TW201317343A - 製造細胞培養皿介質之系統及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於製造細胞培養皿介質之系統，該等系統適用於以高效及通用方式製造細胞培養介質、補充物、添加劑及/或其他成份，以形成具有不同成份之在均勻性及營養物含量方面經適當調整之經滅菌的細胞培養皿介質，以採用特別有效之方式培養微生物。該等系統包括一系列過濾及蒸汽滅菌裝置以對各類型介質進行滅菌，進而在混合室中選擇性組合一或多種類型介質以形成細胞培養皿(例如，瓊脂平板)。亦提供製造細胞培養皿介質及細胞培養皿之方法。

Description

製造細胞培養皿介質之系統及方法
本發明大體上係關於製造細胞培養皿以培養微生物之系統及方法，及更特定言之，製造經滅菌的細胞培養皿介質以形成細胞培養皿之系統及方法。
已知細胞培養皿製造系統，其等可便於以自動方式製造、滅菌及排放特定介質至細胞培養皿中。然而，此等系統苦於若干不足及缺點，包括，例如，就可製造之介質類型而言缺乏變化性。此外，該等系統一般涉及高壓釜滅菌製程，此製程甚為耗時且可破壞細胞培養介質中之營養物。因此，降低所得之細胞培養皿介質生長特定微生物之有效性。此外，製造單一類型之細胞培養介質所需之時間少於預期且此問題在需多種不同類型的介質時，諸如，例如，利用不同參數進行實驗時會變得嚴重。
本文中所描述之實施例提供製造細胞培養皿之系統及方法，該等細胞培養皿特別適用於以高效且通用之方式對細胞培養介質、補充物及添加劑進行滅菌以形成具有不同組成之細胞培養皿介質。此外，對於培養微生物之均勻性及營養物含量而言，以特別有效之方式對所得之經滅菌的細胞培養皿介質進行適當調整。
根據一實施例，可將製造細胞培養皿介質之系統概括為包括具有至少一膜過濾器及一熱源之一主過濾裝置，該過濾裝置係經組態以接收一定量之細胞培養介質及經由一加熱過濾製程對該細胞培養介質進行滅菌；經組態以選擇性分配一定量所需成份以與該細胞培養介質混合之一分配器；耦合至該主過濾裝置及該分配器以選擇性接收分別來自該主過濾裝置及該分配器之細胞培養介質及所需成份之一中間貯器；及位於該中間貯器下游以接收該細胞培養介質及所需成份及在混合操作期間將其等混合以形成細胞培養皿介質之一混合室，該混合室包括選擇性排出該細胞培養皿介質之一出口。
該系統可進一步包括位於該分配器與該中間貯器之間以選擇性接收來自該分配器之所需成份並過濾滅菌所需成份，然後導入該中間貯器中之一第二過濾裝置。該第二過濾裝置可係一補充物過濾裝置，其係經組態以接收及過濾經滅菌的補充物以與該細胞培養介質混合，或者該第二過濾裝置可係一添加劑過濾裝置，其係經組態以接收並在室溫或更低之溫度下過濾滅菌溫度敏感性添加劑以與該細胞培養介質混合。該系統可進一步包括耦合至該中間貯器之一第三過濾裝置，該第三過濾裝置係經組態以接收一定量之另一所需成份，經由一過濾製程對該另一所需成份進行滅菌及將該另一所需成份排至該中間貯器中。該主過濾裝置、第二過濾裝置及第三過濾裝置可依並聯之關係佈置以彼此獨立地將不同介質排至該中間貯器中。
該系統可進一步包括耦合至該中間貯器以接收不可過濾介質及選擇性地將該不可過濾介質分配至該中間貯器中以藉由加壓蒸汽進行滅菌之一第二分配器。該系統可進一步包括耦合至該中間貯器以選擇性地於滅菌操作期間利用加壓蒸汽對該中間貯器進行滅菌之一加壓蒸汽源。
該系統可進一步包括耦合至該中間貯器以於該中間貯器接收細胞培養介質時選擇性地將細胞培養介質維持在至少45℃之高溫下之一第二熱源。
該系統可進一步包括在該主過濾裝置上游以製造導入該主過濾裝置中之細胞培養介質之一混合設備，該混合設備包括一細胞培養介質粉末分配器及一蒸餾水分配器，以選擇性地將一定量之細胞培養介質粉末及蒸餾水分配於該混合設備之一混合室中。該混合設備可包括一加熱元件，該元件係經組態以將細胞培養介質維持在至少45℃之高溫下，同時將該細胞培養介質自該混合室排至該主過濾裝置中。
該系統可進一步包括耦合至至少該主過濾裝置以於過濾操作期間選擇性地推動細胞培養介質通過該至少一膜過濾器之一加壓空氣源。該加壓空氣源可係經組態以使細胞培養介質至少暫時承受約0.1 MPa至約0.7 MPa之壓力以推動該細胞培養介質通過該至少一膜過濾器。
該主過濾裝置可包括具不同孔隙度之複數個膜過濾器，包括過濾尺寸大於第一臨限尺寸之顆粒之一上游膜過濾器及過濾尺寸大於第二臨限尺寸之顆粒之一下游膜過濾器，該上游膜過濾器之第一臨限尺寸為約0.35 μm至約1.20 μm及該下游膜過濾器之第二臨限尺寸為約0.10 μm至約0.40 μm。
該系統可進一步包括複數個閥，至少一個閥耦接在該中間貯器與主過濾裝置及混合室之各者之間；及耦合至該複數個閥以選擇性地控制導入至該中間貯器及排至該混合室中之細胞培養介質之量之一控制系統。該控制系統可進一步耦合至一空氣釋放閥以選擇性地將加壓空氣釋放至該主過濾裝置中以於過濾操作期間推動細胞培養介質通過該至少一膜過濾器。該控制系統可進一步耦合至一蒸汽釋放閥以選擇性地將加壓蒸汽釋放至該中間貯器中。該控制系統可進一步耦合至該主過濾裝置之熱源以於過濾操作期間當細胞培養介質通過該至少一膜過濾器時調節細胞培養介質之溫度。該熱源可係經組態以於過濾操作期間當細胞培養介質通過該至少一膜過濾器時將細胞培養介質之溫度維持在約45℃或更高溫度下。該控制系統可進一步耦合至該混合室之出口處之一排放閥以選擇性地排出細胞培養皿介質。該控制系統可進一步耦合至一輸送系統以選擇性地將一系列細胞培養皿間斷性地置於混合室出口下方以選擇性地接收該細胞培養皿介質以形成細胞培養皿。
可將製造細胞培養皿介質之方法概括為包括在一加熱過濾製程中藉由一主過濾裝置之至少一膜過濾器對細胞培養介質進行滅菌；將經滅菌的細胞培養介質排至該主過濾裝置下游之一混合室中；於該混合室中將該經滅菌的細胞培養介質與至少一第一成份混合以形成細胞培養皿介質；及選擇性地將細胞培養皿介質自該混合室排出以形成一或多個細胞培養皿。
該方法可進一步包括藉由一第二過濾裝置對該第一成份進行滅菌，然後導入該混合室中。該第二過濾裝置可係(例如)用於過濾經滅菌的補充物之一補充物過濾裝置或用於在室溫或更低溫度下滅菌溫度敏感性添加劑之一添加劑過濾裝置。
該方法可進一步包括在該混合室中將經滅菌的細胞培養介質與至少一第二成份混合以形成細胞培養皿介質；及藉由一第三過濾裝置對該第二成份進行滅菌，然後導入該混合室中。
該方法可進一步包括將經滅菌的細胞培養介質排至一中間貯器中，然後導入該混合室中；及將經滅菌的細胞培養介質排至該混合室之後以加壓蒸汽對該中間貯器進行滅菌。
該方法可進一步包括將不可過濾細胞培養介質分配至一中間貯器中；及將加壓蒸汽導入該中間貯器中以對該不可過濾細胞培養介質進行滅菌。
該方法可進一步包括將細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下，同時將該細胞培養介質排至該主過濾裝置中。該方法可進一步包括將細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下，同時藉由該主過濾裝置之至少一膜過濾器對該細胞培養介質進行滅菌。該方法可進一步包括將經滅菌的細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下，同時將該細胞培養介質接收在一中間貯器中，然後導入至該混合室中。該方法可進一步包括將經滅菌的細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下，同時使該細胞培養介質在該混合室中混合。
