TW201628643A - 生長因子之局部用調配物 - Google Patents

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TW201628643A TW104130908A TW104130908A TW201628643A TW 201628643 A TW201628643 A TW 201628643A TW 104130908 A TW104130908 A TW 104130908A TW 104130908 A TW104130908 A TW 104130908A TW 201628643 A TW201628643 A TW 201628643A
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普邁針藥物公司
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Abstract

本文提供組成物、使用該組成物之治療方法、以及製造該組成物之方法，其中該組成物包含大分子。組成物及包含該組成物之裝置和套組提供新穎且有用之改善作為解決個體之疾病、病症及其症狀之替代品。

Description

生長因子之局部用調配物
本文提供新穎且有用之改善作為解決個體之疾病、病症及其症狀之替代品之組成物、使用該組成物之治療方法、以及製造該組成物之方法。
醫藥工業的經皮貼片部分目前控制迅速增長之全球藥物遞送市場(2010年$215億，至2015年預計增長至$315億)的相對小的份額。已批准貼片目前可得者係用於具有當局部施用時讓藥物本身被動滲透通過皮膚性質之藥物，如雌激素、尼古丁、硝化甘油、莨若胺(scopolamine)、芬太尼(fentanyl)和可尼丁。
截至目前為止，因為有效地傳輸大的水溶性化合物通過厚且角質豐富之盔甲般皮膚外層(角質層)的物理約束，基於貼片的滲透增效配方係受限於遞送低於500道爾頓(所謂的“500規則”)分子量尺寸的小化學藥物。在成功滲透角質層後，包含活的上皮之下方細胞層亦表現為對經皮藥物遞送之限制速率屏障。藥物擴散通過上皮之屏障可能是出現緊密接合。取決於所遞送之分子，移除整個上皮增加了1至2個量級的皮膚通透性。
目前，有需要改善且全身性遞送大分子量分子通過皮膚，以解決有需要之患者之疾病、病症及症狀。
本文提供組成物、使用該組成物之治療方法、以及製造該組成物之方法，其中該組成物包含大分子。該組成物及包含該組成物之裝置和套組提供新穎且有用之改善作為解決個體之疾病、病症及其症狀之替代品。
一種面向為一種組成物，其包含丙二醇(PG)、泊洛沙姆(poloxamer)188(P188)、N-月桂基己內醯胺(laurocapram，LP)及人生長激素(hGH)。該組成物為其中：丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為49：39：12(重量計)；丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為55：43：2(重量計)；丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為56：44：0(重量計)；丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為50：50：12(重量計)；丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為50：50：2(重量計)；丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為50：50：0(重量計)；該hGH為經凍乾hGH；該hGH以0.1至10mg/50μL之範圍存在； 進一步包含似胰島素生長因子1(IGF-1)；該IGF-1以0.1至10mg/50μL之範圍存在；本文之組成物係缺乏氮酮(azone)者。
另一種面向為一種促進個體生長之方法，其包含投藥任何本文之組成物至該個體。在其他面向，該方法係為其中：投藥係局部；該hGH以0.1至10mg/50μL/cm2之範圍投藥；該hGH透過附著至該個體多達168小時之貼片投藥；該hGH透過附著至該個體多達24小時之貼片投藥；該hGH透過附著至該個體多達168、144、120、96、72、48、或24小時之貼片投藥；在初始投藥24小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr；在初始投藥48小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr；在初始投藥72小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr；在初始投藥168、144、120、96、72、48、或24小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr；如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈固體形式；如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈凝膠形式；該hGH係連續且一致地投藥至少7天； 