TW201622714A - 以苯氧烷基羧酸抑制或治療肌萎縮性脊髓側索硬化症之方法 - Google Patents
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Abstract
一種具化學式(I)的化合物,或其代謝物,或具化學式(I)的化合物之酯類或其代謝物,或其中各者之藥學上可接受的鹽類:
□
其中:m為自2至5的整數及包括2與5在內;n為自3至8的整數及包括3與8在內;及X1與X2係各獨立為硫、氧、亞磺醯基或磺醯基,前提在於X1與X2並非同時為氧。該化合物可適用於肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化症或家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其中各者的症狀之治療、抑制或預防其進程。
Description
本申請案主張於2014年5月8日提出申請之第61/990,583號美國暫准申請案及於2014年7月25日提出申請之第62/029,260號美國暫准申請案之優先權,其中各者之內容在此併入本案以為參考資料。
該技術係有關於藉由投予苯氧烷基羧酸類而用於下列疾病之治療、抑制或預防進程:肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化症或家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其中各者的症狀;導致其等或由其等產生之病況;及/或其中各者的負面影響。
肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)亦稱作路格里克氏(Lou Gehrig)病,係一種進行性的致命性神經疾病,這疾病攻擊負責控制隨意肌的神經元。患有ALS的個體經常死於呼吸衰竭,通常在症狀發作的3至5年內死亡。在美國即
有高達20,000至30,000人患有ALS,及預估每年有5,000人被診斷出患有這疾病。ALS是全球最常見的神經肌肉疾病之一,影響了所有人種與來自各種族裔背景的人們。ALS通常影響40至60歲的人們,但更年輕與更年長的人也罹患這種疾病。對於男性的影響多過女性。
就一方面而言,提供在一病患中用於選自肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、原發性脊髓側索硬化症(PLS)及家族性ALS或其症狀之一疾患之治療、抑制或預防進程之一種方法,該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物:
或其代謝物,或具化學式(I)的化合物之酯類或其代謝物,或其中各者之藥學上可接受的鹽類,其中m為自2至5的整數及包括2與5在內,n為3至8的整數及包括3與8在內,X1與X2各獨立地代表硫、氧、亞磺醯基或磺醯基,前提在於X1與X2並非同時為氧。
在一實施例中,所治療的疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,所治療的疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,所治療
的疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
在另一實施例中,所抑制的疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,所抑制的疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,所抑制的疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
在另一實施例中,預防進程之疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,預防進程之疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。在另一實施例中,預防進程之疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
在一實施例中,具化學式(I)的化合物係具化學式(IA)的一化合物(或MN-001):
在另一實施例中,具化學式(I)與(IA)之化合物的代謝物係具化學式(IB)的化合物(或MN-002):
圖1係以圖示方式比較Sod1突變體(Sod1-)與野生
型(Sod1+)的壽命。突變體的最長壽命為25至30天,相較於對照組的70至80天;從壽命曲線可表明陽性化合物活性。
圖2係以圖示方式說明在成蠅暴露於2毫莫耳的巴拉刈(paraquat)之後,SOD1無效成蠅相較於野生種群之高敏感度(生存力%)。對於巴拉刈處理之抗性可表明試驗化合物的陽性活性。
圖3係以圖示方式說明具有受干擾的SOD基因(DMSO)的果蠅,在暴露於巴拉刈之後顯示較低的存活百分比(見SOD-DMSO與SOD-無巴拉刈),及以二種正對照組化合物(抗SMA化合物利鲁唑(riluzole)或抗氧化劑維生素E)中之任一者處理時則增加該百分比,MN-001亦然並且呈劑量依賴性。
圖4係以圖示方式說明所分析的各基因型之至少150隻蠅在29℃的存活百分比:野生型雜交的F1、VAPB突變體雜交的F1;及VAPB突變體系群。使用Graph pad軟體,用學生t-檢定計算***p值<0.0001。
如說明書中及所附申請專利範圍中所用之單數形式“一(a)”、“一(an)”及“該”係包括複數的提述對象,除非上下文另有明確說明。
對於一病患“投予”一藥物或一藥物的“投藥作用”(及該詞的文法等效用語)係包括直接投藥作用,其包括自行給藥在內;及包括間接投藥作用,其包括開立藥物
