TW201623240A - ２－醯基亞胺吡啶衍生物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明為式(I)所表示的化合物之製造方法，
□
包括下述步驟：藉由使用作為醯化劑的三氟醋酸使式(A)所表示的化合物的2位胺基醯基化，而製造出式(B)所表示的化合物之步驟；及使式(B)所表示的化合物的1位氮原子進一步烷基化之步驟。
Description
本發明關於一種具有2-醯基亞胺吡啶構造的衍生物之製造方法。
後述式(I)所表示之2-醯基亞胺吡啶衍生物，如專利文獻5所示般，是有效作為有害生物防除劑的化合物。
具有2-醯基亞胺吡啶構造的有害生物防除劑的製造方法，已知有專利文獻1~5、及非專利文獻2所記載之方法。
然而在專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、及非專利文獻2中，並沒有記載關於以後述式(B)所表示的化合物為中間體的製造方法。另外，關於後述式(I)所表示的化合物，也沒有記載具體的製造方法。另外，在非專利文獻3中揭示了2-乙醯胺吡啶的互變異構物為N-(吡啶-2(1H)-亞基)-乙醯胺，然而並沒有記載其具體的製造方法、或鹵醯衍生物的製造方法。
另一方面，專利文獻4及5揭示了式(I)所表
示的化合物的具體之製造方法。然而，一般在醯化劑採用三氟醋酸酐等的酸酐的情況下，雖然因為其反應性高，能夠得到高產率的情形很多，然而會副生成1當量的羧酸化合物，因此在工業、經濟上是不利，對環境造成的影響也很大。
另外，一般而言，羧酸化合物的反應性低，難以直接進行醯基化，因此併用縮合劑的情形很多，若併用縮合劑，則會有產生其他廢棄物的問題。其他方法大多是產生羧酸化合物的酸醯氯而使用於醯基化，然而尤其三氟醋酸，如非專利文獻4所記載般，若不添加助觸媒，則通常難以合成出酸醯氯。此外，三氟醋酸醯氯為沸點-27℃的氣體，由三氟醋酸衍生成酸醯氯，在工業上使用時，必須採用特殊的設備。另外，如專利文獻6所示般，藉由使三氟醋酸與甲苯或二甲苯等的高沸點的溶媒脫水回流，也能夠得到醯基化體，然而必須在高溫下長時間反應，工業上是不利的。
亦即到目前為止並沒有文獻報告是使用三氟醋酸，不使用縮合劑，不須要特殊的設備，而且不須在高溫下長時間反應，以高產率得到醯基化化合物。
專利文獻1：歐洲專利申請公開第432600號說明書
專利文獻2：日本特開平05-78323號公報
專利文獻3：歐洲專利申請公開第268915號說明書
專利文獻4：國際公開第2013/031671號說明書
專利文獻5：國際公開第2012/029672號說明書
專利文獻6：日本特開2009-292799號公報
非專利文獻1：Masaya Matsumura等，Pest Management Science，2008年，64卷，11號，1115~1121頁
非專利文獻2：Botho Kickhofen等，Chemische Berichte，1955年，88卷，1103~1108頁
非專利文獻3：Wladysl, aw Pietrzycki等，Bulletin des Societes Chimiques Belges，1993年，102卷，11-12號，709~717頁
非專利文獻4：新實驗化學講座14卷1107頁
本發明之目的在於提供一種製造方法，可使產量安定，減少對環境負擔，並且低價地提供後述式(I)所表示的N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺作為有害生物防除劑。
依據第一發明，本發明人等發現在以式(A)所表示的化合物作為起始物質，以式(B)所表示的化合物為中間體，而得到下述式(I)所表示的化合物的製造方法之中，藉由使用三氟醋酸及反應試藥(X)，能夠使試藥的使用量少、反應所產生的廢棄物少，且工業上及經濟上有效率地製造出目標化合物，而完成了本發明。
亦即，本發明提供下述式(I)所表示的化合物之製造方法如下述。
<1>提供一種製造方法，其係下述式(I)所表示的化合物之製造方法，
並且如下述反應式所示般，包括下述步驟而成：
