TW201632525A - 縮合嘧啶化合物之新穎鹽類及其結晶 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種對BTK選擇性較高之可用作醫藥品原料藥之鹽。 本發明者發現：化合物A之反丁烯二酸鹽相比於化合物A或其他鹽，並無通道水合物之性質，穩定且吸收性優異。

Description

縮合嘧啶化合物之新穎鹽類及其結晶
本發明係關於一種具有布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制活性之化合物之新穎鹽類及其結晶。
已知各種蛋白激酶存在於活體內，且與廣泛之功能調節相關。布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)係屬於Tec激酶家族之蛋白激酶，為於B細胞受體(BCR)訊號之下游承擔關聯到控制B細胞之增殖、生存、分化及活化等之重要作用之非受體型酪胺酸激酶(非專利文獻1)。業界認為能夠控制BTK之活性之抑制劑可用作與BTK訊號路徑之異常亢進相關之疾病(例如癌等)之治療藥。
作為具有BTK抑制活性之化合物，已知有PCI-32765(非專利文獻2)、或專利文獻1及2所記載之化合物。
已知專利文獻1及2所揭示之化合物除了BTK，亦對EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長因子受體)、JAK3(Janus kinase 3，Janus激酶3)等表現較高之抑制活性。然而，此種多激酶抑制劑藉由抑制各種訊號路徑而抑制細胞增殖等，故而有各種副作用之擔憂。例如，已知EGFR與作為配體之上皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)等結合，而參與各種細胞之增殖或生存(細胞凋亡抑制等)等(非專利文獻3)，且已知於將EGFR作為標的之抑制劑中，皮膚損傷或消化道損傷等副作用共同產生，業界廣泛認為該等副作用可能與野生型EGFR訊號路徑之抑制有關(非專利文獻4)。
因此，作為具有BTK抑制活性且EGFR抑制活性較弱之化合物，已知有PCI-45292(非專利文獻5)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/090760號
[專利文獻2]國際公開第2009/158571號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Curr Opin Immunol., 2000 Jun; 12(3): 282-8.
[非專利文獻2]Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Jul 20; 107(29): 13075-80.
[非專利文獻3]Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp803-811(2006)
[非專利文獻4]Nature Rev. Clin. Oncol., vol. 6, pp98-109(2012)
[非專利文獻5]American College of Rheumatology Annual Meeting, Atlanta, GA, 6-11 November, 2010)
本發明之課題在於提供一種對BTK具有較高之抑制活性、且對如EGFR般之其他激酶抑制活性較低之選擇性較高之BTK抑制劑，其係進而可用作醫藥品原料藥之鹽。
本案申請人為了解決上述課題而努力研究，結果發現：下述式(1)所表示之(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)對BTK具有較高之抑制活性並且對如EGFR般之其他激酶抑制活性較低，而可用作用以治療癌、自體免疫性疾病、過敏性疾病等之醫藥。
[化1]
而且，本案申請人為了開發化合物A之製劑而研究化合物A之物理化學性質，結果發現：(1)由於具有作為於將化合物A之游離體暴露於高濕度下之情形時會吸收空氣中之水分，又，於暴露於低濕度下之情形時會放出水分的通道水合物(channel hydrate)之性質，故而難以用作醫藥品原料藥；(2)作為化合物A之酸加成鹽，僅由酒石酸、磷酸、反丁烯二酸生成酸加成鹽；(3)進而令人驚奇的是，該等酸加成鹽中僅反丁烯二酸鹽不具有通道水合物之性質；從而完成本發明。
更詳細而言，於醫藥品之工業性生產中要求原料藥之穩定性等，但該等依賴於各個化合物之屬性。因此，於複雜之化合物中，難以預測具備適當之性質之鹽作為醫藥品原料藥，要求發現各化合物之可用作醫藥品之各種鹽。就該觀點而言，本案申請人合成化合物A之各種鹽並研究其特性或穩定性，結果發現：於本發明人之研究中能夠形成鹽的是反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、鎂鹽。然而，於該等鹽或游離體中，酒石酸鹽及游離體具有通道水合物之性質，缺乏固體穩定性，又，磷酸鹽於水分吸附脫附試驗中亦無法維持原先之晶形，而且缺乏固體穩定性，鎂鹽由於包含較多類似物質故而結晶純度較低。唯一地，僅反丁烯二酸鹽能夠避免通道水合物之性質，且獲取操作性、再現性優異，穩定且吸收性優異，從而完成本發明。
即，本發明係以下1)~18)所述者。
1)一種(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)之反丁烯二酸鹽。
2)一種(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)．1/2反丁烯二酸鹽。
3)一種(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)．1反丁烯二酸鹽。
4)一種BTK抑制劑，其係將上述化合物A之反丁烯二酸鹽作為有效成分。
5)一種醫藥組合物，其含有上述化合物A之反丁烯二酸鹽。
6)一種抗腫瘤劑或過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病之預防劑及/或治療劑，其係將上述化合物A之反丁烯二酸鹽作為有效成分。
7)一種應對血液腫瘤之抗腫瘤劑、或過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡之預防劑及/或治療劑，其係將上述化合物A之反丁烯二酸鹽作為有效成分。
8)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽之用途，其係用以製造BTK抑制劑。
9)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽之用途，其係用以製造醫藥組合物。
10)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽之用途，其係用以製造抗腫瘤劑或過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病之預防劑及/或治療劑。
11)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽之用途，其係用以製造應對血液腫瘤之抗腫瘤劑、或過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡之預防劑及/或治療劑。
12)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽，其係用以用於BTK抑制。
13)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽，其係用以用作醫藥。
14)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽，其係用以用於腫瘤、過 敏性疾病、自體免疫性疾病或炎症性疾病之預防或治療。
15)一種上述化合物A之反丁烯二酸鹽，其係用以用於血液腫瘤、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡之預防或治療。
16)一種方法，其係BTK阻礙方法，其包含對需要其之對象投予上述化合物A之反丁烯二酸鹽之有效量。
17)一種方法，其係腫瘤、過敏性疾病、自體免疫性疾病或炎症性疾病之預防及/或治療方法，其包含對需要其之對象投予上述化合物A之反丁烯二酸鹽之有效量。
18)一種方法，其係血液腫瘤、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡之治療方法，其包含對需要其之對象投予上述化合物A之反丁烯二酸鹽之有效量。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽作為醫藥品原料藥具有優異之固體穩定性，相比於化合物A、或除了化合物A之反丁烯二酸鹽以外之鹽，能夠避免通道水合物之性質，且獲取操作性、再現性優異。進而，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽顯示優異之經口吸收性，且作為醫藥品或醫藥品原料藥極其有用。
圖1表示於實施例1中合成之化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(cps)、橫軸表示繞射角(2θ±0.1°))。
圖2表示於實施例2中合成之化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(cps)、橫軸表示繞射角(2θ±0.1°))。
圖3表示於實施例2中合成之化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)之 示差掃描熱量(DSC)曲線。
