TW201311268A - 用於治療第２型糖尿病病患之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物。

Description

用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物

本發明之主題為用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西仙那肽(lixisenatide)或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)二甲雙胍(metformin)或/及其製藥上可接受的鹽，其中該化合物(a)係每日於晚餐前給藥一次。還有另一個方面為用於治療第2型糖尿病病患之方法，該方法包括將desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，與二甲雙胍合併給藥至需要其之個體，其中化合物(a)係每日於晚餐前給藥一次。

於健康的人中，胰島素係藉由胰腺嚴密地連結於血糖之濃度而釋放。當於餐後出現血糖之含量提高時，其係藉各自增加胰島素分泌而迅速地平衡。於空腹條件中，血漿胰島素含量降低至足以確保葡萄糖連續供應至胰島素敏感性器官及組織中，且足以使肝葡萄糖生產於夜間保持於低含量之基本值。

與第1型糖尿病相反，第2型糖尿病通常不缺乏胰島素，但於許多案例中，特別於進行性案例中，若需要與口服給藥之抗糖尿病藥物合併，用胰島素治療被認為是最適當的療法。

血液中之葡萄糖含量增加超過數年而沒有初始的徵狀代表明顯的健康風險。可由美國大規模之DCCT研究(糖尿病 控制及併發症試驗研究小組(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group)(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)清楚地顯示，慢性增加血糖之含量為糖尿病併發症發展的主要原因。糖尿病併發症之實例為微及大血管損傷，其等本身可能於視網膜病變、腎病或神經病變上顯現出來且導致眼盲、腎衰竭、喪失四肢且伴隨著增加心血管疾病的風險。因此可推斷改良之糖尿病療法主要必須針對儘可能使血糖保持接近生理範圍內。

特別於罹患第2型糖尿病之過重病患，例如具有身體質量指數(BMI)30之患者中存在著風險。於此等病患中，糖尿病之風險與過重之風險重疊，導致例如與正常體重之第2型糖尿病患者相較時心血管疾病增加。因此，於此等病患中特別需要治療糖尿病同時減輕過重。

二甲雙胍為雙胍降血糖劑，其係用於治療對膳食改變不反應之非胰島素依賴糖尿病(第2型糖尿病)。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感性及降低葡萄糖之腸吸收而改良血糖之控制。二甲雙胍通常為口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖病患之第2型糖尿病可能不足。因此，於此等病患中，可能需要其他措施來控制第2型糖尿病。

化合物desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西仙那肽)為艾塞那肽-4之衍生物。AVE0010係以序列代號：93於WO 01/04156中揭示：

序列代號：1：AVE0010(44 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L- K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

序列代號：2：艾塞那肽-4(39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。艾塞那肽類似物AVE0010之特徴在於原有艾塞那肽-4序列之C-終端截段。AVE0010包含六個未於艾塞那肽-4中出現之C-終端賴胺酸殘基。

於本發明之內文中，AVE0010包含其製藥上可接受的鹽。精於此方面技藝中之人士知道AVE0010之製藥上可接受的鹽。使用於本發明中之AVE0010之較佳製藥上可接受的鹽為醋酸鹽。

於本發明之實例中，證明AVE0010(利西仙那肽)於添加二甲雙胍之療法中可於晚餐前1小時或於早餐前1小時有效地給藥。觀察到顯著地改進血糖之控制且體重減輕：

●HbA1c顯著地降低。

●餐後之葡萄糖控制及葡萄糖波動改善。

●顯著地更多利西仙那肽病患達成HbA1c目標。

●用利西仙那肽，空腹血漿葡萄糖(FPG)顯著地改善。

●誘發顯著的體重減輕。

本發明之第一個觀點為用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物，該組成物包含：(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可 接受的鹽，及(b)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽，其中，該化合物(a)係每日於晚餐前給藥一次。

於本發明之內文中，“於晚餐前給藥”特別係指於晚餐前由約4小時，由約3小時，由約2小時，由約1小時30分鐘至約15分鐘，約30分鐘，或至約40分鐘之範圍，或於晚餐前約1小時給藥。

較佳為，於晚餐前由約2小時或由約1小時30分鐘，至約30分鐘之範圍給藥。更佳為於晚餐前約1小時給藥。

本發明之其他觀點為用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物，該組成物包含：(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽，其中，該化合物(a)係每日於早餐前給藥一次。

