TW201313233A - 含有吡縧－三縧衍生物之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種包括吡□-三□衍生物及其醫藥學上可接受之鹽之組成物。該組成物包括增溶劑或穩定劑，並因此可展現出極優良之溶解度及穩定性。

Description

含有吡縧-三縧衍生物之組成物
本發明係關於一種含有作為活性成分之吡縧-三縧衍生物之組成物，其易於溶解且具有極優良之穩定性。
多年來，已針對作為治療劑之可能活性對分子進行隨機篩選，且因此已發現許多重要藥物。
其中，WO10/120112、US7576084、US7566711、US7671054及WO09/148192揭示多種具有吡縧-三縧衍生物形式之化合物，這些化合物可用作抗癌劑。
尤其，在WO10/120112中揭示該化合物在其結構中包括前驅藥物的官能基且因此在溶解度及穩定性方面得以改良。然而，在以此專利中所描述之方式調配之注射劑的情況下，吡縧-三縧衍生物不能充分溶解，或該化合物在水性狀態下有可能隨時間推移而降解。此等問題可能引起降解產物產生及沈澱，從而在將其施用至靜脈內時，會因沈澱而導致令人困擾的血管疼痛、血管阻塞或靜脈炎。另外，在藥物組成物之情況下，使有關物質隨著時間推移之產生減至最少是重要的。根據ICH準則，規定在藥物組成物每日最大劑量為1 g或1 g以下的情況下所產生之有關物質的量為0.1%或0.1%以上時，須報導該相應有關物質。因此，實際上需要製備一種組成物，在該組成物中吡縧-三縧衍生物易於溶解以使其足以用作注射劑且甚至在將其長期儲存時其亦為穩定的，且在該組成物中有關物質之含量減至最低。
因此，本發明者發現以下事實，當將穩定劑及/或增溶劑添加至該吡縧-三縧衍生物中時，該吡縧-三縧衍生物之溶解度及穩定性可得以顯著增加，從而促成調配物形成，且尤其能夠提供在室溫下儲存時保持穩定之水溶液，進而達成本發明。此外，本發明於室溫下的穩定性可使本發明便於儲存及運輸。
因此，已作出本發明來解決上述問題，且本發明之一目標在於提供一種組成物，其可藉由改良吡縧-三縧衍生物之溶解度及穩定性而容易地製成調配物。
本發明之一實施例提供一種組成物，其包含：至少一種選自由以下組成之群的化合物作為活性成分：由以下化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該組成物包含增溶劑及穩定劑，其中該增溶劑為選自由醣、醇、酸、鹽及聚合物組成之群的一或多者且該穩定劑包括選自由醣、酸、鹽、抗氧化劑及聚合物組成之群的一或多者。
其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基、C3-C10芳基烷基或具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基烷基；A為氫或C1-C6烷基；B為氫或C1-C6烷基；X為-O-PO3H2、-O-SO2NH2、胺基甲酸酯基、或；且Y為氫、C3-C10芳基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基或C1-C6烷基。在本發明之一實施例中，該經取代之C3-C10芳基或該具有至少一個氮(N)原子的經取代之C3-C10雜芳基可經C1-C6烷基或取代，其中Ra為氫或C1-C6烷基。
在本發明之另一實施例中，R1可為萘基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、經取代之萘基、經取代之喹啉基、經取代之吲哚基或經取代之吲唑基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基、該經取代之吲哚基及該經取代之吲唑基具 有至少一個選自C1-C6烷基或之取代基，其中Ra為氫或C1-C6烷基；R3可為甲基或丙烯基；A及B中之任一者或兩者可為氫；X可為-O-PO3H2；且Y可為氫。
在本發明之另一實施例中，R1可為 或；R3可為或甲基；A及B中之任一者或兩者可為氫；X可為-O-PO3H2；且Y為氫。
在本發明之另一實施例中，活性成分可為由以下化學式1-1至1-3中之一者表示之化合物：
在本發明之另一實施例中，活性成分可為至少一種選自由以下組成之群的化合物：由以下化學式2至6中之一者表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽：