圖4表示於實施例3中合成之化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(cps)、橫軸表示繞射角(2θ±0.1°))。
圖5表示於實施例3中合成之化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)之示差掃描熱量(DSC)曲線。
圖6表示化合物A之水分吸附脫附等溫曲線。
圖7表示化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)之水分吸附脫附等溫曲線。
圖8表示化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)之水分吸附脫附等溫曲線。
圖9表示化合物A之1/2酒石酸鹽之水分吸附脫附等溫曲線。
圖10表示化合物A之1磷酸鹽之水分吸附脫附等溫曲線。
圖11表示化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)之應對小鼠膠原蛋白誘發性關節炎模型之效果。
以下，對本發明詳細地進行說明。
於本說明書中，僅記載為「化合物A」之情形意指作為游離體之(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
於本說明書中，僅記載為「化合物A之反丁烯二酸鹽」之情形只要為化合物A與反丁烯二酸之鹽體則均可，包含1反丁烯二酸鹽、1/2反丁烯二酸鹽。進而，於以下意義下使用：亦包含化合物A之反丁烯二酸鹽結晶、及化合物A之反丁烯二酸鹽之非晶質體之任一者。作為化合物A之反丁烯二酸鹽，較佳為化合物A之1反丁烯二酸鹽(有時省略為「化合物A．1反丁烯二酸鹽」)、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(有時省略為「化合物A．1/2反丁烯二酸鹽」)，更佳為化合物A之1反丁烯 二酸鹽(結晶)、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)、化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)，尤佳為化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)。
於本說明書中，「結晶」、「非晶質體」二詞於通常之意義下使用。
存在生成空間上規律之原子排列及物理化學性質不同之複數種結晶(多晶型)之情況，但本發明之鹽可為該等多晶型之任一者，亦可為2種以上之多晶型之混合物，進而可為結晶與非晶質體之混合物。
又，本發明亦包含化合物A之反丁烯二酸鹽之標記體，即，將化合物A或反丁烯二酸之1個以上原子利用放射性同位元素或者非放射性同位元素進行取代而得之化合物。
再者，於就資料之性質而言認定結晶之同一性時，粉末X射線繞射光譜之繞射角或整體圖案較重要。粉末X射線繞射光譜之相對強度由於可因結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件而稍微產生變動，故而不應嚴格地理解。
自各種圖案所獲得之數值存在因其結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件等而產生些許誤差之情況。因此，於本說明書中，粉末X射線繞射光譜中之繞射角(2θ±0.1°)一詞意指於其值之±0.1°之範圍即可。
又，用於示差掃描熱量(DSC)曲線中之吸熱波峰之峰值溫度之「附近」一詞大致意指其溫度之值，較佳為意指於其值之±5℃之範圍內即可。進而較佳為意指於其值之±2℃之範圍內即可。
化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)較佳為具有圖4所示之粉末X射線繞射光譜及/或圖5所示之示差掃描熱量(DSC)曲線。
此處，化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)於粉末X射線繞射光譜中之特徵性波峰以繞射角(2θ±0.1°)計可列舉：7.2°、12.4°、15.6°、 25.9°及27.6°，更佳可列舉：7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°。
本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)係具有選自上述更佳波峰中之至少2個以上波峰之結晶，較佳為具有選自上述波峰中之至少3個以上波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少5個以上波峰之結晶，進而較佳為具有選自上述波峰中之至少8個以上波峰之結晶，尤佳為具有上述波峰中之任一個之結晶。
又，化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)於示差掃描熱量(DSC)曲線中之吸熱波峰可列舉219℃~224℃附近，較佳可列舉223℃附近。
作為本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)之另一較佳態樣，為如下之結晶：於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角(2θ±0.1°)為7.2°、12.4°、15.6°、25.9°及27.6°中之至少2個以上、較佳為至少3個以上、進而較佳為5個波峰，且於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為219~224℃附近、較佳為223℃附近之吸熱波峰。又，作為另一較佳態樣，為如下之結晶：於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角(2θ±1°)為7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°中之至少2個以上、較佳為至少3個以上、進而較佳為至少5個以上、進而較佳為至少8個以上之波峰、進而較佳為上述波峰中之任一個，且於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為219℃~224℃附近、較佳為223℃附近之吸熱波峰。
化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)較佳為具有圖2所示之粉末X射線繞射光譜及/或圖3所示之示差掃描熱量(DSC)曲線。
此處，化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)於粉末X射線繞射光譜中之特徵性波峰以繞射角(2θ±0.1°)計可列舉：4.5°、5.8°、16.6°、20.2°及26.4°，更佳可列舉：4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°及27.1°。
本發明之化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)係具有選自上述更佳之波峰中之至少2個以上之波峰之結晶，較佳為具有選自上述波峰中之至少3個以上之波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少5個以上之波峰之結晶，進而較佳為具有選自上述波峰中之至少8個以上之波峰之結晶，尤佳為具有上述波峰中之任一個之結晶。
又，化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)於示差掃描熱量(DSC)曲線中之吸熱波峰可列舉197℃~199℃附近，較佳可列舉198℃附近。
作為本發明之化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)之另一較佳態樣，為如下之結晶：於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角(2θ±0.1°)為4.5°、5.8°、16.6°、20.2°及26.4°中之至少2個以上、較佳為至少3個以上、進而較佳為5個波峰，且於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為197~199℃附近、較佳為198℃附近之吸熱波峰。又，作為另一態樣，為如下之結晶：於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角(2θ±1°)為4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°及27.1°中之至少2個以上、較佳為至少3個以上、進而較佳為至少5個以上、進而較佳為至少8個以上之波峰，進而較佳為具有上述波峰中之任一個，且於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為197℃~199℃附近、較佳為198℃附近之吸熱波峰。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽亦能夠以非晶質體之形式獲得。本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽之非晶質體具體而言表示於粉末X射線繞射光譜中繞射圖像大範圍不明確之暈樣式，更佳為具有圖1所示之粉末X射線繞射光譜。
化合物A例如可根據後述參考例1~2而合成。化合物A之合成法並不限定於後述參考例1~2。