藉由使用三氟醋酸及反應試藥(X)使式(A)所表示的化合物的2位胺基醯基化，製造出式(B)所表示的化合物之步驟；及進一步使用式(C)所表示的化合物使式(B)所表示的化合物的1位氮原子烷基化之步驟。
<2>如<1>所記載之製造方法，其中與醯化劑同時使用的試藥(X)為亞硫醯氯。
<3>如<1>或<2>所記載之製造方法，其中式(B)所表示的化合物的反應所使用的鹼為吡啶或N-甲基咪唑。
<4>如<1>至<3>中任一項所記載之製造方法，其中式(B)所表示的化合物的反應所使用的溶媒為醚系或酯系溶媒。
<5>如<1>至<4>中任一項所記載之製造方法，其中使用醯化劑的三氟醋酸相對於式(A)所表示的化合物1.0~2.0當量，同時使用亞硫醯氯0.5~1.5當量及吡啶或N-甲基咪唑1.5~3.0當量。
此處，式(B)的化合物的製造所使用的鹼可回收再利用，而可減少廢棄物的發生與對環境的負擔。
依據本發明，能夠因應必要以單鍋法(one-pot)，並以工業上、經濟上有利且減少對環境的負擔的方式，製造出能夠有效作為有害生物防除劑的式(I)所表示的
化合物。
在本說明書之中，鹼的「當量」，在例如相對於式(A)所表示的化合物1莫耳使用碳酸鉀1莫耳的情況，是指2當量，在使用氫氧化鈉或碳酸氫鈉1莫耳的情況，是指1當量，在使用有機鹼1莫耳的情況，是指1當量。
在本說明書之中，「鹽」表示鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等的無機酸鹽、三氟醋酸鹽、二氟醋酸鹽、二氯醋酸鹽等的有機酸鹽等。
以下的路徑圖對本發明進一步詳細說明。
另外，在本發明中，上述路徑圖所示的式(B)所表示的化合物，不需後處理或單離即可使用於後續步
驟。
[1]由式(A)所表示的化合物製造出式(B)所表示的化合物
式(A)所表示的化合物可利用市售的化合物，或可依據例如文獻(Journal of labeled compounds & radiopharmaceuticals(1987),24(2)119-123)所記載之方法得到。
由式(A)所表示的化合物使用三氟醋酸製造出式(B)所表示的化合物的方法，可在無溶媒或對反應沒有影響的溶媒中，對於式(A)所表示的化合物在鹼的存在下或非存在下進一步使用試藥(X)實施。
此處所謂的試藥的當量數，是指相對於全部式(A)所表示的化合物的當量數。
所可使用的溶媒，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等的芳香族烴系溶媒、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯系溶媒、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、第三丁基甲醚等的醚系溶媒、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈等的非質子性極性有機溶媒、二氯甲烷、氯仿等的鹵素系溶媒、環己烷等的烴系溶媒、丙酮、甲基乙基酮等的酮系溶媒、水，或該等的混合溶媒。
合適的溶媒可列舉甲苯、酯系溶媒、醚系溶媒、或該等的混合溶媒。
所可使用的鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等的無機鹼、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶、N-甲基咪唑等的有機鹼、乙氧基鈉、甲氧基鈉、第三丁氧基鉀等的醇鹽。鹼亦可不使用，而在鹼的存在下進行反應的情況，合適的鹼可列舉吡啶、N-甲基咪唑。在鹼的存在下進行反應的情況，鹼的使用量為0.01~20.0當量，宜為1.0~5.0當量。
醯化劑的三氟醋酸可單獨使用，然而亦可依照情況，與三氟醋酸酐、三氟醋酸醯氯、三氟醋酸乙酯等的其他醯化劑的1種或2種以上混合使用。該等之中，以單獨使用三氟醋酸為佳。醯化劑的使用量係以0.5~10.0當量為佳，1.0~5.0當量為較佳。
進一步同時使用的試藥(X)可列舉選自亞硫醯氯、氧氯化磷、草酸二醯氯等的至少1種以上的試藥，該等可單獨或組合使用。試藥(X)的使用量係以使用0.2~5.0當量為佳。
