TW201620511A - Ｎｅｐ抑制劑藥物組合及其應用 - Google Patents

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張磊
李成海
包如迪
徐耀昌
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Abstract

本發明公開了NEP抑制劑藥物組合及其應用。具體地，本發明涉及一種藥物組成物，包括(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸(化合物1)或其可藥用鹽，和/或(ii)血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽，和/或(iii)ACE抑制劑，和(iv)可藥用載體。該藥物組成物可用於在製備治療或預防與中性肽鏈內切酶有關的疾病、心血管、抗高血壓、急慢性心衰竭、充血性心衰竭、左心室機能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動或有害的血管重構等藥物中的用途，具有廣泛的開發前景。

Description

NEP抑制劑藥物組合及其應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體涉及一種NEP抑制劑藥物組合及其應用。
原發性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無法完全控制。2000年，在經濟發達國家約333000萬成人、美國約6500萬(三分之一的成人)患有高血壓。長期和不受控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續的高血壓也能夠導致中風的發病率增加。所以高血壓血管疾病的性質為多因素的。因此，在某些情況下，不同作用機制的藥物可以聯合應用於高血壓的控制以及用於高血壓引起的心血管併發症。
上海翰森公司專利CN201410001940.2公開了如下結構：
其化學命名為(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸(化合物1)，是一種新型的中性肽鏈內切酶抑制劑。中性肽鏈內切酶(EC3.4.24.11；腦啡肽酶；atriopeptidase；NEP)為含鋅的金屬蛋白酶，其可裂解各種疏水殘基的胺基端上的肽基底。該酶的基底包括但不限於心房利鈉肽(ANP，也稱為ANF)、腦利鈉肽(BNP)、甲硫胺酸腦啡肽和亮胺酸腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮縮血管肽-1和P物質。ANP為強有力的血管舒張藥和促尿鈉排泄藥。於正常受試者注入ANP導致尿鈉排泄和利尿的可重現性的顯著增加，包括鈉排泄分數、尿的流速和腎小球濾過率的增加。然而，ANP具有較短的迴圈半衰期，並且腎臟皮質膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶。(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸能夠降低ANP的血漿水準，因而能夠導致促尿鈉排泄和利尿作用。
血管收縮素Ⅱ是引起血管收縮的激素，而血管收縮又導致高血壓和心臟勞損。人們已經知道血管收縮素Ⅱ能夠與靶細胞表面的受體相互作用。目前已經鑒別出血管收縮素Ⅱ的兩種受體亞型，稱為AT1和AT2。近來，人們鑒定出了能夠與AT1受體結合的物質。現在已知，血管收縮素受體阻斷劑(ARBs，血管收縮素Ⅱ拮抗劑)能夠藉由阻止血管收縮素Ⅱ與其在血管壁上的受體結合，從而導致血液降低。由於能夠抑制AT1受體，所以此類拮抗劑可以 用於抗高血壓，或者用於治療充血性心衰竭以及其他適應症。
ACE抑制劑又稱血管收縮素轉化酶抑制劑，活性部位有兩個結合點，其中一個含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團的必須結合部位。一旦結合，ACE的活性消失。現有的ACE抑制劑與Zn2+結合的基團有三類：(1)含有巰基(SH)，如卡托普利；(2)含有羧基(COO-)，如依那普利、雷米普利、培哚普利、貝那普利等；(3)含有磷醯基(POO-)，如福辛普利。一般來說，含羧基的ACE抑制劑比其他兩類與Zn2+結合較牢，故作用也較強較久。許多ACE抑制劑為前藥(prodrug)，如依那普利等含有COOC2H5，它必須在體內轉化為COOH，成為依那普利酸(enalaprilat)，才能與Zn2+結合起作用。同理，福辛普利(fosinoprul)的POOR必須轉化為POOH的福辛普利酸(fosimoprilat)才能起作用。ACE抑制劑可以阻止Ang Ⅱ的生成，從而取消Ang Ⅱ收縮血管、刺激醛固酮釋放增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生作用，有利於高血壓、心力衰竭與心血管的重構的防治。ACE抑制劑可減少緩激肽的不活化，從而保存緩激肽的作用。現知緩激肽能啟動激肽B2受體，進而啟動磷酸酯酶C(PLC)，產生IP3，釋放細胞內Ca2+，啟動NO合酶，產生NO。細胞內Ca2+增加，也啟動細胞膜上的磷酸酶A2(PLA2)，誘生PGI2。NO與PGI2都有舒張血管，降低血壓，抗血小板聚集與抗心血管細胞肥大增生重構作用。能減輕心肌缺血再灌注損傷，保護心肌對抗自由基的 損傷作用。能增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。臨床主要應用於對伴有心衰竭或糖尿病、腎病的高血壓病人的治療；充血性心力衰竭與心肌梗塞的治療以及糖尿病性腎病和其他腎病的治療。
藉由使用不同作用機制藥物的聯合應用來降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更小，並且還可以更低的頻率來應用，或者可以其降低副作用的發生率。
