산철 | 70.0 내지 99.0 |
| 녹말 | 0.0 내지 30.0 |
| 미세결정 셀룰로스 | 0.0 내지 30.0 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 0.0 내지 30.0 |
| 칼슘 스테아레이트 | 0.0 내지 3.0 |
| 소듐 스테아릴 푸마레이트 | 0.0 내지 3.0 |
| 정제수 | 없음* |
| 코어 캐플렛 (Caplet) 합계 | 100.0 |
| 막 코팅 | 0.0 내지 5.0 |
| 정제수 | 없음* |
| 코팅된 캐플렛 합계 | 100.0 |
* 정제수는 제거된다.
표 5는 본 명세서의 일 실시양태에 따른 구연산철 경구 제형에 대한 제형을 제공한다:
| 물질 | 중량 mg + 10% |
| 구연산철 | 1,500 |
| 녹말 | 150 |
| 미세결정 셀룰로스 | 0 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 0 |
| 칼슘 스테아레이트 | 16 |
| 소듐 스테아릴 푸마레이트 | 0 |
| 정제수 | 없음* |
| 코어 캐플렛 (Caplet) 합계 - mg | 1,666 |
| 막 코팅 | 50 |
| 정제수 | 없음* |
| 코팅된 캐플렛 합계 - mg | 1,766 |
* 정제수는 제거된다.
구체적 실시양태에서, 구연산철 정제는 JTT-751(Japan Tobacco Inc. 및 Torii Pharmaceutical Co., Ltd.)로 지칭되는 구연산철 정제이다. 다른 구체적 실시양태에서, 구연산철 정제는 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드 사에 의해 판매되는 AuryxiaTM 정제이다.
4.6. 철 저장 파라미터를 평가하는 방법
전술한 바와 같이, 철 저장 파라미터는 IDA 환자가 적절한 건강을 유지하기에 충분한 철 저장을 갖는지 여부를 확인하기 위해 측정될 수 있다. 이러한 철 저장 파라미터는 IDA 환자가 구연산철로 적합하게 치료될 수 있는지 여부 및 환자에 대한 투여 요법을 결정 및/또는 조정하는데 있어서 보건 전문가를 안내하기 위해 구연산철 치료의 효능을 평가하는데 유용하다. 1종 이상의 철 저장 파라미터를 평가하기 위해, 혈액 샘플을 팔의 정맥으로부터 바늘에 의해 뽑아낼 수 있으며, 철 시험(즉, 철 연구)뿐 아니라 완벽한 혈구 수치 검사를 수행하여, 혈액에서 순환하는 철의 양, 철을 운반하는 혈액의 능력, 및 조직에서 저장되는 철의 양을 확인할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 헤마토크리트, 헤모글로빈(Hb) 농도, 총 철-결합능(TIBC), TSAT, 혈청철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 헤모글로빈 농도, TSAT, 또는 혈청 페리틴 수준이다.
5.
실시예
본 섹션(즉, 섹션 5)에서의 다음 실시예들은 IDA를 치료하기 위한 구연산철의 용도를 서술한다. 특히, 실시예 1은 적혈구생성-자극제 및 정맥내 철이 부재중인 IDA 환자에서 헤모글로빈 농도의 임상적으로 유의미한 증가를 달성하기 위한 구연산철의 용도를 입증한다. 놀랍게도 음식 없이 섭취된 저용량의 구연산철은 잘 용인되었으며 IDA 환자에서 헤모글로빈 농도의 임상적으로 유의미한 증가를 야기하였다.
실시예들은 제한으로서가 아닌, 설명을 위해 제공된다.
5.1.
실시예
1: 3
-5기의 비-투석 의존성 만성 신장 질환(Non-Dialysis Dependent Chronic Kidney Disease)(
NDD
-CKD)이 있는
환자에서의
IDA 치료에서 KRX-0502(구연산철 배위 착물)의 2상(phase) 예비 연구
5.1.1. 프로토콜(Protocol)
연구의 목적은 8주의 치료 기간에 걸친 헤모글로빈의 변화를 측정함으로써, 3-5기의 비-투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)이 있는 대상체에서 IDA를 치료하는데 있어서 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 것이었다. 연구에 대한 제1 종말점은 기준선(0일차)으로부터 8주의 치료 기간(8주차)의 종료까지 헤모글로빈 농도의 변화였다. 연구에 대한 제2 종말점은 기준선으로부터 최고 헤모글로빈 값까지의 평균 변화; 연구 동안 임의의 방문시 ≥1.0 g/dl의 헤모글로빈 변화를 달성한 대상체의 퍼센트; 및 연구 동안 임의의 방문시 ≥12.0 g/dl의 헤모글로빈을 달성한 환자의 퍼센트를 포함하였다.