在本發明之另一實施例中，該穩定劑可包含選自以下之至少一者：醣，甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)或山梨糖醇；酸，一或多種選自以下之有機酸：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、 甲烷磺酸、琥珀酸、酒石酸及龍膽酸，一或多種選自以下之無機酸：鹽酸、磷酸、溴化氫及硫酸，一或多種選自以下之胺基酸：麩醯胺酸、天冬醯胺酸、白胺酸、甘胺酸、異白胺酸、酥胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、半胱胺酸及甜菜鹼，或脂肪酸；鹽，氯化鈉、檸檬酸鈉、亞硫酸鈉、氯化鈣、依地酸二鈉(disodium edentate)、磷酸氫二鈉、二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、琥珀酸二鈉、龍膽酸乙醇胺、氫氧化銨、苯甲酸鈉、連二亞硫酸鈉、麩胺酸鈉、乳酸鈉、焦亞硫酸鈉、酒石酸鈉、巰乙酸鈉或氯化鋅；抗氧化劑，丙酮合硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、甲醛合次硫酸氫鈉、單硫代甘油(硫代甘油)、沒食子酸丙酯、維生素C、乙二胺四乙酸(EDTA)或生育酚；及聚合物，聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚乙烯-丙二醇共聚物或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
在本發明之另一實施例中，該增溶劑可包含選自以下之至少一者：醣，甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、微晶纖維素或羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)；醇，苯甲醇、甘油、異丙醇、丙二醇或乙醇；酸，一或多種選自檸檬酸及乳酸之有機酸、鹽酸、一或多種選自L-精胺酸及L-甘胺酸之胺基酸，或硬脂酸；鹽，碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硼酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸鈣、檸檬酸鉀、去氧膽酸鈉，或依地酸二鈉；及聚合物，聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚氧乙烯、聚氧乙基化脂肪酸、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯-丙二醇 共聚物、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯、聚乙氧基化蓖麻油或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
在本發明之另一實施例中，該穩定劑可為選自由醣、鈉鹽及聚乙烯-丙二醇共聚物組成之群的至少一者。
在本發明之另一實施例中，醣可為選自由甘露糖醇、蔗糖及山梨糖醇組成之群的至少一者，且鈉鹽可為選自由氯化鈉、檸檬酸鈉及亞硫酸鈉組成之群的至少一者。
在本發明之另一實施例中，該穩定劑可為選自由氯化鈉、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇組成之群的至少一者。
在本發明之另一實施例中，該穩定劑可為蔗糖。
在本發明之另一實施例中，該活性成分與該穩定劑之重量比可為1：0.02-30。
在本發明之另一實施例中，該組成物可為液體注射劑型。
本發明之另一態樣提供一種使組成物穩定之方法，該組成物包含至少一種選自由以下組成之群的化合物作為活性成分：由以下化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，該方法包括將該組成物與至少一種選自由醣、酸、鹽、抗氧化劑及聚合物組成之群之穩定劑混合的步驟： [化學式1]
其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基、C3-C10芳基烷基或具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基烷基；A為氫或C1-C6烷基；B為氫或C1-C6烷基；X為-O-PO3H2、-O-SO2NH2、胺基甲酸酯基、或；且Y為氫、C3-C10芳基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基或C1-C6烷基。
本發明之優勢
如到目前為止所述，根據本發明之組成物可在溶解度及穩定性方面得以顯著改良且因此可非常易於調配。特定而言，有可能研製液體注射劑型，從而防止粉末注射劑或凍乾注射劑之問題，例如，在過濾預處理或投藥前之藥物 溶解時出現之醫療事件。此外，可在室溫下維持穩定性，從而便於儲存及運輸。
本發明係關於一種組成物，該組成物包括作為活性成分之吡縧-三縧衍生物、增溶劑及穩定劑且因此該組成物展現改良之溶解度及穩定性且易於調配。
本發明者發現且證明當將增溶劑及穩定劑添加至本發明之吡縧-三縧衍生物中時，可顯著增加溶解度及穩定性，從而使得極易於形成調配物，進而達成本發明。
如本文所用之術語「吡縧-三縧衍生物」係指由以下化學式1表示之化合物衍生物。
詳言之，根據本發明之吡縧-三縧衍生物可為至少一種選自由以下組成之群的化合物：由以下化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，但不限於上述化合物。