反應溫度係以定在-80℃~200℃的範圍為佳。反應時間係以定在0.1小時~7天的範圍為佳。
較佳的條件為使用作為溶媒的甲苯、醚系溶媒、酯系溶媒、或該等的混合溶媒，並使用三氟醋酸1.0~2.0當量、與選自亞硫醯氯、氧氯化磷、或草酸二醯氯
之中1種以上的試藥0.3~3.0當量，在作為鹼的吡啶或N-甲基咪唑的存在下，反應溫度為-10℃~80℃、反應時間為0.1小時~1天。
特佳的條件為以下的條件。醯化劑採用三氟醋酸，溶媒採用醚系溶媒、酯系溶媒、或該等的混合溶媒，醯化劑的使用量為1.0~2.0當量。進一步同時使用亞硫醯氯，其使用量為0.5~1.5當量。此外鹼採用吡啶或N-甲基咪唑1.5~3.0當量，反應溫度為-10℃~60℃、反應時間為0.1小時~12小時。
[2]由式(B)所表示的化合物製造出式(I)所表示的化合物
由式(B)所表示的化合物製造出式(I)所表示的化合物的方法，是藉由在無溶媒或溶媒中，使式(B)所表示的化合物在鹼的存在下與式(C)所表示的化合物反應而得到產物。
所可使用的溶媒可列舉二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、第三丁基甲醚等的醚系溶媒、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-哌嗪酮、N,N-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈等的非質子性極性有機溶媒、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯系溶媒、二氯甲烷、氯仿等的鹵素系溶媒、甲苯、二甲苯、乙苯等的芳香族烴系溶媒、及該等的混合溶媒，宜為非質子性極性有機溶媒。較佳為選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙
醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈所構成之群中的1種或2種以上的溶媒、或選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈所構成之群中的1種或2種以上的溶媒與芳香族烴系溶媒的混合溶媒，特佳為僅使用二甲亞碸，僅使用N,N-二甲基甲醯胺，或使用二甲亞碸與甲苯的混合溶媒或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯的混合溶媒。
在鹼的存在下進行反應的情況，所可使用的鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等的無機鹼、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙苯胺等的有機鹼，宜為碳酸鉀、碳酸氫鉀、吡啶、三乙基胺等，較佳為碳酸鉀。
式(C)所表示的化合物的使用量，宜為相對於式(B)所表示的化合物0.7~2.0當量，較佳為0.7~1.2當量。
在鹼的存在下進行反應的情況，鹼的使用量佳為相對於式(B)所表示的化合物1.0~10.0當量，較佳為1.0~6.0當量，特佳為1.0~2.4當量。
反應溫度係以定在20℃~100℃的範圍為佳，定在40℃~80℃的範圍為較佳。反應時間係以定在0.1小
時~3天的範圍為佳，定在1小時~1天的範圍為更佳。
特佳的條件為溶媒僅採用N,N-二甲基甲醯胺、僅採用二甲亞碸、採用N,N-二甲基甲醯胺與甲苯的混合溶媒或二甲亞碸與甲苯的混合溶媒，式(C)所表示的化合物的使用量為相對於式(B)所表示的化合物0.7~1.2當量，反應溫度為40℃~80℃，反應時間為1小時~2天，鹼為碳酸鉀1.0~2.4當量。
[3]由式(A)所表示的化合物，經過式(B)所表示的化合物得到式(I)所表示的化合物之單鍋法製造
由式(A)所表示的化合物合成式(I)所表示的化合物時，不需將式(B)所表示的化合物單離，進行後續步驟，可得到式(I)所表示的化合物。
