TW201431847A

TW201431847A - 鹽類及晶形

Info

Publication number: TW201431847A
Application number: TW102149127A
Authority: TW
Inventors: Yoshiyuki Okumura; Yasuhiro Iwata; Toyoharu Numata; Masaki Sudo; Takako Okumura
Original assignee: Askat Inc
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2014-08-16
Also published as: RU2654855C2; US9447066B2; JP2016503752A; TWI646091B; US20150353520A1; EP2938607A4; JP2016188243A; CN104870431B; CN104870431A; KR20160046757A; ES2694422T3; KR102220999B1; EP2938607B1; EP2938607A1; JP6210604B2; WO2014104414A1; RU2015130602A

Abstract

本發明係關於化合物A，亦即作為環氧合酶-2抑制劑之(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸的鹽形式及晶體形式。本發明提供化合物A的鹽及其晶體形式、前述鹽及前述鹽的醫藥組合物的製備方法及其用途。本發明的化合物A的鹽和/或共結晶具有較高的水溶性、優異的固有溶解度、優異的結晶度、優異的熱穩定性、較低的吸濕性等優異的劑型特性。

Description

鹽類及晶形

本發明係關於作為環氧合酶-2抑制劑之(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸的鹽形式及晶體形式，前述化合物在本說明書中統稱為化合物A。

前列腺素類在發炎反應過程中執行重要的作用，阻礙前列腺素尤其是PGG₂、PGH₂及PGE₂的生成是消炎劑的研發中共同的目標。但是，起到減輕在發炎反應過程中產生的腫脹和由前列腺素誘發之疼痛之作用之通常的非甾體抗炎藥(NSAID)還對與發炎反應過程無關的前列腺素起作用之其他過程帶來影響。因此，使用大量最常用的NSAID之行為有可能引起潛在治療性極低的包括危及生命水準的潰瘍在內的嚴重副作用。作為NSAID的替代方案，可以使用皮質類固醇，但皮質類固醇反而有可能誘發更嚴重的副作用，尤其在治療期間延長時，其誘發可能性亦更高。

NSAID在人花生四烯酸/前列腺素通道中抑制包含酵素環氧合酶(COX)在內的酶，從而防止前列腺素的生成。環氧合酶-2(COX-2)的表達尤其在發炎、疼痛、癌症等病理狀態下容易誘發，與如上病症的生成及維持有關。因此，研發出了塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布及依託昔布等被稱作昔布之一系列藥物。

專利文獻1中公開有化合物A，與環氧合酶-1相比，其選擇性抑制環氧合酶-2。化合物A具有比傳統藥物中最廣泛使用之異丁苯丙酸更強的鎮痛效果。再者，藉由臨床前試驗證實了化合物A對腎臟障礙的危險性較低這一事實，這是以往COX-2抑制劑及NSAID最關注的問題。

昔布類藥物在由環氧合酶-2介導之疾病，例如，發炎、疼痛、癌症、發燒、關節炎、類風濕關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、哮喘、狼瘡及乾癬、痛經、早產、青光眼、痛風、強直性脊柱炎、滑囊炎、燙傷、扭傷以及挫傷等的治療中有用。

一般，昔布類藥物的活性成份具有磺醯胺基。另一方面，化合物A為獨特的化學結構，其具有羧酸基而不是磺醯胺基或烷基磺醯基。本說明書中，將未包含磺醯胺基或烷基磺醯基，但具有羧酸基之昔布類藥物或昔布類化合物統稱為第三代昔布類藥物或第三代昔布類化合物。化合物A在化學結構內具有羧酸基，因此在較低pH下的溶解度比中性條件或鹼性條件下的溶解度差。因此，隨著胃腸停留時間的經過，溶解度問題可能誘發緊接化合物沉澱的吸收不足，其結果，導致血藥濃度與生物利用度下降。該種異常事件常發現在本說明書中定義之第三代昔布類藥物或第三代昔布類化合物中。

實際上，当以標準片劑配方給藥本說明書的化合物A時，有與以溶液(OPC，Oral Powder Constitution：簡單溶解活性成份之溶液)給藥時相比給藥之後的初始血藥濃度相對較低的臨床研究結果。

在該種背景下，一直對製備穩定性和/或溶解性得到改善之環氧合酶-2抑制劑的醫藥組合物之方法進行了研究。亦即，專利文獻2中公開了“一種新型的注入型醫藥組合物，其將至少一種COX-2抑制劑或NSAID或COX/LOX抑制劑或其互變異構形式、或其類似物、異構體、多形體、溶劑化物、前體藥物、或其鹽作為活性成份，以0.1%至80%w/v的含量包含，以及將包含乙二醇類混合物之溶劑類以1%至 80%v/v的含量包含；根據需要，包含其他藥學上可接受的賦形劑”，並且公開了“如申請專利範圍第1項所述之組合物，前述組合物還將至少一種鹼化劑以0.2%至60%v/v的含量包含”。但是，該醫藥組合物為注入劑，因此必須開發出能夠解決上述問題之有效手段，亦即口服製劑。並且，還要求能夠解決上述問題之其他技術。

作為維持第三代昔布類藥物的鹼度之方法，嘗試了將碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、矽酸鎂及鋁酸鎂等的鹼作為賦形劑添加之方法，儘管將上述的鹼性鹼土金屬鹽添加到化合物A中，但還是未得到較佳結果。

(先前技術文獻)

(專利文獻)

日本專利第4577534號

日本公開專利(PCT翻譯文)2008-542260號

本發明的目的在於提供化合物A的鹽、其晶體形式以及含有前述鹽之醫藥組合物，該醫藥組合物具有優異的劑型特性，另一方面，解決了上述的所有缺點。另一方面，本發明的目的還在於提供前述鹽及其醫藥組合物的製備方法及其用途。

考慮到上述的情況，以識別出具有優異的劑型特性亦即較高的水溶性、優異的結晶度、優異的熱穩定性、較低的吸濕性等特性之化合物A的鹽和/或共結晶作為目標，徹底深入研究，其結果，本發明的發明人意想不到地成功發現葡甲胺鹽和鉀鹽。本發明還提供其晶體形式、前述鹽及其醫藥組合物的製備方法及其用途。

