TW201410242A - 投與吡非尼酮(pirfenidone)療法之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露內容係關於在並行投與環丙沙星(ciprofloxacin)時投與吡非尼酮療法之改良方法。

Description

投與吡非尼酮(PIRFENIDONE)療法之方法
本揭露內容係關於在並行投與環丙沙星(ciprofloxacin)時投與吡非尼酮療法之改良方法且係關於吡非尼酮之新穎治療劑量。
吡非尼酮為分子量為185.23道爾頓之一種小分子，其化學名稱為5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纖維變性特性且已經研究對患有各種纖維變性病狀之患者具有治療益處。其在日本經批准以商標名Pirespa®治療特發性肺纖維化(IPF)，且在多個歐洲國家中經批准以商標名Esbriet®治療特發性肺纖維化。
已展示，吡非尼酮由細胞色素P450(CYP)蛋白之各種同功異型物代謝[參見Report on the Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare,2008年9月16日]。特定而言，據報導，多種細胞色素P450(CYP)同功異型物(CYP1A2、2C9、2C19、2D6及2E1)涉及吡非尼酮氧化代謝之早期階段。最近，據報導，活體外實驗展示吡非尼酮代謝主要由CYP1A2進行[美國專利第7,816,383號，其以全文引用之方式併入本文中]。
環丙沙星為一種廣譜抗微生物劑。環丙沙星鹽酸鹽(美國藥典，一種氟喹啉酮)為1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸之單水合單鹽酸鹽。其分子量為385.8，其實驗式 為C17H18FN3O3‧HCl‧H2O且其化學結構如下：
環丙沙星先前由FDA分類為CYP1A2之中度抑制劑[FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,and Implications for Dosing and Labeling,2006年9月]；此描述內容最近在2012年2月加以修訂[FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,Implications for Dosing,and Labeling Recommendations,2012年2月]。
本揭露內容大體上係關於吡非尼酮之經改良用法及向需要吡非尼酮療法之患者投與吡非尼酮之方法，且係關於製備或包裝吡非尼酮藥物之相應方法、容器、包裝及套組。本揭露內容亦係關於吡非尼酮，其用於治療需要吡非尼酮療法之患者之相應用途，包括使用新穎治療劑量。
本揭露內容部分地基於以下發現：並行投與801mg劑量(例如每天給與三次，總日劑量為2403毫克/天)之吡非尼酮與750mg劑量(例如每天給與兩次，總日劑量為1500毫克/天)之環丙沙星會使得吡非尼酮暴露量適度但顯著上升至平均約1.8倍。因此，例如，接受2403mg之日劑量的患者可暴露於等同於約4325mg吡非尼酮之劑量的吡非尼酮含量。
在一態樣中，因此，本揭露內容係關於以下發現：環丙沙星不應(例如應避免)在750mg或高於750mg之高劑量下與吡非尼酮一起使用，這是因為有可能會使吡非尼酮之清除率降低及/或有可能會使吡非尼酮之暴露量增加(如藉由曲線下面積AUC所量測， 約1.8倍之暴露量)。此類改良之用法及方法涉及避免在投與吡非尼酮期間並行使用750mg或高於750mg，或700mg或高於700mg之劑量的環丙沙星(或避免在投與環丙沙星期間並行使用吡非尼酮)，以及在使用環丙沙星之時段期間中止使用吡非尼酮。
在第一態樣中，例如，本揭露內容提供一種向有需要之患者投與吡非尼酮療法之方法，其包括投與該患者治療有效量之吡非尼酮及避免共同投與750mg或高於750mg之劑量(例如750mg，每天服用兩次)的環丙沙星。在本揭露內容之任何態樣或實施例中，提供一種向有需要之患者投與吡非尼酮療法的方法，其包括投與該患者治療有效量之吡非尼酮，及避免共同投與約650mg至約850mg或約700mg至約800mg或高於800mg之劑量的環丙沙星。在一些實施例中，每天兩次(亦即BID)投與患者該劑量之環丙沙星，總日劑量為每天1500mg。
在此類方法之實施例中，例如，投與約800mg或約801mg之口服劑量的吡非尼酮，且避免並行給與750mg或高於750mg之口服劑量，或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg之劑量的環丙沙星。在一實施例中，本揭露內容提供一種方法，其中投與患者低於750mg，或低於700mg，或低於650mg(例如約500mg)劑量之環丙沙星。在另一實施例中，投與患者不為環丙沙星之替代性抗生素療法。涵蓋避免藉由其他途徑以等效劑量並行使用吡非尼酮與環丙沙星。
在第一態樣中，本揭露內容亦提供向有需要之患者投與吡非尼酮療法之方法，其包括在以750mg或高於750mg之劑量，或以約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg之劑量，例如以750mg之劑量使用環丙沙星(每天服用兩次)時段期間中止使用吡非尼酮。舉例而言，在此類實施例中，在投與患者環丙沙星之時 段之前中止使用吡非尼酮，且在該時段之後重新開始使用吡非尼酮。中止及/或重新開始使用可在並行使用環丙沙星之時段的例如一天或一週內進行。使用環丙沙星之時段可為任何適當時段，例如一週、兩週、三週或一個月。在相關實施例中，在藉由其他途徑並行投與等效劑量之環丙沙星期間中止使用吡非尼酮。
本揭露內容亦部分地基於關於吡非尼酮用於治療接受環丙沙星共同投藥之患者之新穎治療劑量的發現。
在第二態樣中，本揭露內容提供一種向有需要之患者投與吡非尼酮療法之改良方法，其包括在並行使用750mg劑量，或約650mg至約850mg或約700mg至約800mg之劑量(例如750mg劑量，每天兩次)之環丙沙星期間，將投與患者之吡非尼酮的劑量減少例如約一半至約三分之一。舉例而言，若在投與環丙沙星之前，患者已接受約2400或2403毫克/天之吡非尼酮(例如以801mg每天給與三次)，則此類方法包括(a)投與約1600或1602毫克/天之吡非尼酮(例如以534mg每天給與三次)，及(b)每天兩次並行投與750mg環丙沙星(亦即1500毫克/天)。在特定實施例中，其中吡非尼酮單位劑型為267mg膠囊，且已以三個膠囊每天投與吡非尼酮三次，則在步驟(a)中，將吡非尼酮之各次劑量減少至兩個膠囊，每天投與三次。作為另一實例，若患者已接受1800毫克/天之吡非尼酮(例如以600mg每天給與三次)，則此類方法包括(a)投與1200毫克/天之吡非尼酮(例如以400mg每天給與三次)，及(b)每天兩次並行投與750mg環丙沙星。
本揭露內容亦提供吡非尼酮之用法，其在並行使用約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg劑量(例如750mg劑量，每天兩次)之環丙沙星期間以減少例如約一半至約三分之一的總日劑量使用。本發明進一步涵蓋呈一或多個單位劑型之吡非尼酮的 此種用法。在特定實施例中，其中吡非尼酮單位劑型為267mg膠囊，本發明提供吡非尼酮之用法，其在1602mg之總日劑量下以兩個單位劑量單位每天三次用於每天兩次並行接受750mg環丙沙星之患者。本發明因此亦涵蓋一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及1602毫克/天之吡非尼酮，該醫藥組合物呈一或多個單位劑型形式用於此種用法。
醫藥學上可接受之賦形劑係指用於調配醫藥產品且不為活性醫藥成分的物質，諸如崩解劑、黏合劑、填充劑及潤滑劑，如應為熟習此項技術者所熟知。在本發明之醫藥組合物之實施例中，劑量單位可為膠囊，包括含有267mg吡非尼酮及醫藥學上可接受之賦形劑的膠囊。
在相關實施例中，本揭露內容涉及在藉由其他途徑以等效劑量給與藥物時，在並行投與環丙沙星期間，減少吡非尼酮之劑量。每天三次(每8小時一次)靜脈內(i.v.)給與400mg i.v.環丙沙星係視作等同於每天兩次經口給與750mg。