該hGH係連續且一致地投藥至少3天；該hGH係連續且一致地投藥至少24小時；該hGH係連續且一致地投藥至少168、144、120、96、72、48、或24小時；該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時(例如168、144、120、96、72、48、或24小時)達成至少5至200ng/mL之血清hGH累積；該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時(例如168、144、120、96、72、48、或24小時)達成至少10至150ng/mL之血清hGH累積；該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時(例如168、144、120、96、72、48、或24小時)達成至少5至100ng/mL之血清hGH累積；該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時(例如168、144、120、96、72、48、或24小時)達成至少10至125ng/mL之血清hGH累積；該hGH以0.5至10mg/週(wk)之劑量投藥；該hGH以1至50mg/wk之劑量投藥；該hGH以0.5至15mg/wk之劑量投藥。
另一種面向為一種套組，其包含本文之組成物以及用於局部投藥本文之組成物之裝置。在其他面向，該套組係為其中：該裝置係貼片；本文之組成物係呈固體形式； 本文之組成物係呈凝膠形式；該貼片進一步包含黏著劑材料；其進一步包含覆蓋材料，以於運輸與儲存期間保護本文之組成物；該貼片係1 x 1(公分x公分(cm x cm))至10 x 10(cm x cm)；該貼片係1 x 1、2 x 2、3 x 3、4 x 4、5 x 5、6 x 6、7 x 7、8 x 8、9 x 9或10 x 10(cm x cm)。
另一種面向為一種裝置，其包含本文之組成物及貼片。在其他面向，該裝置係為其中：該貼片包含背襯；該貼片包含黏著劑；該貼片包含經組成物塗覆之積層；該貼片包含離型內襯；該貼片包含呈固體形式之本文組成物；該貼片包含呈凝膠形式之本文組成物；該貼片係1 x 1(cm x cm))至10 x 10(cm x cm)；該貼片係1 x 1、2 x 2、3 x 3、4 x 4、5 x 5、6 x 6、7 x 7、8 x 8、9 x 9或10 x 10(cm x cm)。
透過持續釋放貼片之活性劑的累積可基於1ng/cm2/hr之最小穩態通量速率計算。例如，於該速率，則在最初24小時(hr)之累積為：(1ng/0.6cm2/hr)x 24hr/2.5ml=16ng/ml。於168小時後，累積為：(1ng/0.6cm2/hr)x 168hr/2.5ml=112ng/ml。
於一種面向中，該裝置(例如貼片)提供恆定速率之活性劑的穩態通量(滲透)。因此，若設定在最小1ng/cm2/hr，吾人於24小時得到24ng/cm2。該速率在每個接續的24小時(1天)仍維持相同多達7天。因此，無論是投藥後24或68小時，穩態通量仍相同。
該裝置相鄰於接觸位置之表面可為介於約1及約100平方公分間之尺寸，包括整數範圍(例如1至10、5至50、50至100等)，或任何介於約1及約100間之整數。在某些具體實施例中，該裝置可為介於約1及約25立方公分間之尺寸。
含治療劑調配物可包括熱敏聚合物。在某些具體實施例中，熱敏聚合物可包括泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamine)。泊洛沙姆可為泊洛沙姆188。
該裝置(例如貼片)可包含皮黏著劑(dermoadhesive agent)。該含治療劑調配物中之皮黏著劑可選自包括丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油、丁二醇、具有甘油酯之二醇衍生物、和非可離子化二醇醚衍生物之群組。
(定義)
本揭露內容可參考下列定義更佳地了解：本文所使用的單數形式"一(a)"、"一(an)"及"該(the)"包括複數引用，除非上下文明確另行指示。
除非特別陳述或從上下文顯而易見，本文所用的術語“約”應理解為在本領域之正常公差範圍內，例如在與平均值相差2個標準差內。“約”可理解成與所陳述值相差12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、或0.01%內。除非從上下文清楚可知，本文所提供的數值是經術語約修改者。
本文所使用的術語“包含(comprises)”、 “包含(comprising)”、“含有(containing)”、“具有(having)”等可具有根據美國專利法賦予它們的意義且可意指“包括(includes)”、“包括(including)”等。
除非特別陳述或從上下文顯而易見，本文所用的術語“或”應理解為包括性的。
術語“穿孔”應被理解為是指一系列做在材料中的孔，其允許容易地分開該材料的兩個部分。該等孔可為圓形或可為細長。創建穿孔的過程涉及以工具擊穿該材料。穿孔可藉由打孔機或包括“刻痕”(即，凹痕)之切刃，其中該材料的兩個部分不分開而形成。替代地，穿孔可藉由包括輪圓周刻痕之切割輪或磨輪製成。
本文所提供之範圍應理解為所有於該範圍內之值的簡寫。例如，1至50之範圍被理解為包括任何來自下列所組成群組之數字、數字組合、或次範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50(以及其之分數，除非上下文明確另行指示)。
第1圖描繪局部用貼片投藥中之hGH穩態通量。
第2圖描繪局部用貼片具體實施例之活體外血清hGH含量。
第3圖描繪與注射相比之本發明hGH貼片用劑 (dosing)。
第4圖描繪角質層的原子結構。
第5至7圖描繪顯示藥物代謝動力學(PK)模擬模式結果的表，以證明對下列各年齡/性別群，具合理貼片大小、總貼片劑量、和最大作動持續時間的hGH貼片具體實施例在施用後，可在12小時內達到正常隨機血清hGH含量範圍的上限端：a)第5圖，男人(5ng/mL)；b)第6圖，女人(10ng/mL)；和c)第7圖，兒童(20ng/mL)。
第8圖描繪顯示模擬之hGH貼片PK值之年齡/性別比較表。
