TW201500105A - 一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置及其方法 - Google Patents

Abstract

一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置，其至少包括以下元件：一液體注入口，一泵，一液體壓力計(sensor)，一氣體壓力計，複數個電磁閥，複數個0.22um之濾膜，一氣體壓力調節閥，一藥物產品瓶，一氣泡產生瓶。本發明係藉由電腦控制軟體與藥物自動合成裝置連線操作以進行自動化測試。使用本裝置時，僅需在藥劑合成後，啟動該濾膜風險性及完整性自動化測試裝置操作系統，即可在短時間內利用測定氣體與液體通過濾膜之表壓，達成濾膜風險性與完整性測試，做為藥物品質判斷之重要依據。

Description

一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置及其方法

本發明係關於一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置及其方法，尤其關於一種用於無菌製備藥物的濾膜風險性試驗、濾膜完整性試驗、以及隔離裝置製程。

習見藥液過濾方法多利用過濾器加壓，再以0.2μm濾膜過濾，而該濾膜之過濾前後需進行完整性測試，以確保能完全阻隔藥液中之微生物，作為品質管制產品放行之依據。歐洲GMP(PIC/S GMP Annex 1第113條)對無菌製備所用濾膜之規範：應進行使用前滅菌過之濾器的完整性測試，且應在使用後，立即以適當的方法，例如起泡點、擴散流或持壓試驗確認。

惟目前「使用前應證明滅菌過之濾器的完整性(Pre-Use Post Sterilization Integrity Test,PUPSIT)」作法仍有爭議，雖然使用前確認濾膜完整性可減少過濾物的浪費，但任何的操作都有可能增加濾膜受汙染的風險，使用事前先測試完整性，即提高濾膜被汙染機率；此外，濾膜若真有受損，則使用後的完整性測試即可偵測到，無須一定要在使用前就做完整性測試。究竟是否要執行PUPSIT，唯一的共識係以風險評估的方式去考量PUPSIT的執行與否。

故習知技術之缺點在於，使用前確認濾膜完整性雖可減少過 濾物的浪費，但任何的測試操作皆可能增加濾膜受汙染的風險，故使用前先測試完整性，即提高濾膜被汙染機率。

習知技術之另一缺點在於放射性藥物標誌完成後，目前的濾 膜完整性測試操作皆以手動操作，不僅具有放射性曝露問題，尚有測試再現性與精準度之流程的改進需求。如上述問題無適當之改善處理，則可能會造成人員劑量曝露與測試結果精確度不足之情形發生。

美國專利號US7770434揭示一種在分裝藥物程序中，不需拆 解濾膜即可進行濾膜完整性測試之方法。惟其並未揭示一種可在過濾前及過濾後分別以電腦控制之自動化方式進行濾膜風險性及完整性測試之方法，其濾膜輸出端亦未分別連接至氣泡產生瓶及藥物產品瓶。

有鑑於放射性藥物標誌完成後，於過濾程序中及事後濾膜完 整性測試裝置及流程有上述之缺點，發明人乃針對該些缺點研究改進之道，以致有本發明產生。

本發明之主要目的在提供一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置，其係由電腦全自動控制，例如，對0.2μm濾膜進行風險性與完整性測試，藉由測定濾材的最大孔徑氣泡點壓力，以保證該0.2μm濾膜在生產過程及事後的濾膜完整之有效性。本發明係適用於製作核子醫學正子斷層造影(Positron Emission Tomography，簡稱PET)與單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography，簡稱SPECT)等治療與診斷用注射劑，以及核醫藥物產業之藥物研發與其他相關 生物製劑藥品製程及應用。

本發明之另一目的在提供一種藥物濾膜風險性與完整性之 自動化測試裝置，其係以整合型之自動化操控方式完成濾膜風險性與完整性測試，取代傳統須依附在其他裝置或是手動或是間接證明之測試方法，有效阻絕一般外界環境對藥劑瓶內之污染，並減少人為操作之汙染與人員手部劑量，以降低對環境設備之嚴苛要求，適當節省投資及生產成本，符合生產效益及系統簡化之原則。