該方法可進一步包括將一定量之細胞培養介質粉末及蒸餾水分配於一上游混合裝置之一混合室中；及將確定量之細胞培養介質粉末與蒸餾水混合以製造導入該主過濾裝置中之細胞培養介質。
該方法可進一步包括藉由加壓空氣推動該細胞培養介質通過該主過濾裝置之至少一膜過濾器。
該方法可進一步包括將一系列培養皿間斷性地輸送於混合室出口下方以選擇性地接收細胞培養皿介質以形成細胞培養皿。
可自動地對細胞培養介質進行滅菌，將經滅菌的細胞培養介質排至該混合室中，在該混合室中將經滅菌的細胞培養介質與至少第一成份混合以形成細胞培養皿介質及選擇性地將細胞培養皿介質自該混合室排出以形成一或多個細胞培養皿，根據製備說明各具有確定體積的細胞培養皿介質。
於以下論述中，描述特定具體細節以提供對各揭示實施例之充分理解。然而，熟悉相關技藝者將知曉，實施例可於不存在此等具體細節中之一或多者下實施。於其他情況中，與過濾及滅菌設備及過濾及滅菌製程有關之熟知結構或步驟並未詳細顯示或描述以避免對實施例論述造成不必要模糊化。
例如，熟習相關技藝之一般技術者將瞭解，本文中所描述之系統可經組態以藉由併合一適當控制及監控系統(包括，例如，以自動或半自動方式監控及控制系統操作之具有溫度及/或壓力感測器、流量控制閥及其他裝置之控制及監控系統)來提供經滅菌的細胞培養皿介質之自動或半自動製造。該控制及監控系統可藉由(例如)一可程式邏輯控制器(PLC)或其他適宜控制器控制以特別高效之方式製造最終細胞培養皿介質。
除非另外說明，否則在說明書全文及附接專利申請範圍中，用語「包含」及其各種變形應以開放、非排他性理解，即「包括，但不限制於」。
在本說明書全文中，術語「該實施例」或「一實施例」意指與該實施例結合描述之一具體特徵、結構或特性係包含於至少一實施例中。因此，用語「於該實施例中」或「於一實施例中」在本說明書全文各處出現時不必均係指同一實施例。此外，該等具體特徵、結構或特性可以任何適宜方式於一或多個實施例中組合。
如本說明及附接專利申請範圍中所使用，除非另外說明，否則單數形式「一」及「該」包括其複數形式。亦應注意，除非另外說明，否則術語「或」一般係以包括「及/或」之方式採用。
圖1係根據一實例實施例之細胞培養皿介質製造系統10之示意圖。該製造系統10包括一混合設備11，該混合設備係用於製造瓊脂細胞培養介質或高湯介質以隨後滅菌及視需要與一或多種補充物及/或添加劑組合以形成細胞培養皿介質以在細胞培養皿(例如，Petri皿)或類似裝置中培養微生物。該混合設備11包括一用於將脫水培養介質與蒸餾水組合以形成細胞培養介質溶液(如，例如，瓊脂細胞培養介質溶液或高湯介質溶液)之一混合室12。該混合設備11包括用於此目的之一攪拌器或混合裝置14。該混合室12亦耦合至或另包括一熱源16以選擇性地加熱及/或維持該混合室12內之內容物於高溫下，如需要，然後將該細胞培養介質自該混合設備11排出。例如，於一些實施例中，當製造瓊脂細胞培養介質時，該熱源16係經組態以將該瓊脂細胞培養介質自該混合設備11排出時使瓊脂細胞培養介質之溫度維持在45℃或更高溫度下。於其他情況中，該熱源16可於製造特定介質(諸如，例如，高湯介質)時維持閒置。因此，於一些實施例中，可在或接近室溫下，混合混合設備中之內容物及排出。
該混合設備11進一步包括一細胞培養介質粉末分配器18及一蒸餾水分配器20以選擇性地分別將確定量之細胞培養介質粉末及蒸餾水分配至該混合設備11之混合室12中。該細胞培養介質粉末分配器18及該蒸餾水分配器20中之各者可藉由各自的體積調節器22、24或其他控制閥耦合至該混合室12以選擇性地控制分配至混合室12中之細胞培養介質粉末及蒸餾水之量。此外，該細胞培養介質粉末分配器18及該蒸餾水分配器20之體積調節器22、24或其他控制閥可交互耦合至控制系統以根據指令自動控制該等控制閥22、24來製造，例如，所需體積之具有所需稠度及/或飽和度之細胞培養介質。將一排放閥26置於該混合室12中以選擇性地排出確定量之所製得之細胞培養介質。該排放閥26可類似地交互耦合至該控制系統以自動控制及分配確定量之所製得之細胞培養介質。
雖然細胞培養皿介質製造系統10之闡述實施例包括用於自脫水粉末形式製造細胞培養介質之一混合設備11，應瞭解，於其他實施例中，細胞培養介質溶液可遠離製造系統10製備，如，例如，在一不同的混合裝置中。然而，宜提供一整合系統，於該整合系統中，混合設備11係耦合至製造系統10之其他組件以(尤其)盡可能減少細胞培養介質對污染物之曝露及降低材料處理要求。
該製造系統10進一步包括一主過濾裝置30，該主過濾裝置係藉由一過濾製程，及於一些實施例中，藉由一加熱多級過濾製程對細胞培養介質進行滅菌。該主過濾裝置30係佈置於該混合設備11之下游以接收所製造之細胞培養介質。於一些實施例中，該主過濾裝置30包括複數個支撐在一過濾外殼36中之具有不同孔隙度之膜過濾器32、34以藉由多級過濾製程過濾滅菌該細胞培養介質。於其他實施例中，該主過濾裝置30可包括支撐在該過濾外殼36中之單一膜過濾器以藉由單級過濾製程過濾滅菌該細胞培養介質。該主過濾裝置30進一步包括一熱源38以在該過濾製程之至少一段時間內選擇性加熱及/或維持該外殼36內之內容物於高溫下。例如，於一些實施例中，該熱源係經組態以將該過濾裝置中之瓊脂細胞培養介質維持在該瓊脂細胞培養介質之凝膠點或熔點處或更高溫度。於一些實施例中，例如，該熱源可經組態以於該瓊脂細胞培養介質進行過濾滅菌時將該過濾裝置中之瓊脂細胞培養介質維持在45℃或更高溫度下。為利於該過濾操作，可將一加壓空氣源39耦合至該過濾外殼36以選擇性地對該外殼36之內腔進行加壓及推動內腔內之內容物通過膜過濾器組32、34。一排放閥40係耦合至該過濾外殼36以選擇性地將經滅菌的細胞培養介質排至該製造系統10之一中間室或貯器42中。
根據一些實施例，本文中所描述之主過濾裝置30及其他過濾裝置可包括在2011年10月21日同時申請且標題為「Agar Based Growth Medium Filtration Device and Method」並指派Seed IP檔案號900197.402PC之申請者同在申請中之申請案中所述的過濾裝置及方法之特徵或態樣，該案係以引用全文之方式併入本文。例如，於本發明之一些實施例中，該主過濾裝置30可包括佈置於該過濾外殼36內具有不同孔隙度之兩接續膜過濾器32、34，其中膜過濾器32之上游過濾器具有過濾尺寸大於第一臨限尺寸之顆粒之孔隙度及膜過濾器34之下游過濾器具有過濾尺寸大於第二臨限尺寸之顆粒之孔隙度，其中第二臨限尺寸小於第一臨限尺寸。於一些實施例中，上游膜過濾器32之第一臨限尺寸可為約0.35 μm至約1.20 μm及該下游膜過濾器34之第二臨限尺寸為約0.10 μm至約0.40 μm，但比上游膜過濾器32之第一臨限尺寸小至少0.20 μm。於一些實施例中，上游膜過濾器32之第一臨限尺寸可為約0.45 μm±0.03 μm及該下游膜過濾器34之第二臨限尺寸可為約0.22 μm±0.03 μm。