於本發明之內文中，“於早餐前給藥”特別係指於早餐前由約4小時，由約3小時，由約2小時，由約1小時30分鐘至約15分鐘，至約30分鐘，或至約40分鐘之範圍，或於早餐前約1小時給藥。

較佳為於早餐前由約2小時或由約1小時30分鐘，至約30分鐘之範圍給藥。更佳為於早餐前約1小時給藥。

於本發明中，二甲雙胍可根據二甲雙胍一般已知的給藥方法來給藥。例如，二甲雙胍可每日一次或每日二次給藥。

二甲雙胍為1,1-二甲基雙胍(CAS號碼657-24-9)之國際非 專利名稱。於本發明中，"二甲雙胍"一詞包含其任何製藥上可接受的鹽。

於本發明中，二甲雙胍可口服給藥。熟練之人士知道二甲雙胍調配物以口服給藥係適用於治療第2型糖尿病，二甲雙胍可以足以誘發治療效應之量給藥至需要其之個體。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配為固態劑量型式，如錠劑或丸劑。二甲雙胍可與適當製藥上可接受的載體、佐劑，或/及輔助物調配。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及製藥上可接受的鹽可於二甲雙胍給藥之添加治療中給藥。

於本發明中，"添加"，"添加治療"及"添加療法"之詞係關於用二甲雙胍及AVE0010來治療第2型糖尿病。二甲雙胍及AVE0010可於24小時之時間間隔內給藥。二甲雙胍及AVE0010可各自以一天1次之劑量給藥。二甲雙胍及AVE0010可藉由不同之給藥途徑給藥。二甲雙胍可口服給藥，且AVE0010可非經腸胃給藥。

藉由本發明之醫藥品所要治療罹患第2型糖尿病之病患可為罹患第2型糖尿病之患者，其中，第2型糖尿病未適當地僅用二甲雙胍來控制，例如，用至少1.0克/天二甲雙胍或至少1.5克/天二甲雙胍之劑量治療達3個月。於本發明中，該未經適當控制之第2型糖尿病病患可具有HbA1c值於7%至10%之範圍。

藉由本發明之醫藥品所要治療之罹患第2型糖尿病病患 可為肥胖患者。於本發明中，肥胖患者可具有至少30公斤/米²之身體質量指數。

藉由本發明之醫藥品所要治療之罹患第2型糖尿病病患可具有正常的體重。於本發明中，具有正常體重之患者可具有身體質量指數於17公斤/米²至25公斤/米²，或17公斤/米²至<30公斤/米²之範圍。

藉由本發明之醫藥品所要治療之罹患第2型糖尿病患可為成年患者。該患者可具有至少18歲之年齡，可具有於18至80歲，18至50歲，或40至80歲，或50至60歲範圍之年齡。該患者可小於50歲。

藉由本發明之醫藥品所要治療之患者較佳係沒有接受抗糖尿病藥治療，例如藉由胰島素及/或相關化合物。

藉由本發明之醫藥品所要治療之患者可罹患第2型糖尿病達至少1年或至少2年。特別，於所要治療之患者中，於藉由本發明之醫藥品治療起始前，第2型糖尿病已診斷至少1年或至少2年。

所要治療之患者可具有HbA1c值至少約8%或至少約7,5%。該個體亦可具有約7至約10%之HbA1c值。本發明之實例證明藉由AVE0010治療導致第2型糖尿病病患之HbA1c值降低。

於本發明之還有另一個方面中，如本文中所說明之組成物可用於改善血糖之控制。於本發明中，改善血糖之控制特別係指改善餐後之血糖濃度，改善空腹血糖之濃度，或/及改善HbA1c值。

於本發明之另一個方面中，如本文中所說明之組成物可用於改善罹患第2型糖尿病病患之HbA1c值。改善HbA1c值意指HbA1c值，例如於治療達至少一個月，至少二個月，或至少三個月後降低6.5%或7%。

於本發明之另一個方面中，如本文中所說明之組成物可用於改善罹患第2型糖尿病病患之葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意指藉由本發明之活化劑降低餐後之血糖濃度。降低特別意指血糖濃度達到血糖正常值或至少接近此等值。