處方的行為。例如,如本申請案中所用,指示病患自行投予藥物及/或開立藥物處方給一病患之醫生,係將該藥物投予病患。
置於一基團之前的“CX”係指該基團中的碳原子數目為X。
“烷基”係指具有1至12個碳原子之單價非環化烴基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基等。
“芳基”係指具有至多10個碳原子之單價芳香族烴基。芳基的非限制性實例包括苯基與萘基。
“雜芳基”係指在芳香族環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮、硫所組成之群組的雜原子之芳香族基,其中雜芳基的氮及/或硫原子係選擇性地經氧化(如N-氧化物、-S(O)-或-S(O)2-)。該等雜芳基可具有一個單環(如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(如吲基或苯并噻吩基),其中該等縮合環可為芳香族或非芳香族及/或含有一個雜原子,前提在於連接點係經由芳香族雜芳基的一個原子。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基及呋喃基。
“環烷基”係指具有3至12個碳原子之單價非芳香族環狀烴基。環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“雜環基”係指在芳香族環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮、硫所組成之群組的雜原子之一種
單價非芳香族環基,其中雜芳基的氮及/或硫原子係選擇性地經氧化(如N-氧化物、-S(O)-或-S(O)2-)。該等雜芳基可具有一個單環(如哌啶基或四氫呋喃基)或多個縮合環,其中該等縮合環可為芳香族或非芳香族及/或含有一個雜原子,前提在於連接點係經由非芳香族雜環基的一個原子。雜環基的非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌基等。
“胺基”係指-NH2。
“烷基胺基”係指-NHRB,其中RB係選擇性地經1至3個芳基、雜芳基、環烷基或雜環基取代之C1-C6烷基。
“二烷基胺基”係指-N(RB)2,其中RB係如上所界定。
“包含”應指該等方法與組成物包括所引述的元素,但不排除其他。當“實質上由...所組成”係用於界定方法與組成物時,應指排除就所述目的而言對於該組合具有任何實質重要性之其他元素。因而,實質上由本申請案中所界定的元素所組成之一組成物將不排除來自分離與純化方法及藥學上可接受的載體諸如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑等之微量污染物。“由...所組成”應指所排除的不只是其他成分的微量元素,也排除用於投予本發明的組成物之實質方法步驟或產生一組成物或達到一預期結果之製程步驟。由該等轉折詞彙所界定的實施例係位於本發明的範圍內。
在本申請案中所用之一化合物的“有效量”係當投藥至如本申請案所治療的一病患時,將具有所預期的治
療效應之一量,該治療效應如減輕、改善、緩解或消除該病患的醫學病況之一或多種表現。完全的治療效應不一定在投予一劑量(dose)(或劑量(dosage))之後出現,也可能在投予一系列劑量之後出現。因而,一有效量可在一或多次的投藥作用中投予。
“肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)”亦稱作路格里克氏(Lou Gehrig)病係一種快速進行的致命性神經疾病,這疾病攻擊負責控制隨意肌的神經元(吾等所能控制其動作之肌肉,諸如該等位於手臂、腿部與臉部的肌肉)。該疾病屬於稱為運動神經元疾病之一病症群,該等病症的特徵在於運動神經元的逐漸變性與死亡。
肌萎縮性脊髓側索硬化症導致無力與各種失能。最終,所有可隨意控制的肌肉都會受到影響,使得個體失去移動手臂、腿及身體的力量與能力。當橫膈膜與胸壁中的肌肉失能時,人們若不靠著呼吸器支持就無法呼吸。患有ALS的人們大部分死於呼吸衰竭,通常在症狀發作的3至5年內死亡。
最初期的症狀可能包括肌束震顫、抽筋、肌肉緊繃僵硬(痙攣)、手臂或腿部肌肉無力、說話口齒不清及帶著鼻音或咀嚼或吞嚥困難。該等一般性的身體違和然後發展成為更明顯的無力或萎縮。
隨著疾病的進程,肌肉無力與萎縮擴及身體的其他部位。個體可能面臨移動、吞嚥(吞嚥困難)及說話或發音(口吃)方面之問題。涉及上位運動神經元之症狀係包
括痙攣與過度反射(反射亢進),及包括過度的作嘔反射。通常稱作巴賓氏(Babinski)徵象(當以特定方式激足底時,大腳趾會向上伸展)之一種異常反射,亦表明上位運動神經元損傷。下位運動神經元變性之症狀包括肌肉無力與萎縮、肌肉抽筋及肌束震顫。當人們同時具有上位與下位運動神經元損傷的徵象與症狀,並且無法歸因於其他病因時,則診斷為罹患肌萎縮性脊髓側索硬化症。
“家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症”占了所有肌萎縮性脊髓側索硬化症病例之大約5至10百分比,其餘則為單發性(自發性)。若存在諸如年輕時發病、喪失感知、肌萎縮性脊髓側索硬化症的陽性家族史、其他神經變性疾患及失智症等非典型特徵,則表明家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症的可能性。