更詳細而言，於三乙胺等三級胺之存在下，使甲磺醯氯與(S)-N-Boc-3-哌啶醇進行反應，而獲得(S)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)哌啶- 1-羧酸酯。繼而，於碳酸鉀等鹼之存在下使3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與該化合物進行反應，而獲得(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯。繼而，使該化合物於一氧化碳氣氛下，於苯并[d]唑-2-胺存在下，與鈀觸媒及鹼進行反應，而獲得(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯。繼而，藉由使Boc保護基自該化合物脫離，使丙烯醯氯進行反應，而獲得化合物A。
本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)例如可藉由以下方法而製造。
對化合物A添加100~300倍量、較佳為150倍量之四氫呋喃(THF)、及0.01~1倍量、較佳為0.1倍量之水後，添加與化合物A相同莫耳用量之反丁烯二酸並使之溶解。
藉由一面利用THF進行共沸複數次、較佳為2次~5次一面將溶劑蒸餾去除，可以白色粉末之形式獲得化合物A之1反丁烯二酸鹽之非晶質體。
本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)例如可藉由使化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)懸浮於5~50倍量、較佳為20倍量之乙腈中，且進行懸浮加熱12~72小時、較佳為24小時，而以白色粉末之形式獲得。
本發明之化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)例如可藉由使化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)懸浮於10~100倍量、較佳為60倍量之甲基乙基酮中，且進行懸浮加熱12~72小時、較佳為24小時，而以白色粉末之形式獲得。
藉由本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽，可避免化合物A之通道水合物之性質。
一般而言，已知：使用避免通道水合物之性質之化合物的醫藥 品或醫藥品原料藥於其保管狀態下之濕度下而產生之保存上及品質管理上之問題減少，又，於製造片劑或膠囊劑等固形製劑時，可減少基於有效成分之重量變化之製劑上之問題。
因此，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽可謂可期待穩定之保存、容易之品質管理，且於製劑上亦容易操作之優異之化合物。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽相比於化合物A之其他鹽，獲取操作性、再現性優異。具體而言，例如，化合物A與鹽酸、硫酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、或乙酸之鹽未藉由本說明書記載之研究方法而形成。又，例如，於化合物A之鈉鹽之形成中，分解顯著地進行，於合成化合物A之1/2鎂鹽時，類似物質之數量變多，且獲取鹽時之操作較繁雜，相對於水及有機溶劑之溶解性較低，難以再次溶解。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽係作為醫藥品原料藥而容易操作，且有助於穩定之品質之醫藥品之工業性生產。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽係固體穩定性優異。醫藥品之開發候補化合物具備固體穩定性於工業上之操作中、或於保持品質上均較重要。因此，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽具有作為醫藥品或醫藥品原料藥所需之優異性質。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽係有助於提供經口吸收性優異、品質較高之優異之醫藥品。
於化合物A之鹽之中，避免化合物A所具有之通道水合物之性質，且作為醫藥品原料藥而保持充分之溶解性，並且獲取操作性、再現性、固體穩定性、經口吸收性均優異者為本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽具有優異之BTK抑制活性，例如可用作癌或腫瘤、各種免疫疾病(例如過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病)之預防及/或治療劑。又，具有如下優勢：具有對 BTK之優異之選擇性，而因亦抑制其他激酶(例如EGFR)所導致之副作用較少。
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽具有優異之BTK抑制活性。於本說明書中，所謂「BTK」，包含人類或非人類哺乳動物之BTK，較佳為人類BTK。又，「BTK」一詞包含異構體。
又，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽因其優異之BTK抑制活性，而可用作用以預防或治療BTK相關之疾病的醫藥。所謂「BTK相關之疾病」，可列舉藉由缺失、抑制及/或阻礙BTK之功能而發病率降低、症狀緩解、緩和、及/或痊癒之疾病。作為此種疾病，例如可列舉：癌或腫瘤、過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病、移植物抗宿主病等，但並不限定於該等，較佳為癌、腫瘤、過敏性疾病、自體免疫性疾病。
成為對象之癌或腫瘤並無特別限定，例如可列舉：上皮性癌(例如可列舉：呼吸系統癌、消化系統癌、生殖系統癌、分泌系統癌等)、肉瘤、造血細胞系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、末梢神經腫瘤等，較佳為造血細胞系統腫瘤(例如白血病、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等)。又，產生腫瘤之器官之種類亦無特別限定，例如可列舉：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、血液腫瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等。作為造血細胞系統腫瘤，較佳為急性白血病、急性前髓細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髄性白血病、淋巴母細胞淋巴瘤、骨髄增殖性腫瘤、慢性淋巴性白血病、小淋巴球淋巴瘤、骨髄畸形綜合症、濾泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤(MALT lymphoma，黏膜相關淋巴組織淋巴瘤)、邊緣區淋巴瘤、淋巴質漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症 (Waldenström's macroglobulinemia)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。尤佳為B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、結節性邊緣區淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、小淋巴球淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、結外NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓異常增生綜合症、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病等血液腫瘤。
作為成為對象之過敏性疾病，並無特別限定，例如可列舉：支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、食物過敏、重度過敏、藥物過敏、蕁麻疹、結膜炎等。較佳為支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎，尤佳為過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎。
作為成為對象之自體免疫性疾病，並無特別限定，例如可列舉：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、肖格倫綜合征(Sjögren's syndrome)、貝西氏病。較佳為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡，尤佳為類風濕性關節炎。
作為成為對象之炎症性疾病，並無特別限定，例如可列舉：闌尾炎、眼瞼炎、毛細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、過敏性腸病、膀胱炎、淚腺炎、接觸性皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、附睾炎、筋膜炎、結締組織炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髄炎、心肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、胰臟炎、腮腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽喉炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、變形性關節病、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰 炎。較佳為潰瘍性結腸炎、克隆氏病、過敏性腸病、接觸性皮膚炎、膀胱炎、變形性關節病。尤佳為接觸性皮膚炎、膀胱炎、變形性關節病。