於另一實例中，主過濾裝置30可經組態以藉由一加熱多級製程過濾瓊脂細胞培養介質，其中該瓊脂細胞培養介質係維持在該瓊脂細胞培養介質之膠凝點或熔點或更高溫度。於一些實施例中，例如，該主過濾裝置30可經組態以藉由一加熱多級製程過濾瓊脂細胞培養介質，其中該瓊脂細胞培養介質於過濾操作期間維持在45℃或更高溫度且承受約0.1 MPa至約0.7 MPa之壓力以推動瓊脂細胞培養介質通過彼此偏移之膜過濾器組32、34，各膜過濾器係經組態以過濾具有不同粒徑之顆粒。於其他實施例中，瓊脂細胞培養介質在受力依序通過過濾單元32、34時維持在約60℃與100℃之間。於其他實施例中，瓊脂細胞培養介質在受力依序通過膜過濾器32、34時維持在約85℃與100℃之間。於一些實施例中，可對瓊脂細胞培養介質施加約0.40 MPa±0.05 MPa之壓力以推動瓊脂細胞培養介質通過膜過濾器組32、34。
可將中間室或貯器42中之一部分耦合至另一熱源44以使該室或貯器42之至少彼部分可選擇性加熱及/或維持在高溫下，同時容納特定細胞培養介質，如，例如，瓊脂細胞培養介質。該中間室或貯器42可斜向下指向該中間室或貯器42末端之一排放閥46。如此一來，至少部份在重力作用下可將該經滅菌的細胞培養介質供料至中間室或貯器42之排放閥46。可提供其他傳送機構，包括，例如，對中間室或貯器42之內容物提供正壓力之一加壓空氣源，或產生真空以牽引內容物通過中間室或貯器42之一真空源，以輔助經滅菌的細胞培養介質移動通過該中間室或貯器42。
將經滅菌的細胞培養介質自中間室或貯器42排至另一混合設備48，以視需要與一或多種補充物及/或添加劑組合，然後將該經滅菌的細胞培養介質自製造系統10排出。該混合設備48包括一混合室50以接收經滅菌的細胞培養介質及視需要之補充物及/或添加劑。此外，該混合設備48包括一攪拌器或混合裝置52以選擇性地混合內容物以形成基本上均勻或一致產物。亦可將一熱源54耦合至該混合室50以保證內容物在加熱條件下混合。更特定言之，該熱源54可經組態以提供足以使其中之內容物維持在基本上可流動之條件下之熱量。當加工特定類型的細胞培養介質(如，例如，瓊脂細胞培養介質)時，例如，該熱源54甚為有利。一排放閥60佈置於混合室50中以選擇性地排出經滅菌的細胞培養介質。該排放閥60可交互耦合至控制系統以藉由自動或半自動方式控制及分配確定體積之經滅菌的細胞培養介質。
於一些實施例中，可將滅菌細胞介質分配於一細胞培養皿62(如，例如，一Petri皿)中以形成細胞培養皿或平板(例如，瓊脂平板)。於一些實施例中，可提供一輸送系統64以選擇性地將一系列細胞培養皿62間斷地置於排放閥60出口下方以藉由自動或半自動方式選擇性地接收細胞培養皿介質。
如圖1中所示，細胞培養皿介質製造系統10之實例實施例進一步包括一補充物分配器70。該補充物分配器70係藉由與主過濾裝置30並聯之一補充物過濾裝置71耦合至中間室或貯器42。該補充物分配器70係經組態以維持對補充物之供應及經由一排放閥72選擇性地將補充物排至該補充物過濾裝置71。該排放閥72可交互耦合至控制系統以自動控制及將確定體積的補充物分配至該補充物過濾裝置71。該補充物過濾裝置71包括支撐在一過濾外殼76內之至少一膜過濾器74。該(等)膜過濾器74係經組態以藉由一過濾滅菌製程過濾大於臨限尺寸之顆粒來滅菌該補充物。例如，於一些實施例中，提供單個膜過濾器74，該膜過濾器係經組態以過濾尺寸大於約0.10 μm至約0.25 μm之臨限尺寸之顆粒。可將加壓空氣源39或另一加壓空氣源耦合至補充物過濾裝置71之過濾外殼76以輔助補充物通過該(等)膜過濾器74。
過濾時，在將補充物排至中間室或貯器42之前，補充物可暫時滯留在補充物過濾裝置71之下游部分內。最後，可經由耦合至該過濾外殼76之一排放閥78將經滅菌的補充物排至製造系統10之中間室或貯器42中，然後經由排放閥46排至混合設備48。如此一來，諸如(例如)維生素(例如，維生素A、B6、B12、E等)之補充物可藉由該補充物過濾裝置71滅菌並根據需要選擇性添加至一定量經滅菌的細胞培養介質並適當地混合以提供含所需組成之經滅菌的細胞培養介質。可將混合物分配至一細胞培養皿(如，例如，Petri皿)以形成一細胞培養皿或平板(例如，瓊脂平板)。於一些實施例中，該混合物可以半自動或全自動方式製造及分配至一或多個細胞培養皿中。例如，根據製造具所需組成之細胞培養介質之指令，該控制系統可依協調方式啟動各閥22、24、26、40、46、60、72、78、混合裝置14、52、加壓空氣源39及其他組件(例如，熱源16、38、44、54)以將確定體積之經滅菌的細胞培養介質及確定體積之一或多種補充物分配至該混合設備48且無需進一步使用者互動來進行混合及分配。
於其他實施例中，該細胞培養皿介質製造系統10可包括耦合至該中間室或貯器42之一補充物分配器70而無需位於其兩者之間之補充物過濾裝置71。而，該補充物分配器70可經組態以接收經預滅菌之補充物及將該補充物分配至中間室或貯器42及/或混合設備48而無需進行過濾滅菌。例如，於一些實施例中，補充物分配器70之排放閥72可直接耦合至中間室或貯器42或耦合至混合設備48。
如圖1所示，細胞培養皿介質製造系統10之實例實施例進一步包括一溫度敏感性添加劑分配器80。溫度敏感性添加劑包括可(例如)在曝露於高溫時降解之細胞培養介質添加劑及包括(例如)抗生素(例如，青黴素、鏈黴素、慶大黴素等)。添加劑分配器80係藉由與主過濾裝置30及補充物過濾裝置71平行之添加劑過濾裝置81耦合至中間室或貯器42。添加劑分配器80係經組態以維持溫度敏感性添加劑之供應及經由一排放閥82選擇性地將該添加劑排至添加劑過濾裝置81。該排放閥82可交互耦合至控制系統以自動控制及將確定體積之添加劑分配至添加劑過濾裝置81中。該添加劑過濾裝置81包括支撐在一過濾外殼86內之至少一膜過濾器84。該(等)膜過濾器84係經組態以藉由一過濾滅菌製程過濾較臨限尺寸大之顆粒來對添加劑進行滅菌。例如，於一些實施例中，提供經組態以過濾尺寸大於約0.10 μm至約0.25 μm之臨限尺寸之顆粒之單個膜過濾器84。可將加壓空氣源39或另一加壓空氣源耦合至添加劑過濾裝置81之過濾外殼86以輔助添加劑通過膜過濾器84以過濾滅菌該添加劑。
當過濾時，可使添加劑暫時滯留在添加劑過濾裝置81之下游部分內，然後將添加劑排至中間室或貯器42。最後，可經由耦合至該過濾外殼86之一排放閥88將經滅菌的添加劑排至製造系統10之中間室或貯器42並隨後經由排放閥46排至混合設備48中。如此一來，可藉由添加劑過濾裝置81對諸如(例如)抗生素(例如，青黴素、鏈黴素、慶大黴素等)之添加劑進行滅菌及根據需求選擇性地合併至一定體積之經滅菌的細胞培養介質並適當混合以提供具有所需組成之經滅菌的細胞培養介質。可將該混合物分配至一細胞培養皿(例如，Petri皿)中以形成細胞培養皿或平板(例如，瓊脂平板)。於一些實施例中，該混合物可以半自動或全自動之方式製造及分配至一或多個細胞培養皿中。例如，根據用於製造含所需組成之細胞培養皿介質之指令，該控制系統可以協作方式啟動各閥22、24、26、40、46、60、72、78、82、88、混合裝置14、52、加壓空氣源39及其他組件(例如，熱源16、38、44、54)以將確定體積之經滅菌的細胞培養介質及確定體積之一或多種所需補充物及/或一或多種所需添加劑分配至混合設備48中且無需進一步使用者互動來混合及分配該等物。