為了克服現有技術的不足之處，發明人經過深入研究發現化合物1或其可藥用鹽和/或血管收縮素Ⅱ拮抗劑例如纈沙坦或其可藥用鹽和/或ACE抑制劑藥物組合聯合給藥在不考慮病原學情況下，在更高百分比的接受治療的患者中能夠產生顯著療效，即具有更高的響應率。
本發明的目的是提供一種(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸(化合物1)，和/或血管收縮素Ⅱ拮抗劑，和/或ACE抑制劑組成的藥物組成物，該藥物組成物包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和/或(ii)血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽，和/或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體。
作為進一步較佳的方案，該血管收縮素Ⅱ拮抗劑係選 自洛沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可藥用鹽；較佳係選自纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、阿齊沙坦或其可藥用鹽或其組合。
作為進一步較佳的方案，該ACE抑制劑係選自依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、卡托普利、貝那普利或其可藥用鹽或其組合；較佳係選自依那普利、雷米普利、福辛普利、貝那普利或其可藥用鹽或其組合。
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物進一步還包括(v)利尿劑。
作為更進一步較佳的方案，該利尿劑係選自呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米、氫氯噻、氯噻酮、苄氟噻、環戊噻、泊利噻、美托拉宗、吲達帕胺或其可藥用鹽，或其組合。
作為更進一步較佳的方案，該(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸可藥用鹽係選自其鈣鹽、鈉鹽或銨鹽。
作為更進一步較佳的方案，該(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸為結晶型游離酸，其粉末X射線衍射圖包括位於6.4±0.2°,15.9±0.2°,20.8±0.2°和19.0±0.2°的衍射 角(2 θ)處的峰；較佳係其粉末X射線衍射圖還包括位於20.4±0.2°,19.2±0.2°,26.0±0.2°,18.0±0.2°和7.9±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；更佳係其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於25.70±0.2°,7.5±0.2°,24.7±0.2°,20.2±0.2°,10.2±0.2°和16.5±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
作為更進一步較佳的方案，該(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸可藥用鹽為鈣鹽多晶型，其粉末X射線衍射圖包括位於20.8±0.2°,11.3±0.2°,3.9±0.2°和19.2±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰；較佳係其粉末X射線衍射圖還包括位於11.7±0.2°,14.8±0.2°,20.3±0.2°,5.6±0.2°,19.9±0.2°；更佳係其粉末X射線衍射圖進一步還包括位於13.5±0.2°，5.9±0.2°，12.7±0.2°，24.8±0.2°，14.6±0.2°，和31.6±0.2°的衍射角(2 θ)處的峰。
作為更進一步較佳的方案，該可藥用載體係選自稀釋劑或填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、著色劑或其組合。
作為更進一步較佳的方案，該稀釋劑或填充劑係選自糖粉、可壓縮糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、澱粉或其組合，稀釋劑或填充劑的用量為組成物重量的4%至60%，較佳係20%至40%；該崩解劑係選自澱粉、黏土、纖維素、藻酸鹽、樹膠、交聯聚合物、大豆多糖、瓜爾膠或其組合，崩解劑的用量為組成物重量的0%至65%，較佳係1%至40%；該黏合劑係選自 澱粉、纖維素及其衍生物、蔗糖、葡萄糖、玉米糖漿、明膠、聚維酮或其組合，黏合劑的用量為組成物重量的1%至60%，較佳係5%至40%，更佳係10%至30%；該助流劑或潤滑劑係選自膠態二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醯醇富馬酸鈉或其組合，助流劑的用量為組成物重量的0%至10%，較佳係0.1%至2%；潤滑劑的用量為組成物重量的0%至5%，較佳係0.5%至5%。
作為更進一步較佳的方案，該交聯聚合物係選自交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣或其組合；該纖維素及其衍生物係選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其組合，較佳係羥丙基纖維素，更佳係低取代羥丙基纖維素。
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體。
其中，(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥 用鹽含量為藥物有效量，較佳為藥物組成物重量比的10-80%，更佳係為30-70%，其餘為可藥用載體。