如本文所用之「並行使用」應理解為可與並行投與或共同投與互換。因此，該等術語應理解為涵蓋同時或在不同時間且藉由相同途徑或藉由不同途徑投與，只要以允許兩種藥劑同時影響身體的方式給與該兩種藥劑即可。舉例而言，並行使用可指並行投與藥物，無論是由相同或不同專業人員開立，或用於相同或不同適應症。對於投藥途徑，本揭露內容之較佳投藥途徑為經口投藥。另外，可使用任何標準投藥途徑向患者傳遞藥物，包括非經腸，諸如靜脈內、腹膜內、肺內、皮下或肌肉內、鞘內、經皮、直腸、經口、經鼻或藉由吸入傳遞。
在任何態樣或實施例中，患者可患有特發性肺纖維化(IPF)、閉塞性細支氣管炎(BO)、腎纖維化或硬皮病，且該藥物、用途或 投藥係用於治療此等纖維變性病症。在任何態樣或實施例中，在需要環丙沙星療法之前投與之吡非尼酮之治療有效量可為每天約2400mg，例如每天2403mg之日劑量。在本揭露內容之任何態樣中，日劑量可以分次劑量每天三次或每天兩次投與，或者以單次劑量每天一次投與。在本揭露內容之任何態樣中，吡非尼酮可與食物一起投與。舉例而言，每天2400mg或2403mg吡非尼酮之每日口服劑量可如下投與：每天三次與食物一起服用800mg或801mg。同樣，每天1600mg或1602mg吡非尼酮之每日口服劑量可如下投與：每天三次與食物一起服用534mg。在任何實施例中，吡非尼酮可以口服單位劑型(例如膠囊或錠劑)投與。在任何實施例中，單位劑型中吡非尼酮之量可為200mg或267mg。
在本揭露內容之任何態樣或實施例中，應瞭解患者需要用環丙沙星進行之療法。
在一些實施例中，在投與吡非尼酮時慎重地使用750mg劑量之環丙沙星，例如750mg，每天兩次。在其他實施例中，在投與吡非尼酮時慎重地使用約650mg至約850mg或約700mg至約800mg之劑量的環丙沙星，例如每天兩次。
本揭露內容之另一態樣提供吡非尼酮之用途，其用於製造用於治療需要吡非尼酮療法之患者的藥物，特徵在於該治療包括避免共同投與750mg劑量之環丙沙星(例如每天給與兩次)，或在使用750mg劑量之環丙沙星期間中止使用吡非尼酮，或在使用750mg劑量之環丙沙星期間減少吡非尼酮之劑量(例如減少約三分之一)。應瞭解，此亦適用於約650mg至約850mg或約700mg至約800mg之劑量的環丙沙星。
為了方便給藥及改良安全性，本發明亦涵蓋對於接受環丙沙星(例如以任何劑量，250mg、500mg或750mg每天給與兩次)與 吡非尼酮並行投藥之患者，投與約1602毫克/天或約1600毫克/天之劑量，或減少約三分之一(相對於參考劑量，例如1800毫克/天或2403毫克/天減少約三分之一)之劑量的吡非尼酮。
為了方便給藥及改良安全性，本發明亦涵蓋對於接受環丙沙星(例如以任何劑量，250mg、500mg或750mg每天給與兩次)與吡非尼酮並行投藥之患者，投與約801毫克/天或約800毫克/天之劑量，或減少約三分之二(相對於參考劑量，例如1800毫克/天或2403毫克/天減少約三分之二)之劑量的吡非尼酮。
亦應瞭解，本文中對於治療方法所描述的任何態樣或實施例或實例同樣適用於在此類方法中「供使用之吡非尼酮」以及吡非尼酮用於治療及用於製造用於此類方法之藥物的用途。此類示範性用途亦進一步描述於下文中。應進一步瞭解，本文中關於並行投與環丙沙星與吡非尼酮所描述的方法及用途同樣適用於環丙沙星以及吡非尼酮。因此，本文中對於治療方法所描述的任何態樣或實施例或實例同樣適用於在此類方法中「供使用之環丙沙星」以及環丙沙星用於製造用於此類方法之藥物的用途。舉例而言，任何對「供使用之吡非尼酮」的提及同樣適用於「供使用之環丙沙星」。
在本揭露內容之任何態樣或實施例中，患者需要吡非尼酮療法。環丙沙星在使吡非尼酮暴露量增加之方面的影響適用於任何接受吡非尼酮療法之患者，且與患者需以吡非尼酮來治療之病症無關。在此狀況下，造成患者對吡非尼酮之暴露量增加的環丙沙星對CYP1A2的抑制作用並非為特定病症之後果或結果。因而，患者將接受吡非尼酮治療且期間患者可能出於任何原因(包括與吡非尼酮投藥無關之原因)接受抗生素環丙沙星的任何病症預期為將受益於本揭露內容之病症。
舉例而言，患者患有纖維變性病症，諸如肺、腎臟、肝臟、心臟或其他器官之纖維變性病症；發炎性疾病；自體免疫疾病；或伴隨因例如梗塞、感染、癌症、硬化及其類似病狀所造成之組織損傷的纖維化。吡非尼酮已知具有抗纖維變性及消炎活性。舉例而言，患者患有特發性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病性視網膜病或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病(Shigellosis)；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病(Grave's disease)；奧蒙德氏病(Ormond's disease)；自體免疫胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化之慢性活動性肝炎；急性或慢性腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性或 慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病(Lyme disease)；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；或自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹(Herpes Zoster)、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或細胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或惡性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛或關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；或原蟲病。舉例而言，IPF與硬皮病(或全身性硬化)相關間質性肺病(SSc-ILD)共有重疊之病理學路徑，最值得注意的是，纖維母細胞的活化及增殖、纖維生成性細胞因子及生長因子之表現及進行性間質性纖維化(Tzouvelekis等人，2005；Castro及Jimenez 2010；Collard等人，2010；Hummers 2010；van den Blink等人，2010；Richards等人，2012；Vij及Noth 2012)。IPF與SSc-ILD亦具 有共同之生物標記，包括CCL 18、SP-A、SP D、KL 6、ICAM-1、VCAM 1、CCL 2、YKL-40及vWF。
可實行本文所述之任何用法或方法以避免吡非尼酮之清除率降低的可能性及/或避免吡非尼酮之暴露量增加的可能性及/或減少吡非尼酮投藥之副作用或毒性及/或改良吡非尼酮投藥之安全性。如本文實例中所詳述，並行地接受吡非尼酮與750mg之劑量的環丙沙星之患者因吡非尼酮之清除率降低而將經歷對吡非尼酮之暴露量增加至約1.8倍。本文所述之用法或方法可避免此種暴露量增加，從而減少與吡非尼酮相關之劑量依賴性副作用或毒性。舉例而言，在並行投與750mg劑量之環丙沙星時將2403mg劑量降低約一半至約三分之一將產生等同於在不存在環丙沙星的情況下給與時2403mg劑量之有效吡非尼酮暴露量。同樣，在並行投與750mg劑量之環丙沙星時將1800mg劑量降低約一半至約三分之一將產生等同於在不存在環丙沙星的情況下給與時1800mg劑量之有效吡非尼酮暴露量。
在另一態樣中，本揭露內容提供一種包裝或套組，其包含(a)視情況處於容器中之吡非尼酮，及(b)指導或揭示本文所揭示之任何方法或實施例的藥品說明書、包裝標籤、說明書或其他標示。
圖1描繪吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮之平均(±標準差(SD))濃度與環丙沙星給藥後之時間的關係曲線。