於其他實施例中，該細胞培養皿介質製造系統10可包括一溫度敏感性添加劑分配器80，該分配器係耦合至該中間室或貯器42而在其兩者間不存在添加劑過濾裝置81。而，該溫度敏感性添加劑分配器80可係經組態以接收經預滅菌之添加劑並將該添加劑分配至中間室或貯器42及/或混合設備48而無需進行過濾滅菌。例如，於一些實施例中，添加劑分配器80之排放閥82可直接耦合至中間室或貯器42或耦合至混合設備48。
如圖1中所示，細胞培養皿介質製造系統10之實例實施例可進一步包括用於不可過濾介質(如，例如，大豆乳品、澱粉或玉米膳食介質)之一介質分配器90。該介質分配器90係經由一管柱94耦合至該中間室或貯器42且經組態以經由一排放閥92將不可過濾介質排至管柱94中。該排放閥92可交互耦合至該控制系統以自動控制及將確定體積之不可過濾介質分配至該管柱94中。一加壓蒸汽源100係經由一閥102耦合至該管柱94以於滅菌操作期間選擇性地將加壓蒸汽導至該管柱94中。於一些實施例中，管柱94一般係與主過濾裝置30、補充物過濾裝置71及添加劑過濾裝置81平行地排列。
該管柱94可係中間室或貯器42之上游部分。來自加壓蒸汽源100之加壓蒸汽係用於對該管柱94及/或中間室或貯器42內之不可過濾介質進行滅菌及輔助將該不可過濾介質推向排放閥46並移向混合設備48。亦可將加壓蒸汽間斷地導入中間室或貯器42中以對該中間室或貯器42之內腔106進行滅菌。例如，於一些實施例中，可將加壓蒸汽導入中間室或貯器42，隨後分配來自主過濾裝置30、補充物過濾裝置71、添加物過濾裝置81或不可過濾介質分配器90之介質。如此一來，可(例如)在一系列介質分配操作中之各操作之間對中間室或貯器42進行選擇性滅菌以防止交叉污染及類似問題。
進行不可過濾介質滅菌時，可使該介質暫時滯留在製造系統10之中間室或貯器42內及隨後經由排放閥46排至混合設備48中。如此一來，可藉由加壓蒸汽源100對諸如(例如)大豆乳品、澱粉或玉米膳食介質之不可過濾介質進行滅菌及在混合設備48中與一或多種補充物及添加劑選擇性組合以形成具有所需組成之經滅菌的細胞培養介質。可將該混合物分配至一細胞培養皿(如，例如，Petri皿)中以形成一細胞培養皿或平板。於一些實施例中，該混合物可以半自動或全自動方式製造及分配至一或多個細胞培養皿中。例如，根據用於製造具有所需組成之細胞培養皿介質之指令，該控制系統可以協作方式啟動各閥46、60、72、78、82、88、92、102、混合裝置14、52、加壓空氣源39、加壓蒸汽源100及其他組件以分配確定體積之滅菌不可過濾細胞培養介質、確定體積之一或多種所需補充物及/或一或多種所需添加劑，且無需進一步使用者互動來混合及分配該等物。
雖然所論述之實施例顯示三個用於不同介質類型之不同過濾裝置30、71、81，然而，將瞭解，可根據系統10之所需通用性提供更多或更少過濾裝置。此外，雖然所論述之實施例包括用於不可過濾細胞培養介質之一分配器，然而，將瞭解，於一些實施例中，可刪減該不可過濾介質分配器。此外，雖然所論述之實施例包括過濾裝置71、81以過濾滅菌用於與主過濾裝置30內之細胞培養介質混合之各種補充物及添加劑，然而，如上所述，將瞭解該等補充物及添加劑分配器70、80可耦合至中間室或貯器42或混合設備48而不存在中間過濾裝置71、81。然而，所論述之實施例提供一特別通用系統10，其係經組態以組合常用於形成細胞培養皿之許多市售成份，包括，例如，瓊脂細胞培養介質、維生素及各種抗生素。此外，系統10令使用者可快速且高效地變換或調整所製造之細胞培養介質之組成而無需耗費大量時間之高壓釜滅菌及γ滅菌製程。
圖2顯示用於製造根據一實例實施例之細胞培養皿介質之流程圖。製程200可以210開始，於210中，將細胞培養介質粉末導入一粉末分配器中。於212中，可將蒸餾水導入一水分配器中。然而，於一些實施例中，可先將蒸餾水導入該水分配器中，然後或同時將介質粉末導入粉末分配器中。該製程接著實施214，於214中，將介質粉末及水排至一混合室並混合以溶解該介質粉末及形成細胞培養介質溶液。該製程可接著實施216，於216中，接合一主過濾裝置內之一或多個過濾器元件或檢驗一或多個過濾器元件存在。然後，在218中，將細胞培養介質溶液自混合室導入主過濾裝置。於220中，對主過濾裝置加壓以推動溶液通過該一或多個過濾器元件來對該溶液進行滅菌。於222中，將經滅菌的細胞培養介質溶液排至一下游混合設備中。
於判定框230中，確定補充物或添加劑是否與混合設備內之經滅菌的細胞培養介質溶液混合。若不添加補充物或添加劑，則可在232中將經滅菌的細胞培養介質溶液自混合設備排至一或多個細胞培養皿中而不啟動混合操作。於判定框236中，隨後確定是否對該過濾系統進行滅菌。若否，在238中使系統維持閒置。若是，在240中啟動系統滅菌製程及在高溫下，於延長之時間內將加壓蒸汽導入該系統中。例如，於一些實施例中，可將約115℃或更高溫度之加壓蒸汽導入該系統中持續約3至5分鐘以有效地對該系統進行滅菌。完成滅菌製程之後，可排空蒸汽。
若需導入一或多種補充物或添加劑，則該製程接著實施250，於250中，將一或多種補充物或添加劑導入一對應分配器中。該製程可接著實施252，於252中，接合一補充物或添加劑過濾裝置內之一或多個過濾器元件，或檢驗一或多個過濾器元件存在。然後，在254中，將補充物或添加劑分配至對應過濾裝置中。於256中，對該補充物過濾裝置或添加劑過濾裝置加壓以推動補充物或添加劑通過對應過濾裝置。隨後將經滅菌的補充物或添加劑排至混合設備，用於在258中與經滅菌的細胞培養介質溶液組合。或者，於一些實施例中，可在258中將經預滅菌之補充物及/或添加劑排至該混合設備中，用於與經滅菌的細胞培養介質溶液組合而無需過濾步驟252、254、256。若需其他補充物或添加劑，則可使製程返回至250。若無需其他補充物或添加劑，則在232中將混合設備之內容物混合及將所得之混合物排至一或多個細胞培養皿中。隨後可在236中實施視需要之滅菌製程。
根據其他實施例，製程200可以260開始，在260中，將諸如(例如)大豆乳品、澱粉或玉米膳食介質之不可過濾介質導入一介質分配器中。在262中，可將該不可過濾介質分配或排至一中間室或貯器中用於暫時儲存及滅菌。於264中，可對該不可過濾介質進行滅菌，如，例如，將加壓蒸汽導入該中間室或貯器中及在高溫下使該不可過濾介質曝露於加壓蒸汽一段時間，如，例如，使該不可過濾介質曝露於約115℃或更高溫度之加壓蒸汽約3至5分鐘。然後，在266中，可將經滅菌的不可過濾介質排至一下游混合設備中。
類似於上述內容，該方法隨後可接著實施判定框230以確定是否將補充物或添加劑與下游混合設備內之經滅菌的不可過濾介質組合。若不添加補充物或添加劑，則在232中將經滅菌的不可過濾介質自混合設備排至一或多個細胞培養皿中而不啟動混合操作。隨後在判定框236中確定是否對該過濾系統進行滅菌。若否，則在238中使系統維持閒置。若是，則在240中啟動系統滅菌製程及在高溫下，於一段延長之時間內將加壓蒸汽導入系統中。例如，於一些實施例中，可將約115℃或更高溫度之加壓蒸汽導入系統中持續約3至5分鐘以對該系統進行高效地滅菌。該滅菌製程完成之後，可排空蒸汽。