於將本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽製成醫藥組合物時，視需要可調配藥學載體，並根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等之任一種。該等投予形態分別可藉由對業者而言公知慣用之製劑方法而製造。尤其有利於用作將化合物A之反丁烯二酸鹽之結晶作為製造原料藥的經口投予用之片劑、被覆片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、及穩定之固形製劑。
作為藥學載體，使用慣用之各種有機或者無機載體物質作為製劑素材，以固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗佈劑等、液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑、pH值調節劑/緩衝劑、鎮靜劑等之形式調配而得。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑/矯臭劑、穩定劑等製劑添加物。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。
作為結合劑，可列舉：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、糖粉、羥丙甲纖維素等。
作為崩解劑，可列舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、部分α化澱粉等。
作為潤滑劑，可列舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉等。
作為塗佈劑，可列舉：乙基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。
作為溶劑，可列舉：水、丙二醇、生理食鹽液。
作為溶解輔助劑，可列舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨糖醇酯80等。
作為懸浮劑，可列舉：鹿角菜膠、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
作為等張劑，可列舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。
作為pH值調節劑/緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。
作為鎮靜劑，可列舉：鹽酸普魯卡因、利多卡因等。
作為防腐劑，可列舉：對羥基苯甲酸乙酯、甲酚、苄烷銨氯化物等。
作為抗氧化劑，可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。
作為著色劑，可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、葉綠素銅等。
作為矯味劑/矯臭劑，可列舉：阿斯巴甜糖、糖精、蔗糖素、L-薄荷腦、薄荷香等。
作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、依地酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
於製備經口用固形製劑之情形時，可於化合物A之反丁烯二酸鹽中添加賦形劑、視需要添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑/矯臭劑等後，藉由常規方法製造片劑、被覆片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備注射劑之情形時，可於化合物A之反丁烯二酸鹽中添加pH值調節劑/緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。
應調配至上述各投予單位形態中之化合物A之反丁烯二酸鹽之量因應該應用其之患者之症狀、或者因其劑型等而並不固定，一般而言，較理想為每投予單位形態中，於經口劑中設為0.05~1000mg、於注射劑中設為0.01~500mg、於栓劑中設為1~1000mg。
又，具有上述投予形態之藥劑之每日投予量因患者之症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概決定，作為化合物A之反丁烯二酸鹽，通常成人(體重50kg)每日投予0.05~5000mg，較佳為投予0.1~1000mg即可，較佳為將其1日1次或分為2~3次左右進行投予。
[實施例]
以下，列舉實施例進而具體地對本發明進行說明，但本發明並不受該等任何限定。本發明已藉由實施例充分地進行說明，但理解業者可進行各種變更或修飾。因此，此種變更或修飾只要不脫離本發明之範圍，則該等亦包含於本發明。
於實施例中所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。二氧化矽凝膠管柱層析儀中使用MORITEX公司製造之Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)Silica預填充管柱、或Biotage公司製造之HP-Sil(註冊商標)Silica預填充管柱。鹼性二氧化矽凝膠管柱層析儀中使用MORITEX公司製造之Purif-Pack(註冊商標)NH、或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充管柱。製備用薄層層析儀中使用Merck公司製造之KieselgelTM60F254,Art.5744或和光公司之NH2二氧化矽凝膠60F254板。NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz；Agilent Technologies)型分光儀、或裝備有400MNMR探針(Protasis)之Inova400(400MHz；Agilent Technologies)型分光儀，於重溶劑中包含四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，於除此以外之情形時使用NMR溶劑作為 內部基準而進行測定，全部δ值以ppm表示。
又，LCMS(Liquid Chromatography Mass Spectrometry，液相色譜-質譜)譜係使用Waters公司製造之ACQUITY SQD(四極型)於下述條件下進行測定。
管柱：YMC公司製造之YMC-Triart C18，2.0×50mm，1.9μm
MS(Mass Spectrometry，質譜)檢測：ESI(Electrospray Ionization，電噴灑游離)正
UV檢測：254及210nm
管柱流速：0.5mL/分鐘
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1μL
梯度(表1)
又，逆相分取HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)精製係使用WATERS公司製造之分取系統於下述條件下實施。
管柱：使用將YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18，20×50mm，5μm與YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18，20×10mm，5μm連結而成者。
UV檢測：254nm
MS檢測：ESI正
管柱流速：25mL/分鐘
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：0.1-0.5mL
縮寫符號之含義表示如下：s：單峰
d：雙峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：雙重雙峰
dt：雙重三峰
td：三重雙峰
tt：三重三峰
ddd：雙雙重雙峰
ddt：雙雙重三峰
dtd：雙三重雙峰
tdd：三雙重雙峰
m：多重峰
br：寬峰
brs：寬單峰
CDI：羰基二咪唑
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
DMSO：二甲基亞碸
TFA：三氟乙酸
WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑1水合物
HATU：(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞銨六氟磷酸鹽
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
TBAF：四丁基氟化銨
DIPEA：二異丙基乙基胺
Boc：第三丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二-第三丁酯
DMAP：二甲基胺基吡啶
粉末X射線繞射測定
粉末X射線繞射係視需要將適量試驗物質於瑪瑙製乳缽中輕輕地粉碎後，依照以下試驗條件進行測定。
裝置：Rigaku MiniFlex II
靶：Cu
X射線輸出設定：15mA，30kV
掃描範圍：2.0~40.0°
步長：0.010°
掃描速度：5.00°/分鐘
發散狹縫：1.25°
散射狹縫：開放
受光狹縫：開放
包括資料處理之裝置之操作係依照各裝置所指示之方法及順序。
再者，存在自各種圖譜所獲得之數值因其結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件等而發生些許變動之情況。因此，不應嚴格地理解該等數值。