儘管在化合物A中添加各種鹼作為賦形劑，但結果還是未得到較佳結果。如在先前技術中所提及，鹼的例子包括氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂等。另外，氨、L-精胺酸、苄星青、甜菜鹼、氫氧化鈣、氫氧化膽鹼、二乙胺、煙醯胺、L-酒石酸等不適於鹼生成或劑型化。

在本發明中，從所選定鹽的結晶化、可製備性相關研究(濕度、可變溫度下的穩定性及漿液試驗)或生物利用度相關研究(溶解度及溶解率)的觀點來看，化合物A的兩種鹽亦即葡甲胺鹽及鉀鹽比其他鹽更適於劑型化。

葡甲胺鹽

葡甲胺鹽可以藉由乙醇及異丙醇中的結晶化實驗輕鬆獲得。若添加溶劑則固體立即沉澱。實施了可變溫度/濕度XRPD實驗及漿液實驗等所有穩定性實驗，其結果葡甲胺鹽在物理上、化學上均穩定，手性純度基本保持不變。因此，從製備觀點來看，葡甲胺鹽是非常適合的備選鹽，在實驗對象鹽當中顯示出最優異的性質。

從溶解度/溶解率的觀點來看，與化合物A的游離酸相比，化合物A的葡甲胺鹽溶解度較高，溶解率較快。因此，在溶解度/溶解率方面，葡甲胺鹽適合作為化合物A的醫藥組合物的活性醫藥成份。藉由使用葡甲胺鹽，可以改善化合物A的生物利用度。本發明以預想不到的發現為基礎。另外，如第10圖所示，當在狗-藥物動力學實驗中給藥葡甲胺鹽時，可以觀測到與給藥化合物A的游離羧酸時相比，起效更快，藥效維持更久。

鉀鹽

化合物A的鉀鹽可以在水溶性溶劑混合物中獲得。獲得化合物A的鉀鹽並不是很難，但要獲得鈣鹽的穩定的單一晶體形式並非易事。這是因為在結晶化過程中，溶劑混合物的含水量對結晶形成的影響十分敏感。因此，調節含水量是獲得穩定的單一晶體形式之最重要的因素，多餘的水必須在共沸條件下使用甲苯、醋酸乙酯及乙醇等合適的溶劑來去除。含水量相對於游離酸為1至1.5莫耳當量，含水量為1至1.2莫耳當量為較佳，含水量為1至1.1莫耳當量為更佳，含水量為1至1.05莫耳當量為最佳。若含水量相對於游離酸超出1.5莫耳當量，則絕對無法獲得目標單一晶體形式。鉀鹽在固態穩定性實驗中顯示出化學性及對映異構體性質非常穩定。

鉀鹽的溶解度在中性至鹼性環境下為120mg/mL以上。就溶解率而言，鉀鹽在中性溶質中15分鐘以內完全溶解，尤其在水中5分鐘以內溶解，與此相對，化合物A的游離酸的溶解率十分有限。本發明以預想不到的發現作為基礎。另外，如第10圖所示，當在狗-藥物動力學實驗中給藥鉀鹽時，可以觀測到與同時給藥化合物A的游離羧酸和葡甲胺鹽時相比，起效更快，藥效維持更久。

更具體而言，本發明公開以下內容：[1](S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸的鹽，其特徵在於，前述鹽係選自由葡甲胺鹽和鉀鹽所組成之群；[2][1]所述之鹽，其中，前述鉀鹽為水合物；[3][1]所述之鹽，其中，前述鉀鹽為單一水合物；[4][1]所述之葡甲胺鹽的晶體形式，其藉由由Cu-Kα放射線輻射獲得之粉末X-射線繞射圖案(PXRD)來表徵，前述譜圖包括2-Theta 4.6,8.9,10.1,13.8,16.0,16.7,17.3,18.0,19.5,22.4和23.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[5][1]至[3]中任一項所述之鉀鹽的晶體形式，其藉由由Cu-Kα放射線輻射獲得之粉末X-射線繞射圖案(PXRD)來表徵，前述圖案包括2-Theta 3.8,11.4,12.7,14.7,15.8,16.5,17.4,18.9,19.5和21.8(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[6]一種醫藥組合物，前述醫藥組合物包含藥學上可接受的載體以及[1]至[5]中任一項之鹽；[7]一種製備醫藥組合物之方法，其中，前述方法包含將[1]至[5]中任一項之鹽與藥學上可接受的載體進行結合之步驟；[8][7]所述之醫藥組合物的製備方法，其中，前述方法包含將[1]至[5]中任一項之鹽和至少一種載體進行結合之步驟；以及對前述結合物實施磨碎、製粉、篩分、混合、乾燥或造粒之步驟；[9][7]或[8]所述之製備方法，其中，前述方法還包含對前述醫藥組合物進行壓製以製備固體劑型之步驟；[10][1]、[3]、[4]及[5]中任一項定義之鉀鹽的製備方法，其中，前述方法包含相對於游離的(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸，結晶化用溶劑混合物的含水量小於1.5莫耳當量；[11][10]所述之製備方法，其中，前述含水量係選自以下所組成之群：a)1至1.5；b)1至1.2；c)1至1.1；以及d)1至1.05；[12][6]所述之醫藥組合物在製造用於治療和/或預防由環氧合酶-2介導之疾病患者之醫藥中之用途；以及[13][12]所述之用途，前述疾病係選自由以下所構成群組之一種以上的疾病：發炎、疼痛、癌症、發燒、關節炎、類風濕關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、哮喘、狼瘡及乾癬、痛經、早產、青光眼、痛風、強直性脊柱炎、滑囊炎、燙傷、扭傷以及挫傷。

本發明提供化合物A的鹽、其多晶型形式、前述鹽和前述鹽的醫藥組合物的製備方法及其用途。本發明的化合物A的鹽和/或共結晶具有較高的水溶性、優異的結晶度、優異的熱穩定性、較低的吸濕性等優異的劑型特性。

第1、2、3圖表示實施例1的NMR、XRPD、FTIR結果。

第4、5、6圖表示實施例5的NMR、XRPD、FTIR結果。

第7圖表示溶解度值。

第8圖係表示在pH6.8的緩衝液中測定之固體的濃度對時間的比率。

第9圖係表示在水中測定之固體的濃度對時間的比率。

第10圖表示狗-醫藥動力學實驗。

(化合物A)