若需導入一或多種補充物或添加劑，則製程接著實施250，於250中，將一或多種補充物或添加劑導入對應分配器中。該製程可接著實施252，於252中，接合一補充物或添加劑過濾裝置內之一或多個過濾器元件或檢驗該一或多個過濾器元件存在。然後，在254中，將補充物或添加劑分配至對應過濾裝置中。於256中，可對補充物過濾裝置或添加劑過濾裝置加壓以推動補充物或添加劑通過對應過濾裝置。隨後可將經滅菌的補充物或添加劑排至混合設備中以在258中與經滅菌的不可過濾介質組合。或者，於一些實施例中，在258中可將經預滅菌之補充物及/或添加劑排至混合設備中以與經滅菌的不可過濾介質組合而無需過濾步驟252、254、256。若需其他補充物或添加劑，則可使製程返回至250。若無需其他補充物或添加劑，則在232中將混合設備中之內容物混合及將所得之混合物排至一或多個細胞培養皿中。隨後可在236中實施一視需要滅菌製程。
圖3顯示用於製造根據一實例實施例之各類型細胞培養皿介質之流程圖。該製程300以302開始，查詢藉由一製造系統303製造之細胞培養介質之類型。若選擇如製程線304所表示之瓊脂，則在310中實施瓊脂過濾方法，特定言之將瓊脂細胞培養介質導入一細胞培養皿介質製造系統中及藉由一加熱過濾製程對該瓊脂細胞培養介質進行滅菌。若選擇如製程線306所表示之高湯，則在312中實施高湯過濾方法，特定言之將高湯介質導入細胞培養皿介質製造系統中及藉由過濾製程對高湯介質進行滅菌。若選擇如製程線308所表示之不可過濾介質(如，例如，大豆乳品、澱粉或玉米膳食介質)，則在314中實施不可過濾介質滅菌方法，特定言之將加壓蒸汽導入細胞培養皿介質製造系統中及藉由使不可過濾介質在延長之時間內接觸該加壓蒸汽來對其進行滅菌。
製造瓊脂、高湯或不可過濾介質之後，該製程接著實施320，查詢是否對該製造系統進行滅菌。若如製程線322所表示無需系統滅菌，則該製程300終止或可藉由返回至302及查詢是否製造特定類型之其他介質而重複。然而，若如製程線324所表示需滅菌，則在326中該方法接著進行滅菌操作。該滅菌操作可包括將約115℃或更高溫度之加壓蒸汽導入該系統中持續約3至5分鐘。於其他實施例中，該滅菌操作可包括於較長時間內將低溫加壓蒸汽導入系統中。該滅菌製程完成之後，在330中該系統可提供完成指示或通知。隨後，製程300終止或可藉由返回至302及查詢是否要製造特定類型之另一介質來重複。
圖4A及4B顯示製造根據一實例實施例之瓊脂細胞培養皿介質之流程圖。製程400係以402開始，查詢得出待藉由製造系統403加工之瓊脂粉末量。查詢到關於瓊脂粉末之重量(如圖4A中所示)、瓊脂粉末之體積或指示需加工之瓊脂粉末之量之其他資訊之輸入。獲得此輸入情況時，可自瓊脂粉末供料中分配出對應量的瓊脂粉末及將其排放至一混合設備中用於進一步加工。例如，在404中，稱重系統可分配對應於由使用者所指示之所需量之一定量之瓊脂粉末並將其排放至系統403之一混合設備中。於408中，查詢得出用於該製程中之蒸餾水之體積。查詢到關於水重量、水體積(如圖4A中所示)或指示需與瓊脂粉末混合之水量之其他資訊之輸入情況。獲得此輸入情況時，自蒸餾水供料中分配出對應量的水及將其排放至含有瓊脂粉末之混合設備中用於進一步加工。例如，於410中，一調節閥可用於分配對應於由使用者所指示之所需量之一定量之蒸餾水並將其排至混合設備中。於其他實施例中，可基於所分配之瓊脂粉末量及預確定之所需稠度或飽和度來確定水量。例如，於一些實施例中，每20克瓊脂粉末可添加約1000 ml蒸餾水。因此，使用者可無需指出待分配於系統中之蒸餾水之量。以類似方式，系統403可經組態以分配預確定量之瓊脂粉末及蒸餾水來產生所選擇數量之細胞培養皿。例如，於一些實施例中，使用者可指示，需要特定數量之培養皿及可自動地將滿足要求之對應量之瓊脂粉末及蒸餾水分配至混合設備中用於進一步加工。
於412中，啟動一混合裝置或混合設備之攪拌器以混合其中之內容物。同時，可啟動一熱源以提高及/或維持內容物溫度於足以使瓊脂溶液維持大致可流動狀態之高溫下。於一些實施例中，例如，該熱源係經組態以於瓊脂細胞培養介質過濾滅菌時使混合設備中之瓊脂溶液維持在45℃或更高溫度。於其他實施例中，可使瓊脂細胞培養介質維持在約60℃與100℃之間，及於其他實施例中，可使瓊脂細胞培養介質維持在約85℃與100℃之間。
於414中，可啟動耦合至一主過濾裝置之一熱源以啟始預加熱操作。亦可啟動一或多個熱感應器以監控及控制該主過濾裝置及其中任何內容物之溫度。該預加熱操作可與如圖4A所示之混合設備中所實施之加熱操作同步或以其他方式協作進行。於其他實施例中，在該主過濾裝置內之加熱可與將瓊脂細胞培養介質溶液排至主過濾裝置或其他行為同步或以其他方式協作進行。瓊脂粉末與蒸餾水充分混合並加熱以形成可流動瓊脂細胞培養介質溶液之後，可停用該混合裝置或混合設備之攪拌器及熱源且可將瓊脂細胞培養介質溶液排至該主過濾裝置中用於隨後滅菌。
於416中，可將加壓空氣供料至該主過濾裝置以推動瓊脂細胞培養介質溶液通過位於該主過濾裝置內之一或多個膜過濾器。當提供多於一個膜過濾器時，該等膜過濾器可彼此偏移及置於該主過濾裝置內以藉由各接續膜過濾器過濾越來越小的顆粒。例如，於一些實施例中，該主過濾裝置可包括位於一過濾外殼內之具有不同孔隙度之兩接續膜過濾器，其中該兩膜過濾器中之上游者具有過濾尺寸大於第一臨限尺寸之顆粒之孔隙度及該兩膜過濾器中之下游者具有過濾尺寸大於第二臨限尺寸之顆粒之孔隙度，但該第二臨限尺寸小於該第一臨限尺寸。於一些實施例中，上游膜過濾器之第一臨限尺寸可為約0.35 μm至約1.20 μm及下游膜過濾器之第二臨限尺寸可為約0.10 μm至約0.40 μm，但較上游膜過濾器之第一臨限尺寸小至少0.20 μm。於一些實施例中，上游膜過濾器之第一臨限尺寸可為約0.45 μm±0.03 μm及下游膜過濾器之第二臨限尺寸可為約0.22 μm±0.03 μm。
於418中，可啟動耦合至主過濾裝置下游之混合設備之一熱源以於該下游混合設備中啟動預加熱操作。亦可啟動一或多個熱感應器以監控及控制下游混合設備及其中任何內容物之溫度。該預加熱操作可與如圖4A所示之主過濾裝置中所實施之加壓操作同步或以其他方式協作進行。於其他實施例中，在下游混合設備內之加熱可與將滅菌瓊脂細胞培養介質溶液排至該混合設備中或其他行為同步或以其他方式協作進行。在藉由一或多個膜過濾器對該瓊脂細胞培養介質溶液進行滅菌之後，可停用該加壓空氣源或將其自主過濾裝置之中間室分離。可停用該主過濾裝置之熱源及一或多個熱感應器並可將瓊脂細胞培養介質溶液自主過濾裝置排出並最終進入下游混合設備中。在420中，可提供瓊脂細胞培養介質製造及滅菌製程完成之指示。此外，查詢得出是否需補充物之輸入指示。
若無需補充物，則製程接著實施422，其中另查詢得出需排出之瓊脂細胞培養介質之量之輸入指示。例如，查詢到關於瓊脂細胞培養介質之重量、瓊脂細胞培養介質之體積(如圖4B中所示)或需排出之瓊脂細胞培養介質之量之其他資訊之輸入情況。獲得此輸入情況時，在424中可實施一視需要校驗或量調整製程以保證滿足請求的足量經滅菌的細胞培養介質供料。例如，可提供一量感應器以確定可獲得之瓊脂細胞培養介質之量及將該量與需排出之瓊脂細胞培養介質之量對比。於第一種情況中，若可獲得之瓊脂細胞培養介質之體積滿足或超過需求量，則該製程接著實施426，提示使用者以確認請求或「點擊(click)」以排出及分配該滅菌瓊脂細胞培養介質。於428中，使用者藉由「點擊(click)」按鈕或其他指示來確認請求且在430中，該請求得以滿足，使下游混合設備之排放閥週期打開及關閉以在432中分配該瓊脂細胞培養介質。於其他實施例中，若供應充足，則該滅菌瓊脂細胞培養介質可自動排出而無需使用者進一步輸入。該製程在排出滅菌瓊脂細胞培養介質可終止或若足量供料保留在混合設備時則返回至426而加以重複以滿足對相同量之滅菌瓊脂細胞培養介質的請求。或，該製程可返回至422以查詢使用者是否需不同量的經滅菌的細胞培養介質。