在化學式1中，R1可為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代之C3-C10雜芳基。
在此，該經取代之C3-C10芳基或該具有至少一個氮(N)原子之經取代之C3-C10雜芳基可經C1-C6烷基或取代，其中Ra為氫或C1-C6烷基。
較佳，R1可為萘基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、經取代之萘基、經取代之喹啉基、經取代之吲哚基或經取代之吲唑基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基、該經取代之吲哚基及該經取代之吲唑基具有至少一個選自C1-C6烷基或之取代基，其中Ra為氫或C1-C6烷基。更佳，R1可為及中之任一者。
在化學式1中，R3可為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基、C3-C10芳基烷基或具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基烷基。較佳，R3可為甲基或丙烯基()。
在化學式1中，A可為氫或C1-C6烷基，B可為氫或C1-C6烷基，且A及B中之任一者或兩者皆可為氫。
在化學式1中，X可為-O-PO3H2、-O-SO2NH2、胺基甲酸酯基、或。較佳，X可為-O-PO3H2。
在化學式1中，Y可為氫、C3-C10芳基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基或C1-C6烷基。較佳，Y可為氫。
另外，本發明之吡縧-三縧衍生物可為至少一種選自由以下組成之群的化合物：由以下化學式1-1至1-3中之一者表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽：
另外，本發明之吡縧-三縧衍生物可為至少一種選自由以下組成之群的化合物：由以下化學式2至6中之一者表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，但不限於上述化合物：
本發明之吡縧-三縧衍生物可使用WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法來製備。另外，本發明之吡縧-三縧衍生物可根據以下流程1來製備。
在流程1中，A、B、R1、R3、X及Y各自係如上所定義。
以下簡要描述流程1之反應。
步驟1：使經取代之胺基縮醛與醛或烷基鹵素反應；步驟2：使步驟1所產生的經取代之胺基縮醛與胺基酸偶合，形成肽；步驟3：用鹽脫除步驟2之肽的保護基； 步驟4：使步驟3之脫除保護基之肽與肼酸側鏈偶合；步驟5：在酸性條件下使步驟4所產生的肽環化，形成吡縧-三縧衍生物；步驟6：將X取代基引入步驟5之吡縧-三縧衍生物中；及步驟7：將鹽引入步驟6之X取代基中。
在本發明中，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在醫藥領域通常使用之鹽。醫藥學上可接受之鹽的實例包括鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽及鉀鹽，但不限於此。尤其有用者為鈉鹽。
本發明之組成物包括穩定劑及增溶劑。
本發明之穩定劑可為醣、酸、鹽、抗氧化劑或聚合物，但不限於此。
特定而言，該穩定劑可為至少一種選自由以下組成之群的醣：甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)及山梨糖醇；至少一種選自由以下組成之群的酸：一或多種選自苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、琥珀酸、酒石酸及龍膽酸之有機酸，一或多種選自鹽酸、磷酸、溴化氫及硫酸之無機酸，一或多種選自麩醯胺酸、天冬醯胺酸、白胺酸、甘胺酸、異白胺酸、酥胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、半胱胺酸及甜菜鹼之胺基酸，及脂肪酸；至少一種選自由以下組成之群的鹽：氯化鈉、檸檬酸鈉、亞硫酸鈉、氯化鈣、依地酸二鈉、磷酸氫二鈉、二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、碳酸 氫鈉、琥珀酸二鈉、龍膽酸乙醇胺、氫氧化銨、苯甲酸鈉、連二亞硫酸鈉、麩胺酸鈉、乳酸鈉、焦亞硫酸鈉、酒石酸鈉、巰乙酸鈉及氯化鋅；至少一種選自由以下組成之群的抗氧化劑：丙酮合硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、甲醛合次硫酸氫鈉、單硫代甘油(硫代甘油)、沒食子酸丙酯、維生素C、乙二胺四乙酸(EDTA)及生育酚；或至少一種選自由以下組成之群的聚合物：聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚乙烯-丙二醇共聚物及聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
