TW201542200A - 三氟乙酸作為角質溶解劑於治療過度角化皮膚病灶之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於三氟乙酸或其生理上可接受之鹽作為角質溶解劑以治療由表皮產生過量皮膚為其特徵的皮膚病灶之用途。

Description

三氟乙酸作為角質溶解劑於治療過度角化皮膚病灶之用途
本發明係有關於三氟乙酸及其生理上可接受之鹽用於治療過度角化症。
具有不同病理成因的多種皮膚疾病及病況具有共通的表皮外層(又稱角質層)增厚，經常與角蛋白(角質層之組成蛋白)的質性異常相聯結，且也通常伴隨有下方顆粒層的增加。該等皮膚疾病及病況包括光化(日光)角化症、尋常疣、生殖器疣、毛囊角化症及痤瘡、足蹠過度角化症等。
光化角化症(又稱「日光角化症」及「老年性角化症」)乃一種皮膚增厚、鱗屑狀或痂皮狀斑塊的病況(Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003,pp.720-721)。此病在皮膚白皙病人較常見，且係與經常曝曬日光者相聯結，通常伴隨有日光傷害。當皮膚恆常地曝曬於日光時，此等病灶漸進地發生，出現皮膚增厚、鱗屑狀或痂皮狀區。鱗屑狀或痂皮狀部分又乾又粗。病灶初始乃平坦鱗屑狀區，後來長成粗糙疣狀區。光化角化症部位的大小常見係於2毫米至6毫米範圍，顏色或深或淺，可為黃褐色、桃紅色、紅色，全部此等色彩之組合，或具有與周圍皮膚相同色素。病灶可能出現在任何日光曝曬區，諸如臉 部、耳、頸、頭皮、胸部、雙手背側、前臂、或嘴唇。
尋常疣(或尋常病毒疣、扁平疣)通常為小型、生長粗糙，典型地長在人手或人腳，但常見於其它部位，形狀可類似花椰菜或實心水泡。尋常疣係因病毒性感染所起，特別係因許多型人類乳突瘤病毒(HPV)中之一型所引起(Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003,pp.2119-2125)。疣有許多種類，最常見疣大半無害。可能從其它人感染疣；疣具有傳染性，通常係從受傷皮膚區進入人體內。疣可能持續數年之久，且在以化學方式去除疣或手術去除疣之後復發。
生殖器疣(或尖銳濕疣、性病疣、肛門疣、及肛門生殖器疣)乃由人類乳突瘤病毒(HPV)之某些亞型所引起的性交傳染病之症狀。係在與感染伴侶進行口交、性交或肛交期間經由皮膚對皮膚直接接觸傳播。疣乃生殖器HPV感染中最容易辨識的症狀，及90%生殖器疣病例係因第6型及第11型所引起。病毒顆粒能夠經由在性行為活動期間出現在生殖區的顯微擦傷穿透皮膚及黏膜表面。生殖器疣經常呈簇狀出現，可能極其微小，或在生殖區可能擴展成一大塊。於其它情況下，生殖器疣看起來像是小莖桿。於女性，生殖器疣出現在陰道外部或內部、子宮頸上、或肛門周圍(或內部)。在男性的普及率約略類似但症狀較不明顯。當出現症狀時通常出現在陰莖頂端。罕見地，與感染者口交病人的口腔或喉嚨也可能出現生殖器疣。
毛囊角化症為皮脂毛囊中角蛋白過度發育，結果導致粗糙的錐狀升高丘疹為特徵的皮膚病況。毛囊開口常被結痂皮脂的白栓子封閉。此乃粉刺形成的初步因素，粉刺乃痤瘡原因 (Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003,pp.674-675)。
足蹠過度角化症乃足底過度角化的疾病。經常疼痛而需定期去除死皮來緩解症狀。
前述病情皆可藉手術治療，藉手術切除過量皮膚/黏膜，或可從角質溶解劑的治療獲益。在角質溶解治療中，最廣用者為水楊酸。水楊酸需要連續施用及定期去除皮膚最上層。治療期長且疼痛。舉例言之，常見疣的治療需時至少12週施用水楊酸製品。生殖器疣可藉鬼臼毒(podophyllotoxine)及咪喹莫特(imiquimod)治療，但此等藥劑具有腐蝕性，須極其小心地只施用在皮膚病灶上。光化角化症可使用待克菲那(diclofenac)之治療獲益，但再度地治療時間長，需每日施用兩次至少為期30日。
結果，仍然有安全有效地治療過度角化病況的重大醫療需求。