“原發性脊髓側索硬化症或(PLS)”係一種神經肌肉疾病,其在隨意肌運動方面係緩慢惡化成無力狀態。PLS係一種運動神經元疾病。PLS影響手臂、腿部與臉部的上位運動神經元(亦稱作皮質脊神經元)。PLS通常先影響腿部,其次是身體、軀幹、手臂及手,最後影響延髓肌(控制說話、吞嚥、咀嚼的肌肉)。症狀係包括無力、肌肉僵硬與痙攣、動作笨拙、行動緩慢及在平衡與說話方面出現問題。相較於女性,PLS在男性中更常見,及通常在40歲至60歲之間逐漸發病。PLS係在數年間,甚至在數十年間逐漸惡化。一般不認為PLS有遺傳性病因。
“藥學上可接受的”係指無毒性及適合投藥至一
病患,包括人類病患在內。
“藥學上可接受的鹽類”係指無毒性及適合投藥至病患之鹽類。非限制性實例包括鹼金屬;鹼土金屬;及各種的一級、二級與三級銨鹽。當具化學式(I)的化合物之酯類包括一個陽離子部分,例如當該酯包括一種胺基酸酯時,其鹽類可包括各種羧酸鹽類、磺酸鹽類及礦酸(miner acid)鹽類。特定的非限制性之鹽類實例包括鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽。
“保護基”係指眾所周知的官能基,當其與一官能基結合時,將使得所產生之受保護的官能基對於在化合物的其他部分待進行之反應及對應的反應條件具有惰性;及其可在去保護的條件下進行反應,而再生其原有的官能性。所選擇的保護基係與分子的其餘部分相容。“羧酸保護基”係在苯氧烷基羧酸的合成作用期間保護其等的羧基官能度。羧酸保護基的非限制性實例包括苄基、對甲氧苄基、對硝基苄基、烯丙基、二苯甲基及三苯甲基。羧酸保護基的其他實例可見於標準參考文獻中,諸如約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司於1991年出版及由Greene與Wuts所著之“有機合成作用中之保護基(Protective Groups in有機Synthesis)”乙書第二版;及普列南(Plenum Press)出版公司於1975年出版及由McOmie所著之“有機化學中之保護基(Protective Groups in有機Chemistry)”乙書。在技藝中可找到用於進行本申請案所揭露的羧酸保護作用與去保護作用之方法,特別在上文所提及之Greene與Wuts所著乙
書及其中所引用的文獻中。
“治療”一醫學病況或一病患係指採取步驟以獲致有益或所欲的結果,包括臨床結果在內。就本發明的不同方面與實施例之目的而言,有益或所欲的臨床結果包括但不限於降低、減輕或改善肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化症或家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症的一或多種表現或負面影響;改善一或多項臨床結果;減少硬化症的程度;延遲或減緩硬化症的進程;改善、緩解或穩定硬化症狀態;以及在本申請案中所述的其他有益結果。
在本申請案中提供用於投予一有效量之具化學式(I)的一化合物之方法:
或其代謝物,或具化學式(I)的化合物或其代謝物之酯類,或其中各者之藥學上可接受的鹽類,其中該等變項係如本申請案所界定。
如本申請案中所用之“其代謝物”,係指所顯示的治療活性係與具化學式(I)的一化合物實質上類似之一種代謝物。該等代謝物的非限制性實例所包括之化合物,係其中具化學式(I)的化合物之-COCH3基係經代謝成為1-羥基乙基(-CH(OH)Me)基,而-COCH3基係與含有
-O-(CH2)nCO2H基團的苯基連接。
含有1-羥基乙基之代謝物係在1-羥基乙基的位置1上具有一個不對稱中心。對應的鏡相異構物及其混合物,及包括外消旋混合物在內,係涵蓋在本申請案中所用之具化學式(I)的化合物之代謝物之內。
如本申請案中所用之“其酯類”,係指具化學式(I)的化合物中所示之酚式羥基的酯類及/或羧酸的酯類,及具化學式(I)的化合物之代謝物的1-羥基乙基(一種脂族羥基)之酯類。酚式羥基及/或脂族羥基之酯類可包括但不限於羧酸RA-CO2H作為對應的酸,其中RA為C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環烷基或C2-C8雜環基,其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係選擇性地被1至4個C1-C3烷基、芳基、CO2H、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。亦可考慮其他的酸,諸如單磷酸、二磷酸或三磷酸。羧酸的酯類可包括但不限於具化學式RA-OH的化合物作為對應的醇,其中RA係如上所界定。在一實施例中,僅化學式(I)中的羧酸被酯化。在另一實施例中,僅化學式(I)中的酚式羥基被酯化。在另一實施例中,RA為C1-C4烷基。如嫻熟的技術人員所顯而易見的,該等酯類係作用為前驅藥,而在活體內水解釋出具化學式(I)的化合物或其鹽類。
在另一實施例中,具化學式(I)的化合物係具化學式(IA)的一化合物:
在另一實施例中,具化學式(I)與(IA)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物:
該化合物可按口服方式投予。例如,該化合物可用錠劑或膠囊之形式投予。在另一實施例中,具化學式(IA)的化合物係以多晶型A存在,其實質上不含其他的多晶型。在另一實施例中,該化合物係以液態劑型之形式投予。在另一實施例中,該化合物的投藥量係約100至約4,000毫克/日,分成一份、二份或三份投予。
可藉由嫻熟的技術人員眾所周知的方法,證實申請案中所用之化合物或組成物的功效。例如,可在嫻熟的技術人員所熟知的肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之動物模式中,試驗所提供的方法。就該等目的而言,可使用小鼠模式,諸如運動神經元變性(Mnd)、進行性運動神經病變(pmn)、擺動器;及一種犬模式,諸如犬遺傳性脊髓性肌萎縮(HCSMA)。可使用過度表現家族性ALS病患的突變型SOD1基因之果蠅屬(Drosophila)的果蠅或基因轉殖型