第9圖描繪藥物代謝動力學建模之公式，以預測貼片尺寸及作動持續時間。
至少一種本揭露內容的具體實施例提供被動局部且經皮遞送大分子藥物之共聚物/增效劑調配物。有利地，於較佳具體實施例中，本文揭露之共聚物/增效劑調配物是由一般認為是安全(GRAS)的個別成分所組成，且為 熱敏性或皮黏著性，且增進治療劑滲透通過皮膚或其他表面。個別組份可具有這三種性質(一級、二級及/或三級性質)的二或更多者。共聚物/增效劑調配物可具體實例為被動經皮遞送貼片，其連續遞送一種或多種治療劑多達7天或更多。亦提供共聚物/增效劑共聚物/增效劑調配物之治療用途，以茲大肽藥物(包括但不限於hGH、IGF-1等)之非侵入性、無針遞送。
在較佳具體實施例中，遞送系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇(PG)之共聚物、滲透增效劑N-月桂基己內醯胺(Azone)及視需要之其他類滲透增效化合物(包括短滲透增效肽)，以及一或多種治療劑。在較佳具體實施例中，本文揭露之遞送調配物可用於有用於增進或促進個體生長之大分子易腐藥物(例如肽或蛋白質)之經皮遞送。
在較佳具體實施例中，遞送系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇之共聚物、滲透增效劑N-月桂基己內醯胺(Azone)及視需要之其他類滲透增效化合物(包括短滲透增效肽)，以及一或多種治療劑。
本文揭露之共聚物/增效劑調配物係熱敏性；亦即，於室溫固體以便於施用，例如至皮膚(30至32℃)或塞入到陰道溝而塗覆子宮頸轉化區(核心體溫37℃)，並在這些生理溫度轉化(熔解)成凝膠或液體相。可更改調配物中之泊洛沙姆188(P188)、丙二醇、N-月桂基己內醯胺、及具體藥物之比，以決定轉化溫度。例如，一種具體組成物可決定在皮膚溫度30至32℃之固體至凝膠轉 化，而一種不同組成物可決定在核心體溫37℃之固體至凝膠轉化。再者，凝膠或液體相之共聚物/增效劑調配物黏附至皮膚或黏膜且增進大及小分子滲透通過皮膚或黏膜。
有利地，本文揭露之共聚物/增效劑調配物允許治療劑之通過皮膚及黏膜表面的非侵入性、標靶遞送。額外地，本案之共聚物/增效劑調配物使用安全、不昂貴的組成分，容易投藥且適合用於廣泛範圍之臨床設定。該共聚物/增效劑調配物可由保健人員投藥或由病患自我投藥，且在極端溫度、高濕度、不良照明、缺乏空間或缺乏足夠電或水供給之條件下容易地投藥。
治療化合物局部遞送用共聚物/增效劑調配物
本揭露內容的一種面向提供治療劑局部遞送用共聚物/增效劑調配物。有利地，本揭露內容之共聚物/增效劑調配物係熱敏性、黏膜黏著性或皮黏著性，且增進治療劑滲透通過皮膚或黏膜表面的整個厚度。
在一個具體實施例中，新穎的局部遞送調配物包含熱敏聚合物、黏膜黏著或皮黏著聚合物、滲透增效劑以及、視需要之一或多種治療劑(例如，大分子治療劑、生長因子)。
在一個具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含一或多種熱敏聚合物之共聚物、一或多種黏膜黏著或皮黏著聚合物及一或多種滲透增效劑。在較佳具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含泊洛沙姆188及丙二醇之 共聚物、滲透增效劑N-月桂基己內醯胺及視需要之一或多種治療劑。
在一個具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含一或多種聚合材料，其包括，但不限於，泊洛沙姆及泊洛沙胺。根據本揭露內容，有用之泊洛沙姆包括，但不限於，泊洛沙姆188、407、101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、及403。根據本揭露內容，有用之泊洛沙胺包括，但不限於，泊洛沙胺304、504、701、702、704、707、901、904、908、1101、1102、1104、1301、1302、1304、1307、1501、1502、1504、及1508。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物可包含一或多種聚合材料，其包括，但不限於，聚乳酸及共聚物、聚乙酸乙烯酯、纖維素及衍生物(例如羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丙酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基甲基纖維素和烷基纖維素)、交聯葡聚醣、聚乙二醇、二乙胺基乙基葡聚醣、聚(氰基丙烯酸酯)、PEG及PLA的共聚物、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(原酸酯)和水凝膠。較佳地，聚合材料係醫藥上可接受、生物可分解、黏膜黏著性或皮黏著性及/或增進治療劑滲透通過皮膚及/或黏膜表面。
在一個具體實施例中，共聚物/增效劑調配物進一步包含一或多種黏膜黏著劑或皮黏著劑。在一個具 體實施例中，黏膜黏著劑或皮黏著劑促進共聚物/增效劑調配物黏附至皮膚或黏膜。較佳地，黏膜黏著劑或皮黏著劑亦增進治療劑滲透通過皮膚及/或黏膜表面。
根據本揭露內容，有用之黏膜黏著劑或皮黏著劑包括，但不限於，多元醇，諸如丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油及丁二醇；與甘油酯之二醇衍生物，諸如丙二醇之油酸酯；以及非可離子化二醇醚衍生物，諸如乙氧基二甘醇。