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和(ii)血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽，和/或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體。
其中，(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽與血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽的重量比為100：1至1：100；較佳重量比為10：1至1：10；(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽與ACE抑制劑或其可藥用鹽的重量比為100：1至1：100；較佳重量比為10：1至1：10。
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物其成份的比例如下：
作為更進一步較佳的方案，該藥物組成物的劑型可以製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、包衣錠、固體分散體等藥物劑型。
本發明另一個目的是提供一種所述的藥物組成物在製備用於治療或預防高血壓、急性或慢性心衰竭、充血性心衰竭、左心室機能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性或室性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、有害的血管重構、心肌梗塞及其後遺症、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎機能不全、糖尿病、繼發性醛固酮增多症、原發性或繼發性肺高血壓、腎衰竭、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜病、偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認知機能障礙、青光眼或中風藥物中的應用。
作為更進一步較佳的方案，所述的高血壓係選自惡性高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、孤立性收縮期高血壓或其他繼發性高血壓；所述腎衰 竭包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病的蛋白尿、腎血管高血壓疾病。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學成份的混合物，以或其他成份例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本領域技術人員所習知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行為、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或藥學上可接受的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
第1圖為HAS-000129鈣鹽膠囊的溶解曲線(縱坐標為釋放度，橫坐標為時間(分鐘))。
第2圖為口服給藥治療一周的高血壓大鼠血壓變化曲線。
第3圖為口服給藥治療一周的大鼠心率變化曲線。
下列結合實施例對本發明作進一步詳細、完整地說明，但並非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
實施例1
首先將硬脂酸鎂、膠態二氧化矽和微晶纖維素藉由30目篩進行篩分。然後將上述混合物、活性成分化合物1鈣鹽多晶型、交聯聚乙烯吡咯烷酮和聚維酮在料斗混合機中混合約120轉。使用滾壓機用30kN的壓力壓制所述混合物。壓制後，使用研磨機研磨所述混合物並經18目篩篩分，得到最終的內相或顆粒。將顆粒灌裝於膠囊，製成膠囊劑。
對所得膠囊進行的溶解實驗在ERWEKA DT827LH的溶解儀上完成，具體溶解方法和條件為：取本樣品，照中國藥典(2010版，二部)溶解度測定法(附錄XC第二法)，以pH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶解介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作。分別於時間點10min、20min、30min、45min、60min取樣10ml，HPLC測定藥物濃度，計算釋放 百分比。化合物1鈣鹽膠囊的溶解曲線如第1圖所示。
實施例2
首先藉由40目篩篩分所述活性成分化合物1鈣鹽和纈沙坦。於活性成分中加入微晶纖維素和交聯聚維酮，藉由20目篩篩分該混合物。然後將該混合物在料斗混合機中混合旋轉約100轉。然後將低取代羥丙基纖維素和膠態二氧化矽加入料斗混合機中，再使其旋轉100轉最後加入硬脂酸鎂。然後將粉末狀混合物壓縮成片。
將實施例2製備得到的片劑分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
實施例3
首先將硬脂酸鎂、膠態二氧化矽和微晶纖維素藉由30 目篩進行篩分。然後將上述混合物、活性成分化合物1和纈沙坦、交聯聚維酮和聚維酮在料斗混合機中混合約120轉。使用滾壓機用30kN的壓力壓制所述混合物。壓制後，使用研磨機研磨所述混合物並經18目篩篩分，得到最終的內相或顆粒。將顆粒灌裝於膠囊，製成膠囊劑。
將實施例3中製備得到的膠囊分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
實施例4