小鼠,來證實在本申請案中所提供的方法之效用。在選自不同模式的特徵上之研究,可進一步證實本申請案中所提供方法之效用。
具化學式(I)的化合物之合成作用與特定的生物活性係述於第4,985,585號美國專利,其在此完整地併入本案以為參考資料。例如,具化學式(IA)的化合物之製備係藉由將具化學式(II)的苯酚:
其中R係一個羧酸保護基,與具化學式(III)的一化合物反應:
而提供具化學式(IC)的一化合物:
酸保護基或R基的非限制性實例係包括C1-C6烷基、苄基、二苯甲基及三苯甲基,其中該苄基、二苯甲基或三苯甲基係選擇性地被1至6個C1-C6烷基、鹵代基及/或C1-C6烷氧基取代。可使用具化學式(III)的溴基以外之脫離基。該等其
他脫離基之非限制性實例係包括但不限於氯基與甲苯磺酸鹽。
藉由受保護之具化學式(IC)的羧酸之去保護作用,而提供具化學式(IA)的化合物。具化學式(IC)的化合物可依據所述方法與化合物中之任一者使用。去保護方法之非限制性實例係包括但不限於鹼性水解作用及在氫氣與一種催化劑諸如鈀/碳或鉑/碳下之氫解作用。
該等反應可在一種惰性有機溶劑中進行。該溶劑包括但不限於甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲醯胺。可在低於室溫至高達溶劑的回流溫度之一溫度,在一種無機鹼諸如碳酸鉀或碳酸鈉之存在下,及選擇性地在碘化鉀之存在下,進行親核性置換反應。該等反應之進行時間,係足以提供藉由眾所周知的方法諸如薄層層析法與1H-NMR所測定之大量產物。本申請案中所用的其他化合物係藉由本申請案中所述的程序及起始原料的適當取代作用而製備,及/或遵循嫻熟的技術人員眾所周知的方法而製備。亦見第5,290,812號美國專利(在此完整地併入本案以為參考資料)。
具化學式(IA)的化合物係在受控條件下再結晶,而得實質上純的斜方晶型,稱作晶型A晶體(如90%以上及較佳至少95%為晶型A)。多晶型A及其製造方法係述於第7,060,854號與第7,064,146號美國專利;其等在此完整地併入本案以為參考資料。具化學式(I)的化合物之所有多晶型物皆具有活性,但以多晶型A為較佳者。在特定的條
件下,該多晶型物的溶解度與生物可利用性係優於其他的多晶型物,及因而晶型A可提供改善的固體調配物。
例如,可在25℃至40℃,藉由將具化學式(IA)的化合物溶於5至10重量份的乙醇,產生一種黃色至橘色的溶液,而製得晶型A晶體。在乙醇溶液中加入1至10份的水,及在20℃至25℃攪拌約15至60分鐘,然後在5℃至10℃再攪拌1至4小時,較佳2.0至3.0小時,而產生灰白色懸浮液。在該懸浮液中添加5至15份的水,該混合物在5℃至10℃再攪拌1至4小時,較佳1.5至2.0小時。藉由真空過濾作用分離出白色至灰白色的產物,用水清洗濾餅及於25℃至40℃的真空中乾燥12至24小時。
就本申請案中所用之以鏡相異構形式存在的化合物而言,諸如具化學式(I)的化合物之特定代謝物(例如具化學式IB的化合物),能以光學方式解析該二種鏡相異構物。可藉由例如及不限於形成諸如(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺之一鹼與對應的羧酸化合物之非鏡像異構鹽,或使用掌性管柱層析法將鏡相異構物分離,而進行該解析作用。當該等化合物的中間產物亦以鏡相異構形式存在時,能以類似方式解析中間產物。
本申請案中所用之化合物能以口服方式投予,或藉由靜脈內、肌內及皮下注射投予,或藉由經皮膚方法投予。有效劑量水平可有很大的變化,如每日自約100至約4000毫克。在一實施例中,每日劑量範圍係250至2,000毫克,分成一份、二份或三份給予。在一實施例中,每日
劑量範圍係100至500毫克,諸如100、200、300、400或500毫克,分成一份、二份或三份給予。在一實施例中,每日劑量範圍係250至2,000毫克,諸如250、500、750、1,000、1,250、1,500、1,750或2,000毫克,分成一份、二份或三份給予。在一實施例中,每日劑量範圍係1,000至4,000毫克,諸如1,000、2,000、3,000或4,000毫克,分成一份、二份或三份給予。在另一實施例中,該劑量係每日投予1000毫克二次。在其他實施例中,適宜的劑量係包括每日1,000毫克一次,每日1,000毫克二次,及每日750毫克三次。
實際量將依所治療病患的情況而定。如本領域的嫻熟技術人員所認知的,主治醫師會將改變活性物質作用的眾多因素納入考量,諸如年齡、體重、性別、患者的飲食與病況、投藥時間、投藥率及投藥途徑。本領域的嫻熟技術人員藉由使用常規的劑量測定試驗,可確定供一個特定病況組合所用的最佳劑量。
可將本申請案中所用之化合物配製成任一藥學上可接受的形式,包括液體、散劑、乳膏劑、乳劑、丸劑、片劑、栓劑、懸液劑、溶液劑等。含有本申請案中所用化合物之治療性組成物,一般係依據已知的既定慣例而與一或多種藥學上可接受的成分一起配製。一般而言,使用一載體諸如改質澱粉本身或與例如約10重量%的羧甲基纖維素(艾維素(Avicel))組合,而形成錠劑。在製錠過程中,用1000至3000磅的壓力壓製調配物。錠劑較佳展現約
1.5至8.0公斤力/平方公分的平均硬度,較佳為5.0至7.5公斤力/平方公分。崩散時間係自約30秒至約15或20分鐘不等。
供口服用的調配物能以硬質明膠膠囊形式提供,其中本申請案中所用之治療上的活性化合物係與一種惰性固態稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合;或以軟質明膠膠囊形式提供,其中該等化合物係與一種油性介質如液態石蠟或橄欖油混合。適宜的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、低熔點蠟、可可脂等。