化合物A能夠藉由周知方法進行製備。

作為一例，在專利文獻1亦即日本專利第4577534號中記載有化合物A。

基於本發明之循環系統疾病治療用醫藥組合物中所包含之本發明的鹽的含量沒有特別限定。但是，劑量必須為足以治療、改善或減輕循環系統疾病相關病狀之量。基於本發明之循環系統疾病治療用醫藥組合物的劑量取決於使用方法、年齡、性別及患者病症。例如，本發明的鹽可以在約1mg至1000mg的範圍內含於劑型中。將約5mg至500mg的本發明的鹽含於劑型中為較佳。

(醫藥組合物的製備方法)

本發明的醫藥組合物可以藉由濕式造粒、乾燥造粒和直接壓片等傳統手段進行製備，但並未限定於此。

本發明的醫藥組合物的製備方法，其特徵在於，前述方法包含將葡甲胺或氫氧化鉀與作為活性醫藥成份之化合物A進行結合之製程。

在直接壓片製程中，醫藥組合物的製備方法包含將本發明的鹽與至少一種載體進行結合，其中，前述載體直接與本發明的鹽進行混合。根據需要，將一種以上的其他賦形劑添加到前述醫藥組合物中，其產物被壓製成片劑、丸劑、顆粒劑等固體醫藥組合物。固體醫藥組合物壓製成片劑為較佳。

與直接壓片製程類似地，濕式造粒方法包含在作為劑型化對象之醫藥組合物中添加適當量的水之後揉捏，其後，前述醫藥組合物經適當的其他製程。顆粒狀醫藥組合物在適當的條件下乾燥，被調整粒徑之後，經過壓製成形而成為片劑。

亦與直接壓片製程類似地，乾燥造粒製程包含用適當的壓片機對作為劑型化對象之前述醫藥組合物進行壓製來製作成板形並藉由粉碎機粉碎作為產物獲得之板，接著調整粒徑，壓製成形為片劑之壓製成形製程。

本說明書中使用之氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、氨、L-精胺酸、苄星青、甜菜鹼、氫氧化鈣、氫氧化膽鹼、二乙胺、氫氧化鉀、葡甲胺、煙醯胺及L-酒石酸等物質係市售品。

本發明的鹽可以單獨使用，或者與化合物A的一種或兩種以上的鹽組合使用。葡甲胺或氫氧化鉀以液體、固體或懸浮液之形式添加。

本發明的口服醫藥組合物中通常以約1至60%(w/w)的範圍含有本發明的鹽。

本發明的醫藥組合物能夠以任何形式口服，但固體組合物為較佳。將本發明的醫藥組合物藉由成形(例如造粒及加壓)壓製成固體組合物為更佳。適當的固體劑型包括但未限定於片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、粉末劑及小袋等。其中片劑為特佳。

當前述醫藥組合物為固體劑型時，劑型能夠藉由結合本發明的鹽，接著成形混合物之方式進行製造。結合製程使用混合、揉捏、製塊、篩分、攪拌等在醫藥品領域中一般採用之方法實施。例如，可以將藥學上可接受的載體與本發明的鹽直接混合(以粉末狀態添加)，或者將溶劑添加到混合物中，並按照傳統方式實施揉捏、造粒及乾燥。或者，將載體溶解在適當的溶劑中之後，將該溶液與活性成份均勻混合，接著按照傳統方式實施揉捏、造粒及乾燥(以液體狀態添加)。當以液體狀態添加時，溶劑不能是對活性成份帶來不必要影響之物質，例如可以採用水、二甲基甲醯胺、丙酮、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷等作為溶劑。混合之後，對材料實施傳統的加壓下的成形製程來製造含有活性成份之片劑。加壓下的成形是指在加壓下將材料壓製成為所希望的形態，一般是指片劑化。

還可以在適當的步驟中添加本發明的固體醫藥組合物(例如固體製劑)的製備中採用之各種載體。例如，包括但未限定於填充劑、稀釋劑、崩解劑、助流劑、賦形劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、氣味改善劑、潤濕劑等。

適當的填充劑及稀釋劑包括但未限定於粉末纖維素、微晶纖維素(例如Avicel(註冊商標))、微細纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、其他取代/未取代纖維素等纖維素-衍生物質；澱粉；預膠化澱粉；乳糖；滑石；蠟；糖類；甘露醇及山梨糖醇等糖醇；丙烯酸酯聚合物及共聚物；dextrates；葡聚糖；葡萄糖；麥芽葡聚糖；果膠；明膠；碳酸鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂、氯化鈉及其他製藥工業中使用之其他稀釋劑等無機稀釋劑等。

適當的崩解劑包括但未限定於交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac Di Sol(註冊商標)、Primellose(註冊商標))、交聯聚維酮(例如，Kollidon(註冊商標)、Polyplasdone(註冊商標))、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉末纖維素、預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉(例如，Explotab(註冊商標)、Primoljel(註冊商標))及澱粉等。

助流劑係為了在壓製前提高固體組合物的流動性，尤其在壓製及填充膠囊中提高劑量的精確度而添加之物質。作為助流劑發揮作用之賦形劑包括但未限定於膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉末纖維素、滑石等。

可以添加到劑型之適當的賦形劑包括但未限定於微晶纖維素(例如，Avicel PH101、PH101(Asahi Kasei Corporation製造))、羧甲基纖維素鈣、玉米澱粉、小麥澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸鈣、氯化鈉等。另外，前述種賦形劑包括防腐劑、表面活性劑、抗氧化劑、其他製藥工業中一般使用之其他賦形劑。

可以添加到劑型之適當的結合劑包括但未限定於水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、阿拉伯樹膠、明膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、蟲漆、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮、羥丙基纖維素(以下統稱為“HPC”)、羥丙基甲基纖維素等。另外，前述結合劑還包括在濕式造粒及乾燥造粒、直接壓片片劑化製程中使用之其他結合劑。

可以添加到劑型之適當的潤滑劑包括但未限定於硬脂酸鎂、滑石、合成矽酸鋁、十二烷基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、石蠟等。另外，還能夠添加著色劑、調味劑、氣味改善劑、潤濕劑等。

順便提一下，當使用比重比活性醫藥成份相對較少的結晶化合物時，將該化合物預先分散在含有HPC和水等結合劑之高濃度液體中為較佳。再者，本發明的固體醫藥組合物能夠制备成包衣片劑。