於本發明中，血糖正常值特別為60-140毫克/分升(dL)(相當於3,3至7,8 mM/L)之血糖濃度。該範圍特別係指空腹條件及餐後條件下之血糖濃度。

所要治療之患者可具有餐後2小時血漿葡萄糖濃度至少10毫莫耳/升、至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。此等血糖濃度超過血糖正常之濃度。

所要治療之患者可具有葡萄糖波動至少2毫莫耳/升、至少3毫莫耳/升、至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。於本發明中，該葡萄糖波動特別係指餐後2小時血漿葡萄糖濃度與膳食試驗30分鐘前血糖濃度之差異。

“餐後”為糖尿病學(diabetology)技藝中之人士所熟知的名詞。“餐後”一詞特別說明於餐後或/及於實驗條件下暴露於葡萄糖後之時期。於健康的人中，該階段之特徴在於血糖濃度提高且隨即降低。“餐後”或“餐後時期”一詞典型地係於餐後及/或暴露於葡萄糖後多至2小時結束。

如本文中揭示之所要治療之患者可具有空腹之血漿葡萄 糖濃度為至少8毫莫耳/升、至少8,5毫莫耳/升或至少9毫莫耳/升。此等血糖濃度超過血糖正常之濃度。

於本發明之其他觀點中，如本文中所說明之組成物可於罹患第2型糖尿病病患中用來改善(亦即降低)空腹之血漿葡萄糖。降低特別意指血漿葡萄糖濃度達到血糖正常之值或至少接近此等值。

本發明之組成物可用於治療一種或多種本文中所說明之醫學徴兆，例如用於治療如本文中所說明之第2型糖尿病病患，或用於伴隨著第2型糖尿病之症狀時，例如改善血糖之控制，降低空腹之血漿葡萄糖濃度，用於改善葡萄糖波動，降低餐後之血漿葡萄糖濃度，改善葡萄糖耐受性，改善HbA1c值，體重減輕或/及避免體重增加。

於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可以足夠誘發治療效應之量給藥至需要其之個體。

於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可與適當製藥上可接受的載體、佐劑，或/及輔助物調配。

該化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可非經腸胃，例如藉注射給藥(如藉肌肉內或藉皮下注射給藥)。適當之注射器材，例如所謂的"筆"，其係已知包括，包含活性組成份之針筒，及注射針。該化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可以適當之量，例如，以每劑量於10至15微克或每劑 量15至20微克之範圍的量給藥。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係給藥每日劑量於10至20微克之範圍，於10至15微克之範圍，或於15至20微克之範圍。DesPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可藉每日一次注射給藥。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽可以液態組合物提供。熟練之人士知道AVE0010之液態組成物係適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜為於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0-8.5，或pH 6.0-8.5之範圍。該pH可藉製藥上可接受的稀釋酸(典型地為HCl)或製藥上可接受的稀釋鹼(典型地為NaOH)調整。

包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽之液態組成物可包括適當之防腐劑。適當防腐劑可選自於苯酚、間甲酚、苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。

包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽之液態組成物可包括張力劑。適當張力劑可選自於甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂之化合物如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇及葡萄糖之濃度可於100-250 mM之範圍。NaCl之濃度可多至150 mM。較佳之張力劑為甘油。

包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽之液態組成物可包括蛋胺酸由0.5微克/毫升至20微克/毫升，宜由1微克/毫升至5微克/毫升。較佳者，該液態組成物包括L-蛋胺酸。

本發明之其他觀點為如本文中所揭示之醫藥組成物係用於第2型糖尿病病患中用來誘導體重減輕或/及用於第2型糖尿病病患中用來避免體重增加。

本發明之其他觀點為於第2型糖尿病病患中誘導體重減輕或/及於第2型糖尿病病患中避免體重增加之方法，該方法包括將desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，與二甲雙胍合併給藥至需要其之個體。特別，如本文中所說明之組成物可於本發明之方法中給藥，該個體可為本文中所定義之患者。

本發明之其他觀點為用於治療第2型糖尿病病患之方法，該方法包括將desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，與二甲雙胍合併給藥至需要其之個體，其中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係每日於晚餐前給藥一次。特別，可給藥如本文中所說明之組成物。於本發明之方法中，該個體可為本文中所定義之患者。