三氟乙酸為小分子，已知為系統性麻醉劑鹵乙烷(halothane)之終端代謝產物。TFA未知可用於治療，但其鈉鹽(NaTFA)已知不具有顯著毒性，及其鈣鹽已知可於動物實驗模式中抑制腫瘤生長，且對實體腫瘤細胞發揮試管內胞毒性(WO 03/006031)。三氟乙酸鈣更進一步顯示其試管內胞毒性對抗多發性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性白血病人細胞系以及人骨髓幹細胞(WO 2006/032458)。三氟乙酸之鈣鹽也顯示相關之抗血管新生活性(Bussolati B.et al.Microvascular Research 2009,78：272-277)提示用於製備治療動脈粥腫硬化斑塊、類風濕性關節炎、乾癬、糖尿病性腎病變、酒渣鼻及瘢痕瘤之藥物的潛在用途(WO2006/000339)。
今日出乎意外地發現三氟乙酸具有重要的去角質活性，可用於治療需要使用角質溶解劑的病況。
本發明係有關於三氟乙酸或其生理上可接受之鹽作為角質溶解劑以治療由表皮產生過量皮膚為其特徵的皮膚或黏膜病灶之用途。
針對本發明之目的，三氟乙酸或其生理上可接受之鹽可合宜地經調配以局部施用。
作為局部施用，三氟乙酸或其鹽可呈含有三氟乙酸或其鹽連同至少一個醫藥上可接受之賦形劑及/或佐劑的半固體或液體配方形式；此等配方可呈溶液劑、乳液劑或懸浮液劑、乳膏劑、膠漿劑、棒劑及軟膏劑劑型。
此等半固體或液體配方具有於三氟乙酸之w/w濃度為0.1%至20%，更佳地1%至15%，最佳地5%至10%。其特別適合藉直接施用於病灶上方來治療皮膚或黏膜增厚病灶。
此等醫藥組成物可根據習知技術製備，可含有醫藥上可接受之賦形劑、佐劑及/或載劑，及也可含有具有互補活性或總而言之有用活性的一或多個活性成分，或組合該等活性成分。
可組合三氟乙酸使用於本發明之治療的活性劑，包括但非僅限於角質溶解劑諸如二羧酸類、酯類或醯胺類、植物萃取物及其植物化合素(phytosomes®)、潤膚劑、保濕劑及濕潤劑、塑化劑、 抗氧化劑；聚矽氧化合物(矽氧烷類及矽烷類)；薄膜形成劑、懸浮劑及黏度增高聚合物；抗微生物劑。該等活性成分可連同三氟乙酸投予(亦即例如可含在與三氟乙酸之相同組成內)，或可與三氟乙酸分開地或時間上接近地投予，藉系統性(經口、經靜脈、肌肉)途徑或藉局部途徑直接地投予在皮膚或黏膜病灶上。
角質溶解劑之實例包括α-羥基酸類、β-羥基酸類、水楊酸、乙醇酸、尿素、乳酸、檸檬酸、蘋果酸；二羧酸類、酯類、或醯胺類係選自壬二酸、或壬二醯基二甘胺酸鉀；植物萃取物之實例包括鋸齒葉棕櫚(Serenoa serrulata)果實萃取物、芝麻(Sesamum indicum)籽仁油、摩洛哥堅果(Argania spinosa)核仁油、甜沒藥醇(bisabolol)、三甲基甘胺酸、乳香(Boswellia serrata，Olibanum)樹脂萃取物、歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)籽仁油、月見草(Oenothera biennis)油、甘草(Glycyrrhiza glabra)根萃取物、柳葉菜(Epilobium fleischeri)萃取物、燕麥(Avena sativa)萃取物、蘆薈(Aloe vera)萃取物；潤膚劑之實例包括庚酸2,2-二甲基三亞甲基酯、聚氧伸丙基烷基醚、乳酸十二烷酯、碳酸貳(2-乙基己基)酯、必需脂肪酸(亞油酸及亞麻酸)、三酸甘油酯類、固醇酯類、植物固醇類、蠟酯類、游離固醇類、游離脂肪酸類、磷脂類、C6-C22醇類、正烷醇類諸如液體石蠟、石蠟、氫化聚癸烯類；保濕劑及濕潤劑之實例包括多元醇類、甘油、山梨糖醇、丙二醇、伸丙基二醇、二丙二醇、聚乙二醇類(PEG)、泛醇；NMF(天然保濕因子)成分、胺基酸類、吡咯啶酮羧酸及其鹽類、乳酸鈉、胜肽類；塑化劑之實例包括C1-C5醇類、尿素及脲化合物，諸如尿囊素；抗氧化劑之實例包括維生素類及其衍生物、生育酚、棕櫚酸抗壞血醯、乙酸生育酚；聚矽氧化合物之 實例包括二甲聚矽氧烷類、二甲聚矽氧烷醇類、烷基二甲聚矽氧烷、烷基二甲聚矽氧烷共聚多元醇類、聚矽氧酯類、甲基聚矽氧烷類、二氧化矽、聚矽氧彈性體或聚矽氧樹脂；薄膜形成劑、懸浮劑及黏度提升劑之實例包括天然來源之聚合物，例如黃原膠、纖維素衍生物、甲殼聚糖衍生物及合成來源之聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮、共聚乙烯基吡咯啶酮、丙烯酸系衍生物(例如卡波姆(carbomers))、聚醯胺聚合物、烷基醯胺共聚物；抗微生物劑之實例包括癸二醇、戊二醇、苯甲醇、苯乙醇、辛二醇、苯丙醇、乙基己基甘油、水楊酸。