5.1.1.1. 전체 설계
이것은 2상, 다기관, 공개 임상, 단일군 시험(single arm, multicenter, open-label)이었다.
스크리닝(screening) 방문 이후에, 유자격(eligible) 대상체를 등록하고 음식 없이 1정/일의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)의 고정 개시 용량을 투여하였다. 모든 대상체는 8주의 치료 기간에 들어가기 위해 그들의 스크리닝 방문시 ≥9.0 g/dl 및 ≤11.5 g/dl의 헤모글로빈을 가져야만 했다. 1정/일의 개시 용량의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 이용해 0일차에 치료를 개시한 이후에, 모든 연구 방문시 헤모글로빈을 측정하였다. 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 <1.0 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 대상체를 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다. 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 >1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 대상체를 나머지 시험에 대해 매 격일마다 1정의 용량으로 하향 적정해야만 했다(1명의 대상체는 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 >1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 가졌으나, 상기 대상체는 프로토콜로부터 벗어나기 위한 연구 책임자(Principle Investigator)(PI)의 요청으로 인해 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다). 그와 달리, 대상체는 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다(2명의 대상체는 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 ≥1.0 g/dl 및 ≤1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 가졌으며; 둘 중 1명의 대상체는 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하고, 나머지 대상체를 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다).
시험 동안 어느 시점에도 포스페이트 결합제의 사용을 허용하지 않았다. 시험 동안 어느 시점에도 경구용 또는 IV 철 및 적혈구생성-자극제(ESA)의 사용 및 수혈을 허용하지 않았다.
완벽한 화학 프로파일(Complete Chemistry Profile)(CCP)에 대한 혈액 샘플, 철 연구, 및 완벽한 혈구 수치(Complete Blood Count)(CBC)를 치료 개시의 0일차; 및 1, 2, 4, 6 및 8주 이후의 스크리닝시 수집하였다.
5.1.1.2. 환자 집단/포함 및 배제 기준
인간 대상체를 스크리닝하고 32명의 인간 대상체를 연구에 등록하였다. 유자격 대상체는 음식 없이 1정/일의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)의 개시 고정 용량을 투여받았다. 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 <1.0 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 대상체를 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다. 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 ≥1.0 g/dl 및 ≤1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 1명의 대상체 또한 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다. 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 ≥1.0 g/dl 및 ≤1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 나머지 대상체는 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다. 1명의 대상체는 기준선(0일차)에 비해 첫 4주 이후에 >1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 가졌으며, 프로토콜로부터 벗어나기 위한 PI의 요청으로 인해 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다
스크리닝 방문 이후에, 유자격 대상체를 8주의 치료 기간에 등록하였다. 연구로의 등록(0일차)은 일반적으로 스크리닝 방문 주 내에 발생하였다.