本發明之其他觀點為用於治療第2型糖尿病病患之方法，該方法包括將desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，與二甲雙胍合併給藥至需要其之個體，其中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥 上可接受的鹽係每日於早餐前給藥一次。特別，可給藥如本文中所說明之組成物。於本發明之方法中，該個體可為本文中所定義之患者。

本發明之另一個方面係指，如本文中所說明之組成物於製造用來治療如本文中所說明之醫學徴兆之醫藥品的用途。例如，如本文中所說明之組成物可用於製造用來治療第2型糖尿病病患之醫藥品，其中，該化合物(a)如本文中所說明者係每日於晚餐前給藥一次。於另一個實例中，如本文中所說明之組成物可用於製造用來治療第2型糖尿病病患之醫藥品，其中，該化合物(a)如本文中所說明者係每日於早餐前給藥一次。於另一個實例中，如本文中所說明之組成物可用於製造於第2型糖尿病病患中用來誘導體重減輕或/及用於第2型糖尿病病患中用來避免體重增加之醫藥品。本發明之組成物亦可用於製造用來治療第2型糖尿病患者，或用來治療伴隨著第2型糖尿病之症狀，例如改善血糖之控制、降低空腹之血漿葡萄糖濃度，用來改善葡萄糖波動、降低餐後之血漿葡萄糖濃度、改善HbA1c值，或/及改善葡萄糖耐受性之醫藥品。該醫藥品可如本文中所說明者調配，例如該醫藥品可包括AVE0010或/及其製藥上可接受的鹽之非經腸胃調配物，及二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽之口服調配物。

實例

於未適當用二甲雙胍來控制之第2型糖尿病病患中，以隨機，雙盲，安慰劑-控制組，4組，不平衡設計，平行組， 多重中心，跨國研究來評估利西仙那肽之療效及安全性領先二甲雙胍。

摘要

於未適當用二甲雙胍來控制之第2型糖尿病病患中，以隨機，雙盲，安慰劑-控制組，4組，不平衡設計，平行組，多重中心，跨國研究來評估利西仙那肽之療效及安全性領先二甲雙胍。每個病患之近似最短研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性延長+3天追蹤)。4週之後治療追蹤係於早上注射組之病患中進行。全部病患之延長期大約於最後隨機病患第76週回診(V25)之預定日期時結束。

該研究係於16個國家，於133個中心中進行。該研究之主要目標係評估利西仙那肽早上注射與安慰劑者相較，於24週期間就HbA1c降低(絕對變化)而言，於早餐前1小時內血糖控制上之功效。

將總計680個病患隨機分配至四個治療組中之一組(255個各於利西仙那肽早上及晚上注射組，及85個各於安慰劑早上及晚上注射組)。將全部隨機病患暴露於該研究治療且包含於改良式意圖治療(mITT)族群中。將安慰劑早上及晚上注射組併入分析中。人口統計及基本特性通常係類似跨越治療組，其具有少數西班牙裔美國人及女性患者於合併安慰劑組中。於整個研究治療期間，169個(24.9%)患者提早中斷該研究治療，與合併安慰劑組(24.7%)相較，於利西仙那肽晚上注射組中具有較高的百分比(27.5%)，且於利西仙那肽早 上注射組中具有較低的百分比(22.4%)。於經利西仙那肽治療之患者中，治療中止之主要原因係“不利事件”(10.2%於晚上注射者及8.2%於早上注射者，相對於安慰劑組合者之3.5%)，接著為“其他理由”(8.6%於利西仙那肽各組，相對於安慰劑組合者之11.2%)。

療效分析係根據24週治療而進行。由基線至第24週於HbA1c之最小平方(LS)平均變化，於利西仙那肽早上注射組中為-0.87%(LS平均差相對於安慰劑組合者=-0.48%，p-值=<0.0001)，且於利西仙那肽晚上注射組中為-0.75%(LS平均差相對於安慰劑組合者=-0.37%，p-值=<0.0001)，相較於合併安慰劑組中之-0.38%。於第24週達到HbA1c6.5或<7%之病患百分比，於利西仙那肽二組中顯著地比合併安慰劑組中者高(於HbA1c6.5%時，23.8%於利西仙那肽早上注射組，且19.2%於利西仙那肽晚上注射組，相對於合併安慰劑組之10.4%；於HbA1c<7%時，43%於利西仙那肽早上注射組且40.6%於利西仙那肽晚上注射組，相對於合併安慰劑組之22%)。