首先藉由40目篩篩分所述活性成分化合物1鈣鹽和阿奇沙坦。於活性成分中加入微晶纖維素和交聯聚維酮，藉由20目篩篩分該混合物。然後將該混合物在料斗混合機中混合旋轉約100轉。然後將聚維酮和膠態二氧化矽加入料斗混合機中，再使其旋轉100轉。最後加入硬脂酸鎂。然後將粉末狀混合物壓縮成片。
將實施例4製備得到的片劑分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
從實施例2、實施例3和實施例4製劑穩定性實驗資料可以看出，本發明製劑在一定溫度濕度條件下可以保持較好的穩定性，雖然製劑中血管收縮素Ⅱ拮抗劑纈沙坦、阿奇沙坦剛開始的溶解速度比化合物1要慢一點，但在30分鐘左右溶解度也達到90%以上，與化合物1的溶解效果趨於一致，符合臨床應用標準。
實施例5
首先將硬脂酸鎂、膠態二氧化矽和微晶纖維素藉由30目篩進行篩分。然後將上述混合物、活性成分化合物1鈣鹽和馬來酸依那普利、交聯聚維酮和聚維酮在料斗混合機中混合約120轉。使用滾壓機用30kN的壓力壓制該混合物。壓制後，使用研磨機研磨該混合物並經18目篩篩分，得到最終的內相或顆粒。將顆粒灌裝於鋁箔袋中，製成顆粒劑。
將實施例5製備得到的顆粒劑分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
實施例6
首先藉由40目篩篩分該活性成分化合物1鈣鹽和福辛 普利鈉。於活性成分中加入微晶纖維素和交聯聚維酮，藉由20目篩篩分該混合物。然後將該混合物在料斗混合機中混合旋轉約100轉。然後將低取代羥丙基纖維素和膠態二氧化矽加入料斗混合機中，再使其旋轉100轉。最後加入硬脂酸鎂。然後將粉末狀混合物壓縮成片。
將實施例6製備得到的顆粒劑分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
實施例7
首先將硬脂酸鎂、滑石粉、和微晶纖維素藉由30目篩進行篩分。然後將上述混合物、活性成分化合物1和培哚普利、交聯聚維酮和低取代羥丙基纖維素在料斗混合機中混合約120轉。使用滾壓機用250kN的壓力壓制該混合物。壓制後，使用研磨機研磨該混合物並經18目篩篩分，得到最終的內相或顆粒。將顆粒與經30目篩篩分的交聯聚維酮和滑石粉在料斗混合機中混合約50轉。然後，將得到的混合物與經30目篩篩分的硬脂酸鎂在料斗混合機中混合約50轉。然後使用壓片機將得到的最終混合物壓縮成片。或可使用Opadry包衣聚合物進行包衣，得到包衣錠。
將實施例7製備得到的包衣錠分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
從實施例5、實施例6和實施例7製劑穩定性實驗資料可以看出，本發明製劑在一定溫度濕度條件下也可以保持較好的穩定性，雖然製劑中ACE抑制劑依那普利、福辛普利、培哚普利剛開始的溶解速度比化合物1要慢一點，但在30分鐘左右溶解度也達到90%以上，與化合物1的溶解效果趨於一致，也符合臨床應用標準。
實施例8
將PEG4000、PEG6000混合均勻，加熱至65℃，待二者完全融化後依次加入化合物1、纈沙坦和培哚普利，攪拌使藥物完全溶解。混合物冷至室溫，微粉化即得藥物的固體分散體。
將硬脂酸鎂、膠態二氧化矽和微晶纖維素藉由30目篩進行篩分。然後將上述混合物、藥物的固體分散體、交聯聚維酮和聚維酮在料斗混合機中混合約120轉。使用滾壓機用30kN的壓力壓制該混合物。壓制後，使用研磨機研磨該混合物並經18目篩篩分，得到最終的內相或顆粒。將顆粒與經30目篩篩分的交聯聚維酮和膠態二氧化矽在料 斗混合機中混合約50轉。然後，將得到的混合物與經30目篩篩分的硬脂酸鎂在料斗混合機中混合約50轉。然後使用壓片機將得到的最終混合物壓縮成片。或可使用Opadry包衣聚合物進行包衣，得到包衣錠。
將實施例8製備得到的包衣錠分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
實施例9
首先藉由40目篩篩分該活性成分化合物1、纈沙坦和氫氯噻。於活性成分中加入微晶纖維素和交聯聚維酮，藉由20目篩篩分該混合物。然後將該混合物在料斗混合機中混合旋轉約100轉。然後將聚維酮和膠態二氧化矽加入料斗混合機中，再使其旋轉100轉。最後加入硬脂酸鎂。然後將粉末狀混合物壓縮成片。
將實施例9製備得到的片劑分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
從實施例8和實施例9製劑穩定性實驗資料可以看出，本發明製劑在一定溫度濕度條件下也可以保持較好的穩定性，雖然製劑中血管收縮素Ⅱ拮抗劑、ACE抑制劑剛開始的溶解速度比化合物1要慢一點，但在30分鐘左右溶解度也達到90%以上，與化合物1的溶解效果趨於一致，也符合臨床應用標準。
實施例10
首先藉由30目篩篩分該活性成分化合物1鈣鹽、奧美沙坦和氫氯噻。於治療劑中加入微晶纖維素和交聯聚維酮，藉由20目篩篩分該混合物。然後將該混合物在料斗混合機中混合旋轉約100轉。然後將聚維酮和膠態二氧化矽加入料斗混合機中，再使其旋轉100轉。最後加入硬脂酸鎂。然後將粉末狀混合物壓縮成片。或可使用Opadry包衣聚合物進行包衣，得到包衣錠。
將實施例10製備得到的包衣錠分別置不同條件下，觀察製劑的穩定性，結果如表所示：
從實施例10製劑穩定性實驗資料可以看出，本發明製劑在一定溫度濕度條件下也可以保持較好的穩定性，雖然製劑中利尿劑氫氯噻在30分鐘左右溶解也可達到90%以上，能夠與化合物1、奧美沙坦的溶解效果趨於一致，也符合臨床應用標準。
實施例11 (化合物1與纈沙坦組成物在腎性高血壓大鼠模型中的療 效觀察)
為了評估化合物1及其與纈沙坦配伍組成物對高血壓的降壓藥效，發明人在腎動脈狹窄誘導的高血壓模型大鼠中做了如下實驗。實驗方法簡述如下：
1、建立模型：選取雄性Sprague Dawley(SD)大鼠64隻，體重180-200克(由北京維通利華公司(Vital River Laboratories,Beijing,China)提供)進行單側腎動脈縮窄手術，建立腎性高血壓模型。
