JP2014128780A

JP2014128780A - フィルター完全性試験機構を備えた薬液分注機

Info

Publication number: JP2014128780A
Application number: JP2012289453A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Hirano; 圭市平野
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; NMP Business Support Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; NMP Business Support Co Ltd
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2014-07-10

Abstract

【課題】液体ろ過滅菌フィルターを無菌ラインに接続したままで該フィルターの完全性試験を実施することができる薬液分注機を提供する。
【解決手段】薬液の原液を収容した容器と液体ろ過滅菌フィルターと分注容器とが直列的に接続された薬液分注装置において、液体ろ過滅菌フィルターの一次側に流路切り替え可能なバイパスを介して圧力計と加圧装置とを接続した構成とする。このような構成とすると、バイパスにおける流路を適宜制御することによって薬液のろ過分注用のラインとフィルターの完全性試験用のラインとを切り替えることができ、フィルターを分注ラインから取り外すことなくフィルターの完全性試験を実施することが可能となる。
【選択図】図１

Description

本発明は、液体ろ過滅菌用フィルターの完全性試験機構を備えた無菌製剤の分注装置に関する。

放射性医薬品を初めとする注射剤は、いわゆる無菌製剤であり、最終製剤は無菌性が担保されている必要がある。このため、注射剤の製造においては、最終の分注工程において、液体ろ過滅菌用フィルターを用いたフィルター処理が行われることが多い。通常の無菌製剤の製造ラインにおいては、この様なフィルター処理機能を有する分注装置が、製造工程の最後に接続されている。

ところで、フィルター処理に用いるフィルターが、破損や商品製造の不備等の理由により、本来備えるべき十分な性能を備えていない場合や、フィルターに機能上の欠損があった場合には、最終製剤における無菌性が十分に担保できない。このような事態が生ずることを防ぐため、液体ろ過滅菌用フィルターの完全性試験を実施することが必要となる（非特許文献１）。フィルターの完全性試験とは、フィルターが物理的欠陥をもたず、定められた性能を有していることを確認するための試験であり、通常、バブルポイント試験、ディフュージョン試験、プレッシャーホールド試験といった非破壊試験法が行われる。

「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」、平成２２年度厚生労働科学研究（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）医薬品の微生物学的品質確保のための新規試験法導入に関する研究

上述したように、無菌製剤の製造においては、フィルター処理に用いられる液体ろ過滅菌フィルターの完全性試験を行う必要がある。この完全性試験の実施においては、十分に湿らせたフィルターを薬液分注装置から取り外し、完全性試験機といった完全性試験を実施可能なシステムに接続する必要がある。しかし、薬液分注装置からフィルターを取り外して完全性試験システムに結合することは手間であり、そのようなセッティング操作にも一定の時間を要するといった問題があった。また、薬液分注装置からフィルターを取り外す際にフィルターが汚染してしまう恐れがあるため、フィルター処理前の完全性試験には向かないといったことも問題となる。さらに、放射性医薬品の製造に用いられたフィルターを試験する場合には、セッティング操作の際に試験実施者が被曝してしまうといった問題もあった。

上記の観点から、フィルターの完全性試験は、薬液分注機に接続したまま実施することが望ましいが、これまでに完全性試験を実施可能な薬液分注機は開示されていない。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、液体ろ過滅菌フィルターを無菌ラインに接続したまま、該フィルターの完全性試験を実施することができる、薬液分注機を提供することを目的とした。

発明者は検討を重ね、液体ろ過滅菌フィルターの一次側にバイパスを介して圧力計と加圧装置とを接続した構成とすることによって、フィルターを分注ラインから取り外すことなくフィルターの完全性試験が実施可能となることを見出し、本発明を完成させた。

本発明に係る薬液分注装置は、薬液の原液をフィルター処理して分注するための薬液分注装置であって、薬液の原液が収容された原液収容容器から該薬液を吸い上げるための薬液吸い上げ機構に接続され、該薬液を吸入するための薬液吸入ラインと、前記薬液吸入ラインと一次側で接続された液体ろ過滅菌フィルターと、前記フィルターの二次側に接続され、フィルター処理された前記薬液を分注容器に充填するための充填ラインと、を有し、前記薬液吸入ライン上に、流路切り替え可能なバイパスを介して圧力計及び加圧装置が接続されたことを特徴としている。