若需補充物，則該製程可以450之補充物過濾製程繼續420之補充物查詢，該製程涉及過濾滅菌諸如(例如)一或多種維生素(例如，維生素A、B6、B12、E等)之補充物。於452中，將經滅菌的補充物排至下游混合設備中及藉由一混合操作與滅菌瓊脂細胞培養介質組合。或者，於一些實施例中，可將經預滅菌之補充物排至下游混合設備中及與該滅菌瓊脂細胞培養介質組合而無需450之所示過濾製程。於454中，該製程可接著確認經滅菌的補充物之添加及然後查詢是否需溫度敏感性添加劑之輸入指示。若無需溫度敏感性添加劑，則該製程接著實施422，另查詢得出如上所述之需排出之瓊脂細胞培養介質之量之輸入指示。若另一方面需溫度敏感性添加劑，則該製程以456之添加劑過濾製程繼續454之添加劑查詢，該製程涉及過濾滅菌諸如(例如)一或多種抗生素(例如，青黴素、鏈黴素、慶大黴素等)之溫度敏感性添加劑。於458中，將經滅菌的添加劑排至下游混合設備中及藉由一混合操作與瓊脂細胞培養介質及可存在之任何補充物組合。或者，於一些實施例中，可將預滅菌添加劑排至下游混合設備中及與滅菌瓊脂細胞培養介質組合而無需456之所示過濾製程。於460中，可提供確認以指示已將溫度敏感性添加劑加至混合物中。隨後該製程接著進行其他補充物及/或添加劑之查詢或可實施422，如上所述，另查詢得出需排出之瓊脂細胞培養介質之量之輸入指示。一旦排出所需量之瓊脂細胞培養介質，該製程可終止及可停用下游混合設備之熱源及一或多個熱感應器並可關停整個系統。
根據上述製程400之各實施例，可以特別高效方式製造及滅菌含視需要補充物及/或添加劑之瓊脂基細胞培養介質。將瞭解，於其他實施例中，高湯類細胞培養介質可依類似方式製備，但於一些實施例中，不必進行與上游混合設備、主過濾裝置及下游混合設備結合描述之熱操作，該等熱操作係另提供以在上述製程期間使瓊脂基細胞培養介質維持可流動狀態。
圖5A及5B顯示製造根據一實例實施例之不可過濾細胞培養皿介質之流程圖。製程500以502開始，查詢得出藉由製造系統503加工之不可過濾細胞培養介質之量。查詢到關於不可過濾細胞培養介質之重量、不可過濾細胞培養介質之體積(如圖5A中所示)或需加工之不可過濾細胞培養介質之量之其他資訊之輸入情況。獲得此輸入情況時，於504中將對應量之不可過濾細胞培養介質自不可過濾細胞培養介質供料分配出並排至一中間室中用於進一步加工。
於506中，可將加壓蒸汽釋放至中間室中以使該不可過濾細胞培養介質接觸該加壓蒸汽一段確定時間。例如，於一些實施例中，可將約115℃或更高溫度之加壓蒸汽導入至該中間室中持續約3至5分鐘以對該不可過濾細胞培養介質進行滅菌。充分接觸以對該不可過濾細胞培養介質進行滅菌之後，可經由(例如)一蒸汽釋放閥將蒸汽自中間室排空。於508中，可提供該不可過濾細胞培養介質滅菌製程已完成之指示。此外，可查詢得出是否需補充物之輸入指示。
若無需補充物，則該製程接著510，另查詢得出需排出之不可過濾細胞培養介質之量之輸入指示。例如，查詢到關於不可過濾細胞培養介質之重量、不可過濾細胞培養介質之體積(如圖5B中所示)或需加工之不可過濾細胞培養介質之量之其他資訊之輸入情況。獲得此輸入情況時，可在512中實施一視需要校驗或量調整製程以保證滅菌不可過濾細胞培養介質供料足以滿足請求。例如，可提供一量感應器以確定可獲得之不可過濾細胞培養介質之量及將該量與請求排出之不可過濾細胞培養介質之量對比。
於第一種情況中，若可獲得之不可過濾細胞培養介質之量符合或超過請求量，則該製程可接著實施514，提示使用者確認請求或「點擊(click)」以排出或分配該不可過濾細胞培養介質。於516中，使用者以「點擊(click)」按鈕或其他指示確認請求及在518中，該請求得以滿足，使混合設備之排放閥週期打開及關閉以在520中分配該不可過濾細胞培養介質。於其他實施例中，若供料充足，則可將不可過濾細胞培養介質自動排出而無需使用者進一步輸入。該製程可在排出該不可過濾細胞培養介質之後終止或者，若在混合設備中仍保留充足供應則返回至514進行重複以滿足對相同量之滅菌不可過濾細胞培養介質之請求。或者，該製程可返回至510以查詢使用者是否需不同量之經滅菌的細胞培養介質。於第二種情況中，若可獲得之不可過濾細胞培養介質之量小於請求量，則該製程接著實施524，提示使用者輸入對不同體積之請求(如圖5B中所示)或實施502，可提示使用者藉由返回至製程開始以添加額外介質。於第三種情況中，若混合設備已空，可在526中指示此結果且使用者可查詢是否對系統進行滅菌。若是，則可藉由加壓蒸汽對系統進行滅菌以準備系統用於儲存或後續再使用。
然而，若需補充物，則該製程以530之補充物過濾製程繼續508之補充物查詢，該製程涉及諸如，例如，一或多種維生素(例如，維生素A、B6、B12、E等)之補充物之過濾滅菌。於532中，將經滅菌的補充物排至混合設備中及藉由混合操作與滅菌不可過濾細胞培養介質組合。於534中，該製程可接著確認經滅菌的補充物之添加及然後查詢是否需溫度敏感性添加劑之輸入指示。若無需溫度敏感性添加劑，則該製程接著實施510，另查詢需排出之不可過濾細胞培養介質之量之輸入指示，如上所述。另一方面，若需溫度敏感性添加劑，則該製程以536之添加劑過濾製程繼續534之添加劑查詢，該製程涉及諸如，例如，一或多種抗生素(例如，青黴素、鏈黴素、慶大黴素等)之溫度敏感性添加劑之過濾滅菌。於538中，將經滅菌的添加劑排至混合設備中及藉由混合操作與不可過濾細胞培養介質及可存在之任何補充物組合。於540中，提供指示溫度敏感性添加劑已加至混合物之確認。隨後，該製程可繼續對其他補充物及/或添加劑之查詢或可進行510，另查詢產生需排出之不可過濾細胞培養介質(包含可存在之任何補充物或添加劑)之量之輸入指示，如上所述。一旦排出所需量之不可過濾細胞培養介質，該製程可終止及可停用該混合設備及關停整個系統。
根據上述製程500之各實施例，可以特別高效之方式製造及滅菌含視需要補充物及/或添加劑之不可過濾細胞培養介質。
圖6顯示製造用於與根據一實例實施例之瓊脂細胞培養介質或其他細胞培養介質組合之補充物之流程圖。該製程600以602開始，查詢產生藉由製造系統603加工之補充物之量。查詢到關於補充物重量、補充物體積(如圖6中所示)或需加工之補充物之量之其他資訊之輸入情況。獲得該輸入情況後，在604中，將對應量之補充物自補充物供料分配出及排至一補充物過濾裝置中用於進一步加工。
於606中，對補充物過濾裝置之一中間室加壓以推動補充物通過至少一過濾器元件來對補充物進行滅菌。對補充物進行滅菌之後，可停用該加壓空氣源或將其自補充物過濾裝置之中間室分離。可將補充物自補充物過濾裝置排出及最終進入混合設備中。於608中，啟動混合設備之攪拌器或攪拌裝置以將該補充物與混合設備中之細胞培養介質及可存在之任何其他介質組合。於610中，該製程終止，指示補充物製造及滅菌製程已完成。此外，查詢產生是否需其他補充物或溫度敏感性添加劑之輸入指示。