可將本申請案中所用之化合物配製成摻有藥學上可接受的賦形劑之含水懸浮液,藥學上可接受的賦形劑諸如懸浮劑,其包括但不限於羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠;分散劑或潤濕劑,諸如天然存在磷脂質如卵磷脂,或鹼性氧化物與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯,或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物如十七烷乙烯-氧化鯨蠟醇,或環氧乙烷與從脂肪酸與一種已醣醇所衍生的偏酯之縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯,或環氧乙烷與從脂肪酸與已醣醇酐所衍生的偏酯之縮合產物如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。該等含水懸浮液亦含有一或多種防腐劑,如對羥苯甲酸乙酯或對羥苯甲酸正丙酯;一或多種著色劑;一或多種調味劑及一或多種
甜味劑,諸如甘油、山梨糖醇、蔗糖、糖精或環乙烷胺基磺酸鈉或環乙烷胺基磺酸鈣。
適宜的調配物亦包括緩釋劑型,諸如該等述於第4,788,055號、第4,816,264號、第4,828,836號、第4,834,965號、第4,834,985號、第4,996,047號、第5,071,646號及第5,133,974號美國專利中者,其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
適用於口服投藥的其他形式包括液體形式製劑,包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑,或意欲在使用之前轉變成液體形式製劑之固體形式製劑。可在溶液中製備乳劑,例如在丙二醇水溶液中;或可含有乳化劑,例如諸如卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。可藉由將有效成分溶於水中,及添加適宜的著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑,而製備水溶液劑。除了有效成分之外,固體形式製劑可含有著色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
本申請案中所用之化合物可配製供非經腸投藥用(如藉由例如推注或連續輸注之注射作用),及可能以安瓿、預充填式注射劑、小容量輸液之單位劑量形式呈現,或以多次劑量容器呈現及添加一種防腐劑。該等組成物可能以位於油性或水性載劑中的懸浮液、溶液或乳劑形式呈現,例如位於含水的聚乙二醇中之溶液形式。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或載劑之實例係包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)及可注射性有機酯類(如油酸乙
酯),及可含有調配劑諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑。任擇地,有效成分可為粉末形式,其係藉由滅菌固體的無菌分離作用或藉由溶液的冷凍乾燥作用而獲得,供在使用前用一種適宜載劑如滅菌的無熱原水重新組成。
本申請案中所用之化合物可配製供經鼻投藥之用。溶液劑或懸液劑係經由常規方式,例如用滴管、吸量管或噴劑,直接施用至鼻腔。可提供單一或多次劑量形式的調配物。病患可經由一滴管或吸量管投予一適當的預定量之溶液劑或懸液劑。例如可藉由一種計量型霧化噴霧幫浦投予噴劑。
本申請案中所用之化合物可配置供氣霧劑投藥之用,特別是投藥至呼吸道及包括鼻內投藥作用。該化合物一般將具有微小粒徑,例如5微米或更小的量級。可藉由技藝中所知的方式,例如藉由微米化,達到該量級的粒徑。有效成分係以加壓包裝提供,其中具有一種適宜的推進劑諸如氟氯碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其他適宜的氣體。氣霧劑亦可適當地含有一種表面活性劑,諸如卵磷脂。可藉由計量閥來控制藥物的劑量。任擇地,可用乾燥粉末的形式提供有效成分,例如化合物係位於適宜的粉末基質中,如乳糖、澱粉、澱粉衍生物諸如羥丙基甲基纖維素與聚乙烯氫吡咯酮(polyvinylpyrrolidine)中之一種粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可用位於膠囊或藥
匣中的單位劑量形式呈現,例如明膠或泡鼓包裝,其中之粉末可藉由吸入器進行投藥。
本申請案中所用之化合物可配製供局部投藥至表皮之用,如以軟膏劑、乳膏劑或洗劑之形式,或以一種透皮貼劑之形式。例如可用一種水性或油性基質配製軟膏劑與乳膏劑,及添加適宜的增稠劑及/或膠凝劑。可用一種水性或油性基質配製洗劑,及一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合供局部投藥至口中的調配物係包括含片,其包括位於調味基質中之活性劑,調味基質通常為蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍膠;軟錠,其包括位於惰性基質中之有效成分,惰性基質諸如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠;及漱口液,其包括位於適宜的液態載體中之有效成分。