根據本揭露內容，有用之黏膜黏著劑或皮黏著劑亦包括聚合物，諸如聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯；乙烯基聚合物(例如聚丙烯酸羥乙基酯、聚甲基丙烯酸羥乙基酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯啶酮)；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素；多醣，諸如藻酸和藻酸鈉。
在一個具體實施例中，局部遞送調配物進一步包含一或多種滲透增效劑。根據本揭露內容，有用之滲透增效劑包括，但不限於，N-月桂基己內醯胺、二乙二醇、單乙醚、正癸基甲基亞碸、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺二甲基甲醯胺、蔗糖單油酸酯、醯胺及其他含氮化合物(例如脲、2-吡咯啶酮、1-甲基-2-吡咯啶酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)、有機酸(例如檸檬酸和琥珀酸)、N-甲基-2-吡咯啶、琉璃苣油、四氫胡椒鹼(tetrahydropiperine，THP)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、肉荳蔻醇、 鯨蠟醇、硬脂醇)、脂肪酸(例如油酸)、脂肪酸酯(例如肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇、甘油)、聚乙二醇單月桂酸酯和卵磷脂。
較佳地，共聚物/增效劑調配物於室溫係固體或半固體，在稍微低於生理溫度之溫度開始融化，且在生理溫度完全融化。一般來說，室溫係低於30℃、低於28℃、低於25℃、低於23℃、低於20℃或、低於18℃。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物在從約30℃至42℃、32℃至40℃、33℃至40℃、35℃至38℃、或34℃至37℃之溫度範圍融化或開始融化。在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物在高於30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、或37℃之溫度融化或開始融化。在某些具體實施例中，生物聚合物調配物在低於45℃、44℃、43℃、42℃、41℃、40℃、39℃、38℃、37℃、36℃、35℃、或34℃之溫度融化或開始融化。
共聚物/增效劑調配物的所欲熱性質可藉由調整各種組成分(包括熱敏聚合材料、黏膜黏著劑、滲透增效劑及/或治療劑)之相對比(例如以重量百分比或莫耳量計而論)達成。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含聚合材料，其重量百分比為約20%至約95%、約25%至約90%、約30%至約85%、約35%至約80%、約40%至約70%、約50%至約90%、約50%至約85%、約60%至約80%、約30%至約40%、約30%至約50%、約70%至約90%、 約70%至約85%或約70%至約80%。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含黏膜黏著劑或皮黏著劑，其重量百分比為約5%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約20%、約5%至約30%、約5%至約20%、約5%至約15%或約15%至約30%。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑或共聚物/延緩劑調配物分別包含滲透增效劑或滲透延緩劑，其濃度範圍從約1重量%(wt%)至約12wt%、約2wt%至約11wt%、約3wt%至約10wt%、約4wt%至約9wt%、約5wt%至約8wt%、約2wt%至約9wt%、約3wt%至約8wt%、約4wt%至約7wt%、約2wt%至約5wt%、或約6wt%至約7wt%。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑或共聚物/延緩劑調配物分別包含滲透增效劑或滲透延緩劑，其濃度高於0.5wt%、1wt%、1.5wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%或30wt%。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑或共聚物/延緩劑調配物分別包含滲透增效劑或滲透延緩劑，其濃度低於70wt%、60wt%、50wt%、45wt%、40wt%、35wt%、30wt%、25wt%、20wt%、15wt%、10wt%、9wt%、8wt%、7wt%、6wt%或5wr%。
在某些特定具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含泊洛沙姆188及丙二醇，兩者之比(w/w)為約100：0、90：10、80：20、70：30、60：40、50：50、40：60、30：70、20：80、10：90、或0：100。在較佳具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含泊洛沙姆188及丙二醇，兩者之比(w/w)為約70：30(37℃或核心體溫)或50：50(30至32℃或皮膚溫度)。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含N-月桂基己內醯胺，其濃度為約1wt%至約12wt%、約2wt%至約11wt%、約3wt%至約10wt%、約4wt%至約9wt%、約5wt%至約8wt%、約2wt%至約9wt%、約3wt%至約8wt%、約4wt%至約7wt%、約2wt%至約5wt%、或約6wt%至約7wt%。在較佳具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含約12wt%N-月桂基己內醯胺。在另外較佳具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含約2wt%N-月桂基己內醯胺。在另一具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含約<12wt%、<11wt%、<10wt%、<9wt%、<8wt%、<7wt%、<6wt%、<5wt%、<4wt%、<3wt%、<2wt%、或<1wt%N-月桂基己內醯胺。可以預期的是N-月桂基己內醯胺的量可經選擇為所欲通量速率與不良副作用(例如刺激、毒性)之間的平衡者。