本發明另一目的在提供一種藥物濾膜風險性與完整性之自 動化測試裝置，其係用於過濾藥物並同時監控其之過濾壓力是否有陡降之現象，以充分的證據證明濾膜在妥善控制的過濾過程中其受損機率之高低；接著在過濾完成後，濾膜執行完整性測試。本發明同時考量：使用前滅菌後的完整性測試(Pre-Use Post Sterilization Integrity Test，簡稱PUPSIT)與事後濾膜完整性試驗，達成風險評估與GMP法規之要求。

本發明另一目的在於以自動化方式完成「無菌保證」，包括： 濾膜風險性試驗、濾膜完整性試驗、以及隔離裝置製程新技術。針對無菌製備所用濾膜規範，製程中完成濾膜風險性，以證明使用當時之濾器的完整性，且在製程使用後，立即以自動化的方法，進行起泡點壓力試驗確認；其中流程管線與瓶組皆經滅菌或清潔程序，符合GMP要求；並以電腦自動化之操控方式取代傳統手動方法或無法達到之風險控管，該操控方式可有效改善產製藥物之操作繁雜度，並可解決人員劑量等問題，以符合現今經濟效益之理念。

本發明另一目的在提供一種藥物濾膜風險性與完整性之自 動化測試裝置，其可獨立操作進行濾膜測試，亦可與其他自動化模組連接，以進行線上濾膜測試。

本發明為達成上述目的及功效，其所採行的技術手段包括： 一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置，其至少包括以下元件：一液體注入口，一泵，一液體壓力計(sensor)，一氣體壓力計，複數個電磁閥，複數個濾膜，一氣體壓力調節閥，一藥物產品瓶，一氣泡產生瓶。本發明係藉由該電腦控制軟體與藥物自動合成裝置連線操作，以進行自動化測試。使用本裝置時，僅需在藥劑合成後，啟動該濾膜風險性及完整性自動化測試裝置操作系統，即可在短時間內達成濾膜風險性與完整性測試，做為藥物品質判斷之重要依據。

依上述裝置，其中該藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試 裝置可獨立操作，亦可與其他自動化模組連接，以進行線上濾膜測試。

本發明所採行的技術手段另包括：一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試方法，其包括風險性測試及完整性測試：

1.風險性氣體測試，其至少包括以下步驟：步驟S11：使表壓為5psi的氮氣或惰性氣體通過完成安裝並呈乾燥狀態的濾膜。步驟S12：以電磁閥將氮氣或惰性氣體傳送至氣泡產生瓶，以觀察氣泡產生情形。

2.風險性液體測試，其至少包括以下步驟：步驟S21：以氣體壓力計用表壓為20~25psi的氮氣或惰性氣體使藥劑通過濾膜。步驟S22：將過濾後之藥劑收集於藥物產品瓶中。步驟S23：觀察濕潤狀態的濾膜推動空氣之表壓，是否維持與步驟S21相同或陡降至5~12psi，以判斷濾膜是否有破洞。

3.完整性氣體測試，其至少包括以下步驟：步驟S31：使表 壓20~25psi的氮氣或惰性氣體通過濾膜。步驟S32：觀察氣泡產生狀況及表壓是否保持與步驟S31相同或陡降至5~12psi，以判斷生產後的濾膜是否完整。