本申請案中所用之化合物可配製供以栓劑形式投藥之用。在該種調配物中,首先將一種低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化,及例如藉由攪拌作用,讓有效成分均勻地分散於其中。然後將熔化的均質混合物倒入適宜大小的模具中,讓其冷卻及固化。
本申請案中所用之化合物可配製供陰道投藥之用。子宮托、衛生棉、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴劑除了含有有效成分之外,尚含有本技術領域所知的適當載體。
視需要,可製備具有腸溶膜衣的調配物,腸溶膜衣係適於有效成分的緩釋與控釋型投藥作用。可供用於
本發明的目的之一種常見的控釋型調配物類型,係包含一個惰性核心諸如一個糖球;一個第一層;在第一層上塗覆含有藥物的一個內側第二層;及控制藥物從內層釋出之一層外膜或第三層。
該等核心較佳由水溶性或遇水膨脹性材料製成,而且可為習用作為核心的任何此類材料,或製成球狀或丸狀的任何其他藥學上可接受的水溶性或遇水膨脹性材料。該等核心可為由諸如蔗糖/澱粉(糖球NF)、蔗糖晶體等材料製成的球狀物,或為典型包含賦形劑諸如微晶纖維素與乳糖之經擠出與乾燥的球狀物。
第一層之實質上不溶於水的材料一般為一種形成“GI不溶性”或“GI部分不溶性”膜之聚合物(分散或溶於一溶劑中)。可提及的實例為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯類諸如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇(Eudragit)NE-30-D)及甲基丙烯酸銨共聚物A型與B型(尤特奇(Eudragit)RL30D與RS30D)及聚矽氧彈性體。通常,塑化劑係與聚合物一起使用。例示性塑化劑包括:癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、乙醯化單酸甘油酯類、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸丁酯、磷苯二甲酸二乙酯、磷苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、分餾椰子油(中等鏈長的三酸甘油酯)。
含有有效成分的第二層可由有效成分(藥物)及具有或不具有作為黏合劑之一種聚合物所組成。當使用黏
合劑時,該黏合劑通常是親水性,但也可能是水溶性或水不溶性。待用於含有活性藥物的第二層之例示性聚合物係親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;聚伸烷基二醇,諸如聚乙二醇、明膠、聚乙烯醇、澱粉及其衍生物;纖維素衍生物,諸如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥基乙基纖維素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯或其他任何藥學上可接受的聚合物。第二層中之藥物相對於親水性聚合物的比例係通常位於1:100至100:1(重量/重量)之範圍。
適合在第三層中用於控制藥物釋出之適宜的聚合物或膜可選自水不溶性聚合物或其溶解度取決於pH值之聚合物,諸如例如乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯或其混合物,選擇性地與塑化劑組合使用,諸如上文所提及者。
選擇性地,控釋層除了包含上述的聚合物之外,尚包括具有不同的溶解度特性之另一種或多種物質,以調節該控釋層的滲透性,及從而調節該控釋層的釋出率。可與例如乙基纖維素一起作為調節劑之例示性聚合物係包括:HPMC、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇、其溶解度取決於pH值之聚合物諸如醋酸鄰苯二甲酸纖維素或甲基丙烯酸銨共聚物及甲基丙烯酸
共聚物,或其混合物。若需要,控釋層中亦可包括添加劑,諸如蔗糖、乳糖及醫藥級表面活性劑。
在本申請案中亦提供單位劑型的調配物。在該等形式中,將調配物再分成含有適當量的有效成分(例如及不限於具化學式(I)的一化合物或其酯類,或其中各者的鹽類)之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑,該包裝中含有個別量的製劑,諸如包裝錠劑、膠囊及裝在小瓶或安瓿中的粉末。同時,單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或其含片,或者可為其中任一者之適當數量的包裝形式。
其他適宜的藥學載體及其等的調配物係述於美國賓州伊斯頓(Easton)之麥克(Mack)出版公司於1995年出版及由E.W.Martin編輯之“雷明頓:藥劑學之科學與應用(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)”乙書第19版。
至此整體說明了本發明,當參考下列實例時,將更容易瞭解理解本發明;該等實例之提供係為了說明之用,而非意欲限制本發明。
收集雄性果蠅。每2至3天將果蠅移至新鮮食品(具有化合物)上。每日分析存活的果蠅數目。該實驗係在溫度受控(25℃)條件下進行,及使用負對照組(僅溶劑)與正對照組(野生型系群及據報導可在該果蠅模式中延長壽
命之任何抗氧化劑化合物)。在該分析中加入利鲁唑(riluzole)(美國食品藥物管理局核准用於肌萎縮性脊髓側索硬化症之一種藥物),以比較試驗化合物與利鲁唑之活性。
該實驗係包括四種化合物濃度(10、100、250及1000μM)之分析,及針對各濃度評估240隻果蠅(16重複及各重複有15隻果蠅)。從壽命曲線可表明陽性化合物活性。見圖1。
化合物需求:將試驗10至15毫克的MN-001/MN-002。