具體而言，使式(B)所表示的反應物直接反應，或在減壓下將過剩的試藥除去，然後，或者，將副生成的有機鹼的鹽過濾，藉由分液操作等將其除去，然後添加式(C)所表示的化合物與鹼，使其在上述條件下反應，可得到式(I)所表示的化合物。
由式(A)所表示的化合物經過式(B)所表示的化合物得到式(I)所表示的化合物的方法之佳例子例如使用醚系溶媒、酯系溶媒、或該等的混合溶媒，使式(A)所表示之化合物與作為醯化劑的三氟醋酸進行反應，而得到式(B)所表示的化合物，然後將副生成的有機鹼之鹽過濾，藉由分液操作等將其除去，加入芳香族烴系溶媒、非質子性極性有機溶媒、或該等的混合溶媒、以及式(C)所表示
的化合物與鹼直接反應，或在減壓下將芳香族烴系溶媒餾除同時使其反應，而得到式(I)所表示的化合物之方法。
[4]在單鍋法製造之中由式(A)所表示的化合物製造出式(B)所表示的化合物
此處所謂的試藥的當量數，是指相對於全部式(A)所表示的化合物的當量數。
在醯化劑採用三氟醋酸的情況下，特佳的條件如下述。
醯化劑採用三氟醋酸，溶媒採用醚系溶媒、酯系溶媒、或該等的混合溶媒，醯化劑的使用量為1.0~2.0當量。進一步同時使用亞硫醯氯，其使用量為0.5~1.5當量。此外鹼採用吡啶或N-甲基咪唑1.5~3.0當量，反應溫度為-10℃~60℃，反應時間為0.1小時~12小時。
[5]在單鍋法製造之中由式(B)所表示的化合物製造出式(I)所表示的化合物
由式(B)所表示的化合物得到式(I)所表示的化合物特佳的條件為溶媒僅採用N,N-二甲基甲醯胺、僅採用二甲亞碸、採用N,N-二甲基甲醯胺與甲苯的混合溶媒或二甲亞碸與甲苯的混合溶媒，式(C)所表示的化合物的使用量為相對於式(B)所表示的化合物0.7~1.2當量，反應溫度為40℃~80℃、反應時間為1小時~2天，鹼為碳酸鉀1.0~2.4當量。
[6]由粗產物精製單離出式(I)所表示的化合物之方法
式(I)所表示的化合物，可藉由將通常使用的結晶化法、溶媒萃取法、管柱層析法等單獨或組合使用來精製單離。溶媒萃取法所使用的溶媒只要是不會與水混和的溶媒，則並無特別限制，具體而言可列舉醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲苯、乙苯、二乙醚、二異丙基醚、二氯甲烷、氯仿等。結晶化法所使用的溶媒可列舉水、己烷、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、二乙醚、二甲苯、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等、或該等的混合溶媒。
式(I)所表示的化合物合適的精製單離方法為結晶化法，結晶化溶媒係以單獨或組合使用丙酮、甲苯、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、二甲苯、N-甲基-2-吡咯啶酮、或N,N-二甲基乙醯胺為佳，較佳為選自水、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、或二甲亞碸的組合。
以下揭示本發明的具體例，然而本發明並不受該等所限定。
使2-胺基吡啶18.8g溶於1,2-二甲氧基乙烷34.7g、吡啶34.8g，在0℃下依序滴入三氟醋酸25.1g、亞硫醯氯
26.2g，並在室溫下攪拌1小時。將反應液在110hPa、50℃下減壓濃縮25分鐘，然後加入1,2-二甲氧基乙烷26g，將所析出的固體過濾除去，並使用1,2-二甲氧基乙烷合計86.8g清洗固體。
將此濾液減壓濃縮，並加入2-氯-5-氯甲基吡啶33.4g、二甲亞碸55g、甲苯17.3g、碳酸鉀(粉末)19.3g，在60℃、130hPa攪拌2小時，在70℃、80hPa攪拌1小時，然後將反應液注入至120g的水中，使用約7.9g的甲醇清洗茄型燒瓶中剩下的固體。將其在室溫下攪拌1小時，然後將所析出的固體過濾收集，以水40g清洗2次，以甲苯34.7g清洗2次，然後減壓乾燥一晚，而得到目標化合物56.5g(產率90%)。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.57(2H,s),6.92(1H,td),7.31(1H,d),7.80(1H,td),7.87(1H,dd),7.99(1H,dd),8.48(2H,m)