共聚物/增效劑調配物可用於局部遞送各種先前無法使用滲透增效劑達成之小或大治療劑，其包括，但不限於，大於約50個胺基酸(例如>53個胺基酸、>60個 胺基酸、>70個胺基酸)之大肽及蛋白質、核酸、具有獨特的物理化學結構和/或不被認為可被動經皮或經黏膜遞送性質的化合物。
在一個具體實施例中，激素可包括，但不限於，人或牛生長激素(hGH或bGH)、或似胰島素生長因子1(IGF-1)。
在某些具體實施例中，共聚物/增效劑調配物包含治療劑，其濃度範圍從約0.1mM至約3mM、約0.1mM至約2mM、約0.1mM至約1.5mM、約0.5mM至約2mM、約0.5mM至約1.5mM、約0.01mM至約30mM、約0.01mM至約20mM、約0.1mM至約15mM、約0.05mM至約20mM、或約0.05mM至約15mM。併入到本文所揭露之共聚物/增效劑調配物中之治療劑的量也可由本技術領域具有通常知識者決定(例如基於年齡、治療劑之生物可利用性等)，而使得治療劑以作用在個體產生治療益處之量被遞送至個體。
在一個具體實施例中，該方法包含投藥本揭露內容之共聚物/增效劑調配物至個體之皮膚或黏膜表面，該共聚物/增效劑調配物係使用任何標準局部用貼片設計或其變型，具有共同點為直接施用(生物接口)於皮膚或黏膜表面。在特定具體實施例中，該方法包含投藥共聚物/增效劑調配物至個體之皮膚或黏膜表面，該共聚物/增效劑調配物包含泊洛沙姆188及丙二醇、N-月桂基己內醯胺，及視需要之一或多種治療劑。
本文所使用之術語“個體”係描述有機體，包括哺乳動物諸如靈長類動物，對其可提供以根據本主題揭露內容的調配物治療。可受益於所揭露之治療方法之哺乳動物物種包含，但不限於，猿、黑猩猩、紅毛猩猩、人、猴；和馴養動物如狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、山羊、雞、小鼠、大鼠、豚鼠、及倉鼠。
在某些具體實施例中，本揭露內容之共聚物/增效劑調配物係投藥至皮膚或黏膜表面，其包括，但不限於，子宮頸、陰道、肛門、直腸、眼、耳、鼻、胸部、陰門、喉、及頭和頸。
此揭露內容之具體實施例允許治療劑局部遞送通過皮膚屏障的整個厚度，包括皮膚之角質化頂層(角質層)、上皮細胞層、及真皮、及/或黏膜。至少一種具體實施例允許治療劑局部遞送通過皮膚之非角質化表面及/或黏膜。至少一種具體實施例允許治療劑局部遞送進入到或通過複數層子宮頸鱗狀上皮細胞層。至少一種具體實施例允許治療劑局部遞送至皮膚基底角質細胞及/或黏膜。
至少一種具體實施例可用來作為，施加至正常皮膚或黏膜表面，以避免對皮下注射治療化合物之需要之非侵入性局部經皮或經黏膜遞送系統(或裝置)。用以局部遞送本文之組成物之貼片可包含任何為經皮遞送技術領域所熟知之適當材料(例如，經皮系統、背襯、內襯、膜及膠帶等)。此類材料可商業上取得自各種來源且為技術領域所知。參見例如，可購自3M藥物遞送系統(St.Paul,MN) 者。
其他有用於應用此技術及本文之具體實施例之面向係描述於國際專利申請案編號PCT/US2014/030259，其通過引用方式而併入。
調配物及用於局部給藥之調配物
本主題揭露內容亦提供治療或醫藥調配物，其包含呈可與醫藥上可接受之載劑組合形式之該共聚物/增效劑調配物。在較佳具體實施例中，治療或醫藥調配物於室溫為固體，且於所欲生理溫度轉化成凝膠或液體。
術語"載劑"是指化合物與其一起給藥之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類醫藥載劑可為無菌液體，例如水和油，包括那些石油，如礦物油；植物油如花生油、大豆油和芝麻油；動物油或合成來源油。
適當的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若想要，治療調配物亦可含有少量濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。這些調配物可採乳膏劑、泡沫、貼片、洗劑、滴劑、噴霧劑、凝膠、油、氣霧劑、粉劑、軟膏劑、溶液、懸浮液、乳液等形式。這些調配物可與傳統黏合劑及載劑諸如三酸甘油酯調配。適當醫藥載劑之實例係描述於E.W.Martin之"Remington's Pharmaceutical Sciences"。此類調配物含有治療有效量之該 治療調配物，以及適當量之載劑，以提供適當給藥病患形式。該調配物應適配給藥模式。
本主題揭露內容亦提供組成分之修改，而使得一旦給藥至對象其更安定，亦即一旦給藥，其相較於未經修改形式具有較長有效性時間週期。此類修改為技術領域中具有通常知識者所熟知，例如微包覆等。
本揭露內容之治療或醫藥調配物之有效於治療特定疾病、病況或病症的量，將取決於給藥路徑及疾病、病況或病症的嚴重度，且應根據醫生的判斷和每個患者的情況來決定。
再者，至少一種具體實施例提供含有本文之治療組成物之套組。較佳地，本揭露內容之調配物亦於低於所欲熔解溫度之廣泛溫度範圍安定。於一種具體實施例中，活性治療劑可藉由於使用前立即混合預測定量之各組分而重建。此套組可包括適合保護套組及其內含物(例如，活性劑、貼片、裝置)免於降解與污染之覆蓋包裝材料(例如，塑膠、箔、聚合物材料等)。
