JPWO2016121954A1 - 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1及び2に開示された化合物は、BTKに加えてEGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)、JAK3(Janus kinase 3)等に対しても高い阻害活性を示すことが知られている。しかし、このようなマルチキナーゼ阻害剤は、種々のシグナル経路を阻害することで細胞増殖等を抑制するため、さまざまな副作用が懸念される。例えば、EGFRはリガンドである上皮成長因子(Epidermal Growth Factor;EGF)等と結合し、種々の細胞の増殖や生存(アポトーシス阻害等)等に関与していることが知られているが(非特許文献3)、EGFRを標的とした阻害剤では皮膚障害や消化管障害等の副作用が共通して発生することが知られており、これらの副作用は野生型EGFRシグナル経路の阻害と関連しうると広く考えられている(非特許文献4)。
そこで、BTK阻害活性を有しつつEGFR阻害活性が弱い化合物としてPCI−45292が知られている(非特許文献5)。
1)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物A)のフマル酸塩。
2)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物A)・1/2フマル酸塩。
3)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物A)・1フマル酸塩。
4)前記化合物Aのフマル酸塩を有効成分とするBTK阻害剤。
5)前記化合物Aのフマル酸塩を含有する医薬組成物。
6)前記化合物Aのフマル酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤又はアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防剤及び/又は治療剤。
7)前記化合物Aのフマル酸塩を有効成分とする血液腫瘍に対する抗腫瘍剤、又は、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの予防剤及び/又は治療剤。
8)BTK阻害剤を製造するための、前記化合物Aのフマル酸塩の使用。
9)医薬組成物を製造するための、前記化合物Aのフマル酸塩の使用。
10)抗腫瘍剤又はアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防剤及び/又は治療剤を製造するための、前記化合物Aのフマル酸塩の使用。
11)血液腫瘍に対する抗腫瘍剤、又は、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの予防剤及び/又は治療剤を製造するための、前記化合物Aのフマル酸塩の使用。
12)BTK阻害に使用するための、前記化合物Aのフマル酸塩。
13)医薬として使用するための、前記化合物Aのフマル酸塩。
14)腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防又は治療に使用するための、前記化合物Aのフマル酸塩。
15)血液腫瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスの予防又は治療に使用するための、前記化合物Aのフマル酸塩。
16)BTK阻害方法であって、それを必要とする対象に、前記化合物Aのフマル酸塩の有効量を投与することを含む、方法。
17)腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、前記化合物Aのフマル酸塩の有効量を投与することを含む、方法。
18)血液腫瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスの治療方法であって、それを必要とする対象に、前記化合物Aのフマル酸塩の有効量を投与することを含む、方法。
各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。したがって、本明細書中、粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ±0.1°)の語は、その値の±0.1°の範囲にあればよいことを意味する。
本発明にかかる化合物Aの1フマル酸塩(結晶)は、上記より好ましいピークから選択される少なくとも2つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも3つ以上のピークを有する結晶であり、より好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも5つ以上のピークを有する結晶であり、さらに好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも8つ以上のピークを有する結晶であり、特に好ましくは、上記ピークのいずれもを有する結晶である。
本発明にかかる化合物Aの1/2フマル酸塩(結晶)は、上記より好ましいピークから選択される少なくとも2つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも3つ以上のピークを有する結晶であり、より好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも5つ以上のピークを有する結晶であり、さらに好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも8つ以上のピークを有する結晶であり、特に好ましくは、上記ピークのいずれもを有する結晶である。
より詳細には、(S)−N−Boc−3−ピペリジノールにトリエチルアミン等の第3級アミンの存在下、メタンスルホニルクロリドを反応させて(S)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得る。次いで、この化合物に炭酸カリウム等の塩基の存在下に3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを反応させて(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得る。次にこの化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、ベンズ[d]オキサゾール−2−アミン存在下、パラジウム触媒及び塩基と反応させて、(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得る。次いで、この化合物からBoc保護基を脱離させ、塩化アクリロイルを反応させることにより化合物Aを得る。