13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：53.8,115.5,117.2(q),122.1,124.7,130.0,139.2,140.0,142.5,149.7,151.8,158.9,163.5(q)
MS：m/z=316(M+H)。
使2-胺基吡啶4.7g溶於甲苯26g、吡啶9.5g，在0℃下依序滴入三氟醋酸6.27g、亞硫醯氯6.54g，在室溫下攪
拌1小時。將反應液在120hPa、60℃下減壓濃縮10分鐘，然後加入甲苯17.3g，在110hPa、60℃下減壓濃縮10分鐘。將所析出的固體過濾除去，並使用甲苯合計39g將固體洗淨。
在此濾液中加入2-氯-5-氯甲基吡啶8.05g、N,N-二甲基甲醯胺70.8g、碳酸鉀(粉末)8.28g，在60℃、130hPa攪拌2小時，在70℃、80hPa攪拌1小時，然後將反應液注入至80g的水中，以合計7.9g的甲醇清洗茄型燒瓶中剩下的固體。將其在室溫下攪拌1小時，然後將所析出的固體過濾收集，以水20g清洗2次，以甲苯17.3g清洗2次，然後減壓乾燥一晚，而得到目標化合物13.02g(產率83%)。
使2-胺基吡啶28.2g溶於二噁烷56.4g，於其中加入N-甲基咪唑54.2g。在冰冷的溫度下加入三氟醋酸35.9g及亞硫醯氯41.0g。在室溫下攪拌1.5小時，然後將二噁烷層分離，以二噁烷56.4g將下層萃取。重覆萃取3次，將所回收的二噁烷層濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶46.2g、N,N-二甲基甲醯胺66.6g、甲苯24.4g及碳酸鉀29.0g，在60℃且在120~80hPa的減壓下反應4小時。將反應液滴至溫水170g，並將析出物過濾。將濾出物以水84g及甲苯72.8g洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合
物82.6g(產率87.2%)。
使2-胺基吡啶18.8g溶於四氫呋喃35.6g、吡啶34.8g，在0℃下依序滴入三氟醋酸25.1g、亞硫醯氯26.2g，在40℃下攪拌1小時。將四氫呋喃層分離，加溫至45℃，同時使用四氫呋喃35.6g將下層萃取2次，將萃取液全部合併，進行減壓濃縮。於其中依序加入溶於二甲亞碸55g的2-氯-5-氯甲基吡啶32.2g、甲苯17.3g、碳酸鉀(粉末)19.3g，在60℃、130hPa攪拌2小時，在70℃、80hPa攪拌1小時，然後將反應液注入至120g的水中。將其在室溫下攪拌1小時，然後將所析出的固體過濾收集，以水40g清洗2次，以甲苯34.7g清洗2次，然後減壓乾燥一晚，而得到目標化合物55.3g(產率88%)。
使2-胺基吡啶18.8g溶於吡啶34.8g及第三丁基甲醚37.6g的混合溶媒，在冰冷的溫度下加入三氟醋酸23.9g及亞硫醯氯26.2g，在室溫下攪拌1小時。將反應液過濾，以第三丁基甲醚18.7g洗淨3次。將濾液全部合併，在減壓下將溶媒餾除。於其中加入二甲亞碸51.7g及2-氯-5-氯甲基吡啶16.2g，使其溶解，進一步加入粉末碳酸鉀
19.3g，在60℃下攪拌2小時，並在70℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至水120g，然後放涼至室溫，攪拌30分鐘。將結晶過濾，以水40g洗淨4次，以甲苯34.7g洗淨2次。將所得到的結晶在減壓且在60℃下乾燥，而得到目標化合物53.4g(產率84.8%)。