塗佈能夠藉由周知的方法實施。作為塗佈劑可以使用傳統的塗佈劑(例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)，作為塗佈助劑，例如使用聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如，Tween80等)、二氧化鈦及氧化鐵紅等顏料。

當在動物(例如，人、狗、兔、鼠)的由環氧合酶-2介導之疾病治療中使用本發明的醫藥組合物時，能夠以片劑等口服給藥。劑量的範圍以活性醫藥成份為單位，為每天0.0075至15mgA/kg，每天0.07至7.2mgA/kg為較佳(其中，mgA是指以游離酸為基準之活性醫藥成份的mg重量)。劑量可根據疾病或病症有所增減。

在本發明的化合物或其他醫藥有效地發揮作用之疾病或病症的治療、預防、調節、改善、風險減少等中，組合使用醫藥比單獨使用穩定或更加有效時，本發明的化合物可以與一種以上的其他醫藥組合使用。前述其他醫藥能夠以通常使用之途徑或劑量，與本發明的化合物同時或緊接其後給藥。

當本發明的化合物與一種以上的其他醫藥同時使用時，可以想到含有前述其他醫藥與本發明的化合物之單位劑量型醫藥組合物。但是，組合治療亦可以包括將本發明的化合物與一種以上的其他醫藥按相互重疊之時間表分開給藥之治療過程。當與一種以上的其他活性成份組合使用時，本發明的化合物與其他活性成份應該以與單獨使用時相比較少的劑量使用。

因此，本發明的醫藥組合物包含除了含有本發明的化合物以外還含有一種以上的其他活性成份之前述醫藥。前述組合不僅包含本發明的化合物與一種其他活性成份的組合，還包含本發明的化合物與兩種以上其他活性成份的組合。

如此，本發明的化合物可以與在本發明的化合物有效地發揮作用之疾病或病症的治療、預防、調節、改善、風險減少等中使用之其他醫藥結合使用。前述其他醫藥能夠以通常使用之途徑或劑量，與本發明的化合物同時或緊接其後給藥。當本發明的化合物與一種以上的其他醫藥同時使用時，可以想到除了含有本發明的化合物以外還含有前述其他醫藥之醫藥組合物。因此，本發明的醫藥組合物包含當然含有本發明的化合物還含有一種以上其他活性成份之前述醫藥。

本發明的化合物與第2活性成份的重量比取決於各成份的有效劑量，並隨此發生變化。一般，使用各自的有效劑量。因此，作為一例，當本發明的化合物與其他物質組合時，本發明的化合物與其他物質的重量比一般為約1000：1至約1：1000的範圍，前述範圍包括約200：1至約1：200。通常，本發明的化合物與其他活性成份的組合亦將在上述的範圍內，但此時應使用各活性成份的有效劑量。本發明的化合物與其他活性物質的組合可以分開或同時給藥。另外，某一成份的給藥可以在給藥其他物質之前進行，亦可以並行給藥，或者緊接其後給藥。

上述定義之其鹽形式或晶體形式能夠與選自下述之一種以上的物質組合、同時、緊接其後或分開給藥。

-阿片類鎮痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎醫藥(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯高滅酸、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸； -巴比妥類鎮靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮靜作用之苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮靜作用之H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯屈米或氯環嗪；-鎮靜劑，例如格魯米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉鬆弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯紮林、美索巴莫或奧芬那君(orphrenadine)；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯並喹啉奎寧，順-4-(膦醯基甲基)-2-呱啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(註冊商標)、嗎啡與右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑在內的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-呱啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-alpha-腎上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達非尼或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(NK)拮抗劑，具體為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(alpha R,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4- 甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基呱啶(2S,3S)；-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達非那新、索非那新、替米維林和異丙托銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮痛劑，具體而言為，撲熱息痛；-精神抑制藥，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠嗪、美索達嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、Miraxion(註冊商標)或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，抗辣椒鹼)；-瞬態受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激動劑或拮抗劑；-beta-腎上腺素，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如依來曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利紮曲坦； -5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-alpha-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能(煙鹼酸)鎮痛劑，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；-Tramadol(註冊商標)-PDEV抑制劑，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪並[2',1'：6,1]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧醯胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-alpha-2-delta配體，例如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(3-(胺基甲基)-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-胺基甲基)環己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5- 基)甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-(胺基甲基)-3,4-二甲基環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基庚酸以及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；-大麻素；-代謝型麩胺酸亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲拉唑酮；-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非拉酮、諾米芬新和維洛沙嗪(Vivalan(註冊商標))，尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀，具體為(S,S)-瑞波西汀；-雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普倫和丙咪嗪；-可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈； 2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、N-[4-[2-(3-氯苄基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲胱(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如棄留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、甲醯四氫葉酸、紫杉酚；-降鈣素基因相關肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑； -電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Na_v1.3、Na_v1.7、Na_v1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASICla、ASIC3)拮抗劑；-血管緊張素AT2拮抗劑；-趨化因子CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑；-sigmal受體激動劑或拮抗劑；及其藥學上可接受的鹽及溶劑化物。

這種組合在療法中提供包括協同活性在內的顯著優點。

可以適當地在環境溫度及大氣壓中藉由混合而製備之本發明的醫藥組合物通常適用於口服、非口服或直腸給藥，隨此其本身可以是片劑、膠囊、口服用液劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、可複溶(reconstitutable)粉末劑、注射或注入溶液或懸浮液或栓劑的形式。一般將組合物口服給藥為較佳。口服給藥用片劑及膠囊可以是單位劑量型，亦可以含有以下通常的賦形劑：結合劑(例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羧基乙酸澱粉鈉)；及可接受的潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。片劑可以按照標準藥學實踐中的周知方法來塗佈。

口服用液劑例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形態、或者亦可以是在使用前用於由水或其他適當的媒介物進行複溶之乾燥產物形式。前述液劑可以含有懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化油脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分餾植物性油等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根據需要可以含有以往的調味劑、著色劑、緩衝鹽以及根據情況可以含有甜味劑之類的傳統的添加劑。口服給藥用製劑可以適當地配製為賦予活性化合物或其藥學上可接受的鹽的經控制之釋放。