較佳，該穩定劑可為至少一種選自由以下組成之群的醣：甘露糖醇、蔗糖及山梨糖醇；至少一種選自由以下組成之群的酸：有機酸、胺基酸(諸如麩醯胺酸、天冬醯胺酸及其類似物)及脂肪酸；至少一種選自由以下組成之群的鈉鹽：氯化鈉、檸檬酸鈉及亞硫酸鈉；至少一種選自由以下組成之群的抗氧化劑：維生素C及生育酚；或聚乙烯-丙二醇共聚物。
更佳，該穩定劑可為選自由醣、鈉鹽及聚乙烯-丙二醇共聚物組成之群的至少一者。在此情況下，該醣可為選自由甘露糖醇、蔗糖及山梨糖醇組成之群的至少一者，且該鈉鹽可為選自由氯化鈉、檸檬酸鈉及亞硫酸鈉組成之群的至少一者。
最佳，該穩定劑可為選自由氯化鈉、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇組成之群的至少一者。
該穩定劑與該活性成分之重量比可在1：0.02-30之範圍內，但不限於此。該穩定劑之添加量超過上述上限之情況可能會不合需要地導致可因穩定劑自身之黏度及毒性增加所引起的問題。相反，在該穩定劑之添加量小於上述下限之情況下，在儲存條件下不確保穩定性，且可能向患者施用在儲存時作用已有所減小之藥物。同樣，可能出現可由降解產物引起之毒性或可由沈澱或變質引起之毒性，且視該等注射劑之特性而定，可能會引起與血管有關之問題。
所添加之穩定劑的量可藉由參照在該化合物可展現穩定性之範圍內的一般技術含量來確定，且亦可參照可用作穩定劑之各組分之最大每日量來確定。較佳，氯化鈉與活性成分之重量比可為1：0.5或1：0.5以上，蔗糖與活性成分的重量比可為1：0.4或1：0.4以上，山梨糖醇與活性成分的重量比可為1：0.5或1：0.5以上，甘露糖醇與活性成分的重量比可為1：1或1：1以上，檸檬酸鈉與活性成分的重量比可為1：0.04或1：0.04以上，亞硫酸鈉與活性成分的重量比可為1：0.02或1：0.02以上，且聚乙烯-丙二醇共聚物與活性成分的重量比可為1：0.03或1：0.03以上。
本發明之增溶劑可為醣、醇、酸、鹽或聚合物，但不限於此。
特定而言，該增溶劑可為至少一種選自由以下組成之群的醣：甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、微晶纖維素及羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)；至少一種選自由以下組成之群的醇：苯甲醇、甘油、異丙醇、丙二醇及乙醇；至少一種選自由以下組成之群的酸：一或多種選自檸檬酸及乳酸 之有機酸、鹽酸、一或多種選自L-精胺酸及L-甘胺酸之胺基酸及硬脂酸；至少一種選自由以下組成之群的鹽：碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硼酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸鈣、檸檬酸鉀、去氧膽酸鈉及依地酸二鈉；或至少一種選自由以下組成之群的聚合物：聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚氧乙烯、聚氧乙基化脂肪酸、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯-丙二醇共聚物、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯、聚乙氧基化蓖麻油及聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
較佳，該增溶劑可為至少一種選自由以下組成之群的醣：甘露糖醇、蔗糖、乳糖及山梨糖醇；至少一種選自由以下組成之群的醇：苯甲醇、甘油及乙醇；至少一種選自由以下組成之群的酸：諸如檸檬酸之有機酸、諸如L-精胺酸之胺基酸，及諸如硬脂酸之脂肪酸；至少一種選自由以下組成之群的鹽：碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硼酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸鈣、檸檬酸鉀，及檸檬酸鈉；或至少一種選自由以下組成之群的聚合物：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯或聚乙烯-丙二醇共聚物。
更佳，該增溶劑可為碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、或L-精胺酸。
該增溶劑與該活性成分之重量比可在1：0.1-3之範圍內，但不限於此。
根據本發明之醫藥組成物具有顯著改良之溶解度及穩定性且因此可易於調配。因此，根據本發明之醫藥組成物可調配成口服劑型(諸如散劑、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿及氣溶膠)、外用劑、栓劑、固體注射劑或無菌注射溶液。尤其有用者為呈注射溶液形式之調配物。