포함 기준
연구에 등록된 대상체는 다음 포함 기준을 충족하였다:
1. 남성 및 스크리닝 방문시 음성 혈청 임신 검사(임신 가능성이 있는 여성에 대해)를 나타낸 비-모유 수유 여성
2. > 18의 연령
3. 스크리닝 방문시 <300 ng/ml의 혈청 페리틴 및 <25%의 TSAT
4. 스크리닝 방문시 ≥9.0 g/dl 및 ≤11.5 g/dl의 헤모글로빈
5. 스크리닝 방문시 신장 질환에서 식습관의 4-변수 변형 방정식(4-variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation)을 사용한 <60 ml/min의 eGFR
배제 기준
연구에 등록된 대상체는 다음 배제 기준 중 임의의 것을 충족하였다:
1. 스크리닝시, 또는 스크리닝전 4주 이내에 포스페이트 결합제를 투여받은 대상체
2. 스크리닝 방문전 24주 이내에 증상이 있는 위장 출혈, 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군 및/또는 크론병
3. 스크리닝 방문전 8주 이내에 급성 신장 손상의 증거 또는 투석에 대한 필요성
4. 스크리닝 방문전 4주 이내에 신장 이식 예상 또는 투석 개시 예측
5. 스크리닝 방문전 4주 이내에 정맥내 철 투여
6. 스크리닝 방문전 4주 이내에 적혈구생성-자극제(ESA) 투여
7. 스크리닝 방문전 4주 이내의 수혈
8. 스크리닝 방문전 4주 이내에 임의의 시험 약물의 투여
9. 철 결핍증 또는 만성 신장 질환 이외의 빈혈 원인
10. 최근 5년의 악성 종양 이력(치료된 자궁경부암 또는 피부암은 Keryx에 의해 승인되는 경우 허용될 수 있다)
11. 혈색소증의 이력
12. 스크리닝 방문전 12개월 이내의 활성 약물 또는 알코올 의존성 또는 남용(담배 사용을 배제함) 또는 상기 남용의 증거
13. 철분 제품에 대한 임의의 공지된 알레르기가 있는 대상체
14. 경구용 구연산철에 대한 이전의 과민증
15. 연구 프로토콜을 준수하는 대상체의 능력을 위협하는 정신의학적 장애
16. 시험 동안 계획된 수술 또는 입원
17. PI의 의견에 따라 대상체가 시험을 완료할 수 없게 하거나 완료할 것 같지 않거나 시험에서 최선의 참여를 위협하거나 대상체에게 유의미한 위험을 형성하는 임의의 다른 의학적 병태
18. 연구 요원과의 협조 불가 또는 비준수 이력
5.1.1.3. 약물 투여 및 적정
AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.) 정제에서의 활성 성분은 화학적으로 철(+3), x (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), y (H2O)로 알려져 있다:
x=0.70 - 0.87, y = 1.9 - 3.3.
AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)는 1 그램의 구연산철과 동등한 210 mg의 제2철을 함유한 정제이다.
0일차에 비해 첫 4주 이후에 <1.0 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 대상체를 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다. 0일차에 비해 첫 4주 이후에 ≥1.0 g/dl 및 ≤1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 1명의 대상체 또한 나머지 시험에 대해 2정/일로 상향 적정하였다. 0일차에 비해 첫 4주 이후에 ≥1.0 g/dl 및 ≤1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 갖는 나머지 대상체는 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다. 1명의 대상체는 0일차에 비해 첫 4주 이후에 >1.5 g/dl의 헤모글로빈 증가를 가졌으며, 프로토콜로부터 벗어나기 위한 연구 책임자(PI)의 요청으로 인해 나머지 시험에 대해 1정/일의 용량을 유지하였다
허용되는 하루 당 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.) 정제의 최대 수는 2개, 또는 2 g/일이었다. 연구 책임자(PI)는 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드 사와 협의하여 유해 사례(adverse event)로 인한 연구 약물의 용량을 감소시킬 수 있다.
대상체는 식사 없이 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 경구로 섭취하였다. 대상체는 그들의 식사 또는 간식을 섭취한 이후로 2시간 미만이 지난 경우, AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 섭취하지 않도록 지시받았다. 대상체는 매일 대략 동일한 시간에 그들의 1일 용량을 섭취하도록 권고받았다. 연구 동안 매일 수용성 종합비타민제(즉, Centrum, Nephrocaps, Renaphro 등)는 허용되었다. 대상체는 종합비타민제를 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)와 별도로(적어도 2시간 간격) 섭취하도록 권고되었다. 대상체는 시험 내내 (있는 경우) 종합비타민제의 안정적인 용량 및 유형을 유지하도록 권장되었다. 대상체는 칼슘 보충제를 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)와 별도로(적어도 2시간 간격) 섭취하도록 권고되었다.
5.1.1.4. 연구 약물 중단
대상체는 다음 이유 중 임의의 것에 대해 연구 약물을 중지하도록 허용되었다:
1. 연구 약물 중단이 필요한 간헐적 질병, 의학 사건 또는 입원
2. 최고 관심 대상체에 대한 연구원의 재량
해결한 간헐적 질병 또는 유해 사례로 인해 연구 약물이 중단된 경우, 대상체는 나머지 시험 참여를 위해 연구 약물을 다시 투여받을 수 있다.