為了非口服給藥，使用本發明的化合物A的鹽或其晶體形式以及無菌媒介物以製備流體單位劑型。可以一同使用本發明的化合物A的鹽或其晶體形式以及無菌媒介物與任意添加的防腐劑來以單位劑型例如安瓿瓶或多劑量方式提供注射用劑型。前述組合物可以採取油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液等形式，可以含有如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑等劑型助劑(formulatory agent)。或者，活性成份可以是在使用前溶於適當的媒介物例如無菌無熱原水之粉末形式。根據所使用之媒介物或濃度，前述化合物可以懸浮或溶解於媒介物中。製備溶劑時，前述化合物可被溶解用於注射，並且在填充及密封於適當的玻璃藥瓶或安瓿瓶之前過濾滅菌。局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑等佐劑溶解於媒介物中為較佳。為了增進穩定性，該組合物可以在填充於小藥瓶後冷凍，而水在真空中去除。化合物懸浮於媒介物而不是溶解於媒介物中且無法藉由過濾來實現滅菌，除此之外，實際上藉由相同的方法以製備非口服用懸浮液。該化合物在懸浮於無菌媒介物之前可以暴露在環氧乙烷來滅菌。為了促進化合物的均勻分佈，將表面活性劑或潤濕劑包含於前述組合物中為較佳。

可以用水性或油性基質配製乳液，一般還會含有一種以上的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。還可以用包含一種以上的分散劑、穩定劑、可溶化劑或懸浮劑之水性或非水性基質配製滴劑。該等還可以含有防腐劑。

化合物A的鹽或其晶體形式還可以用栓劑或保留灌腸劑例如，含有如可可脂或其他甘油酯之類的以往的栓劑基質之直腸組合物进行配製。

本發明的化合物A的鹽或其晶體形式還可以配製為埋植劑。這種長效劑型可以藉由移植(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來給藥。因此，例如，本發明的化合物A的鹽或其晶體形式可以用適當的高分子或疏水性材料(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來进行配製或者配製為難溶性衍生物例如難溶性鹽。

為了鼻腔內給藥，本發明的化合物A的鹽或其晶體形式可以被配製為藉由適當的計量型或單一劑量裝置給藥之液劑，或者可以用適當的載體配製為粉末混合物而用於利用適當的遞送裝置之給藥。本發明的化合物A的鹽或其晶體形式可以被配製為用於口服、頰部、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直腸給藥或者適於吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥之形式。化合物A的鹽及其晶體形式可以被配製為用於以軟膏、霜劑、凝膠劑、乳液、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如，眼、耳或鼻滴劑)等形式局部給藥。軟膏及霜劑例如可以使用水性或油性基質，添加適當的增稠劑和/或膠凝劑來配製。用於眼部給藥之軟膏可以利用無菌成份以滅菌方式製造。

當醫藥組合物的劑型為膠囊時，膠囊可以將本發明的醫藥組合物以未壓製或壓製顆粒或粉末混合物等形式含有。膠囊上包覆硬殼或軟殼中的其中一種。殼體通常由明膠製造，但未限定於此，根據需要含有甘油及山梨糖醇等增塑劑、乳濁劑或著色劑等。

本發明中的用於治療由環氧合酶-2介導之疾病之醫藥組合物的給藥方法沒有特別限定，可以根據患者的年齡、性別、症狀，以各種方式給藥。作為醫藥組合物的適當的給藥途徑一般優選口服、頰部、直腸或其他途徑。在各情況下最佳給藥方式根據治療中的疾病的性質和嚴重程度而不同，但在本發明中，最佳給藥途徑為口服。為了方便，將劑量表示為單位劑量型，其能夠藉由製藥領域中的周知方法進行製備。

目前為止，參照較佳實施方式對本發明進行了說明，但若考慮說明書的內容，其以外的實施方式對於本領域技術人員來講亦顯而易見。參照以下實施例，對本發明進行更詳細說明。但是，實施例僅僅為例示，並不限定本發明。只要不脫離本發明宗旨，就可以對材料和方法實施各種修改及變更，這對本領域技術人員而言亦為顯而易見之事實。

{實施例}

以下，參考參照例及實施例，對本發明進行更具體說明。但參照例及實施例只不過是通常的示例，不能解釋為限定的示例。

化合物A能夠利用本領域中的周知方法進行製備(例如，專利文獻1，日本專利第4577534號)。

定義及略語

溶劑及抗衡離子略語：

AcN：乙腈

EtOH：乙醇

EtOAc：醋酸乙酯

IPA：異丙醇

MeOH：甲醇

2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃

MTBE：甲基第三丁基醚

TFA：三氟乙酸

其他略語(英文字母順序)：

API：活性醫藥成份，亦即(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸

DSC：差示掃描量熱分析

FTIR：傅里葉變換紅外光譜分析

HPLC：高效液相色譜法

LCMS：液相色譜法-質譜法聯用分析

MS：質譜分析

RH：相對濕度

XRPD：X-射線粉末繞射

分析

1.X-射線粉末繞射

利用Crystallics T2 high-throughput XRPD set-up獲得XRPD圖案。將板放置在安裝有Hi-Star面檢測儀之Bruker公司的GADDS繞射儀上。對於長d-距離，使用山嵛酸銀，對於短d-距離，使用剛玉來調整XRPD平台。

在室溫下，利用單色Cu-Kα(alpha)放射線，在1.5°至41.5°之間的2θ區域收集資料。該區域為XRPD圖案中最具特色之部份。將幀分別暴露90秒，從兩個2θ區域(第1幀為1.5°2θ21.5°，第2幀為19.5°2θ41.5°)收集各孔的繞射圖案。對於該XRPD圖案，未適用背景減除或曲線平滑化。在XRPD分析中使用之載體相對於X射線為透明，對背景幾乎沒有產生影響。

2.高分辨率X-射線粉末繞射

在安裝有LynxEye固態檢測儀之Bragg-Brentano幾何光學適用型D8 Advance system中收集高分辨率X-射線粉末繞射圖案。用於資料收集之放射線係藉由鍺晶體單色化之Cu-Kα1射線(λ=1.54056Å)。包含未進行進一步處理就在0.016°2θ範圍內收集之步驟，在4至41.5°2θ區域收集圖案。所有圖案係在室溫、約295K下獲得者。將物質放置於直徑為0.3mm之硼玻璃毛細管中。