至於本發明之詳細構造、應用原理、作用與功效，則參照下列依附圖所作之說明即可得到完全的瞭解：

1‧‧‧液體注入口

2‧‧‧泵

3‧‧‧氣體壓縮機

31‧‧‧液體壓力計

32‧‧‧第一輸入端電磁閥

4‧‧‧氣體壓力調節閥

41‧‧‧氣體壓力計

42‧‧‧第二輸入端電磁閥

5‧‧‧濾膜

51‧‧‧第三輸出端電磁閥

52‧‧‧第四輸出端電磁閥

6‧‧‧藥物產品瓶

7‧‧‧氣泡產生瓶

A‧‧‧濾膜表壓計

B‧‧‧壓力感應器

C‧‧‧濾膜組

S1‧‧‧濾膜風險性氣體測試

S2‧‧‧濾膜風險性液體測試

S3‧‧‧濾膜完整性測試

第1圖係習知濾膜完整性測試裝置示意圖。

第2圖係本發明之藥物濾膜風險性與完整性之自動裝置結構示意圖。

第3圖係本發明之藥物濾膜風險性與完整性之自動裝置的操作流程圖。

第1圖係習知濾膜完整性測試裝置示意圖，其缺點已如先前技術所述，此處不再贅述。

第2圖係本發明之藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置的結構示意圖，可看出其至少包括：一液體注入口1，用於注入藥劑；一泵2，用於過濾反應試劑；一氣體壓縮機3，用於打入濾膜風險性與完整性試驗所需之氣體；一液體壓力計31，用於測試反應試劑的液體表壓；一第一輸入端電磁閥32，用於輸入液體通過濾膜5；一氣體壓力調節閥4，用於調節濾膜風險性與完整性試驗之氣體壓力；一氣體壓力計41，用於測試濾膜風險性與完整性試驗的氣體表壓；一第二輸入端電磁閥42，用於輸入氣 體通過濾膜5；複數個濾膜5，用於過濾藥物及測試氣體；一第三輸出端電磁閥51，用於輸出過濾完成的藥劑；一第四輸出端電磁閥52用於輸出濾膜風險性與完整性的測試氣體；一藥物產品瓶6，用於注入過濾完成之藥劑；一氣泡產生瓶7，用於觀察濾膜完整性試驗所產生之氣泡。本發明之一較佳實施例中，該些濾膜5係使用0.22um之濾膜。

第3圖係本發明之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方法 流程圖，其中(1)濾膜風險性氣體測試S1部分係至少包括：步驟S11：當一濾膜5安裝完成後，此時該濾膜5為乾燥狀態，經一氣體壓力計41將表壓為5psi的氮氣(或是惰性氣體，例如氦氣)，藉由動作一第二輸入端電磁閥42而通過該濾膜5，此時一第一輸入端電磁閥32不動作。步驟S12：接著讓一第四輸出端電磁閥52動作，此時第三輸出端電磁閥51不動作，將氮氣傳送至一氣泡產生瓶7，用以觀察氣泡產生情形。

其中(2)濾膜風險性液體測試S2部分係至少包括：步驟S21： 將合成完的藥劑由一液體注入口1經一泵2通過該濾膜5，經一液體壓力計31將表壓為20~25psi的氮氣(或是惰性氣體，例如氦氣)藉由動作該第一輸入端電磁閥32而通過該濾膜5，此時該第二輸入端電磁閥42不動作。步驟S22：接著讓一第三輸出端電磁閥51動作，此時一第四輸出端電磁閥52不動作，將過濾後之藥物收集於一藥物產品瓶6中。步驟S23：當該濾膜5於過濾過程中為濕潤狀態且無破洞時，其推動空氣之表壓應為20~25psi左右；如該濾膜5有破洞時，其推動空氣之表壓會降為5~12psi左右，由此判斷濾膜風險性。

當上述兩種風險性測試完成後，進行(3)濾膜完整性測試 S3，其係至少包括：步驟S31：將表壓20~25psi的氮氣(或是惰性氣體，例 如氦氣)藉由使該第二輸入端電磁閥42動作以通過該濾膜5，此時該第一輸入端電磁閥32不動作。步驟S32：藉由使第四輸出端電磁閥52動作輸出氮氣至該氣泡產生瓶7，此時該第三輸出端電磁閥51不動作，用以觀察氣泡產生情形及表壓是否保持在20~25psi間，如表壓降至5~12psi左右，則該濾膜5於生產後未具完整性。