吡非尼酮為一種具有口服活性之抗纖維變性劑。活體外實驗之結果指示吡非尼酮主要由CYP1A2代謝，其中多種其他CYP亦起一定作用(亦即1A1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11及4F2)[美國專利第7,816,383 號，其以全文引用之方式併入本文中]。本文中所報導之資料展示在活體內，CYP1A2負責大部分的吡非尼酮代謝(70%至80%)。
經口投與吡非尼酮會形成四種代謝物，即5-羥甲基-吡非尼酮、5-羧基-吡非尼酮、4'-羥基-吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮之5-O-醯基葡萄糖醛酸苷代謝物。對於人類，僅吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮以顯著量存在於血漿中；其他代謝物中無一者以足夠量存在而允許進行PK分析。不存在獨特之人類代謝物。
本文報導之資料展示，共同投與801mg口服劑量之吡非尼酮與750mg口服劑量之環丙沙星會使得吡非尼酮之暴露量(AUC或曲線下面積)增加至約1.8倍(增加約81%)。因此，例如，接受2403mg之日劑量的患者可暴露於等同於約4325mg吡非尼酮之劑量的吡非尼酮含量。相比之下，接受自2403mg降低約三分之一至約一半之日劑量的患者可暴露於等同於約2403mg之劑量的吡非尼酮含量。對較低劑量之環丙沙星，例如500mg或250mg口服劑量之影響進行電腦模型化，表明對吡非尼酮含量的影響較小，分別例如使暴露量增加至約1.5倍或1.3倍。
定義
如本文所用之術語「治療有效量」係指化合物足以治療、改善或預防所鑒別之疾病或病狀或足以展現可偵測之治療性、防治性或抑制作用的量。該作用可藉由例如臨床病狀之改善或症狀減少來偵測。用於受試者之精確有效量將視受試者之體重、體格及健康情況；病狀之性質及程度；及選用於投藥之治療劑或治療劑組合而定。在藥物已由美國食品暨藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)批准的情況下，「治療有效量」係指由FDA或其對應外國機構批准用於治療所鑒別之疾病或病狀的劑量。
如本文所用之「需要吡非尼酮療法」之患者為將受益於吡非尼酮投藥之患者。該患者可能正患有任何可用吡非尼酮療法改善症狀之疾病或病狀。吡非尼酮為一種已知之抗纖維變性劑，所以此類病症包括纖維變性病症，諸如肺、腎臟、肝臟、心臟或其他器官之纖維變性病症。其他將受益於用吡非尼酮進行之療法的病症包括發炎性病症或自體免疫病症。其他將受益於用吡非尼酮進行之療法的病症包括引起纖維化之疾病或伴隨之纖維化在某種程度上為導致疾病之症狀或併發症之原因的疾病，諸如梗塞(組織死亡)、感染、癌症、硬化及其類似疾病。舉例而言，此類疾病或病狀包括肺纖維化、特發性肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病、糖尿病性視網膜病及/或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病；奧蒙德氏病；自體免疫胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化之慢性活動性肝炎；急性及慢性 腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；急性及慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎及過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病；萊特爾氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌及非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；及自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡及肌肉纖維疼痛；AIDS及其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)及細胞巨大病毒；及糖尿病。另外，該等實施例之方法可用於治療增生性病症(包括良性及惡性增生)，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移及其類似疾病；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成及嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶及脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失及疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；原蟲病。
如本文所用之需要「環丙沙星療法」之患者應理解為需要「抗生素療法」或「氟喹啉酮療法」之患者。此類患者包括患有細菌感染之患者。
對於CYP酶，FDA總體上將「強抑制劑」定義為在臨床評估中使得CYP受質(不限於敏感性CYP受質)之血漿AUC值增加至>5倍或使得CYP受質之清除率降低超過80%的抑制劑。FDA總體上將「中度抑制劑」定義為在臨床評估中以最高批准劑量及最短給藥時間間隔給與抑制劑時使得敏感性CYP受質之AUC值增加至>2倍但<5倍或使得敏感性CYP受質之清除率降低50%至80%的抑制劑。
避免或中止投與吡非尼酮或環丙沙星
如本文所用之術語「避免」及其形式預期具有術語回避、放棄、克制及規避以及其形式作為替代術語。在一些狀況下，替代術語將為同意義的。舉例而言，「避免」意謂「規避」。Merriam-Webster Online Dictionary,第11版，2009年11月24日。如本文所用之術語「中止」及其形式預期具有術語中斷、停止、暫停及結束作為替代術語。
本發明之第一態樣係關於避免將吡非尼酮與等於750mg(經口)之劑量(例如750mg，每天兩次)(1500毫克/天)的環丙沙星並行用於患者。應瞭解，該患者需要吡非尼酮療法且需要抗生素療法。在此類方法中，在投與環丙沙星期間避免使用吡非尼酮，或在投與吡非尼酮期間避免使用環丙沙星。在相關方法中，在投與環丙沙星期間中止使用吡非尼酮或在投與吡非尼酮期間中止使用環丙沙星。歸因於環丙沙星療法之通常短期之性質，所以在投與環丙沙星之時段內中止使用吡非尼酮將通常為較適宜的。所避免之吡非尼酮劑量可為任何劑量，例如在約1000mg至約4000mg吡非尼酮之範圍內，或在約1800mg至約3600mg吡非尼酮之範圍內，或在約1800mg至約2500mg吡非尼酮之範圍內，或在約2200mg至約2600mg吡非尼酮之範圍內。
在此類方法之實施例中，該等方法避免藉由其他途徑以等效劑量並行投與吡非尼酮與環丙沙星。每天三次(每8小時一次)靜脈內(i.v.)給與400mg i.v.環丙沙星係視作等同於每天兩次經口給與750mg。
在一些實施例中，其中在並行投與750mg劑量之環丙沙星(例如750mg，每天兩次)期間中止使用吡非尼酮，在使用環丙沙星之時段之前或之後1天、2天、3天、4天、5天或6天或1週內中止及/或重新開始使用吡非尼酮。在各個實施例中，使用環丙沙星之時段為例如約1週、2週、3週、4週或1個月。
在一態樣中，在吡非尼酮療法期間應避免並行投與每天1500mg之日劑量(750mg，每天兩次)之環丙沙星，這是因為有可能會使得吡非尼酮之清除率降低。所避免之環丙沙星劑量可在一定劑量範圍內(例如而不限於約650mg至約850mg，視情況每天給與兩次，總日劑量為約1300mg至約1700mg；或約700mg至約800mg，視情況每天給與兩次，總日劑量為約1400mg至約1600mg)。若不可避免750mg劑量之環丙沙星，則在並行投與環丙沙星期間應降低吡非尼酮之總日劑量。
選擇替代藥物以與吡非尼酮療法並行投與
在涉及避免750mg之環丙沙星的方法之實例中，該等方法包括投與患者治療有效量之吡非尼酮及投與不為環丙沙星且較佳不為CYP1A2之強抑制劑的替代性抗生素療法。在一些實例中，替代藥物為另一氟喹啉酮。在一些實例中，替代藥物亦不為CYP1A2及選自由以下組成之群的另一CYP兩者之中度至強抑制劑：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1。