本発明に係る薬液分注装置は、上記の様な構成を有しているので、分注ラインから液体ろ過滅菌フィルターを取り外すことなく、言い換えると、フィルターの無菌状態を維持したまま、フィルターの完全性試験を実施することができる。従って、作業効率を大幅に向上させることができ、分注工程全体に要する時間を大幅に短縮することが可能となる。これは、放射性医薬品の製造の様に、短時間で処理を完了する要請の強い場合には、大きなメリットとなる。
また、薬液の分注工程前に完全性試験を実施する場合においては、無菌状態を維持したままの完全性試験が可能であるので、完全性試験の実施によって液体ろ過滅菌フィルターが汚染してしまうことを防ぐことが可能である。さらに、薬液の分注工程後に完全性試験を実施する際には、分注ラインから液体ろ過滅菌フィルターを取り外す必要がなく、作業者が薬液に触れることなく完全性試験を実施することができる。特に、分注に供される薬液が放射性医薬品であった場合には、作業者における無用な被曝を防止することが可能となる。

なお、本発明において、「液体ろ過滅菌フィルター」とは、これに通液することによって液体の無菌性を担保することができるフィルターである。液体ろ過滅菌フィルターとしては、あらかじめ定められた条件における試験において、一定の数の指標菌を捕捉し得る性能を有した親水性又は疎水性フィルターが用いられ、通常は孔径が０．２０μｍ又は０．２２μｍのものを用いることができる（「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」、平成２２年度厚生労働科学研究（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）医薬品の微生物学的品質確保のための新規試験法導入に関する研究）。親水性のフィルターを用いるか疎水性のフィルターを用いるかは、ろ過に供する液体に応じて選択される。また、「加圧装置」はフィルターの完全性試験に用いることができる加圧装置であれば特に限定する必要はなく、加圧ポンプ等、同様の目的において一般に用いられる装置から適宜選択して使用することができる。

本発明に係る薬液分注装置は、前記液体ろ過滅菌フィルターの二次側に接続された前記充填ライン上に、流路切り替え可能なバイパスを介して排出管が接続されたものであっても良い。好ましい態様において、前記排出管には、気体ろ過滅菌フィルターが接続される。このような構成とすることによって、バブルポイント試験といった開放系で行う完全性試験を、無菌状態を維持したまま実施することができる。

気体ろ過滅菌フィルターは、これを通過させることによって、気体の滅菌性を担保し得る性能を有するフィルターである。気体ろ過滅菌フィルターも、あらかじめ定められた条件における試験において、一定の数の指標菌を捕捉し得る性能を有した親水性又は疎水性フィルターが用いられ、通常は孔径が０．２０μｍ又は０．２２μｍのものを用いることができる。

本発明に係る薬液分注装置により、分注ラインから液体ろ過滅菌フィルターを取り外すことなく、フィルターの完全性試験を実施することが可能となった。これにより、完全性試験を含めた分注工程の作業効率を大幅に改善することが可能となる他、完全性試験に伴うフィルターの汚染を防止することが可能となった。