在可變濕度及可變溫度下的實驗中使用ANSYCO HT腔室。在安裝於腔室內部之固定樣品夾板上放置物質。在10至80%(露點)範圍內局部且可變地適用濕度。溫度變化率為10℃/min。

3.熱分析

在藉由熱通量DSC822e檢測儀(Mettler-Toledo GmbH製造，瑞士)記錄之DSC溫譜圖中獲得熔化性質。用小塊銦調整DSC822e的溫度和焓(enthalpy)(m.p.=156.6℃；ΔHf=28.45J.g-1)。將樣品密封在標準型40μl鋁盤中，開設針孔之後，在DSC中以10℃ min^-1的加熱速度從25℃加熱至300℃。使用流速為50ml min^-1的乾燥N²氣體對測定中的DSC設備進行淨化。

4.DVS分析

使用Surface Measurement Systems(英國倫敦)的DVS-1 system，以0.1μg的精度獲得小規模樣品的吸濕等溫線。關於相對濕度，在25℃的恆定溫度下循環45~95%RH(吸附)、95至0%RH(解吸)以及0至45%RH(吸附)的週期。各步驟(10%相對濕度步驟)的待機時間為60分鐘。在DVS實驗的最後階段，藉由XRPD對樣品進行測定。

5.FTIR

藉由ThermoFischer Scientific公司的FT-IR：Nicolet 6700記錄FTIR光譜。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應被認為是近似值。

6.NMR

藉由DMSO-d₆下的¹H NMR光譜分析實施化合物的完整性分析。只要沒有特別指定，對於作為內部標準之四甲基矽烷(TMS)，在室溫下利用標準脈衝序列藉由500MHz檢測儀以百萬分之一(ppm)單位進行記錄；所使用之通常的略語如下：s=單線、d=雙重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=廣域等。

7.HPLC分析方法

在以下條件下，藉由安裝有Agilent 1100 API-ES MSD VL-type之Agilent 1200 system獲得化學純度。

色譜柱：Waters Sunfire C18(100×4.6mm；3.5μm)

洗脫劑：0.1% TFA/AcN=35/65-5/95

UV檢測：235nm

MS檢測：陽性

流速：1mL/min

色譜柱溫度：40℃

在以下條件下，藉由Agilent 1200 system獲得手性純度。

色譜柱：Chiralpak AD-RH(4.6mmx 150mm 5um)

洗脫劑：EtOH/H2O/乙磺酸=80/20/0.1

檢測：235nm

流速：0.5mL/min

色譜柱溫度：40℃

{實施例1}

將API(253mg)和葡甲胺(166mg)填充到8ml玻璃藥瓶中。接著，添加異丙醇(5ml)。混合物渾濁，在幾分鐘以內產生沉澱。攪拌17小時之後剩下漿液。隨後，藉由離心分離來分離固體和液體。用吸管去除液體，在真空下將固體乾燥24小時。在固體中添加500μl的水。將混合物搖晃5分鐘。藉由離心分離使固體與溶劑分離，用吸管去除水之後，在真空中乾燥24小時，從而提供葡甲胺鹽(404mg，96%的收率)。

NMR(第1圖)：¹H-NMR(DMSO-d₆)delta：7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),5.64(q,J=7.5Hz,1H),3.66-3.60(m,1H),3.45-3.42 (m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.27-2.90(m,6H),2.77-2.62(m,2H),1.18(s,9H)。

XRPD(第2圖)：2-Theta 4.6,8.9,10.1,13.8,16.0,16.7,17.3,18.0,19.5,22.4和23.2(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

FTIR(第3圖)：534,549,638,647,678,765,782,852,881,929,1033,1053,1089,1115,1139,1174,1338,1356,1377,1477,1560,1649和2362cm^-1.。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC峰)：186℃

進行HPLC分析之結果，化學純度及手性純度均為99.9%。

進行DVS分析之結果，最大水分吸收率在95%RH下為2.0%。在DVS測定之後，樣品的XRPD圖案亦未發生變化。

代替異丙醇使用乙醇來獲得葡甲胺鹽。

{實施例2}

在將溫度從25℃提高(加熱)至160℃並且再次下降至(冷卻)25℃之條件下，以葡甲胺鹽為對象，實施可變溫度XRPD(VT-XRPD)測定。在整個加熱-冷卻循環期間，葡甲胺鹽均未發生任何變化。

{實施例3}

在60至80%RH(第1次吸附)、80至10%RH(解吸)以及10至50%RH(第2次吸附)的條件下，以葡甲胺鹽為對象，實施可變濕度XRPD(VH-XRPD)測定。在整個吸附-解吸-吸附循環期間，葡甲胺鹽未發生任何變化。

{實施例4}

以葡甲胺鹽為對象，實施漿液試驗。將該物質(15~30mg)裝入1.8ml玻璃藥瓶中，在放入攪拌棒和溶劑(乙醇、醋酸乙酯以及正庚烷)之後，在25℃下攪拌漿液。兩週之後，對漿液實施離心分離，用吸管去除液體。萃取一部份固體，藉由XRPD分析，定義為“潮濕”固體。接著，在室溫下，以200mbar將剩餘固體乾燥5天。對於剩餘固體，均藉由XRPD進行分析之結果為“乾燥”固體。

葡甲胺鹽的“潮濕”固體和“乾燥”固體在2週之後，在三種溶劑中均物理上穩定。

{實施例5}

將API(753mg)和氫氧化鉀(161mg)填充到40ml玻璃藥瓶中。添加水/異丙醇50/50(V/V)的混合物(5ml)。在環境溫度下將溶液攪拌1小時，並在真空下放置。溶劑緩慢蒸發。藉由XRPD對固體進行分析。隨後，用200μl的水弄濕產物固體，在攪拌15分鐘之後，在環境條件下，放置於全真空中，從而提供鉀鹽(822mg，92%的收率)。

NMR(第4圖)：¹H-NMR(DMSO-d₆)delta：7.32(s,1H),7.14(s,1H),6.93(s,1H),5.89(q,J=7.7Hz,1H),1.41(s,9H)。

XRPD(第5圖)。2-Theta 3.8,11.4,12.7,14.7,15.8,16.5,17.4,18.9,19.5和21.8(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。

FTIR(第6圖)：480,548,581,648,669,679,708,772,848,861,882,960,1095,1116,1130,1164,1225,1275,1373,1483,1559,1647,2342和2361cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