2、動物選取：手術後連續5周測試鼠尾動脈壓，觀察動物血壓升高的趨勢，選擇收縮壓穩定升高超過160毫米汞柱(mmHg)的動物組進行藥效學試驗，每組選取動物數為8隻。
3、試驗分組：試驗共分8組，即假手術組、高血壓模型組、纈沙坦組、化合物1組、LCZ696組、化合物1和纈沙坦莫耳比(0.5：1)組、化合物1和纈沙坦莫耳比(1：1)組、化合物1和纈沙坦莫耳比(2：1)組。
4、動物給藥：動物每天9：00-10：00 A.M開始給藥(對照組動物口服相同體積的溶媒(0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na))，試驗分組及治療方案如下：
5、試驗觀察：給藥之後密切觀察動物給藥之後的生理變化，主要為臨床表徵，如有異常現象要及時記錄和分析；分別於給藥後6-8hr(15：30-17：30 P.M)和24hr(次日09：30-11：30)檢測大鼠尾動脈血壓和心率，實驗持續一周。
6、分析方法：實驗結束後，使用Graphpad Prism軟體，計算Mean±SEM，差異顯著性檢驗使用t-test,one way ANOVA檢驗或two way ANOVA檢驗(P<0.05時認為兩組之間具有顯著性差異)。
7、結果分析：
1)化合物1和纈沙坦單獨給藥一周均能降低大鼠動脈血壓
a)如第2圖結果所示，在連續一周的試驗中，假手術組動物血壓(包括收縮壓，舒張壓和平均動脈壓)均維持在正常範圍。
b)模型組動脈壓穩定在高血壓狀態(收縮壓在180-190mmHg之間)，證明手術較為成功，腎動脈狹窄手術導致大鼠表現出了穩定的高血壓症狀。
c)相對模型組而言，纈沙坦、LCZ696和受試藥物化合物1治療組，動物血壓在連續一周的給藥過程中呈現波動性緩慢下降；具體表現為每次給藥後6-8小時降壓效果最為明顯，24小時後輕度回升(第2圖)，與文獻報導一致，纈沙坦和LCZ696的降壓時間較快，第一次給藥後的降壓效果明顯快於受試藥物化合物1。
綜上所述，受試藥物化合物1單獨使用，具有一定的降壓效果，連續給藥的降壓效果可達到纈沙坦、LCZ696一樣的降壓效果(第2圖)。
2)化合物1與纈沙坦的不同組合均表現出明顯的降壓效果
受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比0.5：1、1：1和2：1不同配伍劑量，動物連續一周口服給藥，試驗結果顯示：
a)受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比0.5：1和1：1的配伍劑量在給藥前半程與對照藥LCZ696有相同的降壓效果；第5天到第7天的給藥結果顯示降壓效果要優於LCZ696。
b)受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比2：1的配伍在給藥的前半程略低於LCZ696(第2圖)。最後兩天給藥其降壓效果基本可達到LCZ696一樣的效果。
c)三個不同配伍劑量的降壓效果比較顯示，聯合給藥 的降壓效果均要優於單獨給藥組。
d)另外，試驗結果還顯示不同比例配伍的治療效果不盡相同，受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比0.5：1和1：1的配伍劑量降壓效果要優於2：1的配伍劑量，特別是0.5：1的配伍劑量要更優於1：1和2：1的降壓效果(第2圖)。
3)化合物1降低並穩定控制高血壓大鼠心率
a)試驗結果顯示：假手術組連續一周的動物心率觀察顯示平均心率在330次/分到360次/分之間波動。高血壓模型組動物給藥前平均心率在370次/分到380次/分左右(第3圖)。
b)與高血壓模型組動物相比，纈沙坦治療動物心率在連續給藥一周期間出現輕度的減慢，特別是治療的最後兩天。受試化合物1治療動物心率在第一次給藥後24小時呈現明顯的減緩(380次/分減緩到360次/分)。之後連續一周給藥動物心率呈平穩在340次/分到360次/分之間，與假手術組動物以及LCZ696治療動物心率相似。
c)另外，試驗結果還顯示，聯合用藥組大鼠的心率降低和控制好於單獨用藥組(第3圖)。
4)化合物1與纈沙坦的不同組合顯示出較好的降低和控制高血壓大鼠心率的效果
受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比0.5：1、1：1,2：1不同配伍劑量給與動物連續一周口服給藥，試驗結果顯示：
a)三個不同的配伍劑量在前幾天調節心率減緩方面與對照藥LCZ696基本一致；但至第5天到第7天的給藥結果顯示三個配伍劑量對心率減緩要優於LCZ696(第3圖)。
b)三個不同配伍劑量的心率調節結果比較顯示受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比2：1的配伍劑量要優於0.5：1和1：1的配伍劑量(第3圖)。
8、試驗結果：
1)受試化合物1單獨使用具有一定的明顯的降壓療效。同時，受試化合物1具有顯著的減緩高血壓動物的過快心率，用藥一周後高血壓動物的心率降至假手術動物的心率水準。
2)受試化合物1與纈沙坦配伍具有顯著的降壓效果。不同比例配伍降壓效果不盡相同，且均優於化合物1單獨給藥的效果。同時發現受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比0.5：1和1：1的配伍製劑降壓效果明顯優於2：1配伍製劑的降壓效果。
3)受試化合物1與纈沙坦配伍具有顯著的減緩高血壓動物的過快心率。受試藥化合物1與纈沙坦按照莫耳比2：1的配伍製劑優於0.5：1和1：1配伍製劑的效果。
實施例12 (化合物1與沙坦類藥物組成物在斑馬魚心衰竭模型中的療效觀察)
為了評估化合物1及其與血管收縮素(II)拮抗劑(沙坦 類藥物)組成物對心衰竭的治療效果，發明人選擇維拉帕米誘導的斑馬魚心衰竭模型對化合物的療效進行評估，選擇的沙坦類藥物包括：纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和氯沙坦等。實驗方法簡述如下：