熱分析測定(示差掃描熱量測定(DSC測定))
DSC測定係依照以下試驗條件進行測定。
裝置：TA Instruments Q1000
試樣：約1mg
試樣容器：鋁製
升溫速度：以5℃/分鐘升溫至250℃
氣氛氣體：氮氣
氮氣流量：50mL/分鐘
包括資料處理之裝置之操作係依照各裝置所指示之方法及順序。
參考例1(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯之合成
(步驟1)(S)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸酯之合成
將(S)-N-Boc-3-哌啶醇20g溶解於100mL之甲苯中，於0℃下添加21mL之三乙胺、9.2mL之甲磺醯氯。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯及水，將有機層分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並將溶劑減壓蒸餾去除，而以無色固體之形式獲得26.8g之標題化合物。
(步驟2)(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯之合成
將藉由國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法而合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14.6g、步驟1中所獲得之(S)-第三丁基3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸酯25g、碳酸鉀69g添加至150mL之DMA，並將所得之懸浮溶液加熱至100℃，攪拌10小時。冷卻至室溫後，添加300mL之水並過濾得到所產生之固體，用水洗淨後，加以乾燥，而以黃色固體之形式獲得26.9g之標題化合物。
參考例2(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)之合成
(步驟1)(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯之合成
使參考例1中所獲得之(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯300mg溶解於3mL之NMP中。添加苯并[d]唑-2-胺118mg、雙二苯基膦二甲基氧雜蒽(Xantphos)20mg、N-甲基啉0.15mL，進行脫氣操作。其後，添加乙酸鈀7.6mg，於一氧化碳氣氛下加熱至110℃並攪拌2小時。冷卻後，添加4.5mL之甲醇及0.45mL之5N氫氧化鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。其後，於2NHCl中將pH值調整至5.3，過濾得到所產生之固體。利用二氧化矽凝膠管柱將粗體進行精製(氯仿-甲醇)，而以白色固體之形式獲得257 mg之標題化合物。
(步驟2)化合物A之合成
使步驟1中所獲得之(R)-第三丁基3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯5.0g懸浮於50mL之乙腈中，添加碘化鈉7.85g。於室溫下進行攪拌下，滴加6.65mL之氯化三甲基矽烷並攪拌1小時。添加87.5mL之水及12.5mL之5N氫氧化鈉水溶液後，進行冰浴冷卻。滴加將0.895mL之丙烯醯氯溶解至4.1mL之乙腈中而得之溶液，並於冰浴冷卻下攪拌1小時。添加50mL之水，過濾得到所產生之固體並加以水洗，於減壓下進行乾燥，而以白色固體之形式獲得4.13g之標題化合物(化合物A)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.53-1.68(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.25-2.39(m,1H),2.82-2.95(m,0.5H),3.10-3.22(m,0.5H),3.23-3.37(m,0.5H),3.68-3.78(m,0.5H),4.04-4.14(m,0.5H),4.22-4.38(m,1H),4.52-4.65(m,0.5H),4.67-4.81(m,1H),5.58-5.74(m,1H),6.03-6.19(m,1H),6.68-6.92(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.59-7.71(m,2H),8.22(brs,2H),8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
參考例3(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)之酸加成鹽或鹼加成鹽之研究
(1)化合物A之酸加成鹽之研究
無機酸中，進行與鹽酸、硫酸及磷酸之鹽形成研究。具體而言，使化合物A溶解於適當之溶劑，於其中添加適當量之各種酸(0.5~1.5當量)並攪拌一整夜，藉此而判斷有無鹽形成。其結果，於對化合物A添加鹽酸及硫酸之情形時，因分解顯著地進行而中斷進一步之研究。於對化合物A添加磷酸之情形時，可獲得化合物A之1磷酸鹽 (參考例4)。
又，有機酸中，進行與反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、及乙酸之鹽形成研究。具體而言，使化合物A溶解於適當之溶劑中，於其中添加與化合物A相同莫耳用量之各種酸後，蒸餾去除溶劑，藉此而製備各種有機酸之非晶質體。繼而，使該非晶質體加熱懸浮於適當之有機溶劑(例如甲基乙基酮、乙醇、乙酸乙酯及乙酸丁酯)中，藉此而判斷有無鹽形成。其結果，與蘋果酸、檸檬酸及乙酸未形成鹽。自琥珀酸之非晶質體可獲得結晶性者，但未能獲得與理論量相當之琥珀酸鹽。自反丁烯二酸可獲得化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)，自酒石酸可獲得化合物A之1/2酒石酸鹽(實施例1、及參考例5)。
(2)化合物A之鹼加成鹽之研究
無機鹼中，進行與鈉及鎂之鹽形成研究。具體而言，使化合物A溶解於適當之溶劑中，於其中添加適當量之各種鹼(0.5~1.5當量)並攪拌一整夜，藉此而判斷有無鹽形成。其結果，於與鈉之鹽形成中，因分解顯著地進行而中斷進一步之研究。又，自鎂可獲得化合物A之1/2鎂鹽(參考例6)。然而，化合物A之1/2鎂鹽之類似物質之數量變多，又，由於獲取鹽時之操作繁雜，相對於有機溶劑之溶解性較低，難以再次溶解，故而判斷不適合實際製造。
參考例4(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1磷酸鹽(化合物A之1磷酸鹽)之合成
對於上述中所獲得之化合物A(150mg)添加THF(18mL)並加溫至70℃後，添加磷酸(27.3μL)。其後，於相同溫度下攪拌72小時，過濾得到析出之固體後進行減壓乾燥，藉此以白色固體之形式獲得。產量：158mg，產率：85.9%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.51-1.69(m,1H),1.87-1.97(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.25-2.41(m,1H),2.84-2.95(m,0.5H),3.09-3.22(m,0.5H),3.22-3.38(m,0.5H),3.67-3.83(m,0.5H),4.04-4.17(m,0.5H),4.23-4.40(m,1H),4.54-4.65(m,0.5H),4.66-4.83(m,1H),5.58-5.76(m,1H),6.05-6.22(m,1H),6.70-6.96(m,1H),7.32-7.48(m,2H),7.61-7.75(m,2H),8.15-8.26(brs,2H),8.30(s,1H)
參考例5(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1/2-L-(+)-酒石酸鹽(化合物A之1/2酒石酸鹽)之合成
使於上述中所獲得之化合物A(600mg)溶解於THF(90mL)及水(60μL)後，投入L-(+)-酒石酸鹽(209mg)並使之完全溶解。藉由一面利用THF進行2次共沸一面蒸餾去除溶劑，而獲得白色固體。於該白色固體(130mg)中添加甲基乙基酮(1.5mL)，於70℃下進行懸浮加熱21小時。過濾得到後藉由進行減壓乾燥而以白色固體之形式獲得。產量：96mg，產率：85.9%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.55-1.68(m,1H),1.89-1.97(m,1H),2.10-2.21(m,1H),2.25-2.40(m,1H),2.85-2.95(m,0.5H),3.15-3.65(m,1H),3.68-3.80(m,0.5H),4.05-4.15(m,0.5H),4.24-4.36(m,1H),4.30(s,2H),4.53-4.62(m,0.5H),4.67-4.79(brs,1H),5.67(dd,J=9.99Hz,1H),6.08-6.18(m,1H),6.71-6.92(m,1H),7.30-7.41(m,2H),7.61-7.73(m,2H),8.22(brs,2H),8.29(s,1H)
參考例6(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1/2鎂鹽(化合物A之1/2鎂鹽)之合成