在一些實施例中，投與患者替代劑量(亦即低於750mg)之環丙沙星。因此，在各個實施例中，投與患者如下劑量之環丙沙 星：250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，視情況其中每天兩次(亦即BID)給與該劑量。
藉由勸告或告戒患者來改良吡非尼酮之投藥
在一些態樣中，本揭露內容提供一種向需要吡非尼酮療法之患者(例如患有IPF之患者)投與吡非尼酮療法之方法，其涉及投與該患者治療有效量之吡非尼酮及以如下任何一種、兩種、三種或三種以上方式勸告該患者：(a)勸告該患者應避免或中止使用750mg(或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg)之劑量的環丙沙星，視情況其中每天兩次給與該劑量，(b)勸告該患者將吡非尼酮與750mg(或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg)之劑量的環丙沙星共同投與可能改變吡非尼酮之治療作用或不良反應型態，視情況其中每天兩次給與該劑量，(c)勸告該患者對於接受750mg(或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg)之劑量的環丙沙星治療之患者，視情況其中每天兩次給與該劑量，應降低吡非尼酮之劑量，(d)勸告該患者將吡非尼酮與750mg之環丙沙星共同投與會使得吡非尼酮之暴露量增加至約1.8倍，及/或(e)勸告該患者，對於接受吡非尼酮之患者應慎重地使用750mg(或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg)之環丙沙星，視情況其中每天兩次給與該劑量，這是因為有可能會造成吡非尼酮之清除率降低及/或吡非尼酮之暴露量增加。
給藥及劑量修改
在本文所述之方法的各個實施例中，提供一種並行投與吡非尼酮與環丙沙星之方法，其中經口投與患者等於750mg之劑量 (例如750mg，每天兩次)的環丙沙星，或投與患者約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg之劑量範圍內之環丙沙星，視情況其中每天兩次給與該劑量，且投與該患者降低劑量之吡非尼酮，經口或藉由其他途徑給與(相對於不服用環丙沙星之患者，或相對於先前投與該患者之吡非尼酮劑量有所降低)。較佳，將吡非尼酮之劑量降低約一半至三分之一。
可以約50mg至約4005mg，或約1000mg至約4000mg吡非尼酮，或約1800mg至約3600mg吡非尼酮，或約1800mg至約2500mg吡非尼酮，或約2200mg至約2600mg吡非尼酮之總量給與吡非尼酮。在一些實施例中，在投與環丙沙星之前投與之吡非尼酮的量為2400毫克/天或2403毫克/天。該劑量可在一天當中分成兩次或三次劑量或以單次日劑量給與。在一些實施例中，每天三次投與三個吡非尼酮膠囊，各膠囊包含約267mg吡非尼酮。預期用於所揭示之方法的治療劑之日總量之特定量包括約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約267mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約534mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1068mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1335mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1602mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1869mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2136mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg及約2403mg。可容易地計算出三分之一至一半之降低量。
可替代地按以mg/kg為單位量測之劑量來投與吡非尼酮之劑量。所揭示之治療劑的預期mg/kg劑量包括約1mg/kg至約40mg/kg。以mg/kg為單位之劑量的特定範圍包括約1mg/kg至約30mg/kg、約5mg/kg至約30mg/kg、約10mg/kg至約40mg/kg、約10mg/kg至約30mg/kg及約15mg/kg至約35mg/kg。可容易地計算出三分之一至一半之降低量。
在一實施例中，一定劑量之吡非尼酮與食物一起服用。在另一實施例中，指導患者將該劑量之吡非尼酮與食物一起投與。
在一些實施例中，將劑量降低約一半至三分之一(例如50%至67%)。在特定實施例中，相對於先前投與之劑量，將劑量降低約1/3。在其他實施例中，將劑量相對於先前投與之劑量降低約40%、50%、60%、70%或70%以上，或降低至先前投與之劑量的約40%至約70%，或約50%至約70%範圍內之劑量。
舉例而言，在患者已接受約2403毫克/天吡非尼酮時，在並行使用環丙沙星期間，將吡非尼酮劑量降低至約1200毫克/天至約1700毫克/天之範圍內，或約1400毫克/天至約1650毫克/天之範圍內。
作為另一實例，在患者已接受約1800毫克/天吡非尼酮時，在並行使用環丙沙星期間，將吡非尼酮劑量降低至約900毫克/天至約1300毫克/天之範圍內，或約1000毫克/天至約1250毫克/天之範圍內。
應瞭解，在此類涉及劑量降低之實施例中，在中止使用750mg或高於750mg(或約650mg至約850mg，或約700mg至約800mg)之劑量的環丙沙星(例如每天兩次)後，對吡非尼酮之劑量進行滴定直至回到用於患者之最大推薦劑量。在一些實施例中，對吡非尼酮之劑量進行滴定直至回到不低於2400或2403毫克/天之劑 量。
如上文所指出，在本文所述之包括(但不限於)中止使用或降低劑量、包裝及套組及/或製備或包裝吡非尼酮之方法的任何實施例中，吡非尼酮、用法、方法、包裝、套組、勸告、警告、中止使用或劑量滴定可不僅適用於750mg之口服劑量的環丙沙星(例如每天給與兩次)，且亦適用於藉由另一途徑給與之任何其他等效劑量。每天三次(每8小時一次)靜脈內(i.v.)給與400mg i.v.環丙沙星係視作等同於每天兩次經口給與750mg。
包裝、套組、包裝方法及傳遞方法
在另一態樣中，提供一種包裝或套組，其包含視情況處於容器中之吡非尼酮，及包括關於本文所揭示之任何方法之說明或指導的藥品說明書、包裝標籤、說明書或其他標示。
藥品說明書、包裝標籤、說明書或其他標示可進一步包含關於藉由投與例如每天2400mg或2403mg之劑量的吡非尼酮來治療需要吡非尼酮，例如患有IPF或本文揭示之任何其他病症或疾病之患者的指導。
在一相關態樣中，本揭露內容提供一種製備或包裝吡非尼酮藥物之方法，其包括將視情況處於容器中之吡非尼酮連同關於本文所揭示之任何方法的藥品說明書或包裝標籤或說明書一起包裝。
在一些實施例中，揭示一種治療需要吡非尼酮之患者的方法，其包括向醫院、醫師或患者提供、銷售或傳遞本文所揭示之任何套組。
在一些實施例中，提供一種治療需要750mg環丙沙星之患者的方法，其包括向醫院、醫師或患者提供或傳遞一種套組，該套組包含環丙沙星以及關於本文所揭示之任何方法的藥品說明書或 包裝標籤或說明書。
藉由參考以下實例將更充分地理解本揭露內容，該等實例詳述本揭露內容之示範性實施例。然而，其不應被視為限制本揭露內容之範疇。貫穿本揭露內容之所有引用在此以引用的方式明確併入本文中。
本發明之態樣及實施例之實例
1.吡非尼酮，其用於治療需要吡非尼酮療法之患者，其中在並行投與750mg之口服劑量，或650mg至850mg之口服劑量，或700mg至800mg之口服劑量(例如750mg，每天兩次，1500毫克/天)，或400mg之靜脈內(i.v.)劑量(i.v.，每天三次)之環丙沙星期間，將投與患者之吡非尼酮的劑量降低約一半至約三分之一，較佳降低三分之一。