1、建立模型：選取適當數量AB系斑馬魚幼魚，置於6孔板(Nest Biotech)中飼養適應，實驗時，用篩選藥物預先處理4h後，加入200μM維拉帕米繼續處理30min誘導建立斑馬魚心衰竭模型。
2、配伍比例：所有與化合物1配伍的沙坦類藥物均按照莫耳比為1：1的比例與化合物1組合進行配伍，設置正常對照組和模型對照組。
3、試驗過程：分組對斑馬魚幼魚進行藥物處理，藥物處理結束後，每組隨機挑選10尾斑馬魚置於解剖顯微鏡下拍照(放大倍數為56倍)(SMZ645，尼康)，測量計算斑馬魚的心臟面積和瘀血面積。
4、結果分析：試驗結束後，按照下列公式計算斑馬魚心臟擴心臟擴大改善率和靜脈瘀血改善率。
1)對心衰竭引起的心包水腫的治療作用：
2)對心衰竭引起的靜脈瘀血的改善：
另外隨機挑選10尾斑馬魚，置於心跳血流分析系統下 錄製斑馬魚血流視頻(Zebralab3.3(PB2084C)，ViewPoint Life Sciences，France)，並按照如下公式計算斑馬魚心輸出量和血流速度。
3)對心輸出量的影響：
4)對血流速度的影響：
採用方差分析和Dunnett’s T-檢驗進行統計學分析(p<0.05表明具有顯著性差異)。
5、實驗結果：
1)化合物1及其與沙坦類藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟擴大具有顯著的改善作用
維拉帕米誘導後，斑馬魚心臟顯著增大，陽性化合物地高辛預處理治療組具有顯著降低心臟面積擴張的作用。與地高辛相似，化合物1及其與不同沙坦類藥物按照莫耳比1：1的組成物，也均具有顯著降低心臟面積擴張的療效，不同組別下斑馬魚心臟面積及藉由上述公式計算出心臟擴大改善率列表如下(所有實驗組p<0.001)：
試驗結果證明，化合物1及其與沙坦類藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟擴大具有顯著的改善作用。其中，化合物1與坎地沙坦或替米沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟擴大的改善作用要高於LCZ696、AHU377+纈沙坦的藥物組成物，基本上達到陽性化合物地高辛的效果；化合物1及化合物1與纈沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟擴大的改善作用要遠遠高於LCZ696、AHU377+纈沙坦藥物組成物或陽性化合物地高辛的效果。
2)化合物1及其與沙坦類藥物組成物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血具有顯著的改善作用
維拉帕米誘導後，斑馬魚瘀血顯著增加，陽性化合物地高辛預處理治療顯著降低瘀血面積；與地高辛相似，化 合物1及其與沙坦類按照莫耳比1：1的組成物治療後發現其對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血均具有顯著的改善作用，藉由上述公式計算出對靜脈瘀血改善率列表如下：
試驗結果證明，化合物1與沙坦類藥物組合對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血均具有顯著的改善作用。其中，化合物1對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血的改善作用基本上達到了LCZ696、AHU377+纈沙坦藥物組成物的效果，略低於陽性化合物地高辛的效果；但是化合物1與纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦的藥物組成物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血的改善作用要高於LCZ696、AHU377+纈沙坦藥物組成物的效果，可達到或高於陽性化合物地高辛的效果。
3)化合物1及其與沙坦類藥物組成物對心衰竭斑馬魚心輸出量具有顯著的改善作用
試驗設定正常對照組的心輸出量為100%，維拉帕米誘導顯著降低斑馬魚的心輸出量。地高辛治療後，心輸出量 顯著提高，心輸出量增加率約為60%。與地高辛相似，化合物1及其與不同沙坦類藥物按照莫耳比1：1的藥物組成物，均具有相同的療效。藉由上述公式計算出心輸出量增加率列表如下：
試驗結果證明，化合物1及其與纈沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚心輸出量均具有顯著的改善作用，尤其是化合物1對心衰竭斑馬魚心輸出量效果顯著；化合物1與坎地沙坦、替米沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚心輸出量的改善作用基本上可達到陽性化合物地高辛的效果。
4)化合物1及其與沙坦類藥物組成物對心衰竭斑馬魚沙坦類藥物對血流速度具有顯著的改善作用
實驗發現，維拉帕米誘導後，斑馬魚血流速度明顯降低，陽性化合物地高辛預處理治療血流明顯加快。化合物1及其與沙坦類藥物按照莫耳比1：1的藥物組成物治療後，發現心衰竭斑馬魚血流顯著加快。藉由上述公式計算出血 流增加率列表如下：
試驗結果證明，化合物1及其與纈沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚血流速度均具有顯著的改善作用；化合物1與纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦藥物組成物對心衰竭斑馬魚血流速度的改善作用也高於與陽性化合物地高辛的效果。
實施例13 (化合物1與普利類藥物組成物在斑馬魚心衰竭模型中的療效觀察)
為了評估化合物1及其與血管收縮素轉化酶(ACE)拮抗劑(普利類藥物)組成物對心衰竭的治療效果，發明人選擇維拉帕米誘導的斑馬魚心衰竭模型對化合物的療效進行評估。選擇的沙坦藥物包括：貝那普利、雷米普利、福辛普利、依那普利等。實驗方法如實施例12，實驗結果如下：