於對上述中所獲得之化合物A(159.8mg)中添加THF(3mL)及甲醇 (1mL)而使之懸浮後，添加2M氫氧化鈉水溶液(185μL)並使其完全溶解。其後，藉由投入氯化鎂(17.6mg)並進行攪拌，而析出白色固體。添加水(2mL)後，而過濾得到。藉由使用水(1mL)洗淨2次且進行減壓乾燥，而獲得白色固體。於該白色固體(50mg)中添加甲基乙基酮(1mL)，於70℃下進行懸浮加熱24小時。過濾得到後，藉由進行減壓乾燥而以白色固體之形式獲得。產量：44.7mg，產率：57.3%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.52-1.67(m,1H),1.88-2.01(m,1H),2.19-2.41(m,2H),2.75-2.89(m,0.5H),3.07-3.21(m,1H),3.57-3.71(m,0.5H),4.15-4.23(m,0.5H),4.36-4.55(m,1H),4.69-4.88(m,2H),5.60-5.80(m,1H),6.08-6.22(m,1H),6.79-6.96(m,1H),7.08-7.23(m,2H),7.47-7.56(m,2H),8.13-8.22(brs,2H),8.49(s,1H),10.42-10.50(brs,1H)
實施例1(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1反丁烯二酸鹽(化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體))之合成
使於參考例2中所獲得之化合物A(1.4g)於室溫下溶解於THF(210mL)及水(140μL)中後，投入反丁烯二酸(376mg)並使其完全溶解。藉由一面利用THF進行共沸2次一面蒸餾去除溶劑，而以白色粉末之形式獲得化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)。產量：1.57g，產率：90.1%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.53-1.68(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.25-2.39(m,1H),2.82-2.95(m,0.5H),3.10-3.22(m,0.5H),3.23-3.37(m,0.5H),3.68-3.78(m,0.5H),4.04-4.14(m,0.5H),4.22-4.38(m,1H),4.52-4.65(m,0.5H),4.67-4.81(m,1H),5.58-5.74(m,1H),6.03-6.19(m,1H),6.62(s,2H),6.68-6.92(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.59-7.71(m,2H),8.22(brs,2H), 8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
粉末X射線繞射光譜：示於圖1。
實施例2(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1/2反丁烯二酸鹽(化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶))之合成
使於實施例1中所獲得之化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質體)(450mg)懸浮於甲基乙基酮(27mL)中，於80℃下進行懸浮加熱24小時。過濾得到後藉由減壓乾燥而以白色粉末之形式獲得化合物A之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)。產量：279mg，產率：62.0%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.53-1.68(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.25-2.39(m,1H),2.82-2.95(m,0.5H),3.10-3.22(m,0.5H),3.23-3.37(m,0.5H),3.68-3.78(m,0.5H),4.04-4.14(m,0.5H),4.22-4.38(m,1H),4.52-4.65(m,0.5H),4.67-4.81(m,1H),5.58-5.74(m,1H),6.03-6.19(m,1H),6.62(s,1H),6.68-6.92(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.59-7.71(m,2H),8.22(brs,2H),8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
粉末X射線繞射光譜：示於圖2。
特徵性之繞射角(2θ±0.1°)：4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°、27.1°
示差掃描熱量(DSC)曲線：示於圖3。
示差掃描熱量(DSC)曲線中之吸熱波峰：197℃~199℃附近
實施例3(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1反丁烯二酸鹽(化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶))之合成
使於實施例1中所獲得之化合物A之1反丁烯二酸鹽(非晶質 體)(500mg)懸浮於乙腈(10mL)中，於80℃下進行懸浮加熱24小時。過濾得到後藉由減壓乾燥以白色粉末之形式獲得化合物A之1反丁烯二酸鹽(結晶)。產量：448mg，產率：89.6%
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.53-1.68(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.25-2.39(m,1H),2.82-2.95(m,0.5H),3.10-3.22(m,0.5H),3.23-3.37(m,0.5H),3.68-3.78(m,0.5H),4.04-4.14(m,0.5H),4.22-4.38(m,1H),4.52-4.65(m,0.5H),4.67-4.81(m,1H),5.58-5.74(m,1H),6.03-6.19(m,1H),6.62(s,2H),6.68-6.92(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.59-7.71(m,2H),8.22(brs,2H),8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
粉末X射線繞射光譜：示於圖4。
特徵性之繞射角(2θ±0.1°)：7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°
示差掃描熱量(DSC)曲線：示於圖5。
示差掃描熱量(DSC)曲線中之吸熱波峰：219℃~224℃附近
比較例1(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(比較例化合物1)之合成
依照國際公開第2008/121742號說明書之方法進行合成，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 1.21-1.28(m,1H),1.42-1.71(m,1H),1.91(brs,1H),2.04-2.36(m,2H),2.91-3.10(m,1H),3.13-3.27(m,1H),3.59-3.76(m,1H),4.04-4.26(m,2H),4.47-4.80(m,2H),5.51-5.78(m,1H),5.96-6.21(m,1H),6.64-6.95(m,1H),7.14(dd,J=11.46,8.54Hz,6H),7.40-7.47(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.26(s,1H)
本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽之效果藉由以下試驗例得以確認。再者，本試驗例之化合物A或其鹽只要無特別記載則使用結晶。
試驗例1 水分吸附脫附試驗
進行於實施例及參考例中所獲得之化合物A、化合物A之1反丁烯二酸鹽、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽、化合物A之1/2酒石酸鹽、化合物A之1磷酸鹽之水分吸附脫附試驗，而檢測有無通道水合物之性質。
水分吸附脫附試驗係依照以下條件進行測定。
將約5~10mg之試樣填充於專用之石英製固持器，於以下條件下對試樣於各濕度下之重量連續地進行測定並記錄。再者，包含資料處理之裝置之操作係依照各裝置所指示之方法及順序。
裝置：VTI SA+(TA Instruments公司製造)
乾燥溫度：60℃
升溫速度：1℃/分鐘
乾燥之平衡：確認於不超過300分鐘之範圍內，於5分鐘內不減少0.01wt%
測定溫度：25℃
加濕之平衡：確認於不超過120分鐘之範圍內，於5分鐘內不增加0.01wt%
相對濕度程式：自5至95%RH按每5%RH進行提高，自95%RH至5%RH按每5%RH進行降低
將於該等試驗中所獲得之圖示於圖6~圖10。又，將於測定條件範圍內之重量變化示於表2-1~表2-5。
如自表2-1至2-5所示，化合物A若於測定條件範圍內即5~95%之相對濕度中被加濕，則其重量變化最大約為4.4%。又，確認若自95%之相對濕度降低濕度，則幾乎恢復至初始狀態。即，可知：化合物A具有根據濕度而吸附脫附水分之通道水合物之性質。