通常，注射劑型可以包括藥物粉末之粉末形式及經由凍乾而產生之固體或液體注射劑形式提供。此外，呈與賦形劑簡單混合之粉末形式或呈凍乾形式之注射劑為如下劑型，該劑型能夠有效提供具有在水溶液中不穩定同時為在治療之前立即溶解之水溶性物質之活性成分的藥物。然而，此種劑型在向受試者施用之前需要經由預處理而進行溶解程序，且在進行溶解後不能檢查難以用肉眼觀測到之微粒的存在，且亦可能由於在儲存期間因穩定性問題而形成之沈澱物而導致血管疼痛、血管阻塞或靜脈炎，且亦可能需要在非室溫或在冷凍儲存條件下進行冷藏。此外，製備條件複雜且製備時間由於在製備製程期間進行凍乾而延長。然而，因為該液體注射劑型係以液相形式提供，所以製備方法相對簡單且可使製備成本降至最低，且可避免在施用之前的預處理。因此，液體注射劑型之研製因上述優勢而更佳。首次在本發明中，有可能研製包含吡縧-三縧衍生物之極為穩定之液體注射組成物，且特定而言，此組成物在室溫下保持穩定且因此在儲存及運輸方面為有利的。
在本發明之組成物中，使活性成分之穩定性達到最大為重要的，且該活性成分之含量即使在長期儲存中亦可為95%或95%以上，較佳，97%或97%以上。
本發明之組成物在不損害本發明之作用之範圍內可進一步包括醫藥學上可接受之添加劑，諸如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、pH調節劑、抗氧化劑、助溶劑、等滲劑、防腐劑、緩衝劑、增積劑，及疼痛緩解劑。此外，本發明之組成物可選擇性使用醫藥學上可接受之添加劑，諸如著色劑、芳香劑及其類似物的各種添加劑，從而調配該組成物。
可用於本發明之添加劑的範圍不限於上述添加劑，且添加劑可以可由熟習此項技術者適當選擇之習知劑量使用。
該組成物之劑量可根據患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、排泄、疾病嚴重性或其類似因素而變化。該組成物之劑量可為0.1至300毫克/公斤/天，較佳為0.5至20毫克/公斤/天。
此外，本發明提供一種使組成物穩定之方法，該組成物包括至少一種選自由以下組成之群的化合物：由化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，該方法包括使該組成物與至少一種選自由醣、酸、鹽、抗氧化劑及聚合物組成之群的穩定劑混合之步驟。
在下文，將參考以下實例更詳細描述本發明。闡述此等實例以說明本發明，且本發明之範疇不限於此。
實例1：包含增溶劑之組成物之製備
(1)化學式1-1之吡縧-三縧衍生物之合成
使用以上流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法製備化學式1-1之吡縧-三縧衍生物。
(2)包含增溶劑之混配物之製備
將25 mg作為增溶劑之碳酸氫鈉(NaHCO3)與500 mg在(1)中獲得之化學式1-1之化合物均勻地混合，且接著將其溶解於10 mL注射用水中，從而製備液體注射劑型。
實例2至64：包含增溶劑之組成物之製備
以與實例1中相同之方式進行實例2-64，例外為以下表1中所示之量添加增溶劑。
實例65至81：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
將下表2中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之碳酸鈉(70 mg)依序添加至實例1(1)中獲得之化學式1-1之化合物(500 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於10 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-1之化合物之液體注射劑型。
實例82至88：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
將下表3中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之碳酸鈉(7.42 mg)依序添加至實例1(1)中獲得之化學式1-1之化合物(50 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-1之化合物之液體注射 劑型。
實例89至92：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
將下表4中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之碳酸鈉(7.42 mg)依序添加至實例1(1)中獲得之化學式1-1之化合物(50 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-1之化合物之液體注射劑型。
[表4]
實例93至95：包含穩定劑之組成物之製備
(1)化學式1-3之吡縧-三縧衍生物之合成
使用以上流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法製備化學式1-3之吡縧-三縧衍生物。