1)化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟 擴大具有顯著的改善作用
維拉帕米誘導後，斑馬魚心臟顯著增大，陽性化合物地高辛預處理治療組具有顯著降低心臟面積擴張的作用，與地高辛相似，化合物1與普利類藥物按照莫耳比1：1藥物組成物對心衰竭斑馬魚心臟擴大具有顯著的改善作用。藉由上述公式計算出心臟擴大改善率列表如下：
2)化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血具有顯著的改善作用
維拉帕米誘導後，斑馬魚瘀血顯著增加，陽性化合物地高辛預處理治療顯著降低瘀血面積，藥物治療後，發現沙坦類藥物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血具有顯著的改善作用。與地高辛相似，化合物1與不同普利類藥物按照莫耳比1：1的藥物組成物其對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血均具有顯著的改善作用，藉由上述公式計算出對靜脈瘀血改善率列表如下：
試驗結果證明，化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血均具有顯著的改善作用，尤其是化合物1與福辛普利、雷米普利、依那普利的藥物組成物對心衰竭斑馬魚靜脈瘀血的改善作用相對於LCZ696、陽性化合物地高辛有了很大的提升。
3)化合物1與普利類藥物組合對心衰竭斑馬魚心輸出量具有顯著的改善作用
試驗設定正常對照組的心輸出量為100%，維拉帕米誘導顯著降低斑馬魚的心輸出量。地高辛治療後，心輸出量顯著提高。與地高辛相似，化合物1與不同沙坦類藥物按照莫耳比1：1的藥物組成物，均具有相同的療效。藉由上述公式計算出心輸出量增加率列表如下：
試驗結果證明，化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚心輸出量均具有顯著的改善作用，尤其是化合物1與雷米普利藥物組成物對心衰竭斑馬魚心輸出量效果顯著。
4)化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚沙坦類藥物對血流速度具有顯著的改善作用
實驗發現，維拉帕米誘導後，斑馬魚血流速度明顯降低，陽性化合物地高辛預處理治療血流明顯加快。化合物1與普利類藥物按照莫耳比1：1的藥物組成物治療後，發現心衰竭斑馬魚血流顯著加快。藉由上述公式計算出血流增加率列表如下：
試驗結果證明，化合物1與普利類藥物組成物對心衰竭斑馬魚血流速度均具有顯著的改善作用；尤其是化合物1與貝那普利、雷米普利藥物組成物對心衰竭斑馬魚血流速度的改善作用效果顯著。
應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制本發明，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本發明領域具通常知識者應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，尤其是實施例12、13的藥物組成物，本發明提供的化合物1與相應血管收縮素(II)拮抗劑(沙坦類藥物)和/或血管收縮素轉化酶(ACE)拮抗劑(普利類藥物)是按照莫耳比1：1組合進行研究的，根據本發明所解決的技術問題，藥物組成物的不同配伍比(例如1：10、1：5、1：2、1：1.1、1.1：1、2：1、5：1、10：1等不同比例藥物組成物)所產生的效果也應該符合本發明的目的，該技術方案不會脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的申請專利範圍內。
由於本案的圖為試驗結果數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (20)

  1. 一種藥物組成物，包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和/或(ii)血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽，和/或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該血管收縮素Ⅱ拮抗劑係選自洛沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可藥用鹽；較佳係選自纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、阿齊沙坦或其可藥用鹽或其組合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該ACE抑制劑係選自依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、卡托普利、貝那普利或其可藥用鹽或其組合，較佳係選自依那普利、雷米普利、福辛普利、貝那普利或其可藥用鹽或其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物進一步還包括(v)利尿劑；該利尿劑係選自呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米、氫氯噻、氯噻酮、苄氟噻、環戊噻、泊利噻、美托拉宗、吲 達帕胺或其可藥用鹽或其組合。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸可藥用鹽係選自其鈣鹽、鈉鹽或銨鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該可藥用載體係選自稀釋劑或填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、著色劑或其組合。