使2-胺基吡啶18.8g溶於二噁烷37.6g，於其中加入吡啶34.8g。在冰冷的溫度下加入三氟醋酸23.9g及亞硫醯氯26.2g。在室溫下攪拌45分鐘，然後將二噁烷層分離，以二噁烷37.6g將下層萃取。重覆萃取3次，將所回收的二噁烷層減壓濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶32.4g、二甲亞碸73.7g、甲苯40.7g及碳酸鉀19.3g，在60℃、100hPa的減壓下，攪拌2小時。進一步加入碳酸鉀2.76g，在相同條件下攪拌1小時。將反應液滴至溫水180g，並以甲醇7.9g清洗。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水及甲苯洗淨，然後暫時減壓乾燥。再度將其以水洗淨，然後再度減壓乾燥，而得到目標化合物58.6g(產率93.0%)。
例如由依據合成例6所得到的吡啶鹽酸鹽將二噁烷減壓餾除，而得到185g的粗吡啶鹽酸鹽。在冰冷的溫度下
添加7N的氨甲醇溶液，使其中和，然後進行蒸餾。回收約110~114℃的餾出物，而得到吡啶93.3g。
例如由依據合成例6所得到的吡啶鹽酸鹽將二噁烷減壓餾除，而得到282g的粗吡啶鹽酸鹽。加入甲醇100g使其溶解，然後在冰冷的溫度下加入甲氧基鈉118.8g使其中和，然後加入流動石蠟87g。進行蒸餾，並回收約110~114℃的餾出物，而得到吡啶116.4g。
例如由依據合成例6所得到的吡啶鹽酸鹽將二噁烷減壓餾除，而得到136.1g的粗吡啶鹽酸鹽。加入水32g及48%苛性鈉100g使其中和，將其以醋酸乙酯90g萃取。在水相中加入水120g，再度以醋酸乙酯45g萃取，將醋酸乙酯層合併。將其蒸餾，並除去約76℃的餾出物，然後在殘渣中加入環己烷20g，以dean-stark回流裝置進行脫水。藉由蒸餾將環己烷除去，然後將殘渣蒸餾，並回收約114℃的餾出物，而得到吡啶57.8g。
使2-胺基吡啶18.8g溶於二噁烷35.5g，於其中加入在合成例8所回收的吡啶30.1g及新的吡啶7g。在冰冷的
溫度下加入三氟醋酸23.9g及亞硫醯氯26.2g。在室溫下攪拌45分鐘，然後將二噁烷層分離，以二噁烷37.6g將下層萃取。重覆萃取2次，將所回收的二噁烷層濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶30.8g、二甲亞碸51.7g及碳酸鉀19.3g，在60℃下攪拌3小時，在70℃下攪拌1小時。將反應液滴至水110g，並以甲醇7.9g清洗反應容器。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水及甲苯洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物53.2g(產率84.3%)。
使2-胺基吡啶18.8g溶於醋酸乙酯37.6g及吡啶34.8g。在冰冷的溫度下加入三氟醋酸23.9g及亞硫醯氯26.2g。在45℃下攪拌45分鐘，然後將醋酸乙酯層分離，以醋酸乙酯37.6g在45℃下將下層萃取。重覆萃取2次，將所回收的醋酸乙酯層濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶32.4g、二甲亞碸62g及碳酸鉀19.3g，在60℃下攪拌3小時。將反應液滴至水132g，以甲醇9.5g清洗反應容器。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水200g及甲苯100g洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物57.8g(產率91.7%)。
使2-胺基吡啶9.4g溶於醋酸丁酯18.8g及吡啶17.4g。在冰冷的溫度下加入三氟醋酸11.97g及亞硫醯氯13.1g。在45℃下攪拌30分鐘，然後將醋酸丁酯層分離，以醋酸丁酯18.8g在45℃下將下層萃取。重覆萃取2次，將所回收的醋酸丁酯層濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶16.0g、二甲亞碸31g及碳酸鉀9.7g，在60℃、80hPa的減壓下攪拌2小時。將反應液滴至水75g，並以甲醇6g清洗反應容器。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水100g及甲苯52.2g洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物28.8g(產率91.4%)。