同樣地，化合物A之1/2酒石酸鹽若於5~95%之相對濕度中被加濕，則其重量變化最大約為3.3%。又，確認若自95%之相對濕度降低濕度，則幾乎恢復至初始狀態。即，可知：化合物A之1/2酒石酸鹽亦具有根據濕度而吸附脫附水分之通道水合物之性質。
又，可知：於化合物A之1磷酸鹽中，水分吸附脫附試驗後之晶形不維持原先之晶形。
另一方面，可知，本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽、及化合物A之1/2反丁烯二酸鹽於95%之相對濕度下均固定於增加約未達1%之質量變化，若降低濕度，則幾乎恢復至初始狀態。因此，確認：本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽能夠避免通道水合物之性質，且作為醫藥品或醫藥品原料藥具有更優異之性質。
試驗例2 固體穩定性試驗(加速試驗)
將實施例及參考例中所獲得之化合物A之1反丁烯二酸鹽、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽、化合物A之1/2酒石酸鹽、化合物A之1磷酸鹽於40℃/75%RH(密閉條件及開放條件)下保存2週或4週，並以如下條件測定此時之固體穩定性。
保存條件：40℃/75%RH(密閉及開放)(開放表示取下玻璃瓶蓋而以Kimwipe覆蓋)
測定點：2週及4週
保存量：約30mg
保存容器：褐色玻璃瓶
試樣溶液之製備法：以試樣之濃度成為0.4mg/mL之方式溶解於50%乙腈。
藉由HPLC分析對試樣溶液中之類似物質量進行測定。再者，包含資料處理之裝置之操作係依照各裝置所指示之方法及順序。(裝置：島津製作所SIL-HTc/LC-20AB)
管柱：GL Science公司製造之InertSustein C18，4.6×150mm，3μm
MS檢測：ESI正
UV檢測：220nm
管柱溫度：40℃
管柱流速：1.0mL/分鐘
移動相：A：10mmol/L磷酸緩衝液(pH值6.0)：乙腈混液(17：3)，B：乙腈
注入量：5μL
梯度：表3
將對測得之總類似物質量進行評價之結果示於表4。表中之○表示未達0.1%之總類似物質量之比率，△表示0.1%以上且未達0.5%之總類似物質量之比率，×表示0.5%以上之總類似物質量之比率。再者，關於※記號係於2週測得，其他係於4週測得。
該結果明確，化合物A之1反丁烯二酸鹽、及化合物A之1/2反丁烯二酸鹽係類似物質之生成較少，且相比於化合物A之1/2酒石酸鹽或化合物A之1磷酸鹽顯示優異之固體穩定性。因此，確認本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽顯示優異之固體穩定性。
試驗例3 固體穩定性試驗(苛刻試驗)
將實施例及參考例中所獲得之化合物A之1反丁烯二酸鹽、化合物A之1/2酒石酸鹽、化合物A之1磷酸鹽於60℃下保存2週或4週，並於如下條件下對此時之固體穩定性進行測定。
保存條件：60℃(密閉)
測定點：2週及4週
保存量：約30mg
保存容器：褐色玻璃瓶
試樣溶液之製備法：以試樣之濃度成為0.4mg/mL之方式使試樣溶解於50%乙腈。
與試驗例2同樣地，將利用HPLC分析測定試樣溶液中之類似物質量並進行評價之結果示於表5。表中之○表示未達0.1%之總類似物質量之比率，△表示0.1%以上且未達0.5%之總類似物質量之比率。再者，關於※記號係於2週測得，關於其他係於4週測得。
該結果明確，化合物A之1反丁烯二酸鹽係類似物質之生成較少，且相比於化合物A之1/2酒石酸鹽或化合物A之1磷酸鹽顯示優異之固體穩定性。因此，確認本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽顯示優異之固體穩定性。
試驗例4 血液濃度測定試驗
關於實施例中所獲得之化合物A、化合物A之1/2反丁烯二酸鹽、及化合物A之1反丁烯二酸鹽，使用0.5%HPMC，分別換算為化合物A之分子量而製作50mg/10mL/kg之懸浮液。將該等投予液對在攝食條件下飼養之小鼠(Balb/cA)以每1kg體重10mL之用量使用經口投予用管進行經口投予。投予後，放回至小鼠用籠並確認狀態。將籠內設為喂水及餵食可自由獲取之狀態。於投予0.25、0.5、1、2、4、6小時後利用異氟烷將小鼠麻醉，使用毛細採血管自眼窩靜脈叢採血60μL。
採集而得之血液係藉由冰浴冷卻、離心操作而將血漿分離。將 採血結束後之小鼠放回動物飼養籠並確認自麻醉清醒後之狀態。最終採血結束後，於進行異氟烷麻醉之深度確認後，藉由頸椎脫臼使之安樂死。
使用LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry，液相色譜-質譜/質譜)，自以MRM(Multiple Reaction Monitoring，質譜多反應監測)法所測定之各血漿中之化合物A之濃度，使用Pharsight公司製造之軟體、Phoenix WinNonlin(v6.3.0)，以對數線性梯形法算出AUC0-6hr、Cmax、Tmax。
將結果示於表6。自本試驗可知，於Cmax(最高血液濃度)中，化合物A之1/2反丁烯二酸鹽顯示與化合物A相等之值，化合物A之1反丁烯二酸鹽顯示化合物A之約2倍之值，於AUC0-6hr(投予後0~6小時之血液濃度-時間曲線下面積)中，化合物A之1/2反丁烯二酸鹽顯示化合物A之約2倍之值，化合物A之1反丁烯二酸鹽顯示化合物A之約1.3倍之值。因此，確認本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽顯示優異之經口吸收性。
試驗例5 BTK抑制活性(體外)之測定
於化合物對BTK激酶活性之體外抑制活性測定法之條件設定中，由於在Perkin Elmer公司之LabChip(註冊商標)系列試劑消耗品價格表記載有FL-Peptide 2於BTK激酶活性測定中作為基質肽而處理，故而將FL-Peptide 2用作基質。試驗所使用之精製重組人BTK蛋白質係購 買自Carna Biosciences公司。
於化合物之抑制活性測定中，首先，將化合物A之1反丁烯二酸鹽以二甲基亞碸(DMSO)進行階段稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(20mM HEPES(pH值7.5)、2mM二硫蘇糖醇、0.01%Triton X-100)中添加BTK蛋白質、基質肽(最終濃度為1μM)、氯化鎂(最終濃度為10mM)、ATP(最終濃度為45μM)及被檢測化合物之DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)，並於25℃下培養40分鐘而進行激酶反應。藉由以最終濃度成為30mM之方式向其中添加EDTA而使反應停止。最後，將未經LabChip EZ Reader II(Perkin Elmer公司)進行磷酸化之基質肽(S)與經LabChip EZ Reader II(Perkin Elmer公司)進行磷酸化之肽(P)藉由微流路毛細管電泳進行分離、檢測。自S及P各者之波峰之高度求出磷酸化反應量，將可抑制50%磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)而示於以下表7。
自該試驗結果明確，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽於體外具有BTK抑制活性。
試驗例6 與EGFR激酶抑制活性進行比較之BTK抑制選擇性(體外)
1)BTK抑制活性測定
與試驗例5同樣地，對BTK抑制活性測定進行測定。
2)EGFR抑制活性測定
於化合物對於EGFR激酶活性之體外抑制活性測定法之條件設定中，由於在Perkin Elmer公司之LabChip(註冊商標)系列試劑消耗品價 格表記載有FL-Peptide 22於EGFR激酶活性測定中作為基質肽而處理，因而參考其胺基酸排列而製作生物素化肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)。試驗所使用之精製重組人EGFR蛋白質係購買自Carna Biosciences公司。
於化合物之抑制活性測定中，首先，將化合物A之1反丁烯二酸鹽利用二甲基亞碸(DMSO)進行階段稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(20mM HEPES(pH值7.5)、2mM二硫蘇糖醇、0.01%Triton X-100)中添加EGFR蛋白質、基質肽(最終濃度為250nM)、氯化鎂(最終濃度為10mM)、氯化錳(最終濃度為10mM)、ATP(最終濃度為1.5μM)及被檢測化合物之DMSO溶液(DMSO之最終濃度為2.5%)，並於25℃下培養120分鐘而進行激酶反應。向其中以最終濃度成為24mM之方式添加EDTA而使反應停止後，添加包含Eu標記化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(Perkin Elmer公司)及SureLight APC-SA(Perkin Elmer公司)之檢測液，並於室溫下靜置2小時以上。最後，藉由PHERAstar FS(BMG LABTECH公司)對波長337nm之激發光照射時之螢光量以620nm與665nm之雙波長進行測定。自雙波長之螢光量比求出磷酸化反應量，並將可抑制50%磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)。
3)BTK抑制選擇性
基於上述1)及2)中所獲得之結果，算出「EGFR抑制活性IC50值(nM)/BTK抑制活性IC50值(nM)」，藉此確認被檢測化合物之BTK抑制選擇性。
自該試驗結果明確，於體外，本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽係相對於EGFR激酶之BTK抑制選擇性相比於比較例化合物1為約13倍，而具有優異之BTK抑制選擇性。自該結果表示，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽較已知之BTK抑制劑能夠減輕副作用。