依據本發明製備之組成物之實例包括供局部施用的乳膏劑、膠漿劑、軟膏劑、溶液劑、乳液劑及懸浮液劑。
現在將藉下列實施例更完整描述本發明之醫藥組成物及用途。
[實施例1]
製備具有如下w/w %組成之局部膠漿劑配方：
[製備]
於主容器內添加增稠劑(例如黃原膠)於部分水及徹底分散至均勻。將成分2及成分3分開地溶解於事先使用成分1酸化 的部分水。混合直到獲得澄清溶液。組合兩相，添加酸化溶液於主容器。在激烈攪拌下混合直到獲得均質膠漿劑。使用部分成分1設定期望pH值。
[實施例2]
製備具有如下w/w %組成之局部膠漿劑配方：
[製備]
於主容器內添加增稠劑(例如黃原膠)於部分水及徹底分散至均勻。分開地溶解成分1於剩餘水中。組合兩相及混合直到獲得均質膠漿劑。
[實施例3]
製備具有如下w/w %組成之水包油型乳膏劑：
[製備]
於主容器內，溶解成分2、3、4、5於部分水中。添加增稠劑及徹底分散直到均勻。然後於70-75℃加熱該相。於另一個容器內組合成分7、8、9、10、11且於70-75℃加熱該相同時攪拌。組合於同溫加熱的兩相及均化約10分鐘。冷卻至40度及依序地添加成分1(事先溶解於部分水中)、12及13，於各次添加後均化及攪拌。
於溫和攪拌下冷卻至室溫，及若有所需，使用適量緩衝劑校正pH值。
[實施例4]
製備具有如下w/w %組成之水包油型乳膏劑：
[製備]
於主容器內，溶解成分2、3、4、5、部分成分6於部分水中。添加增稠劑及徹底分散直到均勻。然後於70-75℃加熱該相。於另一個容器內組合成分8、9、10、11、12、13、14且於70-75℃加熱該相同時攪拌。組合於同溫加熱的兩相及均化約10分鐘。冷卻至40度同時攪拌。將成分15、16、17分開地溶解於其餘成分6中 且將該相添加於該主容器內，攪拌約5分鐘。然後依序地添加成分18、19及20，於各次添加後均化及攪拌。
於溫和攪拌下冷卻至室溫。
結果為具有輕質質地，容易展布於目標皮膚病灶上的均質乳膏劑。
[實施例5]
製備具有如下w/w %組成之局部用溶液劑：
[製備]
於主容器內導入成分7。加入成分4(事先溶解於部分水中)及成分5，混合直到均質。分開地溶解成分1、2、3於部分水中。將此溶液添加於主容器內及混合直到獲得澄清溶液。
[實施例6]
製備具有如下w/w %組成之局部用溶液劑：
[製備]
於主容器內導入成分7。添加成分2及混合直到完全溶解。依序地添加事先溶解於部分水中的成分4及成分1兩者，及添加成分5。徹底混合直到均勻。
以成分6調整pH值及混合直到獲得澄清溶液。
前述兩種局部用溶液劑為快乾配方，適合經由塗刷裝置或唧筒噴霧施用至皮膚上。實施例5及實施例6之局部用溶液劑含有成膜劑聚合物(非僅限於PVP及HPCH)其促成長時間保有API成分於原位。其它合宜成膜劑可選自PVP衍生物、甲殼聚糖、纖維素、丙烯酸酯類、聚烷基甲基丙烯酸酯類、聚酯類；及也可選自防水性聚合物諸如PVP/共聚物、三康坦基(tricotanyl)PVP、VP/聚胺基甲醯基聚二醇酯類。此外，於前述局部用溶液劑內導入聚矽氧家族的適當成分可獲得成膜劑及防水效果，例如環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、烷基二甲聚矽氧烷、二氧化矽、聚矽氧凝膠、聚矽氧彈性體或聚矽氧樹脂。
[實施例7]
製備具有如下w/w %組成之局部用矽包水型擦劑：
[製備]
於主容器內導入成分5、6、7及混合直到均質。於分別容器內，溶解成分1及成分2於水中。將成分3添加至含成分2之水相內。組合二水溶液及混合直至均質。極為緩慢地將水相添加於該主容器內同時使用渦輪混合器均化。添加成分8及均化數分鐘。
結果獲得流體擦劑，適用於使用滾珠裝置噴灑或施用至皮膚上。其含有HPCH及含矽樹脂，在皮膚上形成彈性、長久持續的及耐洗薄膜。
[實施例8]