期程:5個月(用1至2個月擴大果蠅系群,用3個月執行分析與闡釋結果)。
收集雄性果蠅,及用果蠅食物餵養24小時。然後將果蠅移至含有3毫米的濾紙盤之小瓶,該等濾紙盤係用250微升之含有2mM巴拉刈的1%蔗糖或含有2mM巴拉刈與試驗化合物的1%蔗糖加以飽和。該等小瓶係在25℃存放於暗處,及在24小時後計數果蠅數目。
在同一天進行各濃度的三重複,該分析的三重複則在不同天進行。在分析中加入一個負對照組(僅溶劑)與多個正對照組(野生型系群及據報導可在該果蠅模式中延長壽命之任何抗氧化劑化合物)以及利鲁唑。
該實驗係包括四種化合物濃度(10、100、250及1000μM)之分析,及針對各濃度評估360隻果蠅(8重複x3天
及各重複有15隻果蠅)。對於巴拉刈處理之抗性係表明所試驗化合物的活性。見圖2。
化合物需求:將試驗1至3毫克的MN-001/MN-002。
期程:10個星期(用1至2個月擴大果蠅系群,用2個星期執行分析與闡釋結果)
以0.08mM、0.8mM、8mM濃度(DMSO)試驗MN-001。如所試驗者,MN-001係按呈劑量依賴性之方式減低巴拉刈在SOD缺陷型果蠅上的毒性(見圖3)。具有受干擾的SOD基因(DMSO)之果蠅在暴露於巴拉刈之後,顯示較低的存活(或生存)百分比(見SOD-DMSO與SOD-無巴拉刈)。當用二種陽性化合物(抗SMA化合物利鲁唑或抗氧化劑維生素E)中之任一者處理時,則增加該百分比。MN-001亦按呈劑量依賴性之方式增加該存活率。
來自可取得及涉及其他ALS連鎖基因之其他突變體系群,Vap-33-1基因功能之喪失(切除所轉錄序列及喪失蛋白功能)展現可供評估化合物活性之有效的果蠅表現型。Vap-33A △448 或Vap-33A △20 系群隱約顯現與幼蟲發育過程的一個致命性表現型連鎖之神經生理缺陷。
Vap-33A △突變體 具有幼蟲致死性,鮮有倖存的成蟲(約1%)。將胚胎或第一期幼蟲接種在具有不同的化合物濃度(10、25、100μM)之果蠅食物上。在同一天進行各濃度
的三重複。該分析的三重複則在不同天進行。經化合物處理14天之後,計數倖存成蟲的數目。在分析中加入一個負對照組(僅溶劑)與多個正對照組(野生型系群及據報導可在該果蠅模式中延長壽命之任何抗氧化劑化合物)以及利鲁唑。
該實驗係包括四種化合物濃度(10、100、250及1000μM)之分析,及針對各濃度評估180隻果蠅(4重複x3天及各重複有15隻果蠅)。
化合物需求:試驗5至10毫克的MN-001/MN-002。
期程:3個月(用2個月擴大果蠅系群,及用1個月執行分析與闡釋結果)
採用一種以VAPB基因為基礎之果蠅式ALS模式。該等突變體果蠅所顯現的顯著表現型係存活力降低,如圖3中所圖示。圖3顯示所分析的各基因型之至少150隻果蠅在29℃的存活力百分比:野生型雜交的F1、VAPB突變體雜交的F1;及APB突變體系群。每天分析各接種15隻L1幼蟲之至少5根試管。在獨立的二天收集數據。使用Graph pad軟體,用學生t-檢定計算***p值<0.0001。
在該模式中,MN-001係連同DMSO、利鲁唑及維生素D進行試驗。針對利鲁唑與維生素D進行三重複(接種45隻幼蟲),針對化合物B與DMSO進行八重複(接種120隻幼蟲)。
在試驗條件下獲得下列結果。在DMSO與利鲁
唑組中未觀察到成蠅。在維生素D組中,在三重覆中的一者觀察到一隻成蠅。就MN-001組而言,在八個孔中,有五個孔出現成蠅,但各孔皆僅有一隻成蠅,從而證實MN-001具有按統計上顯著的方式增加存活力之能力。
雖然已說明與述及特定實施例,但應理解依據本領域中的一般技術可在其中進行變化與修改,而不偏離下列申請專利範圍中所界定之技術的更廣泛方面。
在本申請案中以例示性方式述及的實施例,可在缺乏任一或多種元素、一或多項限制之情況下適當地實施,這在本申請案中並未明確揭露。因此,例如“包含”、“包括”、“含有”等詞應以廣泛及不限於之方式解讀。此外,在本申請案中所用的詞彙與表達用語係作為說明性而非限制性詞彙之用,在使用該等詞彙與表達用語時,並無意排除所示與所述特徵的任一等效物或其部分,而是認知到可能在申請專利範圍的技術範疇類進行不同的修改。此外,應理解“實質上由...所組成”一詞係包括所明確引述的該等元素,以及對於申請專利範圍的技術之基本與新穎特徵並無實質影響的附加元素。“由...所組成”一詞則排除未指定的任何元素。
本揭露內容並非侷限於本申請案中所述的特定實施例。本領域的嫻熟技術人員將理解,可進行眾多修改與變化而不偏離其精神與範圍。除了本申請案中所列舉者,本領域的嫻熟技術人員自上述說明將明瞭位於揭露內容範圍內之功能上等效的方法與組成物。該等修改與變化
係意欲位於所附申請專利範圍的範疇內。本揭露內容僅受限於所附申請專利範圍以及該申請專利範圍有權請求之等效物的完整範疇。應暸解本揭露內容不侷限於特定方法、試劑、化合物組成物或生物系統,其等當然可以有所不同。應瞭解本申請案所用的詞彙僅為了說明特定實施例之用,而非意在限制。
此外,當揭露內容的特性或方面係按馬庫西(Markush)群組方式說明時,本領域的嫻熟技術人員將明瞭,揭露內容亦從而按馬庫西群組的任何個別成員或成員的子群組織方式說明。
如本領域的嫻熟技術人員所明瞭,就任何及所有目的而言,尤其就提供書面說明而言,本申請案中所揭露的所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍以及子範圍之組合。即可明瞭所列出的任何範圍係充分說明及可使得同一範圍被細分為至少相等的兩份、三份、四份、五份、十份等。就一個非限制性實例而言,本申請案所論及的各即可細分成較低的三分之一、中間的三分之一及較高的三分之一等。本領域的嫻熟技術人員亦將瞭解諸如“至多”、“至少”、“大於”、“小於”等用語,係包括所陳述的數值,及係指該等範圍後續可如上述細分為子範圍。最後,如本領域的嫻熟技術人員所明瞭,一範圍係包括其中各個別成員。