2a.吡非尼酮，其用於治療需要吡非尼酮療法之患者，其中該吡非尼酮用於以治療有效量投與患者，且避免並行投與700mg或高於700mg之口服劑量，或750mg或高於750mg之口服劑量(例如750mg或高於750mg之口服劑量，每天兩次，每天1500mg或高於1500mg)，或400mg或高於400mg之靜脈內(i.v.)劑量(i.v.，每天三次)的環丙沙星。
2b.吡非尼酮，其用於治療需要吡非尼酮療法之患者，其中吡非尼酮之投藥包括在投與700mg或高於700mg之口服劑量，或750mg或高於750mg之口服劑量(例如750mg或高於750mg之口服劑量，每天兩次，每天1500mg或高於1500mg)，或400mg或高於400mg之靜脈內劑量(i.v.，每天三次)的環丙沙星時避免使用吡非尼酮的時段。應瞭解，根據此態樣，一旦中止使用環丙沙星，即重新開始使用吡非尼酮。
3.如實施例1之供使用之吡非尼酮，其中在投與環丙沙星期 間，將吡非尼酮劑量自約2403毫克/天降低至約1400毫克/天至約1650毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1602毫克/天。
4.如實施例1之供使用之吡非尼酮，其中在投與環丙沙星期間，將吡非尼酮劑量自約1800毫克/天降低至約1000毫克/天至約1250毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1200毫克/天。
5.如實施例1至4中任一者之供使用之吡非尼酮，其中供使用之吡非尼酮係用於避免吡非尼酮之清除率降低之可能性或吡非尼酮之暴露量增加之可能性。
6.如實施例1至5中任一者之供使用之吡非尼酮，其中每天三次以分次劑量與食物一起投與患者總日劑量之吡非尼酮。
7.如實施例1至6中任一者之供使用之吡非尼酮，其中以單位劑型投與吡非尼酮，該等單位劑型為膠囊或錠劑。
8.如實施例7之供使用之吡非尼酮，其中單位劑型中吡非尼酮之量為200mg或267mg。
9.如實施例3之供使用之吡非尼酮，其中在並行投與環丙沙星期間，將534mg吡非尼酮每天三次與食物一起投與患者。
10.如實施例3之供使用之吡非尼酮，其中在並行投與環丙沙星期間，投與1602mg之總日劑量之吡非尼酮。
11.如實施例3之供使用之吡非尼酮，其中在並行投與環丙沙星期間，投與約1600mg之總日劑量之吡非尼酮。
12.如實施例1至11中任一者之供使用之吡非尼酮，其中該患者患有特發性肺纖維化(IPF)。
13.如實施例1至11中任一者之供使用之吡非尼酮，其中該患者患有纖維變性病症、發炎性病症或自體免疫病症。
14.如實施例1至11中任一者之供使用之吡非尼酮，其中該患者患有選自以下之疾病：特發性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細 支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病、糖尿病性視網膜病或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病；奧蒙德氏病；自體免疫胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化之慢性活動性肝炎；急性或慢性腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病；萊特爾氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物抗宿主反 應；或自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或細胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或惡性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛或關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；或原蟲病。
15.環丙沙星，其用於治療需要環丙沙星療法，例如患有細菌感染之患者，其中在並行投與吡非尼酮期間，環丙沙星之劑量為750mg之口服劑量，或650mg至850mg之口服劑量，或700mg至800mg之口服劑量，例如750mg，每天兩次(1500毫克/天)；或400mg之靜脈內(i.v.)劑量(i.v.)，每天三次，其中將投與患者之吡非尼酮的劑量降低約一半至約三分之一，較佳降低三分之一。
16.環丙沙星，其用於治療需要環丙沙星療法之患者，其中該環丙沙星係以700mg或高於700mg之口服劑量，或750mg或高於750mg之口服劑量，例如750mg或高於750mg之口服劑量(每天兩次，每天1500mg或高於1500mg)，或400mg或高於400mg之靜脈內(i.v.)劑量(i.v.，每天三次)投與，其中(a)在並行投與環丙沙星期間避免使用吡非尼酮，或(b)在並行投與吡非尼酮期間避免使用環丙沙星。
17.環丙沙星，其用於治療需要環丙沙星療法之患者，其中 在投與700mg或高於700mg之口服劑量，或750mg或高於750mg之口服劑量，例如750mg或高於750mg之口服劑量(每天兩次，每天1500mg或高於1500mg)，或400mg或高於400mg之靜脈內劑量(i.v.，每天三次)的環丙沙星時避免使用吡非尼酮之時段期間進行環丙沙星之投藥。應瞭解，根據此態樣，一旦中止使用環丙沙星，即重新開始使用吡非尼酮。
18.如實施例15之供使用之環丙沙星，其中在投與環丙沙星期間，將吡非尼酮劑量自約2403毫克/天降低至約1400毫克/天至約1650毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1602毫克/天。
19.如實施例15之供使用之環丙沙星，其中在投與環丙沙星期間，將吡非尼酮劑量自約1800毫克/天降低至約1000毫克/天至約1250毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1200毫克/天。
20.如實施例16至17中任一者之供使用之環丙沙星，其中避免使用吡非尼酮以避免使吡非尼酮之清除率降低之可能性或使吡非尼酮之暴露量增加之可能性。
21.如實施例15之供使用之環丙沙星，其中在並行投與環丙沙星期間，將534mg吡非尼酮每天三次與食物一起投與患者。
22.如實施例15之供使用之環丙沙星，其中在並行投與環丙沙星期間，投與1602mg之總日劑量之吡非尼酮。
23.如實施例15之供使用之環丙沙星，其中在並行投與環丙沙星期間，投與約1600mg之總日劑量之吡非尼酮。
24.如實施例15至23中任一者之供使用之環丙沙星，其中該患者患有特發性肺纖維化(IPF)。
25.如實施例15至23中任一者之供使用之環丙沙星，其中該患者患有纖維變性病症、發炎性病症或自體免疫病症。
26.如實施例15至23中任一者之供使用之環丙沙星，其中該 患者患有選自以下之疾病：特發性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病、糖尿病性視網膜病或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病；奧蒙德氏病；自體免疫胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化之慢性活動性肝炎；急性或慢性腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病；萊特爾氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸 直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；或自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或細胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或惡性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛或關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；或原蟲病。