化合物Aに100〜300倍量、好ましくは150倍量のテトラヒドロフラン(THF)と、0.01〜1倍量、好ましくは0.1倍量の水を添加した後、化合物Aと同モル用量のフマル酸を加えて溶解させる。
THFで複数回、好ましくは2回〜5回共沸させながら溶媒を留去することにより、化合物Aの1フマル酸塩の非晶質体を白色粉末として得ることができる。
一般的に、チャネルハイドレートの性質が回避された化合物を用いた医薬品又は医薬品原薬は、その保管状態での湿度における保存上及び品質管理上の問題が軽減され、また錠剤やカプセル剤等の固形製剤を製造する際に、有効成分の重量変化に基づく製剤上の問題を軽減できることが知られている。
したがって、本発明にかかる化合物Aのフマル酸塩は、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製剤上においても取扱い容易な優れた化合物であると言える。
本発明にかかる化合物Aのフマル酸塩は、医薬品原薬として取扱い易く、安定した品質の医薬品の工業的生産に資するものである。
また、本発明にかかる化合物Aのフマル酸塩は、その優れたBTK阻害活性により、BTKが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「BTKが関与する疾患」とは、BTKの機能を欠失、抑制及び/又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び/又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌や腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病等が挙げられるがこれに限定はされず、好ましくは、癌、腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患である。
賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール400、ポリソルベート80等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
pH調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンE等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色1号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、l−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、化合物Aのフマル酸塩にpH調節剤・緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
カラム:YMC社製YMC−Triart C18,2.0X50mm,1.9μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラディエント(表1)
カラム:YMC社製YMC−Actus Triart C18,20×50mm,5μmとYMC社製YMC−Actus Triart C18,20×10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出:ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ぎ酸)
インジェクション量:0.1−0.5mL
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
CDI:カルボニルジイミダゾール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
DMAP:ジメチルアミノピリジン
粉末X線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
装置:リガク MiniFlexII
ターゲット:Cu
X線出力設定:15mA,30kV
走査範囲:2.0〜40.0°
ステップサイズ:0.010°
スキャンスピード:5.00°/min.
発散スリット:1.25°
散乱スリット:開放
受光スリット:開放
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
DSC測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置:TAインスツルメント Q1000
試料:およそ1mg
試料容器:アルミニウム製
昇温速度:250℃まで5℃/min.で昇温
雰囲気ガス:窒素
窒素ガス流量:50mL/min.
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
(S)−N−Boc−3−ピぺリジノール20gをトルエン100mLに溶解し、0℃にてトリエチルアミン21mL、メタンスルホニルクロライド9.2mLを加えた。氷冷下にて1時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として26.8g得た。
国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン14.6g、工程1で得られた(S)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート25g、炭酸カリウム69gをDMA150mLの懸濁溶液を100℃に加熱し、10時間撹拌した。室温に冷却後、水300mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を黄色固体として26.9gを得た。
参考例1で得た(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート 300mgをNMP3mLに溶解させた。ベンズ[d]オキサゾール−2−アミン118mg、キサントホス20mg、N−メチルモルホリン0.15mLを加え、脱気操作を行った。その後酢酸パラジウム7.6mgを加え、一酸化炭素雰囲気下110℃に加熱して2時間撹拌した。冷却後、メタノール4.5mLと5N水酸化ナトリウム水溶液0.45mLを加え、室温で30分撹拌した。その後2NHClでpHを5.3に調整し、生じた固体を濾取した。粗体をシリカゲルカラムで精製し(クロロホルムーメタノール)表題化合物を257mg白色固体として得た。