本発明に係る薬液分注装置の好ましい態様における構成を示した図である。本発明に係る薬液分注装置の別の好ましい態様における構成を示した図である。

（本発明に係る薬液分注装置の構成）
以下に、本発明に係る薬液分注装置を、図面を参照しつつさらに詳しく説明する。
図１に、本発明に係る薬液分注装置の好ましい態様における一例を示す。好ましい態様において、本発明に係る薬液分注装置１０は、液体ろ過滅菌フィルター１５が、原液収容容器３０及び分注容器３５と、それぞれ薬液吸入ライン６０（図１では説明の便宜のため、６０ａ〜ｃに分けて記載）及び充填ライン７０を介して接続されており、薬液吸入ライン６０には、流路切り替え可能なバイパス５０を介して薬液吸い上げ機構５５（図１の例では注射筒を使用）が接続されている。本発明に係る薬液分注装置１０は、さらに、薬液吸入ライン６０（図１では説明の便宜のため、６０ａ〜ｃに分けて記載）上に、流路切り替え可能なバイパス４０を介して圧力計２０と加圧装置２５とが加圧ライン６５を介して接続され、充填ライン７０上に、流路切り替え可能なバイパス４５を介して気体ろ過滅菌フィルター８０の接続された排出管７５が接続されている。薬液吸入ライン上に流路切り替え可能なバイパスを介して圧力計と加圧装置とを接続した構成とした点が、本発明の最も特徴的な部分である。
また好ましい態様として、本発明に係る薬液分注装置１０は、コンピュータ１００と電気通信回線２００を介して結合されている構成とする。このような構成とすることにより、分注操作と完全性試験操作の切り替え等に係る操作（流路の切り替え）や、完全性試験における判定等を自動で行うことが可能となる。
なお、原液収容容器３０には、自動合成装置を初めとする薬液製造装置（図示せず）が接続され、原液収容容器３０に薬液の原液を供給する構成としても良い。
また、原液収容容器３０及び分注容器３５には、容器内の圧を抜くための注射針（図示せず）が挿入された構成としても良い。

本発明に係る薬液分注装置は、複数の液体ろ過滅菌フィルターを有するものであっても良い。このような場合の一例として、２つのろ過滅菌フィルター（１５ａ及び１５ｂ）を有する装置の構成例を、図２に示す。
この例では、第１の液体ろ過滅菌フィルター１５ａ（以下、第１フィルターという）と第２の液体ろ過滅菌フィルター１５ｂ（以下、第２フィルターという）とが、薬液供給ライン６０と分注ライン７０との間に、直列に結合されている。第１フィルター１５ａと第２フィルター１５ｂとの間には流路切り替え可能なバイパス９０ａを介してバイパス管９５が接続され、バイパス管９５は流路切り替え可能なバイパス９０ａを介して薬液供給ライン６０に接続されている。なお、それぞれのフィルターの２次側には、それぞれ流路切り替え可能なバイパス４５ａおよび４５ｂを介して、気体ろ過滅菌フィルター８０ａ及び８０ｂが接続された排出管７５ａ及び７５ｂが接続されている。
このような構成とすることにより、第１フィルターと第２フィルターの完全性試験を個別に実施することが可能となる。

（本発明に係る薬液分注装置の動作）
本発明に係る薬液分注装置を用いた種々の操作は、各バイパスの流路を適宜操作して各部のライン間の接続を開通又は遮断することによって実行することができる。それぞれの操作において各バイパスの流路をどのように設定するかは、当業者であれば目的に応じて適宜選択することができる。以下に、好ましい態様における薬液分注装置の動作につき、図面を参照しつつ説明する。

まず、図１を参照し、一つの液体ろ過滅菌フィルターを有する薬液分注装置における、薬液分注処理について説明する。薬液分注処理にあたっては、まず、バイパス５０を操作して薬液吸い上げ機構５５と原液収容容器３０とを薬液供給ライン６０ａを介して接続し、薬液吸い上げ機構５５を操作して薬液吸い上げ機構５５に薬液の原液を収容する。次に、バイパス５０、４０及び４５を操作して、薬液吸い上げ機構５５と分注容器３５を薬液供給ライン６０ｂ及び６０ｃを介して接続する（このとき、薬液供給ライン６０ａ、加圧ライン６５、排気ライン７５との接続は閉じる）。その上で薬液吸い上げ機構５５を操作して該薬液吸い上げ機構内に収容された薬液の原液を押し出し、分注容器３５に分注する。このとき、分注に供する薬液は液体ろ過滅菌フィルター１５を通過することとなる。

複数のフィルターを有する薬液分注装置においても、基本的に上記と同様の操作にて分注処理を実行することができる。例えば、図２に示したような２つの液体無菌フィルターを有する装置の場合は、上記と同様に薬液吸い上げ機構５５に薬液の原液を収容した後、バイパス５０、９０ｂ、４０、４５ａ、４５ｂを操作して薬液吸い上げ機構５５と分注容器３５をつなぐラインを開通させる。その上で薬液吸い上げ機構５５を操作して該薬液吸い上げ機構内に収容された薬液の原液を押し出し、分注容器３５に分注する。