圖7顯示製造用於與根據一實例實施例之瓊脂細胞培養介質或其他細胞培養介質組合之溫度敏感性添加劑之流程圖。該製程700以702開始，查詢產生藉由製造系統703加工之溫度敏感性添加劑之量。查詢到關於溫度敏感性添加劑之重量、溫度敏感性添加劑之體積(如圖7中所示)或需加工之補充物之量之其他資訊之輸入情況。獲得該輸入情況後，在704中將對應量之溫度敏感性添加劑自補充物供料分配出並排至一添加劑過濾裝置中用於進一步加工。
於706中，對添加劑過濾裝置之中間室加壓以推動溫度敏感性添加劑通過至少一過濾器元件來對該溫度敏感性添加劑進行滅菌。對該溫度敏感性添加劑進行滅菌之後，可停用加壓空氣源或將其自添加劑過濾裝置之中間室分離。可將溫度敏感性添加劑自添加劑過濾裝置排出及最終進入混合設備中。於708中，啟動混合設備之攪拌器或混合裝置以將該溫度敏感性添加劑與混合設備中之細胞培養介質及可存在之任何其他介質組合。於710中，該製程終止，指示溫度敏感性添加劑製造及滅菌製程已完成。此外，查詢產生是否需其他補充物或添加劑之輸入指示。
製造上述細胞培養皿介質之系統及方法特別適用於以高效且通用之方式對細胞培養介質、補充物及添加劑進行滅菌以形成具有不同組成之細胞培養皿介質。所得之經滅菌的細胞培養皿介質在均勻性及營養含量方面適用於以特別有效方式培養微生物。此外，該等系統及方法提供用於製造具有許多不同成份組合之細胞培養皿之通用方式而無需進行在較受限系統中所需之再滅菌製程。本文中所描述之系統包括用於對不同類型介質進行滅菌且便於製造具有不同視需要成份組合之細胞培養皿之各種過濾及滅菌裝置。如此一來，使用者可完全藉由一便利細胞培養皿介質製造系統製造許多不同類型之細胞培養皿及以不同參數實施不同類型之實驗。
且，於以上論述中，描述特定具體細節以提供對各揭示實施例之充分理解。然而，熟習相關技藝者將知曉，實施例可在無需此等具體細節中之一或多者下實施。此外，可組合上述各實施例以提供其他實施例。參照上述說明，可對該等實施例進行此等及其他改變。一般而言，於以下專利申請範圍中，所使用之術語不應視為將專利申請範圍限制於在說明書及專利申請範圍中所描述之具體實施例，而應視為包括所有可行實施例及此等專利申請範圍所指出之等效內容之整個範圍。
10．．．細胞培養皿介質製造系統
11．．．混合設備
12．．．混合室
14．．．攪拌器或混合裝置
16．．．熱源
18．．．細胞培養介質粉末分配器
20．．．蒸餾水分配器
22．．．體積調節器
24．．．體積調節器
26．．．排放閥
30．．．主過濾裝置
32．．．膜過濾器
34．．．膜過濾器
36．．．過濾外殼
38．．．熱源
39．．．加壓空氣源
40．．．排放閥
42．．．中間室或貯器
44．．．熱源
46．．．排放閥
48．．．混合設備
50．．．混合室
52．．．攪拌器或混合裝置
54．．．熱源
60．．．排放閥
62．．．細胞培養皿
64．．．輸送系統
70．．．補充物分配器
71．．．補充物過濾裝置
72．．．排放閥
74．．．膜過濾器
76．．．過濾外殼
78．．．排放閥
80．．．溫度敏感性添加劑分配器
81．．．添加劑過濾裝置
82．．．排放閥
84．．．膜過濾器
86．．．過濾外殼
88．．．排放閥
90．．．不可過濾介質分配器
92．．．排放閥
94．．．管柱
100．．．加壓蒸汽源
102．．．排放閥
106．．．內腔
圖1係製造根據一實施例之細胞培養皿介質之系統之示意圖。
圖2係製造根據一實施例之細胞培養皿介質之流程圖。
圖3係製造根據一實施例之各類細胞培養皿介質之流程圖。
圖4A及4B係製造根據一實施例之瓊脂細胞培養皿介質之流程圖。
圖5A及5B係製造根據一實施例之不可過濾細胞培養皿介質之流程圖。
圖6係製造用於與根據一實施例之細胞培養皿介質組合之補充物之流程圖。
圖7係製造用於與根據一實施例之細胞培養皿介質組合之溫度敏感性添加劑之流程圖。
10．．．細胞培養皿介質製造系統
11．．．混合設備
12．．．混合室
14．．．攪拌器或混合裝置
16．．．熱源
18．．．細胞培養介質粉末分配器
20．．．蒸餾水分配器
22．．．體積調節器
24．．．體積調節器
26．．．排放閥
30．．．主過濾裝置
32．．．膜過濾器
34．．．膜過濾器
36．．．過濾外殼
38．．．熱源
39．．．加壓空氣源
40．．．排放閥
42．．．中間室或貯器
44．．．熱源
46．．．排放閥
48．．．混合設備
50．．．混合室
52．．．攪拌器或混合裝置
54．．．熱源
60．．．排放閥
62．．．細胞培養皿
64．．．輸送系統
70．．．補充物分配器
71．．．補充物過濾裝置
72．．．排放閥
74．．．膜過濾器
76．．．過濾外殼
78．．．排放閥
80．．．溫度敏感性添加劑分配器
81．．．添加劑過濾裝置
82．．．排放閥
84．．．膜過濾器
86．．．過濾外殼
88．．．排放閥
90．．．不可過濾介質分配器
92．．．排放閥
94．．．管柱
100．．．加壓蒸汽源
102．．．排放閥
106．．．內腔

Claims (38)

  1. 一種製造細胞培養皿介質之系統，該系統包含：具有至少一膜過濾器之主過濾裝置，該過濾裝置係經組態以接收一定量之細胞培養介質及藉由加熱過濾製程對該細胞培養介質進行滅菌；經組態以選擇性地分配一定量之所需成份來與該細胞培養介質混合之分配器；耦合至該主過濾裝置及該分配器，以選擇性地接收分別來自該主過濾裝置及該分配器之細胞培養介質及所需成份之中間貯器；及位於該中間貯器下游以接收該細胞培養介質及該所需成份，並在混合操作期間將彼等物混合形成細胞培養皿介質之混合室，該混合室包括選擇性地排出該細胞培養皿介質之出口。
  2. 如請求項1之系統，其進一步包含：位於該分配器與該中間貯器之間，以選擇性地接收來自該分配器之該所需成份及將該所需成份過濾滅菌然後導入至該中間貯器之第二過濾裝置。
  3. 如請求項2之系統，其中該第二過濾裝置係補充物過濾裝置，其經組態以接收並過濾滅菌用於與該細胞培養介質混合之補充物。
  4. 如請求項2之系統，其中該第二過濾裝置係添加劑過濾裝置，其經組態以在室溫或更低溫度下接收及過濾滅菌用於與該細胞培養介質混合之溫度敏感性添加劑。
  5. 如請求項2之系統，其進一步包含：耦合至該中間貯器之第三過濾裝置，該第三過濾裝置係經組態以接收一定量之另一所需成份，藉由過濾製程對該另一所需成份進行滅菌及將該另一所需成份排至該中間貯器中。
  6. 如請求項5之系統，其中該主過濾裝置、該第二過濾裝置及該第三過濾裝置係以並聯關係佈置，以彼此獨立地將不同介質排至該中間貯器中。
  7. 如請求項1之系統，其進一步包含：耦合至該中間貯器，以接收不可過濾介質並選擇性地將該不可過濾介質分配至該中間貯器中以藉由加壓蒸汽進行滅菌之第二分配器。
  8. 如請求項1之系統，其進一步包含：耦合至該中間貯器，以於滅菌操作期間藉由加壓蒸汽選擇性地對該中間貯器進行滅菌之加壓蒸汽源。
  9. 如請求項1之系統，其進一步包含：耦合至該中間貯器，以於該中間貯器接收該細胞培養介質時，使該細胞培養介質選擇性地維持在至少45℃之高溫下之第二熱源。