含三氟乙酸鈣之配方的去角質活性係於局部施用於無毛大鼠背部之後於活體內評估。使用的配方具有如下組成：含藥配方(D)CaTFA 10.00g，黃原膠2.00g，水適量加至100.00g。載媒劑(V)：黃原膠2.00g，水適量加至100.00g。
實驗係在4週齡無毛雄大鼠(HsdHanTM；RNU-Foxnl rnu,Harlan Italy srl,Correzzana，義大利)進行。十頭大鼠背部劃分成兩部分(分區面積：2.5×3.0厘米)供試驗配方之局部施用。200微升體積之含藥配方或載媒劑每日施用兩次歷十日時間。末次投藥後15小時，藉斬首犧牲動物，接受治療的皮膚部分經切除，小心清洗以去除剩餘配方，及接受組織學評比。各頭動物之未接受治療皮 膚樣本用作為對照組(C)。組織學評比進行如下：皮膚樣本於10%經緩衝之福馬林溶液內固定，脫水，及埋置於JB-4塑性樹脂內。冠狀切面切片係藉切片機(Reichert-Jung)切割及安裝至經明膠塗覆之載玻片上。切片使用亞甲基藍/甲苯胺藍染色用於顯微鏡檢以證實角質層的缺少及皮膚其它部分的狀況。檢體係在Leitz Diaplan顯微鏡下評估。
結果：治療期間，部分動物在使用(D)之治療區上顯示輕度紅疹至重度紅疹及有些磨蝕。組織學分析結果顯示全部動物施用載媒體的區域以及未經治療的對照區域皆顯示正常表皮。在施用含三氟乙酸鹽之測試產物D之區內，發現六頭動物的角質層完全消失，另一頭動物的角質層厚度顯著減小。接受治療動物中只有三頭動物在D、V與C間並無差異。歸結在接受處理動物中有70%，三氟乙酸鈣鹽可有效地用作為角質溶解劑。
[實施例9]
三氟乙酸之活性評估係在患有足蹠疣(尋常疣(verruca vulgaris))三位病人(2女1男)試驗，以便以皮膚病灶的消失及疼痛的消失評估效果。在三氟乙酸鹽治療之前及治療期間，病人未曾使用抗病毒劑或角質溶解劑之任何合併治療。
足蹠疣之診斷係藉臨床檢查進行。然後遵照實施例3投予個體組成物。產物施用至皮膚病灶上一日兩次，及覆蓋上塑膠貼片。治療時間為期8至15日。
藉每日自我評估皮膚厚度、走路時疼痛及加壓時疼痛進行臨床評估。結果如下：全部個體的走路時疼痛皆在3日至7日內消失。加壓時疼痛也在7日內消失。始於第七日，皮膚的增厚開始 減少。該男性病人在開始用藥後第八日停止用藥。疣係在第15日完全消失。兩位女性病人持續用藥直到第15日，此時疣從下方皮膚層自然脫落。總之，全部個體施用以三氟乙酸鹽為基的乳膏劑皆成功地治療足蹠疣。隨後數週內皆未見復發。

Claims (18)

  1. 一種三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其係作為角質溶解劑，用於治療皮膚或黏膜病灶，包括光化(日光)角化症、尋常疣及生殖器疣、毛囊角化症及痤瘡、足蹠過度角化症。
  2. 如申請專利範圍第1項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其係經局部投予。
  3. 如申請專利範圍第2項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其係以半固體或液體配方投予。
  4. 如申請專利範圍第3項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該半固體或液體配方為溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、乳膏劑、膠漿劑、或軟膏劑。
  5. 如申請專利範圍第3及4項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該半固體或液體配方具有於三氟乙酸或其生理上可接受之鹽之w/w濃度為0.1%至20%，更佳地1%至15%，最佳地5%至10%。
  6. 如申請專利範圍第1項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該鹽為鈉鹽或鈣鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其係與至少一個額外活性成分組合或於接近時間投予。