本發明之一較佳實施例中，當濾膜5乾燥時，其推動空氣的表壓為5 psi左右。

本發明之一較佳實施例中，當濾膜5濕潤且有破洞時，其推動空氣的表壓為5~12 psi左右。

本發明之一較佳實施例中，當濾膜5濕潤而完整無破洞時，其推動空氣的表壓為20~25 psi左右。

由上所述可知，本發明之藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置，確實具提高生產之效益，有效簡化操控流程、降低藥物污染風險與解決人員劑量等問題之功效，確已具有產業上之利用性、新穎性及進步性。

惟以上所述者，僅為本發明之一較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍。即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆為本發明專利範圍所涵蓋。

S1‧‧‧濾膜風險性氣體測試

S2‧‧‧濾膜風險性液體測試

S3‧‧‧濾膜完整性測試

Claims (10)

1. 一種藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置，其至少包括：一液體注入口連結至一泵及一液體壓力計，再連結至一第一輸入端電磁閥；一氣體壓縮機係連結至一氣體壓力調節閥及一氣體壓力計，再連結至一第二輸入端電磁閥；該些輸入端電磁閥係連結至一濾膜；該濾膜係連結至一輸出端電磁閥，再連結至一藥物產品瓶；該濾膜係連結至另一輸出端電磁閥並連結至一氣泡產生瓶。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試裝置，其中濾膜係0.22um之濾膜。
3. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試裝置，其中該液體壓力計係為數位式壓力感應器。
4. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試裝置，其中該氣體壓力計係為數位式壓力感應器。
5. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試裝置，其中該藥物濾膜風險性與完整性之自動化測試裝置可獨立操作，亦可與其他自動化模組連接，以進行線上濾膜測試。
6. 一種藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方法，其至少包括(1)濾膜風險性氣體測試，其至少包括：步驟S11：當一濾膜安裝完成後，此時該濾膜為乾燥狀態，經一氣體壓力計將氣體藉由讓第二輸入端電磁閥動作而通過該濾膜，此時第一輸入端電磁閥不動作； 步驟S12：接著讓第四輸出端電磁閥動作，此時第三輸出端電磁閥不動作，將氣體傳送至一氣泡產生瓶，用以觀察氣泡產生情形；(2)濾膜風險性液體測試，其至少包括：步驟S21：將完成合成的藥劑由一液體注入口經一泵通過該濾膜，經一液體壓力計將氣體藉由動作該第一輸入端電磁閥而通過該濾膜，此時該第二輸入端電磁閥不動作；步驟S22：接著讓一第三輸出端電磁閥動作，此時一第四輸出端電磁閥不動作，將過濾後之藥物收集於一藥物產品瓶中；步驟S23：當該濾膜於過濾過程中為濕潤狀態且無破洞時，其推動空氣之表壓係維持與步驟S21相同；如該濾膜有破洞時，其推動空氣之表壓會陡降，由此判斷濾膜風險性；以及(3)濾膜完整性測試，其至少包括：步驟S31：將氣體藉由使該第二輸入端電磁閥動作以通過該濾膜，此時該第一輸入端電磁閥不動作；步驟S32：藉由使第四輸出端電磁閥動作輸出氣體至該氣泡產生瓶，此時該第三輸出端電磁閥不動作，用以觀察氣泡產生情形及表壓是否保持與步驟S31相同，如表壓陡降，則該濾膜於生產後未具完整性。
7. 根據申請專利範圍第6項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方法，其中步驟S11的濾膜係為乾燥狀態，其推動空氣的表壓為5 psi左右。
8. 根據申請專利範圍第6項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方法，其中步驟S11、步驟S21、及步驟S31的該氣體表壓係20~25psi。
9. 根據申請專利範圍第6項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方 法，其中步驟S23與步驟32陡降的該氣體表壓係5~12 psi。
10. 根據申請專利範圍第6項所述之藥物濾膜風險性與完整性之自動測試方法，其中該氣體可為氮氣或惰性氣體。