試驗例7 對BTK及EGFR表現細胞株之增殖抑制活性測定試驗(體外)及其選擇性之比較
使作為表現BTK之瀰漫性大B細胞性淋巴瘤株之TMD8細胞懸浮於包含10%胎牛血清之RPMI1640培養基(Life Technologies公司製造)中。使作為EGFR過量表現．高活化人類上皮癌細胞株之A431細胞懸浮於包含10%胎牛血清之DMEM、高葡萄糖培養基(Life Technologies公司製造)中。將細胞懸浮液播種於384孔平底微孔板之各孔，於含有5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養1天。將化合物A之1反丁烯二酸鹽、及比較例化合物1溶解於DMSO，使用DMSO將被檢測化合物以成為最終濃度之500倍之濃度之方式進行稀釋。將被檢測化合物之DMSO溶液於各細胞之懸浮所使用之培養基中進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式添加於細胞之培養板之各孔，並進而於含有5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養3天。於化合物添加前及化合物存在下培養3天後，細胞數量測量使用Cell Titer Glo(Promega公司製造)基於Promega公司所推薦之操作流程而進行。根據下式算出增殖抑制率，求出抑制50%之被檢測化合物之濃度(GI50(nM))。
增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)×100
T：添加有被檢測化合物之孔之發光強度
C：未添加被檢測化合物之孔之發光強度
C0：添加被檢測化合物前所測定之孔之發光強度
若將對於依賴於EGFR增殖訊號之A431細胞之細胞增殖抑制活性與對於增殖依賴於BTK訊號之TMD8細胞之細胞增殖抑制活性進行比較，則可對細胞水平之各激酶之影響進行評價。即，算出「A431細胞增殖抑制率/TMD8細胞增殖抑制率」，認為其值越大，於細胞中相對於EGFR而BTK之選擇性越高。將「A431細胞增殖抑制率/TMD8細胞增殖抑制率」之值示於表9。
根據該試驗結果，於體外之細胞增殖抑制率中，本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽係相對於EGFR激酶而BTK抑制選擇性相比於比較例化合物1約為65倍。因此，明確，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽不僅於激酶中，於細胞中亦具有優異之BTK抑制選擇性。自該結果顯示，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽較已知之BTK抑制劑更能夠減輕副作用。
試驗例8 小鼠膠原蛋白誘發性關節炎模型(治療效果)
本試驗係依照非專利文獻(Brand DD,et al.,Nat Protoc.2007；2,1269-1275,Xu D.et al.,JPET,2012 Apr；341(1)：90-103)所記載之方法而進行。對7週齡雄性/DBA/1小鼠(Charles River Laboratories Japan)將4mg/mL牛型2膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)與弗氏完全佐劑 (DIFCO)之等量混合溶液(乳液)按100μL/只進行背部皮內注射(首次免疫)。21日後，將4mg/mL牛型2膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)與弗氏完全佐劑(DIFCO)之等量混合溶液(乳液)按100μL/只進行尾根部皮內注射而進行追加免疫。自追加免疫起8日後設為投予開始日(day0)，實施1天1次之經口投予17天。於day0、day3、day7、day10、day14、day17以肉眼觀察將關節炎之徵兆評分化(0：無變化、1：1根趾腫脹、2：2根以上趾腫脹、3：趾甲腫脹、4：所有趾腫脹且帶動腕部腫脹)，將四肢之合計設為個體之評分(最高16分)。結果示於圖11。
根據圖11，作為試驗系統之陽性對象化合物而設定之潑尼松龍(prednisolone)(3mg/kg)投予群為維持上升之關節炎評分之程度，但投予了本發明之化合物A之1反丁烯二酸鹽(0.381mg/kg)之群有效地降低了關節炎評分。自該結果確認，本發明之化合物A之反丁烯二酸鹽對已經發病之類風濕性關節炎具有優異之治療效果。

Claims (23)

  1. 一種反丁烯二酸鹽，其係(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之鹽。
  2. 如請求項1之鹽，其係(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1/2反丁烯二酸鹽。
  3. 如請求項2之鹽，其為如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.1°)為4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°、及27.1°中之至少2個以上波峰。
  4. 如請求項2之鹽，其為如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.1°)為4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°、及27.1°中之至少5個以上波峰。
  5. 如請求項2之鹽，其為如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.1°)為4.5°、5.8°、11.2°、12.1°、12.4°、13.4°、16.6°、17.3°、18.2°、20.2°、26.4°、及27.1°具有波峰。
  6. 如請求項2之鹽，其係具有圖2所示之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  7. 如請求項2之鹽，其係於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為197℃~199℃附近之吸熱波峰之結晶。
  8. 如請求項1之鹽，其係(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺．1反丁烯二酸鹽。
  9. 如請求項8之鹽，其係如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.1°)為7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、 19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°中之至少2個以上波峰。
  10. 如請求項8之鹽，其係如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，具有選自繞射角(2θ±0.1°)為7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°中之至少5個以上波峰。
  11. 如請求項8之鹽，其係如下結晶：於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.1°)為7.2°、12.4°、14.4°、15.0°、15.6°、19.0°、22.3°、22.6°、23.4°、25.5°、25.9°及27.6°具有波峰。
  12. 如請求項8之鹽，其係具有圖4所示之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  13. 如請求項8之鹽，其係於示差掃描熱量(DSC)曲線中具有峰值溫度為219℃~224℃附近之吸熱波峰之結晶。
  14. 如請求項8之鹽，其係於粉末X射線繞射光譜中顯示暈樣式之非晶質體。
  15. 如請求項8之鹽，其係具有圖1所示之粉末X射線光譜之非晶質體。
  16. 一種BTK抑制劑，其係將如請求項1至15中任一項之鹽作為有效成分。
  17. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至15中任一項之鹽。
  18. 一種抗腫瘤劑或過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病之預防劑及/或治療劑，其係將如請求項1至15中任一項之鹽作為有效成分。
  19. 一種應對血液腫瘤之抗腫瘤劑、或過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡之預防劑及/或治療劑，其係將如請求項1至15中任一項之鹽作為有效成分。
  20. 一種如請求項1至15中任一項之鹽之用途，其係用以製造BTK抑制劑。
  21. 一種如請求項1至15中任一項之鹽之用途，其係用以製造醫藥組合物。
  22. 一種如請求項1至15中任一項之鹽之用途，其係用以製造抗腫瘤劑或過敏性疾病、自體免疫性疾病、炎症性疾病之預防劑及/或治療劑。
  23. 一種如請求項1至15中任一項之鹽之用途，其係用以製造應對血液腫瘤之抗腫瘤劑、或過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡之預防劑及/或治療劑。
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