工程1で得た(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート5.0gをアセトニトリル50mLに懸濁させ、ヨウ化ナトリウム7.85gを加えた。室温で撹拌下、トリメチルシリルクロライド6.65mLを滴下し1時間撹拌した。水87.5mLと5N水酸化ナトリウム水溶液12.5mLを加えた後、氷冷した。塩化アクロイル0.895mLをアセトニトリル4.1mLに溶解した溶液を滴下し氷冷下1時間撹拌した。水50mLを加え生じた固体を濾取して水洗し、減圧下乾燥して表題化合物4.13gを白色固体として得た(化合物A)。
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.53−1.68(m,1H),1.86−1.98(m,1H),2.08−2.21(m,1H),2.25−2.39(m,1H),2.82−2.95(m,0.5H),3.10−3.22(m,0.5H),3.23−3.37(m,0.5H),3.68−3.78(m,0.5H),4.04−4.14(m,0.5H),4.22−4.38(m,1H),4.52−4.65(m,0.5H),4.67−4.81(m,1H),5.58−5.74(m,1H),6.03−6.19(m,1H),6.68−6.92(m,1H),7.28−7.40(m,2H),7.59−7.71(m,2H),8.22(brs,2H),8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
無機酸のうち、塩酸、硫酸及びリン酸との塩形成検討を行った。具体的には、化合物Aを適当な溶媒に溶解させ、これに適当量の各種酸(0.5〜1.5当量)を添加し一終夜攪拌することで塩形成の有無を判断した。その結果、化合物Aに塩酸及び硫酸を付した場合には、分解が顕著に進行したためさらなる検討を中断した。化合物Aにリン酸を付した場合は化合物Aの1リン酸塩が得られた(参考例4)。
また、有機酸のうち、フマル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、及び酢酸との塩形成検討を行った。具体的には、化合物Aを適当な溶媒に溶解させこれに化合物Aと同モル用量の各種酸を添加した後、溶媒を留去させることで各種有機酸の非晶質体を調製した。続いてこの非晶質体を適当な有機溶媒(例えばメチルエチルケトン,エタノール,酢酸エチル及び酢酸ブチル)に加熱懸濁させることで、塩形成の有無を判断した。その結果、リンゴ酸、クエン酸及び酢酸とは塩は形成されなかった。コハク酸の非晶質体からは結晶性のものが得られたが、理論量相当のコハク酸塩を得ることができなかった。フマル酸からは化合物Aの1フマル酸塩(非晶質体)が、酒石酸からは化合物Aの1/2酒石酸塩が得られた(実施例1、及び参考例5)。
無機塩基のうち、ナトリウムとマグネシウムとの塩形成検討を行った。具体的には、化合物Aを適当な溶媒に溶解させ、これに適当量の各種塩基(0.5〜1.5当量)を添加し一終夜攪拌することで塩形成の有無を判断した。その結果、ナトリウムとの塩形成においては、分解が顕著に進行したためさらなる検討を中断した。また、マグネシウムからは化合物Aの1/2マグネシウム塩が得られた(参考例6)。しかし、化合物Aの1/2マグネシウム塩は類縁物質の数が多くなり、また、塩取得時の操作が煩雑であり、有機溶媒に対する溶解性が低く、再溶解困難であったため、実製造に不適当であると判断した。
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.51−1.69(m,1H),1.87−1.97(m,1H),2.09−2.21(m,1H),2.25−2.41(m,1H),2.84−2.95(m,0.5H),3.09−3.22(m,0.5H),3.22−3.38(m,0.5H),3.67−3.83(m,0.5H),4.04−4.17(m,0.5H),4.23−4.40(m,1H),4.54−4.65(m,0.5H),4.66−4.83(m,1H),5.58−5.76(m,1H),6.05−6.22(m,1H),6.70−6.96(m,1H),7.32−7.48(m,2H),7.61−7.75(m,2H),8.15−8.26(brs,2H),8.30(s,1H)
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.55−1.68(m,1H),1.89−1.97(m,1H),2.10−2.21(m,1H),2.25−2.40(m,1H),2.85−2.95(m,0.5H),3.15−3.65(m,1H),3.68−3.80(m,0.5H),4.05−4.15(m,0.5H),4.24−4.36(m,1H),4.30(s,2H),4.53−4.62(m,0.5H),4.67−4.79(brs,1H),5.67(dd,J=9.99Hz,1H),6.08−6.18(m,1H),6.71−6.92(m,1H),7.30−7.41(m,2H),7.61−7.73(m,2H),8.22(brs,2H),8.29(s.,1H)
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.52−1.67(m,1H),1.88−2.01(m,1H),2.19−2.41(m,2H),2.75−2.89(m,0.5H),3.07−3.21(m,1H),3.57−3.71(m,0.5H),4.15−4.23(m,0.5H),4.36−4.55(m,1H),4.69−4.88(m,2H),5.60−5.80(m,1H),6.08−6.22(m,1H),6.79−6.96(m,1H),7.08−7.23(m,2H),7.47−7.56(m,2H),8.13−8.22(brs,2H),8.49(s,1H),10.42−10.50(brs,1H)
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.53−1.68(m,1H),1.86−1.98(m,1H),2.08−2.21(m,1H),2.25−2.39(m,1H),2.82−2.95(m,0.5H),3.10−3.22(m,0.5H),3.23−3.37(m,0.5H),3.68−3.78(m,0.5H),4.04−4.14(m,0.5H),4.22−4.38(m,1H),4.52−4.65(m,0.5H),4.67−4.81(m,1H),5.58−5.74(m,1H),6.03−6.19(m,1H),6.62(s,2H),6.68−6.92(m,1H),7.28−7.40(m,2H),7.59−7.71(m,2H),8.22(brs,2H),8.28(s,1H),12.15(brs,1H)