  10. 如請求項1之系統，其進一步包含：製造用於導入至該主過濾裝置中之細胞培養介質之位於該主過濾裝置上游之混合設備，該混合設備包括用於選擇性地將一定量之細胞培養介質粉末及蒸餾水分配至該混合設備之混合室中之細胞培養介質粉末分配器及蒸餾水分配器。
  11. 如請求項10之系統，其中該混合設備包括加熱元件，該加熱元件係經組態以於將該細胞培養介質自該混合室排至該主過濾裝置中時使該細胞培養介質維持在至少45℃之高溫下。
  12. 如請求項1之系統，其進一步包含：耦合至至少該主過濾裝置，以於過濾操作期間選擇性推動細胞培養介質通過該至少一膜過濾器之加壓空氣源。
  13. 如請求項12之系統，其中該加壓空氣源係經組態以使該細胞培養介質至少暫時承受約0.1 MPa至約0.7 MPa之壓力，以推動該細胞培養介質通過該至少一膜過濾器。
  14. 如請求項1之系統，其中該主過濾裝置包括用於過濾尺寸大於第一臨限尺寸之顆粒的上游膜過濾器及用於過濾尺寸大於第二臨限尺寸之顆粒的下游膜過濾器，該上游膜過濾器之第一臨限尺寸為約0.35 μm至約1.20 μm及該下游膜過濾器之第二臨限尺寸為約0.10 μm至約0.40 μm。
  15. 如請求項1之系統，其進一步包含：複數個閥，至少一個閥係耦接在該主過濾裝置及該混合室中之各者與該中間貯器之間；及耦合至該複數個閥，以選擇性地控制導入至該中間貯器及排至該混合室中之細胞培養介質之量之控制系統。
  16. 如請求項15之系統，其中該控制系統係進一步耦合至空氣釋放閥，以將加壓空氣選擇性地釋放至該主過濾裝置中，而於過濾操作期間推動細胞培養介質通過該至少一膜過濾器。
  17. 如請求項15之系統，其中該控制系統係進一步耦合至蒸汽釋放閥，以將加壓蒸汽選擇性地釋放至該中間貯器中。
  18. 如請求項15之系統，其中該控制系統係進一步耦合至該主過濾裝置之該熱源，以於該細胞培養介質在過濾操作期間通過該至少一膜過濾器時調節該細胞培養介質之溫度。
  19. 如請求項18之系統，其中該熱源係經組態，以於該細胞培養介質在過濾操作期間通過該至少一膜過濾器時使該細胞培養介質之溫度維持在約45℃或更高溫度。
  20. 如請求項15之系統，其中該控制系統係進一步耦合至該混合室出口處之排放閥，以選擇性地排出該細胞培養皿介質。
  21. 如請求項15之系統，其中該控制系統係進一步耦合至運輸系統，以選擇性地將一系列細胞培養皿間斷地放置在該混合室出口下方，來選擇性地接收該細胞培養皿介質形成細胞培養皿。
  22. 如請求項1之系統，其中該中間貯器包括朝該混合室向下傾斜之管狀結構。
  23. 一種製造細胞培養皿介質之方法，該方法包含：於加熱過濾製程中通過主過濾裝置之至少一膜過濾器來對細胞培養介質進行滅菌；將該經滅菌的細胞培養介質排至位於該主過濾裝置下游之混合室中；於該混合室中將該經滅菌的細胞培養介質與至少第一成份混合形成細胞培養皿介質；及選擇性地將該細胞培養皿介質自該混合室排出以形成一或多個細胞培養皿。
  24. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：通過第二過濾裝置對該第一成份進行滅菌，然後將其導入該混合室中。
  25. 如請求項24之製造細胞培養皿介質之方法，其中通過該第二過濾裝置對該第一成份進行滅菌然後將其導入該混合室中包括通過補充物過濾裝置之至少一膜過濾器對補充物進行滅菌。
  26. 如請求項24之製造細胞培養皿介質之方法，其中通過該第二過濾裝置對該第一成份進行滅菌然後將其導入該混合室中包括在室溫或更低溫度下通過添加劑過濾裝置之至少一膜過濾器對溫度敏感性添加劑進行滅菌。
  27. 如請求項24之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：於該混合室中將該經滅菌的細胞培養介質與至少第二成份混合形成細胞培養皿介質；及通過第三過濾裝置對該第二成份進行滅菌，然後將其導入該混合室中。
  28. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：將該經滅菌的細胞培養介質排至中間貯器中，然後再將其導入該混合室中；及在將該經滅菌的細胞培養介質排至該混合室中之後，藉由加壓蒸汽對該中間貯器進行滅菌。
  29. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：將不可過濾的細胞培養介質排至中間貯器中；及將加壓蒸汽導入該中間貯器中，以對該不可過濾的細胞培養介質進行滅菌。
  30. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：在將該細胞培養介質排至該主過濾裝置中時，使該細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下。
  31. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：於通過該主過濾裝置之該至少一膜過濾器對該細胞培養介質進行滅菌時，使該細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下。
  32. 如請求項31之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：在於中間貯器中接收該細胞培養介質時，使該經滅菌的細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下，然後將其導入該混合室中。
  33. 如請求項32之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：在於該混合室中混合該細胞培養介質之同時，使該經滅菌的細胞培養介質維持在至少約45℃之高溫下。
  34. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：將一定量之細胞培養介質粉末及蒸餾水分配至上游混合設備之混合室中；及混合該確定量之細胞培養介質粉末與蒸餾水，以製造用於導入該主過濾裝置中之細胞培養介質。
  35. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：藉由加壓空氣推動該細胞培養介質通過該主過濾裝置之該至少一膜過濾器。
  36. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其進一步包含：在該混合室之出口下方間斷地運輸一系列平皿，以選擇性地接收該細胞培養皿介質形成細胞培養皿。
  37. 如請求項23之製造細胞培養皿介質之方法，其中對該細胞培養介質進行滅菌、將該經滅菌的細胞培養介質排至該混合室中、於該混合室中將該經滅菌的細胞培養介質與至少該第一成份混合形成細胞培養皿介質及選擇性地將該細胞培養皿介質自該混合室排出形成一或多個細胞培養皿係經自動化，以回應於製造指令產生各具有確定體積之該細胞培養皿介質之一或多個細胞培養皿。
  38. 一種細胞培養皿，其係藉由如請求項23至37中任一項之方法製造。
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