5.1.1.4.1. 조기 종료
대상체는 다음 이유에 대해 시험을 중단하도록 허용되었다:
1. 대상체의 요청
2. 추적 연구 실패
3. 임의의 시점에 시험을 종료시키는 후원자 또는 연구원의 결정
4. 투석의 개시
5. 임신
6. 신장 이식
7. 사전-지정된 조기 종료 기준 충족(아래 참조)
8. 안전성
9. 사망
10. 기타
0일차 이후에 8주의 치료 기간 동안 2회의 연속적인 연구 방문(적어도 7일 간격) 동안 대상체의 Hgb가 <9.0 또는 >13.0 g/dl인 경우, 대상체는 연구 약물을 중지하고 시험을 종료하도록 지시되었다.
대상체가 임의의 이유로 시험을 조기 종료한 경우, 대상체는 최종 방문 평가를 완료하도록 권장되어야 했다.
5.1.1.4.2.
유혜
사례
모든 부작용을 기록하였다. 약물과 관련된 것으로 여겨지는지 여부에 관계 없이, 유혜 사례(adverse event)(AE)는 임의의 반응, 부작용(side effect), 또는 약물, 생물학적 제품 또는 진단 시약의 사용과 관련하여, 인간에서 발생하는 소망하지 않는 사례로 정의된다. 이러한 시험에서, AE는 연구중인 약물(들)과의 인과 관계와 상관 없이, 임의의 질병, 징후, 증상 또는 임상 시험 과정 동안 나타나거나 악화된 임상적으로 유의미한 실험실 시험 이상을 포함한다. 대상체의 질의 및 조사에 이어서, 모든 AE를 기록할 필요가 있었다. 알려진 경우, 이의 개별 증상 보다는 기본 질병 또는 장애(즉, 진단)의 명칭을 기록하도록 요청하였다.
시험약의 중지 또는 중단을 유발하는 AE를 겪고 있는 대상체, 또는 시험에서 참여 종료시 나타나는 AE를 겪고 있는 대상체는 (해결 또는 안정화를 위해) 적절한 후속 조치를 받아야만 했다.
AE의 심각도는 연구원에 의해 확인되거나 대상체에 의해 연구원에게 보고된 바와 같은 AE 강도의 정도의 정성적 평가로 정의되었다. 심각도의 평가는 약물 관련성 또는 사건의 심각성과 관계 없이 이루어졌으며 다음 척도에 따라 평가되어야 했다:
1 = 경미함(불편함이 인식되었으나, 정상적인 일상 활동의 방해(disruption)는 없음)
2 = 중간(정상적인 일상 활동을 감소시키나 영향을 줄만큼 충분히 불편함)
3 = 심각함(일을 할 수 없거나 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없는 무능화)
심각하지 않은 유해 사례
아래 정의되는 바와 같이, 심각하지 않은 임의의 유해 사례를 기록할 것이 요구되었다.
심각성 유해 사례
심각한 사례를 기록하고 "심각함."으로 표기될 것이 요구되었다. 심각한 유해 사례(serious adverse event)(SAE)는 다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 것이다:
사망 초래
생명을 위협하는 경험인가
>24시간의 입원으로 정의된 입원환자 입원의 필요성 또는 연장
지속적이거나 유의미한 장애/무능력 야기
기형아(congenital anomaly) 초래
대상체를 위태롭게 할 수 있으며 상기 열거된 결과 중 1종을 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 주요 의학 사례인가
생명을 위협하는 경험: 연구원의 관점에서, 발생하는 경우 대상체를 유해 사례로 인해 즉각적인 사망 위험에 놓이게 하는 임의의 유해 사례(즉, 더 심각한 형태로 발생하여, 사망을 야기할 수 있는 유해 사례는 포함하지 않음).
지속적이거나 유의미한 장애/무능력: 정상 생활 기능을 수행하는 사람의 능력을 상당해 방해시킬 수 있는 임의의 유해 사례.