27.一種吡非尼酮之用法，其在每天兩次並行使用約650mg至約850mg之劑量的環丙沙星期間以降低約一半至約三分之一之總日劑量使用。
28.吡非尼酮，其在每天兩次並行使用約650mg至約850mg之劑量的環丙沙星期間以降低約一半至約三分之一之總日劑量使用。
29.如實施例27之用法，或如實施例28之供使用之吡非尼酮，其中以約700mg至約800mg之劑量每天兩次並行使用環丙沙星。
30.如實施例27之用法，或如實施例28之供使用之吡非尼酮，其中以750mg之劑量每天兩次並行使用環丙沙星(1500毫克/天)。
31.如實施例27至30中任一者之用法或供使用之吡非尼酮， 其中將吡非尼酮之總日劑量自約2403毫克/天降低至約1400毫克/天至約1650毫克/天。
32.如實施例27至30中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中將吡非尼酮之總日劑量自約2403毫克/天降低至約1602毫克/天。
33.如實施例27至30中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中將吡非尼酮之總日劑量自約1800毫克/天降低至約1000毫克/天至約1250毫克/天。
34.如實施例27至30中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中將吡非尼酮之總日劑量自約1800毫克/天降低至約1200毫克/天。
35.如實施例27至34中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其用於避免吡非尼酮之清除率降低的可能性或吡非尼酮之暴露量增加的可能性。
36.如實施例27至35中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中每天三次以分次劑量與食物一起投與總日劑量之吡非尼酮。
37.如實施例27至36中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中吡非尼酮呈一或多個單位劑型，該一或多個單位劑型為膠囊或錠劑。
38.如實施例37之用法或供使用之吡非尼酮，其中一或多個單位劑型中之每一者中吡非尼酮之量為200mg或267mg。
39.如實施例37之用法或供使用之吡非尼酮，其中吡非尼酮呈267mg膠囊形式。
40.如實施例27至32、35至39中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中吡非尼酮之量為534mg，呈兩個單位劑型每天三次與食物一起投與。
41.如實施例27至31、35至40中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中將吡非尼酮之總日劑量降低至1602毫克/天。
42.如實施例27至31、35至40中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其中將吡非尼酮之總日劑量降低至約1600毫克/天。
43.如實施例27至42中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其用於患有特發性肺纖維化(IPF)之患者。
44.如實施例27至42中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其用於患有纖維變性病症、發炎性病症或自體免疫病症之患者。
45.如實施例27至42中任一者之用法或供使用之吡非尼酮，其用於患有選自以下之疾病的患者：特發性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病、糖尿病性視網膜病或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病；奧蒙德氏病；自體免疫胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化 之慢性活動性肝炎；急性或慢性腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病；萊特爾氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；或自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或細胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或惡性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛或關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；或原蟲病。
46.一種吡非尼酮之用法，其以1602毫克/天之總日劑量用於治療每天三次並行接受750mg之劑量的環丙沙星之患者的纖維變性病症。
47.吡非尼酮，其以1602毫克/天之總日劑量用於治療每天三次並行接受750mg之劑量的環丙沙星之患者的纖維變性病症。
48.根據實施例46及47之吡非尼酮之用法或供使用之吡非尼酮，其經調適而每天三次以一或多個單位劑型投藥。
49.根據實施例48之吡非尼酮之用法或供使用之吡非尼酮，其中該單位劑型為267mg膠囊。
50.根據實施例46至49中任一者之吡非尼酮之用法或供使用之吡非尼酮，其中該纖維變性病症選自由特發性肺纖維化(IPF)、閉塞性細支氣管炎(BO)、腎纖維化及硬皮病組成之群。
51.一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及1602mg吡非尼酮，其呈一或多個單位劑型形式以用於治療每天兩次並行接受750mg之劑量的環丙沙星之患者的纖維變性病症。
52.根據實施例51之醫藥組合物，其中該纖維變性病症選自由特發性肺纖維化(IPF)、閉塞性細支氣管炎(BO)、腎纖維化及硬皮病組成之群。
53.一種包裝或套組，其包含(a)視情況處於容器中之吡非尼酮，及(b)關於根據實施例27至52中任一者之用法或供使用之吡非尼酮的藥品說明書、包裝標籤、說明書或其他標示。
實例 實例1 確定環丙沙星對吡非尼酮之藥物動力學及安全性之影響的開放標籤式1期研究
進行1期開放標籤式交叉研究以研究環丙沙星投藥對吡非尼酮之藥物動力學及安全性的影響。該研究招收27名健康受試者。在一個1期臨床中心招收受試者且在給藥之前篩選長達28天。在符合納入/排除準則之後，在第-1天允許受試者進入診療所以準備 在第1天用801mg單次劑量之吡非尼酮與食物一起進行給藥。在給藥前(僅分析血液PK)及在吡非尼酮給藥之後32小時(h)期間的各個時間採集受試者之血液及尿樣本以對吡非尼酮及其主要代謝物5-羧基-吡非尼酮進行藥物動力學(PK)分析。在第2天在進行安全性評定及最終PK樣本採集之後允許受試者離開診療所。在第2天至第7天，受試者接受環丙沙星(一種中度CYP1A2抑制劑)(在診療所外自行投藥)。在第2天至第6天，受試者完成日記卡，在上面其記錄環丙沙星給藥及所經歷之任何不良事件(AE)。在第5天，再允許受試者進入診療所。在第6天，除環丙沙星之外，各受試者亦接受801mg單次劑量之吡非尼酮。使用與第1天相同之取樣時程，採集血液及尿樣本以進行吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮PK分析。在第7天在進行安全性評定及最終PK樣本採集之後允許所有受試者離開。在允許受試者離開診療所之後約24小時(第8天)進行追蹤電話通話。
環丙沙星抑制CYP1A2活性[Karjalainen等人，Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103：157-165(2008)]。所選擇之環丙沙星之劑量(750mg，每天兩次[BID])高於250mg至500mgBID之典型開立劑量且經選擇以使此藥物對CYP1A2之抑制作用達到最大。在並行投與吡非尼酮及後續PK取樣之前，環丙沙星投藥之持續時間為4天。鑒於環丙沙星之半衰期較短(約3至5小時)，在給藥4天內將完全達成穩定狀態。