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的藥物組成物，其中，該稀釋劑或填充劑係選自糖粉、可壓縮糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、澱粉或其組合，稀釋劑或填充劑的用量為組成物重量的4%至60%，較佳係20%至40%；該崩解劑係選自澱粉、黏土、纖維素、藻酸鹽、樹膠、交聯聚合物、大豆多糖、瓜爾膠或其組合，崩解劑的用量為組成物重量的0%至65%，較佳係1%至40%；該黏合劑係選自澱粉、纖維素及其衍生物、蔗糖、葡萄糖、玉米糖漿、明膠、聚維酮或其組合，黏合劑的用量為組成物重量的1%至60%，較佳係5%至40%，更佳係10%至30%；該助流劑或潤滑劑係選自膠態二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醯醇富馬酸鈉或其組合，助流劑的用量為組成物重量的0%至 10%，較佳係0.1%至2%；潤滑劑的用量為組成物重量的0%至5%，較佳係0.5%至5%。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組成物，其中，該交聯聚合物係選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣或其組合；該纖維素及其衍生物係選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其組合，較佳係羥丙基纖維素，更佳係低取代羥丙基纖維素。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體；其中，(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽含量為藥物有效量，較佳係為藥物組成物重量比的10至80%，更佳係為30至70%，其餘為可藥用載體。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物包含：(i)(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽，和 (ii)血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽，和/或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽，和(iv)可藥用載體；其中，(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽與血管收縮素Ⅱ拮抗劑或其可藥用鹽的重量比為100：1至1：100；較佳重量比為10：1至1：10；(9R，11S)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧雜-12-氮雜十六烷-16-酸或其可藥用鹽與ACE抑制劑或其可藥用鹽的重量比為100：1至1：100；較佳重量比為50：1至1：50。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  12. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  13. 如申請專利範圍第10項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  14. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  15. 如申請專利範圍第10項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  16. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  17. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物其成份的比例如下：
  18. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中，該藥物組成物的劑型係選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、包衣錠或固體分散體。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物在製備用於治療或預防高血壓、急性或慢性心衰竭、充血性心衰竭、左心室機能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性或室性心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、有害的血管重構、心肌梗塞及其後遺症、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎機能不全、糖尿病、繼發性醛固酮增多症、原發性或繼發性肺高血壓、腎衰竭、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜病、偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病、腔性增生、認知機能障礙、青光眼或中風藥物中的應用。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的應用，其中，該高血壓係選自惡性高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、孤立性收縮期高血壓或其他繼發性高血壓；該腎衰竭包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病的蛋白尿、腎血管高血壓疾病。
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