特徴的な回折角(2θ±0.1°):
4.5゜、5.8゜、11.2゜、12.1゜、12.4゜、13.4゜、16.6゜、17.3゜、18.2゜、20.2゜、26.4゜、27.1゜
示差走査熱量(DSC)曲線における吸熱ピーク:197℃〜199℃付近
特徴的な回折角(2θ±0.1°):
7.2゜、12.4゜、14.4゜、15.0゜、15.6゜、19.0゜、22.3゜、22.6゜、23.4゜、25.5゜、25.9゜及び27.6゜
示差走査熱量(DSC)曲線:図5に示した。
示差走査熱量(DSC)曲線における吸熱ピーク:219℃〜224℃付近
国際公開第2008/121742号パンフレットの方法に準じて合成し、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR (DMSO−d6):δppm 1.21−1.28(m,1H),1.42−1.71(m,1H),1.91(brs,1H),2.04−2.36(m,2H),2.91−3.10(m,1H),3.13−3.27(m,1H),3.59−3.76(m,1H),4.04−4.26(m,2H),4.47−4.80(m,2H),5.51−5.78(m,1H),5.96−6.21(m,1H),6.64−6.95(m,1H),7.14(dd,J=11.46,8.54Hz,6H),7.40−7.47(m,2H),7.63−7.70(m,2H),8.26(s,1H)
実施例及び参考例で得られた化合物A、化合物Aの1フマル酸塩、化合物Aの1/2フマル酸塩、化合物Aの1/2酒石酸塩、化合物Aの1リン酸塩の水分吸脱着試験を行い、チャネルハイドレートの性質の有無を調べた。
試料およそ5〜10mgを専用の石英製ホルダーに充填し、以下の条件下に試料の各湿度における重量を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
乾燥温度:60℃
昇温速度:1℃/min
乾燥の平衡:300分を超えない範囲で、5分間で0.01wt%減少しないことを確認
測定温度:25℃
加湿の平衡:120分を超えない範囲で、5分間で0.01wt%増加しないことを確認
相対湿度プログラム:5〜95%RHまで5%RHずつ上げ、95%RH〜5%RHまで5%RHずつ下げる
同様に、化合物Aの1/2酒石酸塩では、5〜95%の相対湿度において加湿させるとその重量変化は最大約3.3%であった。また、95%の相対湿度から湿度を下げると、ほぼ初期状態に戻ることが確認された。つまり、化合物Aの1/2酒石酸塩も、湿度に応じて水分を吸脱着するチャネルハイドレートの性質を有していることがわかった。
また、化合物Aの1リン酸塩においては、水分吸脱着試験後の結晶形は元の結晶形を維持していないことが分かった。
一方、本発明にかかる化合物Aの1フマル酸塩、及び化合物Aの1/2フマル酸塩は、95%の相対湿度下においていずれも約1%未満の質量変化に増加に留まり、湿度を下げるとほぼ初期状態に戻ることがわかった。したがって、本発明にかかる化合物Aのフマル酸塩はチャネルハイドレートの性質を回避でき、医薬品又は医薬品原薬として、より優れた性質を有することが確認された。
実施例及び参考例で得られた化合物Aの1フマル酸塩、化合物Aの1/2フマル酸塩、化合物Aの1/2酒石酸塩、化合物Aの1リン酸塩を、40℃/75%RH(密閉条件及び開放条件)で2週間又は4週間保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。
測定ポイント:2週間及び4週間
保存量:約30mg
保存容器:褐色ガラス瓶
試料溶液の調製法:試料の濃度が、0.4mg/mLとなるように50%アセトニトリルに溶解させた。
カラム:GLサイエンス社製InertSustein C18,4.6×150mm,3μm
MS検出:ESI positive
UV検出:220nm
カラム温度:40℃
カラム流速:1.0mL/min
移動相:A;10mmol/Lりん酸緩衝液(pH6.0):アセトニトリル混液(17:3),B;アセトニトリル
インジェクション量:5μL
グラディエント:表3
実施例及び参考例で得られた化合物Aの1フマル酸塩、化合物Aの1/2酒石酸塩、化合物Aの1リン酸塩を、60℃で2週間又は4週間保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。
保存条件:60℃(密閉)
測定ポイント:2週間及び4週間
保存量:約30mg
保存容器:褐色ガラス瓶
試料溶液の調製法:試料の濃度が、0.4mg/mLとなるように50%アセトニトリルに溶解させた。
実施例で得られた化合物A、化合物Aの1/2フマル酸塩、及び化合物Aの1フマル酸塩について、0.5%HPMCを用いて、それぞれ化合物Aの分子量に換算して50mg/10mL/kgの懸濁液を作製した。これらの投与液を摂食条件下にて飼育していたマウス(Balb/cA)に体重1kgあたり10mLの用量で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。投与後、マウス用ケージに戻し状態を確認した。ケージ内では給水及び給餌は自由に取れる状態とした。投与0.25、0.5、1、2、4、6時間後にマウスをイソフルランにて麻酔し、キャピラリ採血管を用いて60μL眼窩静脈叢より採血した。
採血した血液は、氷冷し、遠心操作により血漿を分離した。採血終了後のマウスは、動物飼育ケージに戻し麻酔覚醒後の状態を確認した。最終採血終了後は、イソフルラン麻酔の深度確認を行った後に、頸椎脱臼により安楽死させた。
LC−MS/MSを用いて、MRM法で測定した各血漿中の化合物Aの濃度から、Pharsight社製ソフトウェア、Phoenix WinNonlin(v6.3.0)を用いて、対数線形台形法でAUC0-6hr、Cmax、Tmaxを算出した。
BTKキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のLabChip(登録商標)シリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 2がBTKキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、FL−Peptide 2を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトBTK蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、化合物Aの1フマル酸塩をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、2mM dithiotheitol、0.01% Triton X−100)中にBTK蛋白質、基質ペプチド(終濃度は1μM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は45μM)と被検化合物のDMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で40分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度30mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた。最後に、LabChip EZ Reader II(パーキンエルマー社)でリン酸化されなかった基質ペプチド(S)とリン酸化されたペプチド(P)をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。SとPそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表7に示した。
1)BTK阻害活性測定
試験例5と同様にして、BTK阻害活性測定を測定した。
2)EGFR阻害活性測定
EGFRキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のLabChip(登録商標)シリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 22がEGFRキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を参考にしてビオチン化ペプチド(biotin−EEPLYWSFPAKKK)を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトEGFR蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、化合物Aの1フマル酸塩をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、2mM dithiotheitol、0.01% Triton X−100)中にEGFR蛋白質、基質ペプチド(終濃度は250nM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、塩化マンガン(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は1.5μM)と被検化合物のDMSO溶液(DMSOの終濃度は2.5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度24mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化チロシン抗体PT66(パーキンエルマー社)とSureLight APC−SA(パーキンエルマー社)を含む検出液を添加し室温で2時間以上静置した。最後に、PHERAstar FS(BMG LABTECH社)で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。
3)BTK阻害選択性
上記1)及び2)で得られた結果をもとに、「EGFR阻害活性 IC50値(nM)/BTK阻害活性 IC50値(nM)」を算出することにより、被検化合物のBTK阻害選択性を確認した。
BTKを発現しているびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫株であるTMD8細胞は、10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地(ライフテクノロジーズ社製)中に懸濁させた。EGFR過剰発現・高活性化ヒト類上皮癌細胞株であるA431細胞は、10%ウシ胎児血清を含むDMEM、high glucose培地(ライフテクノロジーズ社製)中に懸濁させた。細胞懸濁液を、384ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日培養した。化合物Aの1フマル酸塩、および比較例化合物1をDMSOに溶解し、DMSOを用いて被検化合物を終濃度の500倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のDMSO溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.2%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃でさらに3日培養した。化合物添加前および化合物存在下での3日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ(プロメガ社製)を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被検化合物の濃度(GI50(nM))を求めた。
T:被検化合物を添加したウェルの発光強度
C:被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
C0:被検化合物添加前に測定したウェルの発光強度
本試験は非特許文献(Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007;2,1269−1275、Xu D. et al.,JPET, 2012 Apr;341(1):90−103)に記載された方法に準じて行った。7週齢雄性/DBA/1マウス(日本チャールス・リバー)に4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを背部皮内注射した(初回免疫)。その21日後、4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを尾根部に皮内注射し、追加免疫を行った。追加免疫から8日後を投与開始日(day0)とし、17日間、1日1回の経口投与を実施した。day0、day3、day7、day10、day14、day17に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化(0:変化無し、1:指1本の腫脹、2:指2本以上の腫脹、3:甲の腫脹、4:全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹)し、四肢の合計を個体の点数(最高16点)とした。結果を図11に示す。