納入準則包括以下：
‧在同意時年齡為18歲至55歲(包括18歲及55歲在內)
‧體重指數(BMI)為18kg/m2至40kg/m2(包括18kg/m2及40kg/m2在內)
‧未懷孕
‧自給藥前48小時直至最終研究訪問期間禁酒。
‧如由病史、身體檢查、生命體征、心電圖(ECG)及臨床實驗室評定所指示處於良好健康狀態。
排除準則包括以下：
‧有能夠改變藥物吸收、代謝或消除的活動性心血管、呼吸道、肝、腎、胃腸、內分泌或神經病症的病史
‧在首次研究藥物給藥之前30天內有具有臨床意義之疾病的病史
‧先前對環丙沙星之不良事件(AE)、過敏性反應或敏感性
‧在首次研究藥物給藥之前48小時內食用葡萄柚、葡萄柚汁或任何果汁
‧在給藥之前48小時內使用含有酒精、咖啡因或黃嘌呤之產品
‧在給藥之前48小時內食用十字花科蔬菜(亦即青花菜、芽甘藍、芥藍等)或炭烤肉
‧在首次研究藥物給藥3個月內使用菸品
‧使用並行藥物(包括非處方藥物)
給藥
吡非尼酮：在第1天及第6天早上與食物一起經口服用801mg(以3個267mg膠囊形式給與)。
環丙沙星：如下經口服用750mg錠劑：
‧第2天：晚上服用750mg
‧第3天至第6天：750mg，每天兩次(BID)
‧第7天：早上服用750mg
選擇750mg BID劑量之環丙沙星以最有可能對CYP1A2活性產生中度及具相對選擇性之抑制作用[Karjalainen等人，Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103：157-165(2008)]。此劑量經批准用於重度感染，但高於500mg BID之較通常開立之劑量，從而對於選擇性中度CYP1A2抑制作用提供「最差」情形。
治療持續時間：在第1天及第6天給與吡非尼酮；在第2天至第7天給與環丙沙星
統計方法
藥物動力學：PK群體定義為如下受試者，其接受兩次吡非尼酮給藥(第1天及第6天)，具有至少4個血漿PK樣本，至少80%順應於第2天、第3天及第4天之環丙沙星給藥(亦即，投與至少3000mg之方案規定之劑量)，且已在第5天、第6天及第7天接受整個所有劑量之環丙沙星投藥(總共3750mg)。
使用非區室方法及先前獲得之群體PK(亦即區室)模型來分析血漿濃度-時間數據且表徵個別受試者之PK參數。使用成對數據之生物等效性之公認準則測試環丙沙星共同投與對吡非尼酮及其初級代謝物5-羧基吡非尼酮AUC0-∞及Cmax之影響。
安全性：安全性群體係定義為接受任何量之吡非尼酮或環丙沙星的受試者。
結果
基線受試者特徵：研究組由17名男性及10名女性組成，年齡在18歲至49歲之範圍內(中值為24歲)。研究組主要為白種人(21名受試者，77.8%)，其中2名受試者(7.4%)各自為美國印地安人/阿拉斯加土著、亞洲人種及黑人/美裔非洲人種。BMI在18.6kg/m2至32.6kg/m2範圍內(中值為24.4kg/m2)。病史大體上為尋常的，且受試者均未在基線時接受任何並行藥物。
藥物動力學結果：對於將吡非尼酮與環丙沙星共同投與，在第1/2天與第6/7天之間，Cmax及Tmax(達到峰值血漿濃度之時間)之 差異為適度的；在第6/7天，幾何平均Cmax高約20%，而在兩種情況下中值Tmax相同(2小時)。在第6/7天，吡非尼酮之表觀終末消除半衰期略微延長，但仍相對較短(幾何平均值為4.1小時，相較而言，在第1/2天，幾何平均值為2.4小時)。在AUC0-∞方面可看到環丙沙星共同投與對吡非尼酮之最顯著影響，在第6/7天共同投與環丙沙星的情況下，相較於第1/2天，AUC0-∞高約78%。
對於5-羧基-吡非尼酮，在將第1/2天與第6/7天比較時，Cmax及Tmax之差異亦為適度的；Cmax之趨勢逆轉(在第6/7天共同投與環丙沙星的情況下，低40%)，且中值Tmax估計值再次相同。表觀終末消除半衰期之趨勢與對於吡非尼酮所見到之趨勢類似；在第6/7天，表觀終末消除半衰期略微延長，但仍相對較短(幾何平均值為4.0小時，相較而言，在第1/2天，幾何平均值為2.6小時)。環丙沙星共同投與對5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞之影響的顯著性較低；第6/7天之幾何平均值僅比第1/2天之幾何平均值低7.7%。
基於生物等效性準則，將環丙沙星與吡非尼酮共同投與使得AUC0-∞出現統計顯著性增加(幾何平均值比率[GMR][90%置信區間(CI)]為1.81[1.70-1.93])。影響之幅度(暴露量增加至<2倍)指示在750mg之投與劑量下，將環丙沙星分類為吡非尼酮清除之輕度抑制劑(EMEA 2010；US FDA 2006)。對吡非尼酮Cmax之影響較適度，但仍具統計顯著性(GMR[90% CI]為1.23[1.14-1.31])。環丙沙星共同投與對5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞無統計顯著性影響(GMR[90% CI]為0.96[0.92-1.00])。然而，吡非尼酮清除之延遲使得5-羧基-吡非尼酮Cmax出現統計顯著性降低(GMR[90% CI]為0.62[0.57-0.66])。
安全性結果：9名受試者(33.3%)報導二十五例治療時出現之不良事件(TEAE)。對於此等9名受試者中的大部分，AE之最高嚴 重度為輕度(7名受試者，25.9%)；而對於2名受試者(7.4%)，所報導之最嚴重AE為中度的。兩例中度AE皆被認為與任一研究藥物無關。
對於6名受試者，如由研究者所評估的針對AE之最強吡非尼酮關係可能與吡非尼酮相關。一名受試者在第1天經歷被認為與吡非尼酮相關之AE(僅用吡非尼酮給藥)；其餘5名受試者僅在第6天經歷AE(與環丙沙星共同投與)。
結論
在投與750mg BID(中度及具相對選擇性之CYP1A2抑制劑的高劑量)環丙沙星5天的情況下觀測到吡非尼酮之AUC0-∞及Cmax出現統計顯著性增加。然而，影響之幅度為相對適度的：在共同投與環丙沙星的情況下觀測到AUC0-∞增加81%(亦即增加至<2倍)且吡非尼酮Cmax增加23%(參見圖1)。
實例2 活體外-活體內外推(IVIVE)研究
活體外資料已經展示可用於模擬活體內藥物-藥物相互作用[Ito等人，Drug Metabolism and Disposition 33(6)：837-844(2005)；Karjalainen等人，Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103：157-165(2008)；McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition 36(6)：1126-1134(2008)；Zhang等人，Acta Pharmacol Sin 29(12)：1507-1514(2008)]。簡言之，該過程 涉及將關於潛在抑制劑之特性的活體外知識[針對各種細胞色素P450(CYP)酶之IC50值]與關於既定受質之代謝路徑之活體外知識(由各種CYP酶代謝之分率)組合。所謂之活體外-活體內外推(IVIVE)允許對繼發於藥物-藥物相互作用之受質藥物AUC之預測變化(△AUC)值進行模型化[McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition 36(6)：1126-1134(2008)]。對於吡非尼酮進行之IVIVE模擬之結果提供於下文中且與來自實例1之實際數據相比較。
環丙沙星-吡非尼酮IVIVE模擬
使用環丙沙星之活體外資料之結果及由各種CYP酶代謝之吡非尼酮之分率之假定組合，模擬在投與環丙沙星之前與期間吡非尼酮AUC之預測比率。使用以下方程式1進行此操作[獲自McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition 36(6)：1126-1134(2008)]：