주요 의학 사례: 대상체를 위태롭게 할 수 있으며 상기 열거된 결과 중 1종을 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 임의의 유해 사례. 사망을 야기하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원이 필요하지 않을 수 있는 유해 사례는, 적절한 의학적 판단을 기본으로 하여, 대상체를 위태롭게 할 수 있으며 상기 열거된 결과 중 1종을 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 경우, SAE로 여겨질 수 있다.
1종 이상의 SAE를 겪고 있는 대상체는 연구원에 의해 치료 및 후속 평가를 받거나, 치료 및 후속 조치를 위해 다른 적절한 의사에게 보내졌다. SAE는 동의 시점부터 대상체가 연구 약물을 중단한 이후 최대 28일까지 모니터링되어야 했다.
심각하거나, 심각하지 않은지 여부와 관계 없이, 모든 유해 사례는 해결(또는 가능한 경우, 안정화)까지 또는 유해 사례가 연구원에 의해 더 이상 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 확인될 때까지 추적되어야 했다.
5.1.1.5. 관심 있는 실험실 결과
관심있는 실험실 결과는 다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 것이었다:
≥ 800 ng/ml의 페리틴
≥ 50%의 TSAT
정상 상한(upper limit of normal)(ULN)의 ≥ 3X의 간 효소 증가
5.1.1.6. 분석 집단
효능
26명의 대상체가 연구 약물에 대해 8주의 치료 기간을 완료하였다. 효능 분석은 26명의 대상체들로부터의 데이터를 기본으로 하였다.
안전성
안전성 분석은 적어도 1회 용량의 연구 약물을 섭취한 모든 대상체로 구성된 안전성 집단을 기본으로 하였다.
5.1.2. 결과
58명의 대상체를 스크리닝 하였으며, 32명의 대상체를 등록하였다. 모든 32명의 대상체는 적어도 1회 용량의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 투여받았으며, 안전성 집단에 포함되었다. 26명의 대상체(81.3%)가 연구를 완료하였으며, 안전성 집단에 포함되었다. 6명의 대상체(18.8%)는 조기 종료하였는 바, 3명의 대상체(9.4%)는 유해 경험 때문이고, 1명(3.1%)은 연구원 판단 때문이며, 2명(6.3%)은 다른 이유 때문이다. 이 시험에서 대부분의 대상체는 백인/코카시안(Caucasian)(96.9%), 남성(53.1%), 65세 이상이었으며, 3기 CKD(43.8%) 상태였다.
26명의 대상체가 8주의 치료 기간을 완료하였으며(81.3%), 안전성 집단에 포함되었다. 이 시험에 노출된 평균 및 중간 기간은 각각 40.2일 및 42.0일이었다. AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)의 평균 및 중간 용량은 하루 1.2 g이었다. 종합적으로 비-철 관련 파라미터의 실험실 값은 연구 동안 기준선의 것과 유사하였다.
8주 동안의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 이용한 치료는 기준선의 10.8±0.7 g/dl로부터 8주차의 11.2±0.9 g/dl까지, 헤모글로빈의 실질적으로 유의미한 증가를 야기하였다(P=0.0212). 표 6 이하를 참조한다. 기준선으로부터 최고 값까지의 헤모글로빈의 평균 변화는 0.6 g/dl이었다(P<0.0001). 6명의 대상체(23.1%)는 연구 동안 임의의 시점에서 기준선에 비해 적어도 1.0 g/dl의 헤모글로빈 증가를 가졌으며, 7명의 대상체(26.9%)는 연구 동안 적어도 일회 ≥12.0 g/dl의 헤모글로빈에 도달하였다. 표 7 이하를 참조한다.
또한, 8주 동안의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 이용한 치료는 기준선에 비해 철 저장 파라미터, 혈청 페리틴 및 TSAT 값의 증가를 야기하였다. 혈청 페리틴 수준은 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 섭취한 대상체에서 기준선의 84.9±64.7 ng/ml로부터 8주차, 120.1±82.5 ng/ml까지 p-값 0.001, 평균적으로 35 ng/ml 증가하였다. 표 8 이하를 참조한다. TSAT 값은 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 섭취한 대상체에서 19.2±6.5%로부터 24.9±8.5%까지, p-값 0.003, 평균적으로 5.7% 증가하였다.