DSC峰：117℃

進行HPLC分析之結果，化學純度和手性純度均非常高(99.9%)。

確認到按照Karl-Fischer方法獲得之鉀鹽為單一水合物。

{實施例6}

如下評價固態穩定性。在40℃的溫度以及75%的相對濕度下，將裝有約5mg物質之HPLC玻璃藥瓶放置於人工氣侯室中。藉由XRPD以及HPLC，在第1、2、3以及4週對樣品進行分析(純度和手性)。作為每週的檢查對象，另外準備玻璃藥瓶。

在前述期間，葡甲胺鹽在物理上、化學上均穩定。葡甲胺鹽的對映純度維持99.9%。

鉀鹽的化學純度以及對映純度均非常高(99.9%)。

{實施例7}

對游離酸、葡甲胺鹽以及鉀鹽實施定量溶解度評價。在pH6.8的磷酸鹽緩衝液(0.05M)及水中執行該測定。

在標準型1.8ml的螺紋蓋玻璃藥瓶中放入該物質、各溶劑(介質)以及磁性攪拌棒。隨後蓋住玻璃藥瓶，在攪拌期間在環境溫度下維持24小時均衡狀態。

用注射器去除液體部份並進行過濾(0.5micron過濾器)。用按照校正曲線選定之兩種稀釋液對分離之母液進行稀釋。藉由HPLC分析(DAD)判定稀釋溶液的API含量。校正曲線係藉由將API放入50%水/50%乙腈來另行製備之兩種貯備溶液中獲得。

以下第7圖係表示溶解度。本發明的鹽的溶解度遠遠高於游離酸。

{實施例8}

對於游離酸、葡甲胺鹽以及鉀鹽，實施固有溶解度試驗。在pH6.8的磷酸鹽緩衝液(0.05M)及水中執行該測定。

用於固有溶解率測定用片劑之沖壓機為mini-IDR compression system(pION/Heath Scientific公司)。在鈍化處理之不鏽鋼模具的圓筒形孔中沖壓約11mg的物質而製造成具有0.072cm²的露出面積且均勻平坦的平面。在3~5分鐘期間施加之壓力為約50bar。將樣品插入到基部嵌入有磁性攪拌棒之圓筒形的鐵氟龍旋轉盤載體。在平底玻璃藥瓶內放置模具/攪拌棒組件，以用於溶解率分析。

在20ml的溶劑(介質)中測定溶解率。UV強度計的路徑長度為2mm。測定中的攪拌速度為100rpm。在20℃下實施測定。

第8圖係表示在pH6.8的緩衝液中測定之所有固體的濃度對時間比。

游離酸的濃度在一小時之後達到27μg/ml。濃度在測定時間區間內線性增加。

葡甲胺鹽的濃度在前45min線性增加，在約250μg/ml達到穩定水平(停滯期)。穩定水平是由片劑的完全溶解而引起的，因此濃度不會發生變化。

鉀鹽的濃度在15分鐘以內達到370μg/ml(片劑完全溶解)。

第9圖係表示在水中測定之所有固體的濃度對時間比。

游離酸的溶解率非常慢，在經過一小時之後濃度為約1μg/ml。

葡甲胺鹽的濃度在前9min快速增加，達到約210μg/ml，之後溶解率減少。濃度在1小時25分鐘以內最終達到250μg/ml，其後，未觀測到濃度變化。穩定水平是由片劑的完全溶解而引起的，因此濃度不會發生變化。

鉀鹽的濃度在5分鐘以內達到400μg/ml(片劑完全溶解)。

與游離酸相比，葡甲胺鹽以及鉀鹽的固有溶解率非常優異。尤其是鉀鹽，在所有情況下最快速溶解。

{實施例9}

將API(2.0g)和葡甲胺(1.17g，1.0當量)裝填到安裝有攪拌棒之圓底燒瓶中。裝填MeOH(30ml)，利用加熱套將生成之混合物加熱至50℃，以使前述混合物形成澄清溶液。用注射器將MTBE(30ml)添加到該溶液中，形成濃漿液。將漿液冷卻至室溫(約 20℃)，並在室溫下攪拌一夜。過濾漿液，在室溫/真空下對第1過濾固體進行乾燥而提供葡甲胺鹽(2.443g，77%的收率)。

¹H-NMR(CD₃OD)：delta：7.38(s,1H),7.22(s,1H),7.01(s,1H),5.82(q,J=7.5Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.70-3.62(m,3H),3.16-3.14(m,2H),3.27(s,3H),1.46(s,9H)。

XRPD：X-射線粉末繞射圖案與實施例1的產物相同。

m.p.(DSC峰)：187.1℃

HPLC面積%(化學純度)：99.9%

HPLC面積%(手性純度)：99.9%

{實施例10}

將API(2.0g)裝填到安裝有攪拌棒之圓底燒瓶中。添加2-MeTHF(20.0ml)使固體溶解。將2.0M氫氧化鉀的MeOH(3.0ml)溶液添加到2-MeTHF溶液中，將生成之混合物攪拌約5分鐘。在旋轉式蒸發器中將溶液蒸發至乾燥狀態。接著，添加MTBE(40ml)使乾燥物質溶解，並再次將溶液蒸發至乾燥狀態。反覆進行三次MTBE的添加和蒸發乾燥，來完全去除MeOH。在圓底燒瓶中放入2-MeTHF(8ml)來使泡沫狀殘留物溶解之後，使用加熱套將溶液加熱至50℃。將共160ml的正庚烷按照如下方法分5次添加。

1.第一次添加10ml的正庚烷。此時，在溶液中添加鉀鹽的晶種約5mg。晶種不溶解而殘留。可以觀測到由於溶劑蒸發，在晶種形成於圓底燒瓶側面之前就開始沉澱。

2.進一步添加10ml的正庚烷。沉澱進展迅速，形成濃漿液。

3.第三次添加正庚烷(20ml)，以能夠攪拌漿液。

4.第四次添加正庚烷(80ml)，以20℃/h的速度開始進行冷卻，並冷卻至室溫。

5.當漿液的溫度達到環境溫度，則第五次添加正庚烷(40ml)，在室溫下攪拌一夜。

將樣品從漿液中等分之後過濾，並藉由XRPD進行分析。樣品的XRPD暗示較低的結晶度和一些可能存在的水合物形式。添加鉀鹽的晶種(100.7mg，5wt%；XRPD圖案與實施例5相同)，並將混合物攪拌一夜。第二天，將樣品等分並藉由XRPD進行分析。XRPD表示結晶度仍未得到改善。假設水合物的形成被水合物的形成所需之濕氣不足而被抑制。因此，將80μL的水(4.0wt%)添加到漿液中，並將混合物攪拌一夜。第二天等分之樣品的XRPD與基準樣品一致。過濾反應物並且在真空下乾燥，從而得到白色固體鉀鹽(2.322g，98.7%)。