(2)包含穩定劑之混配物之製備
將穩定劑(單位：mg)與50 mg在(1)中獲得之化學式1-3之化合物均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備液體注射劑型。
實例96至98：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
(1)化學式1-2之吡縧-三縧衍生物之合成
使用以上流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法製備化學式1-2之吡縧-三縧衍生物。
(2)包含增溶劑及穩定劑之混配物之製備
將下表6中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之碳酸鈉(0.64 mg)依序添加至在(1)中獲得之化學式1-2之化合物(4 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-2之化合物之液體注射劑型。
實例99至108：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
(1)化學式1-1之吡縧-三縧衍生物之合成
使用以上流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法製備化學式1-1之吡縧-三縧衍生物。
(2)包含增溶劑及穩定劑之混配物之製備
將下表7中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之 碳酸鈉(7.42 mg)依序添加至在(1)中獲得之化學式1-1之化合物(50 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-1之化合物之液體注射劑型。
實例109至113：包含增溶劑及穩定劑之組成物之製備
(1)化學式1-1之吡縧-三縧衍生物之合成
使用以上流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192中揭示之方法製備化學式1-1之吡縧-三縧衍生物。
(2)包含增溶劑及穩定劑之混配物之製備
將下表8中所示之穩定劑(單位：mg)及作為增溶劑之碳酸鈉(7.42 mg)依序添加至在(1)中獲得之化學式1-1之化合物(50 mg)中，且將其均勻地混合，且接著溶解於1 mL注射用水中，從而製備含有化學式1-1之化合物之液體注射劑型。
比較實例1：組成物之製備
以與實例1中相同之方式製備比較實例1之組成物，例外為不添加增溶劑。
比較實例2：組成物之製備
以與實例65-81中相同之方式製備比較實例2之組成物，例外為不添加穩定劑。
實驗實例1：評估本發明之組成物之溶解度
(1)方法
將5 mL注射用水添加至實例1-64及比較實例1中且 使用漩渦攪拌器充分混合且溶解。在水浴槽中升溫20分鐘之後，在水浴槽中於37℃下振盪該混合物18小時且使用離心機將上清液離心，之後使用針筒過濾器過濾所得上清液且使用液相層析法分析。
(2)結果
結果展示於下表9中。
如上表9中所示，可以確認當將增溶劑添加至本發明之組成物中時，該組成物之溶解度顯著增加。
實驗實例2：根據儲存條件評估本發明之組成物的穩定性及評估活性成分之含量
(1)方法
將實例及比較實例之組成物遮光且在下表10中所示之冷藏、室溫、高溫烈度(1及2)條件下留置預定時段，且接著量測作為活性成分之吡縧-三縧衍生物的量來評估穩定性。使用液相層析法分析其量。
特定而言，如下評估活性成分之量。
<參考溶液之製備>
在50 mL燒瓶中將20 mg各準確稱重之標準活性成分溶解於稀釋溶劑中，且接著使用具有0.45 μm孔徑之膜式過 濾器過濾來製備參考溶液。
<測試溶液之製備>
在50 mL燒瓶中將實例(或比較實例)之組成物各自溶解於稀釋溶劑(50%乙腈)中，形成50 mL第一稀釋溶液。用稀釋溶劑進一步稀釋1 mL第一稀釋溶液，形成第二稀釋溶液。使用具有0.45 μm孔徑之膜式過濾器過濾第二稀釋溶液來製備測試溶液。
<活性成分含量之計算>
(2)結果
1)在冷藏條件下之穩定性
結果展示於下表11至13中。
可以確認根據本發明之所有實例在冷藏條件下為穩定的，因為其穩定性為約100%。
2)在室溫條件下之穩定性
結果展示於下表14中。
可以確認與比較實例2相比，即使在室溫條件下根據本發明之所有實例亦皆為顯著穩定的。
3)在高溫烈度條件-1下之穩定性(60℃，1週)
結果展示於下表15及16中。
4)在高溫烈度條件-2下之穩定性(60℃，2週)
結果展示於下表17及18中。
可以確認即使在高溫烈度條件下根據本發明之所有實例亦皆為顯著穩定的。
實驗實例3：根據儲存條件評估本發明之組成物的穩定性及評估有關物質之含量
(1)方法
<參考溶液之製備>
在50 mL燒瓶中將20 mg之各準確稱重之標準活性成 分溶解於稀釋溶劑中，且接著使用具有0.45 μm孔徑之膜式過濾器過濾來製備參考溶液。
<測試溶液之製備>