따라서, 음식 없이 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)의 투여는 일반적으로 안전하며 본 연구에서 잘 용인된다. 8주 동안의 AuryxiaTM(구연산철; 케릭스 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드.)를 이용한 치료는 헤모글로빈뿐 아니라 혈청 페리틴 수준 및 TSAT 값에서 유의미한 증가를 야기하였다.
| N | 평균 (SD) | P-값 | |
| 기준선 | 26 | 10.8 (0.7) | - |
| 8주차 | 26 | 11.2 (0.9) | 0.0212 |
| 최고 값 | 26 | 11.4 (0.7) | <0.0001 |
표 6. 헤모글로빈 농도
| 항목 | 통계 | KRX -0502(N= 26) |
| 임의 방문에서 >= 1.0 g/dl의 변화 | n (%) | 6 (23.1) |
| 임의 방문에서 >= 12.0 g/dl의 값 | n (%) | 7 (26.9) |
표 7. 헤모글로빈 농도에서 >=1.0 g/dl의
증가를 갖는
환자 및 >= 12.
0 g
/dl의 헤모글로빈 농도를 갖는 환자
표 8. 혈청 페리틴 수준
5.2.
실시예
2: 대장염에 대한 동물 모델
염증성 장 병태가 있는 환자에서 IDA를 치료하는 구연산철의 능력을 평가하기 위해, 대장염의 동물 모델에 구연산철을 투여하였으며, 헤모글로빈 농도 및 TSAT 값과 같은 철 저장 파라미터에 대한 시트르산 제2철의 효과를 확인하였다.
만성 대장염의 T-세포 전달 모델
만성 결장 염증은 RAG2/2 수용체로의 IL-102/2 CD4+ T-세포의 입양 전달(adoptive transfer)에 의해 마우스에서 유도된다. 간략하게는, 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용한 음성 선택에 의해 강화된 T 세포(90%; 비장세포의 단일-세포 현탁액으로부터)를 갖는 IL-102/2 도너 마우스로부터 수득된 106개의 CD4+ T-세포를 2-3개월령의 RAG2/2 수용자 마우스에 주사한다. T 세포를 대신하여 비히클(vehicle)(인산염완충식염수(phosphate-buffered saline)[PBS])만을 주사한 것을 제외하고 추가의 연령-부합된 RAG2/2 마우스 및 C57BL/6 마우스를 동일하게 치료한다. 주사후 8주에, 상기 마우수들을 구연산철을 이용한 치료 또는 대조를 위해 사용한다.
급성/자기-제한적 대장염의 DSS 모델
6일 동안 식수내 5% 덱스트란 설페이트 소듐(dextran sulphate sodium)(DSS)의 투여를 통해 급성 결장 염증을 2개월령 내지 3개월령 C57BL/6 마우스에서 유도한다. DSS를 필터 정제된 물에 첨가한다. 대조군으로서 연령 부합된 C57BL/6 마우스에 여과된 물(DSS 없음)을 6일 동안 투여한다. DSS 투여의 종료시, 이들 마우스를 구연산철을 이용한 치료 또는 대조를 위해 사용한다.
대장염의 T-세포 전달 모델에서 비장 및 간이 철 함량의 감소를 나타내는 것과 함께, 대장염의 T- 세포 전달 모델 및 대장염의 DSS 모델 둘 다는 헤마토크리트, 혈액 헤모글로빈, 및 TSAT의 유의미한 감소를 유도하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 대장염의 양측 모델은 혈장 에리스로포이에틴 및 혈장 철-결합능의 유의미한 증가를 입증하였다.
치료군
대장염을 유도한 이후에, 위관 영양법(oral gavage) 또는 식이 투여법(dietary administration)을 통해 특정 수의 마우스에 구연산철을 인간 유효량에 대응하는 용량으로 투여한다. 대조로서, 위관 영양법 또는 식이 투여법을 통해 특정 수의 마우스에 황산제일철을 투여한다. 구연산철의 투여 이전 및 구연산철 또는 대조물을 투여한지 특정 일수(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 그 이상) 또는 주수(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 그 이상) 이후에, 철 및 혈액학적 분석을 수행하였다.