本文中任何變數之定義中之化學基團之列表記載包括該變數以及任何單一基團或所表列基團之組合之定義。本文中變數之具體實施例的記載包括該具體實施例呈任何單一具體實施例或與任何其他實施例或其部分之組合。本文中具體實施例的記載包括該具體實施例呈任何單一具體實施例或與任何其他實施例或其部分之組合。
實施例
下面為實施例，其例示實施本揭露內容之程序。這些實施例不應被解釋為限制性。所有的百分比以重量計，且所有的溶劑混合物比例以體積計，除非另有指明。
實施例1
對於兒童期發病和成年發病人生長激素(hGH)缺乏之發生率日益增長和流行，有需要替代每日皮下(sc)注射之方便且實惠的替代品。hGH亦稱為體促素及生長激素-1(GH-1)，以將其與相關蛋白之激素-2(GH-2)區分。我們試圖開發了能夠達成大分子藥物(如hGH的和胰島素)被動遞送數天之方便、非侵入性且實惠之經皮貼片調配劑。我們報告新穎平台技術、組成物，其應用至hGH(22,128Da)之經皮遞送。此溶液經凍乾過夜。該經凍乾粉劑於最佳化調配物中重建以創造原液。該調配物由約49%泊洛沙姆188、約39%丙二醇、及約12%N-月桂基己內醯胺(wt./wt./wt)所組成。於施用前立即從原液新鮮配製了含有不同濃度hGH之調配物，該調配物呈50μL凝膠施用至EpidermFTTM(EFT-300)組織插入物，當該插入物培養於32℃之維持培養基中時，其為具有絲分裂和代謝活性的人皮膚等效物(HSE)。調配物係於劑量範圍0.0001至1.0mg/0.6cm2 hGH培養於32℃，7天。每12小時取樣相同體積培養基，並補充之。hGH濃度係根據製造商之指示使用Quantikine® ELISA套組(R&D Systems)測量。穩態hGH通量(J ss )係使用 斐克第一定律(Fick’s first law)計算。我們觀察到清楚的劑量反應(第1圖)。我們測試開發能夠提供恆定且一致藥物遞送之有效長期配戴型hGH貼片，以取代用於兒童與成人生長激素缺乏(GHD)療法之每天或每週注射之可行性。藉由使用來自這些活體外研究之J ss ，以及已公開之於人的hGH藥物代謝動力學(PK)數據，以使用如下圖式所述之兩種不同模式進行模擬，而證實可行性。
第1圖：使用調配物之具體實施例連續被動經皮遞送人生長激素(hGH、體促素)7天。值得注意的是，hGH具有分子量(MW)為22,124道爾頓(Da)，其係~3.8倍大於人胰島素(5,808Da)。於高度強健人皮膚等效物模式(HSE)中，hGH通量於7天的過程中，於範圍0.0005至0.5mg/0.6cm2呈現劑量反應。馬迪克的(MatTek’s)EpiDermFTTM(EFT-300)組織插入物係屏障增強型(亦即，角質層3倍正常人皮膚厚度)、整個厚度且具代謝與有絲分裂活性之HSE，當其於32℃(皮膚溫度)組織培養器，維持在含血清培養基中，仍為活的至少7天。觀察到連續且一致經皮遞送，如線性累積繪圖所示(每一天相同量的遞送之特徵為恆定穩態通量速率)。於給藥劑量0.3mg/0.6cm2觀察到飽和，因為0.3mg/0.6cm2與0.5mg/0.6cm2劑量的累積曲線重疊，雖然真實的飽和劑量可介能於0.2至0.3mg/0.6cm2。
第2圖：顯示人之外插血清hGH含量作為hGH貼片大小或表面積(cm2)及時間(1至7天)之決定因素之表。外插血清hGH含量係來自觀察0.5mg/0.6cm2飽和 劑量之hGH調配物之具體實施例，於使用2.5ml維持培養液之EpiDermFTTM(EFT-300)累積劑量反應研究之通量(第1圖)，外插成5L成人血液體積。
在左上象限的陰影(淺藍色)對應仍處於特定針對男人之正常隨機血清含量範圍(<5ng/mL或226pmol/L)所需貼片尺寸及時間。
在中間對角線細胞的陰影(中藍色)對應仍處於特定針對女人之正常隨機血清含量範圍：<10ng/mL(452pmol/L)所需之額外貼片尺寸及時間。
在右下象限的陰影(較深藍色)對應仍處於特定針對兒童之正常隨機血清含量範圍0至20ng/mL(0至904pmol/L)所需貼片尺寸及時間。
在右下象限的陰影(最深藍色)對應仍處於特定針對新生兒之正常隨機血清含量範圍：5至40ng/mL(226至808pmol/L)所需貼片尺寸及時間。
外插血清hGH含量係衍生自活體外組織模式，該模式僅評估呈作為時間之函數之滲透物累積測量之經皮傳輸，以證實固定且一致之遞送(曲線應為線性；斜率定義劑量反應)。該等值反映每一天100%藥物代謝/排空模式，因為在這7天研究期間，培養液每24小時移除並替換上新鮮培養液；此方法學為創造“漏槽(in sink)”條件，以從斐克第一擴散定律計算穩態通量的必要條件。
第3圖：顯示相較於以注射對GHD的每週Genotropin®療法，攜帶等效絕對量hGH(上限)之外插最大 hGH貼片尺寸之表。
成人(年齡>18)：假設給藥平均70kg成人男性
小兒(年齡18)：假設分別給藥平均2至18歲，30至70kg男性
小兒：最大貼片尺寸介於3 x 3cm(7.50mg)與4 x 4cm(13.3mg)間可達成正常隨機血清含量範圍1週。
成人(稱重)：最大貼片尺寸介於2 x 2cm(3.33mg)與3 x 3cm(7.5mg)間可達成成人(男人與女人)之正常隨機血清含量範圍。成人(未稱重)：最大貼片尺寸介於1 x 1cm(0.83mg)與2 x 2cm(3.33mg)間可達成成人(男人與女人)正常隨機血清含量範圍1週。