在50 mL燒瓶中將實例(或比較實例)之組成物各自溶解於稀釋溶劑(50%乙腈)中，形成50 mL第一稀釋溶液。用稀釋溶劑進一步稀釋1 mL之第一稀釋溶液，形成第二稀釋溶液。使用具有0.45 μm孔徑之膜式過濾器過濾第二稀釋溶液來製備測試溶液。
儲存條件為表10中所示之冷藏條件，且使用液相層析法分析有關物質之含量。通常，化學式1之化合物的穩定性會因取代基X轉化成-OH而有所削弱。然而，在實驗實例2中，其穩定性之削弱程度較低，因此基於在其穩定性測試期間所產生之新降解產物而非基於取代基X轉化成-OH之程度來對有關物質進行評估。
<有關物質含量之計算>
(2)結果
評估實例89至92之各組成物對氯化鈉、亞硫酸鈉、蔗糖及山梨糖醇的長期穩定性，該等物質各自為根據表15中所示之實驗實例2的結果不會導致著色、沈澱或類似問題之問題的穩定劑。
1)實例89之結果(添加氯化鈉作為穩定劑)
[表19]
2)實例90之結果(添加蔗糖作為穩定劑)
3)實例91之結果(添加D-山梨糖醇作為穩定劑)
4)實例92之結果(添加亞硫酸鈉作為穩定劑)
如表19至22中所示，可以確認當使用亞硫酸鈉作為穩定劑時在6個月內未產生有關物質，當使用氯化鈉及亞硫酸醣作為穩定劑時在2年內未產生有關物質，且當使用蔗糖作為穩定劑時在1年又6個月內未產生有關物質。因此，可以確認實例89至92之組成物為穩定的且不會產生有關物質。
實驗實例4：根據穩定劑之量評估本發明組成物的穩定性
(1)方法
在60℃下留置實例99至108之組成物2週，且接著量測各組成物中活性成分及有關物質之量。
(2)結果
結果展示於下表23中。
雖然出於說明的目的已揭示根據本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將會認識到，在不脫離由隨附之申請專利範圍揭示之本發明之範疇及精神的情況下，各種修改、添加及替代為可能的。

Claims (15)

  1. 一種組成物，其包含：至少一種選自由以下組成之群的化合物作為活性成分：由以下化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該組成物包含增溶劑及穩定劑，其中該增溶劑為選自由醣、醇、酸、鹽及聚合物組成之群的一或多者且該穩定劑包括選自由醣、酸、鹽、抗氧化劑及聚合物組成之群的一或多者： 其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基，或具有至少一個氮(N)原子的經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基、C3-C10芳基烷基或具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基烷基；A為氫或C1-C6烷基；B為氫或C1-C6烷基；X為-O-PO3H2、-O-SO2NH2、胺基甲酸酯基、 或；且Y為氫、C3-C10芳基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基或C1-C6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該經取代之C3-C10芳基，或該具有至少一個氮(N)原子的經取代之 C3-C10雜芳基經C1-C6烷基或取代，其中Ra為氫或C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中R1為萘基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、經取代之萘基、經取代之喹啉基、經取代之吲哚基或經取代之吲唑基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基、該經取代之吲哚基及該經取代之吲唑基具有至少一個選自C1-C6烷 基或之取代基，其中Ra為氫或C1-C6烷基；R3為甲基或丙烯基；A及B中之任一者或兩者皆為氫；X為-O-PO3H2；且Y為氫。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中R1為 或；R3為或甲基；A及B中之任一者或兩者皆為氫； X為-O-PO3H2；且Y為氫。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性成分為由以下化學式1-1至1-3中之一者表示之化合物：
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性成分為至少一種選自由以下組成之群的化合物：由以下化學式2 至6中之一者表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽：