次に、完全性試験処理について、バブルポイント試験を実施する場合を例にとって説明する。まず、図１に示す、一つの液体ろ過滅菌フィルターを有する薬液分注装置における処理を説明する。完全性試験処理に先立ち、試験に供される液体ろ過滅菌フィルター１５を十分に浸潤させる必要がある。この浸潤処理は、例えばフィルター処理に供される薬液または水を通液させることによって行うことができる。水を通液させる場合は、原液収容容器３０の代わりに水を充填した別の容器を接続し、上記の分注処理と同様の要領にて通液させればよい。

液体ろ過滅菌フィルター１５を十分に浸潤させたら、バイパス４０を操作して加圧ライン６５を薬液供給ライン６０ｃと接続し、さらにバイパス４５を操作して液体ろ過滅菌フィルター１５の二次側と排気ライン７５を接続する。この状態で、液体ろ過滅菌フィルター１５は加圧装置２５及び圧力計２０に接続されている。従って、フィルターを空気で加圧し、気泡が発生し始める圧力を読み取るといった、公知の方法に従ってバブルポイント試験を実施することができる。

複数の液体ろ過滅菌フィルターを有する薬液分注装置についても、バイパスを適宜調整することにより、各フィルターについて完全性試験が行われる。一例として、図２に示した、二つの液体ろ過滅菌フィルターを有する薬液分注装置の場合について説明すると、例えば、液体ろ過滅菌フィルター１５ａを試験する場合は、加圧ライン６５、薬液供給ライン６０ｃ、排気ライン７５ａとが接続されるようにバイパス４０及び４５ａを操作すればよく、液体ろ過滅菌フィルター１５ｂを試験する場合は、加圧ライン６５、薬液供給ライン６０ｂ、バイパスライン９５、排気ライン７５ｂとが接続されるようにバイパス４０、９０ｂ、９０ａ、４５ｂを操作すればよい。

なお、好ましい態様において、各バイパスの切り替えやバブルポイントの計測といったそれぞれの操作は、薬液分注装置１０と電気通信回線２００を介して接続されたコンピュータ１００を用いて制御される。コンピュータ１００による制御は、あらかじめ処理の順番を時系列的に記載したプログラムをコンピュータ１００に読み込ませることによって行っても良いが、各操作を実施する際にキーボード（図示せず）等の外部入力装置等を用いてコマンドを入力することによって行っても良い。コンピュータ制御は広く一般に行われており、当業者であれば好ましい方法を適宜選択して実行することができるであろう。

本発明に係る薬液分注装置は、製薬分野において実施することができる。

１０薬液分注装置
１５液体ろ過滅菌フィルター
１５ａ液体ろ過滅菌フィルター
１５ｂ液体ろ過滅菌フィルター
２０圧力計
２５加圧装置
３０原液収容容器
３５分注容器
４０バイパス
４５バイパス
４５ａバイパス
４５ｂバイパス
５０バイパス
５５薬液吸い上げ機構
６０ａ薬液吸入ライン
６０ｂ薬液吸入ライン
６０ｃ薬液吸入ライン
６５加圧ライン
７０充填ライン
７５排出管
７５ａ排出管
７５ｂ排出管
８０気体ろ過滅菌フィルター
８０ａ気体ろ過滅菌フィルター
８０ｂ気体ろ過滅菌フィルター
９０ａバイパス
９０ｂバイパス
９５バイパスライン
１００コンピュータ
２００電気通信回線

Claims

薬液の原液をフィルター処理して分注するための薬液分注装置であって、
薬液の原液が収容された原液収容容器から該薬液を吸い上げるための薬液吸い上げ機構に接続され、該薬液を吸入するための薬液吸入ラインと、
前記薬液吸入ラインと一次側で接続されたフィルターと、
前記フィルターの二次側に接続され、フィルター処理された前記薬液を分注容器に充填するための充填ラインと、を有し、
前記薬液吸入ライン上に、流路切り替え可能なバイパスを介して圧力計及び加圧装置が接続されたことを特徴とする、薬液分注装置。
前記充填ライン上に、流路切り替え可能なバイパスを介して排出ラインが接続された、請求項１に記載の薬液分注装置。