第4圖：值得注意的是，對皮膚形態學複雜結構尚未完全闡明。由Wertz、Swartzendruber、Madison及Downing(1983)首先提出，角質層細胞外空間的脂肪層是由飽和長鏈神經醯胺、游離脂肪酸和膽固醇以1：1：1的莫耳比組成。Norlen(2001)提出該脂肪層作為單一且連貫之凝膠相存在。直到2012，Norlen的團隊才發表，使用玻狀皮膚切片的非常高放大倍率低溫電子顯微鏡學(EM)散焦系列、分子建模以及EM模擬，而於角質層脂質基質近乎天然狀態原位(in situ)決定其原子結構。該結構由下列者之堆疊雙層組成：完全伸展的神經醯胺及與神經醯胺鞘氨醇部分(moiety)相關聯的膽固醇分子；游離脂肪酸與神經醯胺的長鏈脂肪酸部分相關聯。
第5至7圖：顯示藥物代謝動力學(PK)模擬模式結果之表，以證明對下列各年齡/性別群，具合理貼片大小、總貼片劑量、和最大作動持續時間的hGH貼片具體實施例在施用後，可在12小時內達到正常隨機血清hGH含量範圍的上限端：a)第5圖，男人(5ng/mL)；b)第6圖，女人(10ng/mL)；和c)第7圖，兒童(20ng/mL)。設定目標含量於正常範圍的上限端係意圖增強PK模擬概念驗證之強健性。結果係基於觀察0.005至0.5mg/0.6cm2劑量範圍之hGH調配物具體實施例，於使用2.5ml維持培養液之EpiDermFTTM(EFT-300)累積劑量反應研究之hGH穩態通量(第1圖)。藥物代謝動力學計算係基於非房室模型分析(non-compartmental analysis，NCA)，當排空過程遵循一級動力學，如同大多數的藥物當它們以它們的治療劑量使用時所做的(Foye's Principles of Medicinal Chemistry)。經皮貼片遞送的理想模擬模式會需要使用已公開之來自連續皮下輸注之PK數據。吾等使用PKSolver2.0連續靜脈輸注分析功能附加Excel用PK軟體來模擬使用第9圖公式之NCA血管外模式。
第8圖：顯示模擬之hGH貼片PK值之年齡/性別比較表。值得注意的是，對應於第5至7圖中以紅色標出之該等行的值表示貼片大小為低於8 x 8cm(方便尺寸之上限值)及低於10 x 10cm(使用之上限值)，以及表示作動持續時間係至高12週。後者支持以壓倒性的優勢開發有效長期配戴型hGH貼片之可行性，毫無疑問1至2週貼 片是長期配戴型應用之最實用壽命。
第9圖：藥物動力學建模之公式，以預測貼片尺寸及作動持續時間。雖然於正常個體中，因為血清hGH含量整天的廣波動而沒有血清hGH穩態含量，仍有根據年齡/性別之隨機血清hGH測量值範圍。公式3之穩態常數(Css)係用於定義可藉由固定且一致經由hGH貼片遞送，而於GHD設定中達成之假設目標血清穩態含量。
由如本文所揭露之調配物具體實施例所媒介之大分子藥物(例如，IGF-1、hGH)之被動經皮遞送，經假說成通過其組分(熱敏聚合物、皮黏著劑、及化學滲透增效劑)之協同效果而發生，所有這些組分貢獻化學滲透增效性質。併入非離子性兩性三嵌段共聚物(泊洛沙姆188)意味著形成“孔洞(pore)”之可能性，其中親油性聚氧丙烯核與周圍角質層細胞外脂質基質結構(如前所確定者)交互作用，同時側接聚氧乙烯臂之親水性部分則劃分在該孔洞中心。此類假定孔洞的尺寸可能於某範圍呈隨機分布而不同。此類假定孔洞的尺寸分布可能遵循鐘型曲線，而使得小分子藥物“通過”所有該等孔洞，中型尺寸藥物(例如胰島素)通過大部分構成該等孔洞之具有尺寸分布橫跨鐘型曲線之中央部分之孔洞，以及大藥物(例如hGH或更大者)僅通過在鐘型曲線之上限尺寸分布之具較少數量之大孔洞。如果是這種情況，一種增加大分子通量之策略係將鐘型曲線朝上限尺寸分布移動(亦即“將曲線朝右移動”)。
等效物
在替代性具體實施例中，數種元件之功能可能由較少元件或單一元件執行。類似地，在某些具體實施例中，任何功能元件可實行較少或不同於關於例示具體實施例所描述的那些操作。
雖然已描述某些根據此揭露之具體實施例，此揭露不僅限於所描述之具體實施例。可在不悖離本揭露之精神或保護範圍下，對所描述之具體實施例之任一者進行各種改變及/或修改。所述具體實施例之元件、步驟、特徵及/或面相之各式組合，也屬可行且可涵蓋於其中，即使是該組合並未於本文中明確識別之。
藉由引述方式而併入
所有本文中所載之專利、公開之專利申請案及其他參考文獻之整體內容，係明確地藉由引述方式而將它們整體內容併入本文中。
本案圖式為實驗數據和一般皮膚結構的示意圖，故本案無代表圖。

Claims (45)

  1. 一種組成物，其包含丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、N-月桂基己內醯胺(LP)及hGH。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為49：39：12(重量計)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為55：43：2(重量計)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、及N-月桂基己內醯胺(LP)之比為56：44：0(重量計)。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中，該hGH為經凍乾hGH。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中，該hGH以0.1至10mg/50μL之範圍存在。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，進一步包含IGF-1。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之組成物，其中，該IGF-1以0.1至10mg/50μL之範圍存在。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其係缺乏氮酮。