Claims (30)
- (R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドのフマル酸塩。
- (R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド・1/2フマル酸塩である請求項1に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、4.5゜、5.8゜、11.2゜、12.1゜、12.4゜、13.4゜、16.6゜、17.3゜、18.2゜、20.2゜、26.4゜、及び27.1゜から選択される少なくとも2つ以上のピークを有する結晶である請求項2に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、4.5゜、5.8゜、11.2゜、12.1゜、12.4゜、13.4゜、16.6゜、17.3゜、18.2゜、20.2゜、26.4゜、及び27.1゜から選択される少なくとも5つ以上のピークを有する結晶である請求項2又は3に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、4.5゜、5.8゜、11.2゜、12.1゜、12.4゜、13.4゜、16.6゜、17.3゜、18.2゜、20.2゜、26.4゜、及び27.1゜にピークを有する結晶である請求項2乃至4のいずれか1項に記載の塩。
- 図2に示される粉末X線回折スペクトルを有する結晶である請求項2乃至5のいずれか1項に記載の塩。
- 示差走査熱量(DSC)曲線におけるピーク温度が197℃〜199℃付近の吸熱ピークを有する結晶である請求項2乃至6のいずれか1項に記載の塩。
- (R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド・1フマル酸塩である請求項1に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、7.2゜、12.4゜、14.4゜、15.0゜、15.6゜、19.0゜、22.3゜、22.6゜、23.4゜、25.5゜、25.9゜及び27.6゜から選択される少なくとも2つ以上のピークを有する結晶である請求項8に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、7.2゜、12.4゜、14.4゜、15.0゜、15.6゜、19.0゜、22.3゜、22.6゜、23.4゜、25.5゜、25.9゜及び27.6゜から選択される少なくとも5つ以上のピークを有する結晶である請求項8又は9に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.1°)が、7.2゜、12.4゜、14.4゜、15.0゜、15.6゜、19.0゜、22.3゜、22.6゜、23.4゜、25.5゜、25.9゜及び27.6゜にピークを有する結晶である請求項8乃至10のいずれか1項に記載の塩。
- 図4に示される粉末X線回折スペクトル有する結晶である請求項8乃至11のいずれか1項に記載の塩。
- 示差走査熱量(DSC)曲線におけるピーク温度が219℃〜224℃付近の吸熱ピークを有する結晶である請求項8乃至12のいずれか1項に記載の塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいてハローパターンを示す非晶質体である請求項8に記載の塩。
- 図1に示される粉末X線スペクトルを有する非晶質体である請求項8又は14に記載の塩。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩を有効成分とするBTK阻害剤。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩を有効成分とする抗腫瘍剤又はアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防剤及び/又は治療剤。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩を有効成分とする血液腫瘍に対する抗腫瘍剤、又は、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの予防剤及び/又は治療剤。
- BTK阻害剤を製造するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 抗腫瘍剤又はアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防剤及び/又は治療剤を製造するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 血液腫瘍に対する抗腫瘍剤、又は、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの予防剤及び/又は治療剤を製造するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の使用。
- BTK阻害に使用するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩。
- 医薬として使用するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩。
- 腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防又は治療に使用するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩。
- 血液腫瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスの予防又は治療に使用するための、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩。
- BTK阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 腫瘍、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 血液腫瘍、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスの治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
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