NMR：¹H-NMR光譜與實施例5的產物相同。

XRPD：X-射線粉末繞射圖案與實施例5的產物相同。

m.p.(DSC峰)：291.3℃

HPLC面積%(化學純度)：99.9%

HPLC面積%(手性純度)：99.9%

{實施例11}

按照實施例10中所記載之順序形成鹽。將API(2.0g)裝填到安裝有攪拌棒之圓底燒瓶中。添加2-MeTHF(20.0ml)使固體溶解。將2.0M氫氧化鉀的MeOH(3.0ml)溶液添加到2-MeTHF溶液中，並將生成之混合物攪拌約5分鐘。在旋轉式蒸發器中將溶液蒸發至乾燥狀態。接著，添加MTBE(40ml)使乾燥物質溶解，並再次將溶液蒸發至乾燥狀態。反覆進行三次MTBE的添加和蒸發乾燥，來完全去除MeOH。在圓底燒瓶中放入2-MeTHF(8ml)來使泡沫狀殘留物溶解之後，使用加熱套將溶液加熱至50℃。將共160ml的正庚烷按照如下方法分5次添加。

1.第一次添加5.0ml的正庚烷。此時，在溶液中投入鉀鹽的晶種。晶種溶解至能夠用肉眼觀察到的程度。沉澱未被觀測到。

2.在5分鐘之後進一步添加5.0ml的正庚烷。溶液變渾濁。

3.逐漸開始產生沉澱。每5分鐘投入5.0ml的正庚烷，直至成為共40ml。

4.將80ml的正庚烷添加20分鐘，每次添加20ml。將漿液冷卻至室溫。

5.漿液被冷卻至室溫之後添加40ml的正庚烷，在室溫下攪拌一夜。

將樣品從漿液中等分之後過濾，並藉由XRPD進行分析。等分之樣品的XRPD與基準樣品一致。過濾反應物並且在真空下乾燥，從而得到白色固體鉀鹽(2.198g，97.4%)。

NMR：¹H-NMR光譜與實施例5的產物相同。

XRPD：X-射線粉末繞射圖案與實施例5的產物相同。

m.p.(DSC峰)：291.4℃

HPLC面積%(化學純度)：99.9%

HPLC面積%(手性純度)：99.9%

{實施例12}

用比格犬實施體內醫藥動力學實驗。

方法)

對雄性比格犬，以5mg/kg的劑量口服給藥一次明膠膠囊型。待給藥於各動物之明膠膠囊內的試驗對象物質的實際重量係以給藥之前測定之體重為基礎進行計算。

接著，在給藥後經過0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、216、216、288及360小時之時間點，從各動物的頸外靜脈採取血液。使用含有肝素-Na之管採取之血液為約1mL。

給藥當天，自血液採取起經過6小時之後給動物餵食。

狗血漿中的醫藥濃度係經由有效的生化學分析程序判定。PK參數用非隔室分析(non-compartmental analysis)決定。

(結果)

第10圖係表示對雄性比格犬口服給藥API(游離酸)、鉀鹽以及葡甲胺鹽的膠囊型後之平均血漿濃度的經時變化。與口服給藥API相比，在口服給藥鈣鹽及葡甲胺鹽之後血漿濃度急劇增加。

如表1所示，與給藥API相比，在給藥鉀鹽及葡甲胺鹽之後，C_max以及AUC_0-24h值急劇增加。

在利用狗之醫藥動力學實驗中，揭示了鉀鹽以及葡甲胺鹽的獨特的特性。

Claims

一種(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸的鹽，該鹽係選自由鉀鹽和葡甲胺鹽所組成之群。
如申請專利範圍第1項之鹽，其中，該鉀鹽為水合物。
如申請專利範圍第1項之鹽，其中，該鉀鹽為單一水合物。
如申請專利範圍第1項之葡甲胺鹽的晶體形式，其特徵在於由Cu-Kα放射線輻射獲得之粉末X-射線繞射圖案(PXRD)，該圖案包括2-Theta 4.6,8.9,10.1,13.8,16.0,16.7,17.3,18.0,19.5,22.4和23.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之鉀鹽的晶體形式，其特徵在於由Cu-Kα放射線輻射獲得之粉末X-射線繞射圖案(PXRD)，該圖案包括2-Theta 3.8,11.4,12.7,14.7,15.8,16.5,17.4,18.9,19.5和21.8(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含藥學上可接受的載體以及如申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽。
一種製備醫藥組合物之方法，其中，該方法包含將如申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽和藥學上可接受的載體進行結合之步驟。
如申請專利範圍第7項之製備方法，其中，該方法包含：將如申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽和至少一種載體進行結合之步驟；以及對該結合物實施磨碎或製粉、篩分、混合、乾燥或造粒之步驟。
如申請專利範圍第7或8項之製備方法，其中，該方法還包含對該醫藥組合物進行壓製以製備固體劑型之步驟。
一種製備如申請專利範圍第1項、第3項、第4項及第5項中任一項之鉀鹽之方法，其中，相對於游離的(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸，結晶化用溶劑混合物的含水量小於1.5莫耳當量。
如申請專利範圍第10項之製備方法，其中，該含水量係選自以下所組成之群：a)1至1.5；b)1至1.2；c)1至1.1；以及d)1至1.05。
一種如申請專利範圍第6項之醫藥組合物在製造用於治療及/或預防由環氧合酶-2介導之疾病患者之藥物中之用途。
如申請專利範圍第12項之用途，該疾病係選自由以下所組成群之一種以上的疾病：發炎、疼痛、癌症、發燒、關節炎、類風濕關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、哮喘、狼瘡及乾癬、痛經、早產、青光眼、痛風、強直性脊柱炎、滑囊炎、燙傷、扭傷以及挫傷。