  10. 一種促進個體生長之方法，其包含投藥如申請專利範圍第1項所述之組成物至該個體。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中，該投藥係 局部。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH以0.1至10mg/50μL/cm2之範圍投藥。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH透過附著至該個體多達168小時之貼片投藥。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH透過附著至該個體多達24小時之貼片投藥。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在初始投藥24小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在初始投藥48小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在初始投藥72小時後，滲透通過EpiDermFTTM之hGH係至少1ng/cm2/hr。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈固體形式。
  19. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈凝膠形式。
  20. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係連續且一致地投藥至少7天。
  21. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係連續且一致地投藥至少3天。
  22. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係連續且一致地投藥至少24小時。
  23. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時達成至少5至200ng/mL之血清hGH累積。
  24. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時達成至少10至150ng/mL之血清hGH累積。
  25. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時達成至少5至100ng/mL之血清hGH累積。
  26. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH係投藥而使得於24至168個接續小時達成至少10至125ng/mL之血清hGH累積。
  27. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH以0.5至10mg/wk之劑量投藥。
  28. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH以1至50mg/wk之劑量投藥。
  29. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該hGH以0.5至15mg/wk之劑量投藥。
  30. 一種套組，包含如申請專利範圍第1項所述之組成物以及用於局部投藥如申請專利範圍第1項所述之組成物之裝置。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之套組，其中，該裝置係 貼片。
  32. 如申請專利範圍第30項所述之套組，其中，如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈固體形式。
  33. 如申請專利範圍第30項所述之套組，其中，如申請專利範圍第1項所述之組成物係呈凝膠形式。
  34. 如申請專利範圍第31項所述之套組，其中，該貼片進一步包含黏著劑材料。
  35. 如申請專利範圍第31項所述之套組，進一步包含覆蓋材料，以於運輸與儲存期間保護如申請專利範圍第1項所述之組成物。
  36. 如申請專利範圍第31項所述之套組，其中，該貼片係不大於10 x 10(cm x cm)。
  37. 一種裝置，包含如申請專利範圍第1項所述之組成物及貼片。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含背襯。
  39. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含黏著劑。
  40. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含經如申請專利範圍第1項所述之組成物塗覆之積層。
  41. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含離型襯。
  42. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含呈固體形式之如申請專利範圍第1項所述之組成物。
  43. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片包含呈凝膠形式之如申請專利範圍第1項所述之組成物。
  44. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片係不大於10 x 10(cm x cm)。
  45. 如申請專利範圍第37項所述之裝置，其中，該貼片係1 x 1(cm x cm)。
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