其中[I]in,u為進入肝臟之抑制劑(例如環丙沙星)之游離藥物濃度，Kix為環丙沙星針對既定CYP之Ki，且fmx為由該CYP酶代謝之受質藥物(吡非尼酮)的分率。[I]in,u及Kix之估計值係獲自McGinnity等人[Drug Metabolism and Disposition 36(6)：1126-1134(2008)]，而fmx之估計值係根據基於現有活體外資料之吡非尼酮的可能情形而變化。
在此等模擬中，使用由各種CYP酶代謝之吡非尼酮之分率的假定組合，模擬在並行投與環丙沙星的情況下吡非尼酮之預測△AUC。[I]in,u及Kix之估計值係獲自Zhang等人[Acta Pharmacol Sin 29(12)：1507-1514(2008)]。利用「基礎狀況(base case)」及較高 之代謝分率，針對750mg BID之環丙沙星劑量模擬之結果提供於下表3中。
利用48%及75%之fm1A2假定針對250mg或500mg BID之環丙沙星劑量模擬之結果提供於下表4中；此等模擬之假定的差異僅為因劑量較低而使得[I]in,u較低。此較低劑量之環丙沙星預期對吡非尼酮清除率產生較小影響。對於250mg BID及500mg BID之劑量，吡非尼酮AUC之預測平均倍數變化分別為1.20至1.28倍及1.35至1.52倍，視對於活體內由CYP1A2代謝之吡非尼酮之分率的假定而定。
對除CYP1A2以外的CYP之假定抑制作用
亦進行模擬以預測在並行使用除CYP1A2以外之CYP(諸如CYP2C9、2C19、2D6及2E1)之抑制劑的情況下藥物-藥物相互作用之可能性。鑒於此等其他CYP促成吡非尼酮之較小分率之活體內代謝的事實，對假定情形進行模擬，其中藥物理論上能夠完全抑制CYP2C9、2C19、2D6及2E1中之一或多者。如表5中所示，完全抑制此等CYP中之所有四者經預測僅使得吡非尼酮AUC增加8%。僅抑制此等補充路徑中之一者預期不會使得吡非尼酮AUC出現任何增加。應注意，此等模擬假定CYP1A2具有完全功能性。
IVIVE模擬結果之含意
環丙沙星僅阻斷一個但卻是主要的吡非尼酮代謝路徑(CYP1A2)。對關於吡非尼酮之所有相關之活體外及活體內資料以及IVIVE模擬之綜合性評述表明，CYP1A2負責吡非尼酮之70%至80%之活體內代謝(如表6中所示)。假定由CYP1A2代謝之分率顯著較低或較高的IVIVE模擬產生與在1期臨床試驗中觀測到之AUC比率(參見實例1)不一致的△AUC預測結果。
雖然已關於各個實施例及實例描述本揭露內容，但應瞭解，變化及改良之處將由熟習此項技術者想到。

Claims (15)

  1. 一種投與吡非尼酮療法之改良方法，其包括在每天兩次並行投與750mg之劑量的環丙沙星(1500毫克/天)期間，將投與患者之吡非尼酮之劑量降低約一半至約三分之一。
  2. 一種向有需要之患者投與吡非尼酮療法之方法，其包括投與該患者治療有效量之吡非尼酮及避免並行投與750mg之劑量的環丙沙星。
  3. 如請求項1之方法，其中在投與環丙沙星期間將該吡非尼酮劑量自約2403毫克/天降低至約1400毫克/天至約1650毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1602毫克/天。
  4. 如請求項1之方法，其中在投與環丙沙星期間，將該吡非尼酮劑量自約1800毫克/天降低至約1000毫克/天至約1250毫克/天範圍內之劑量，視情況降低至1200毫克/天。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法係用於避免吡非尼酮之清除率降低的可能性或吡非尼酮之暴露量增加的可能性。
  6. 如請求項1至5中任一項之吡非尼酮，其中每天三次以分次劑量與食物一起投與該患者該總日劑量之吡非尼酮。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中以單位劑型投與該吡非尼酮，該等單位劑型為膠囊或錠劑。
  8. 如請求項7之方法，其中該單位劑型中吡非尼酮之量為200mg或267mg。
  9. 如請求項3之方法，其中在並行投與環丙沙星期間，將534mg吡非尼酮每天三次與食物一起投與該患者。
  10. 如請求項3之方法，其中在並行投與環丙沙星期間，投與 1602mg之總日劑量之該吡非尼酮。
  11. 如請求項3之方法，其中在並行投與環丙沙星期間，投與約1600mg之總日劑量之該吡非尼酮。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者患有特發性肺纖維化(IPF)。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者患有纖維變性病症、發炎性病症或自體免疫病症。
  14. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者患有選自以下之疾病：特發性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應、硬皮病、原發性局部區段性絲球體硬化症(FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎(MPGN)、特發性間質性肺炎、全身性硬化中之間質性肺病、肺纖維化病狀、自體免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管疾病、硬皮病、哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病性視網膜病或皮膚病灶、與HIV相關之淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病(Shigellosis)；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；絲球體腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷氏病(Grave's disease)；奧蒙德氏病(Ormond's disease)；自體免疫 胃炎；重症肌無力；自體免疫溶血性貧血；自體免疫嗜中性球減少症；血小板減少症；胰纖維化；包括肝纖維化之慢性活動性肝炎；急性或慢性腎病；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁症候群；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼病；萊姆病(Lyme disease)；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關骨病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；或自體免疫疾病，諸如多發性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹(Herpes Zoster)、I型或II型單純性皰疹、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)或細胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或惡性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，包括轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛或關節炎疼痛；血管生成性病症，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或嬰幼兒血管瘤；與環加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之 病狀(包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘發之血小板聚集；或原蟲病。
  15. 一種包裝或套組，其包含(a)視情況處於容器中之吡非尼酮，及(b)關於根據請求項1至14之實施例中任一者之方法的藥品說明書、包裝標籤、說明書或其他標示。
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