  7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該穩定劑包含選自以下之至少一者：醣，甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)或山梨糖醇；酸，一或多種選自苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、琥珀酸、酒石酸及龍膽酸之有機酸，一或多種選自鹽酸、磷酸、溴化氫及硫酸之無機酸，一或多種選自麩醯胺酸、天冬醯胺酸、白胺酸、甘胺酸、異白胺酸、酥胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、半胱胺酸及甜 菜鹼之胺基酸，或脂肪酸；鹽，氯化鈉、檸檬酸鈉、亞硫酸鈉、氯化鈣、依地酸二鈉、磷酸氫二鈉、二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、琥珀酸二鈉、龍膽酸乙醇胺、氫氧化銨、苯甲酸鈉、連二亞硫酸鈉、麩胺酸鈉、乳酸鈉、焦亞硫酸鈉、酒石酸鈉、巰乙酸鈉或氯化鋅；抗氧化劑，丙酮合硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、甲醛合次硫酸氫鈉、單硫代甘油(硫代甘油)、沒食子酸丙酯、維生素C、乙二胺四乙酸(EDTA)或生育酚；及聚合物，聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚乙烯-丙二醇共聚物或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該增溶劑包含選自以下之至少一者：醣，甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、微晶纖維素或羥丙基β-環糊精(HP-B-CD)；醇，苯甲醇、甘油、異丙醇、丙二醇或乙醇；酸，一或多種選自檸檬酸及乳酸之有機酸、鹽酸、一或多種選自L-精胺酸及L-甘胺酸之胺基酸或硬脂酸；鹽，碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硼酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸鈣、檸檬酸鉀、去氧膽酸鈉或依地酸二鈉；及聚合物，聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧丙烯、聚氧乙烯、聚氧乙基化脂肪酸、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯-丙二醇共聚物、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯、聚乙氧基化蓖麻油或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
  9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該穩定劑為選自由醣、鈉鹽及聚乙烯-丙二醇共聚物組成之群的至少一者。
  10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該醣為選自由甘露糖醇、蔗糖及山梨糖醇組成之群的至少一者，且該鈉鹽為選自由氯化鈉、檸檬酸鈉及亞硫酸鈉組成之群的至少一者。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該穩定劑為選自由氯化鈉、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇組成之群的至少一者。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該穩定劑為蔗糖。
  13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性成分與該穩定劑之重量比為1：0.02-30。
  14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物為液體注射劑型。
  15. 一種使組成物穩定之方法，該組成物包含至少一種選自由以下組成之群的化合物作為活性成分：由以下化學式1表示之化合物、其異構物及其醫藥學上可接受之鹽，該方法包括將該組成物與至少一種選自由醣、酸、鹽、抗氧化劑及聚合物組成之群的穩定劑混合之步驟： 其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基，或具有至 少一個氮(N)原子之經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基、C3-C10芳基烷基或具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基烷基；A為氫或C1-C6烷基；B為氫或C1-C6烷基；X為-O-PO3H2、-O-SO2NH2、胺基甲酸酯基、 或；且Y為氫、C3-C10芳基、具有至少一個氮(N)原子之C3-C10雜芳基或C1-C6烷基。
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