使2-胺基吡啶94g溶於醋酸乙酯188g及吡啶174g。在6~30℃的溫度下加入三氟醋酸119.7g及亞硫醯氯131g。在35~45℃下攪拌30分鐘，然後加入酯酸乙酯94g，再度在30℃下攪拌45分鐘。將其過濾，在反應容器中加入醋酸乙酯188g，將剩下的殘渣在30℃下攪拌5分鐘，使其洗淨。再度將其過濾，再度在反應容器中加入醋酸乙酯94g，將剩下的殘渣在30℃下攪拌5分鐘使其洗淨。再度將其過濾，並將全部的濾液合併，然後將溶媒濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶156.3g、二甲亞碸310g及碳酸鉀96.6g，在60℃、300hPa的減壓下攪拌2.5小時。將
反應液滴至水670g，並以甲醇79g清洗反應容器。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水1000g及甲苯433g洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物275g(產率87.1%)。
使2-胺基吡啶94g溶於醋酸乙酯282g及吡啶174g。在6~30℃的溫度下加入三氟醋酸119.7g及亞硫醯氯131g。在35~45℃下攪拌30分鐘，然後再度在30℃下攪拌90分鐘。將其過濾，在反應容器中加入醋酸乙酯188g，將剩下的殘渣在30℃下攪拌5分鐘使其洗淨。再度將其過濾，加入醋酸乙酯188g，將剩下的殘渣在30℃下攪拌5分鐘使其洗淨。再度將其過濾，再度在反應容器中加入醋酸乙酯94g，將剩下的殘渣在30℃下攪拌5分鐘使其洗淨。再度將其過濾，並將全部的濾液合併，然後將溶媒濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶150.3g、二甲亞碸267g及碳酸鉀96.6g，在60℃、150hPa的減壓下攪拌2小時。使反應液昇溫至70℃，然後滴至水564g，並以水94g及甲醇55mL清洗反應容器。在室溫下攪拌2小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水600mL及60%甲醇400mL洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物269.3g(產率85.5%)。
使2-胺基吡啶4.7g溶於醋酸乙酯28.2g及吡啶11.9g。在0~40℃的溫度下加入三氟醋酸11.4g及亞硫醯氯8.9g。在35~45℃下攪拌30分鐘，然後回收醋酸乙酯層，以醋酸乙酯14.1g將下層萃取。重覆萃取2次，將所回收的醋酸乙酯層濃縮。於其中加入2-氯-5-氯甲基吡啶8.76g、二甲亞碸17g及碳酸鉀8.28g，在60℃下攪拌4小時。使反應液昇溫至70℃，然後滴至水50g，並以甲醇5mL清洗反應容器。在室溫下攪拌1小時，然後將析出物過濾。將濾出物以水20mL及60%甲醇20mL洗淨，然後減壓乾燥，而得到目標化合物14.7g(產率93.1%)。
如以上說明般，依據本發明，能夠因應必要以單鍋法，工業上有利，且減少對環境的負擔的方式製造出能夠有效作為有害生物防除劑的前述式(I)所表示之2-醯基亞胺吡啶衍生物，甚至使產量安定，低價地供給有害生物防除劑。所以，本發明在有害生物的防除領域能夠有很大的貢獻。
Claims (4)
- 一種製造方法，其係下述式(I)所表示的化合物之製造方法，
- 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中與醯化劑同時使用的試藥(X)為亞硫醯氯。
- 如申請專利範圍第1或2項之製造方法，其中式(B) 所表示的化合物的反應所使用的鹼為吡啶或N-甲基咪唑。
- 如申請專利範圍第1~3項中任一項之製造方法，其中式(B)所表示的化合物的反應所使用的溶媒為醚系或酯系溶媒。
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