철 및 혈액학적 분석
150 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 자일라진의 복강내 주사를 이용해 마우스를 마취시킨다. 관상 우측 경동맥으로부터 혈액 샘플을 뽑아내고, 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도, 및 헤모글로빈/RBC를 측정하기 위해 항응고제 EDTA와 혼합하고, 나머지 미처리된 혈액은 혈청철, 불포화 철-결합능, 총 철-결합능(TIBC), 트랜스페린 포화도, 혈청 페리틴, 및 혈장 에리스로포이에틴의 측정을 위해 처리한다(모든 측정치는 혈액학적 분석을 이용해 수득한다). 안락사 이후에, 철 측정을 위해 조직 부분(또는 일부 경우에 전체 기관)을 해부한다.
최종적으로, 본원에 개시된 실시양태를 실시하는 대안적 방식이 존재함을 인식해야 한다. 따라서, 본 실시양태는 제한이 아닌 예시로서 고려될 것이다. 또한, 청구범위는 본원에 주어진 상세한 설명으로 제한되지 않으며, 이의 전체 범위 및 균등물에 대한 권리가 주어진다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 또 개별적으로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 통합됨이 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합된다.
Claims (25)
- 만성 신장 질환으로 진단받지 않은 인간 환자에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법으로서,
환자에게 약 210 mg의 제2철(ferric iron)을 함유한 구연산철 정제(tablet)를 경구 투여하는 단계를 포함하고, 정제 중의 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물인 방법. - 제1항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 300 ng/ml의 혈청 페리틴(serum ferritin) 수준을 갖는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 구연산철은 음식과 함께 투여되지 않는 방법.
- 만성 신장 질환으로 진단받지 않았으며, 5 ng/ml 내지 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 인간 환자에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법으로서,
환자에게 약 210 mg의 제2철을 함유한 구연산철 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하고, 정제 중의 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물인 방법. - 만성 신장 질환으로 진단받지 않았으며, 5 ng/ml 내지 300 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 인간 환자에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법으로서,
환자에게 약 210 mg의 제2철을 함유한 구연산철 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하고, 구연산철은 환자에 의해 음식을 섭취한지 2시간 이내에 투여되지 않으며, 정제 중의 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물인 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 250 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 150 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 100 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 75 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 50 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 25 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 15 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 5 ng/ml 내지 10 ng/ml의 혈청 페리틴 수준을 갖는 방법.
- 만성 신장 질환으로 진단받지 않은 인간 환자에서 철 결핍성 빈혈을 치료하는 방법으로서,
(a) 환자에게 하루 당 약 210 mg의 제2철을 함유한 하나의 구연산철 정제를 경구 투여하는 단계, 여기서 정제 중의 구연산철은 철(+3), 0.70 - 0.87 (1, 2, 3-프로판트리카르복시산, 2-하이드록시-), 1.9 - 3 (H2O)의 복합물임; 및
(b) 대상체의 헤모글로빈 농도가 5 g/dl을 초과하여 증가한 경우, 4주 이후에 구연산철의 용량을 감소시키고, 대상체의 헤모글로빈 농도가 1 g/dl 미만으로 증가한 경우, 4주 이후에 구연산철의 용량을 증가시키는 단계를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 위장 장애를 가진 방법.
- 제15항에 있어서, 위장 장애는 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 미세 장염, 또는 화학적으로 유발된 대장염인 방법.
- 제16항에 있어서, 미세 장염은 교원성 대장염(collagenous colitis) 또는 림프구성 대장염(lymphocytic colitis)인 방법.
- 제16항에 있어서, 화학적으로 유발된 대장염은 NSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug(비스테로이드성 항염증제)) 유발된 대장염인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 실혈(blood loss)을 갖는 방법.
- 제19항에 있어서, 실혈은 출산 또는 월경과 연관된 방법.
- 제19항에 있어서, 실혈은 감염과 연관된 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 철의 식이 섭취(dietary intake)가 불충분한 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 철의 흡수가 불충분한 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 1종 이상의 철 저장 파라미터에 대해 모니터링되는 방법.
- 제24항에 있어서, 1종 이상의 철 저장 파라미터는 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, TSAT 값, 혈청철 수준, 헤마토크리트 수준, TIBC 값, 혈장 에리스로포이에틴(erythropoietin) 수준, 및 FEP 수준으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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