  8. 如申請專利範圍第7項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個額外活性成分係選自角質溶解劑；二羧酸、酯類、或醯胺類、植物萃取物及其植物化合素、潤膚劑、保濕劑及濕潤劑、塑化劑、抗氧化劑；聚矽氧化合物(矽氧烷類及矽烷類)；薄膜形成劑、懸浮劑及黏度增高聚合物；抗微生物劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之 鹽，其中，該至少一個角質溶解劑係選自水楊酸、乙醇酸、尿素、乳酸、檸檬酸、蘋果酸。
  10. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個二羧酸、酯類、或醯胺類係選自壬二酸或壬二醯基二甘胺酸鉀。
  11. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個植物萃取物係選自鋸齒葉棕櫚(Serenoa serrulata)果實萃取物、芝麻(Sesamum indicum)籽仁油、摩洛哥堅果(Argania spinosa)核仁油、甜沒藥醇(bisabolol)、三甲基甘胺酸、乳香(Boswellia serrata，Olibanum)樹脂萃取物、歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)籽仁油、月見草(Oenothera biennis)油、甘草(Glycyrrhiza glabra)根萃取物、柳葉菜(Epilobium fleischeri)萃取物、燕麥(Avena sativa)萃取物、蘆薈(Aloe vera)萃取物。
  12. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個潤膚劑係選自庚酸、2,2-二甲基三亞甲基酯、聚氧伸丙基烷基醚、乳酸十二烷酯、碳酸貳(2-乙基己基)酯、必需脂肪酸(亞油酸及亞麻酸)、三酸甘油酯類、固醇酯類、植物固醇類、蠟酯類、游離固醇類、游離脂肪酸類、磷脂類、C6-C22醇類、正烷醇類，諸如液體石蠟、石蠟、氫化聚癸烯類。
  13. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個聚矽氧化合物係選自環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、烷基二甲聚矽氧烷、二氧化矽、聚矽氧凝膠、聚矽氧彈性體或聚矽氧樹脂。
  14. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之 鹽，其中，該至少一個保濕劑及/或濕潤劑係選自多元醇類、甘油、山梨糖醇、丙二醇、伸丙基二醇、二丙二醇、聚乙二醇類(PEG)、泛醇；NMF(天然保濕因子)成分、胺基酸類、吡咯啶酮羧酸及其鹽類、乳酸鈉、胜肽類。
  15. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個塑化劑係選自C1-C5醇類、尿素及脲化合物，諸如尿囊素。
  16. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個抗氧化劑係選自維生素類及其衍生物、生育酚、棕櫚酸抗壞血醯、乙酸生育酚。
  17. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個薄膜形成劑、懸浮劑及黏度提升劑係選自天然來源之聚合物，例如黃原膠、纖維素衍生物、甲殼聚糖衍生物及合成來源之聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮、共聚乙烯基吡咯啶酮、丙烯酸系衍生物(卡波姆(carbomers))、聚醯胺聚合物、烷基醯胺共聚物。
  18. 如申請專利範圍第8項所使用之三氟乙酸或其生理上可接受之鹽，其中，該至少一個抗微生物劑係選自癸二醇、戊二醇、苯甲醇、苯乙醇、辛二醇、苯丙醇、乙基己基甘油、水楊酸。
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