在本申請案中所提及之所有的出版物、專利申請案、授權專利及其他文件係在此併入本案以為參考資
料,猶如各個別出版物、專利申請案、授權專利或其他文件係明確與個別地表明在此完整地併入本案以為參考資料。併入本案以為參考資料之內文中所含有的定義若與本揭露內容中的定義相抵觸時,則予以排除。
其他實施例係闡述於下列的申請專利範圍。
Claims (33)
- 一種在一病患中治療選自肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、原發性脊髓側索硬化症(PLS)及家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀之一疾患之方法,該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物,或其代謝物,或其酯類,或其酯類的代謝物,或其中各者之藥學上可接受的鹽類:
- 如請求項1之方法,其中具化學式(I)的化合物係具有化學式(IA):
- 如請求項1之方法,其中具化學式(I)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物:
- 如請求項1之方法,其中該化合物係以口服方式投予。
- 如請求項4之方法,其中該化合物係以錠劑或膠囊之形式投予。
- 如請求項2之方法,其中該化合物係以斜方晶體多晶型A存在,其實質上不含其他的多晶型。
- 如請求項1之方法,其中該化合物係以液態劑型之形式投予。
- 如請求項1之方法,其中該化合物的投藥量係約100至約4,000毫克/日,分成一份、二份或三份投予。
- 如請求項1之方法,其中所治療的疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項1之方法,其中所治療的疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項1之方法,其中所治療的疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 一種在一病患中抑制選自肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化症及家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀之一疾患之方法,該方法包括:對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物,或其代謝物,或具化學式(I)的化合物之酯類或其代謝物,或其中各者 之藥學上可接受的鹽類:
- 如請求項12之方法,其中具化學式(I)的化合物係具化學式(IA)
- 如請求項12之方法,其中具化學式(I)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物:
- 如請求項12之方法,其中該化合物係以口服方式投予。
- 如請求項15之方法,其中該化合物係以錠劑或膠囊之形式投予。
- 如請求項13之方法,其中該化合物係以斜方晶體多晶型A存在,其實質上不含其他的多晶型。
- 如請求項12之方法,其中該化合物係以液態劑型之形式投予。
- 如請求項12之方法,其中該化合物的投藥量係約100至約4,000毫克/日,分成一份、二份或三份投予。
- 如請求項12之方法,其中所抑制的疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項12之方法,其中所抑制的疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項12之方法,其中所抑制的疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 一種在一病患中預防選自肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性脊髓側索硬化症及家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀之一疾患進程之方法,該方法包括:對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物,或其代謝物,或具化學式(I)的化合物之酯類或其代謝物,或其中各者之藥學上可接受的鹽類:
- 如請求項23之方法,其中具化學式(I)的化合物係具化學 式(IA)
- 如請求項23之方法,其中具化學式(I)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物:
- 如請求項23之方法,其中該化合物係以口服方式投予。
- 如請求項26之方法,其中該化合物係以錠劑或膠囊之形式投予。
- 如請求項24之方法,其中該化合物係以斜方晶體多晶型A存在,其實質上不含其他的多晶型。
- 如請求項23之方法,其中該化合物係以液態劑型之形式投予。
- 如請求項23之方法,其中該化合物的投藥量係約100至約4,000毫克/日,分成一份、二份或三份投予。
- 如請求項23之方法,其中預防其進程之疾患係肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項23之方法,其中預防其進程之疾患係原發性脊髓側索硬化症或其症狀。
- 如請求項23之方法,其中預防其進程之疾患係家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症或其症狀。
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