用利西仙那肽治療亦改進餐後血糖之控制，如於早上注射組中之餐後2小時血糖(PPG)及葡萄糖波動(晚上注射組沒有進行膳食試驗)的結果所示。由基線至第24週，於利西仙那肽組中之2小時PPG，與安慰劑組具有LS平均差-4.51毫莫耳/升(p-值<0.0001)相較明顯降低。由基線至第24週之空腹血糖(FPG)上，利西仙那肽組二者與合併安慰劑組相較，證明統計上顯著的降低(於利西仙那肽早上注射時，LS平均 差=-0.94毫莫耳/升，p-值=<0.0001；於利西仙那肽晚上注射時，LS平均差=-0.56毫莫耳/升，p-值=0.0046)。於利西仙那肽早上注射組中，體重之LS平均降低為2.01公斤且於利西仙那肽晚上注射組中為2.02公斤，與合併安慰劑組之1.64公斤相較，沒有觀察到顯著的差異性。依試驗之策略於多重調整時，用於其後效能變數之推理試驗係探索性的，因為體重分析未能顯示統計上顯著的差異性。於HOMA-β所評估之β-細胞功能中觀察到於利西仙那肽二組中顯著的改進。該LS平均差，當與合併安慰劑組相較時，於利西仙那肽早上注射組中為12.12(p-值=0.0002未調整相重數)，且於利西仙那肽晚上注射組中為8.96(p-值=0.0071未調整相重數)。此外，於主要24週雙盲治療期間(2.7%於早上注射者及3.9%於晚上注射者)，與合併安慰劑組(10.6%)相較，利西仙那肽組二者具有實質上較低之病患需要救援療法的比率。於利西仙那肽各組及合併安慰劑組之間，於空腹血漿胰島素(FPI)中沒有觀察到臨床相關的差異性。

安全性分析係根據整個研究治療而進行。利西仙那肽具有良好的耐受性。治療緊急不利事件(TEAEs)之發生率於利西仙那肽組較高(84.7%於早上注射者及83.5%於晚上注射者)，相較於合併安慰劑組(75.3%)。於利西仙那肽早上注射組之一個病患具有胰臟癌TEAE導致死亡。於利西仙那肽晚上組中之二個病患由於後治療AEs(分別為血胸及淋巴瘤)而死亡。總共有58個病患具有至少一種嚴重的TEAE，於利西仙那肽晚上注射組(10.2%)具有較高的比率，接著為利西仙 那肽早上注射組(8.2%)及合併安慰劑組(6.5%)。於經利西仙那肽治療之病患中，最普遍報導的TEAE為噁心，(64個[25.1%]病患於早上注射者及63個[24.7%]於晚上注射者，相對於安慰劑組合者之16個[9.4%])，接著為頭痛(49個[19.2%]患者於早上注射者及42個[16.5%]於晚上注射者，相對於28個[16.5%]於安慰劑組合者)。於早上注射之39個(15.3%)病患及晚上注射之36個(14.1%)，相對於安慰劑組合者之20個(11.8%)報告腹瀉；且35個(13.7%)患者於早上注射者及40個(15.7%)於晚上注射者，相對於安慰劑組合者之9個(5.3%)嘔吐。18個(7.1%)患者於利西仙那肽早上注射組者及22個(8.6%)於利西仙那肽晚上注射組者，相較於4個(2.4%)患者於安慰劑處理者，具有依試驗方案所定義之徴狀性血糖過低事件。沒有非常嚴重之徴狀性血糖過低事件。總共有10個患者(3個[1.2%]利西仙那肽早上注射者，4個[1.6%]利西仙那肽晚上注射者，及3個[1.8%]安慰劑組合者)報告12個TEAEs，其由ARAC判定為過敏反應。此等之中，3個事件(利西仙那肽早上注射組中之一個患者的過敏性反應及血管性水腫且於利西仙那肽晚上注射組中之一個患者的蕁蔴疹)被判定可能與IP有關。於該研究中沒有急性胰臟炎之案例報導。就安全性及耐受力而言，於早上及晚上注射攝取利西仙那肽之間沒有臨床上相關之差異性。

1目標 1.1主要目標

該研究之主要目標係於未適當用二甲雙胍控制之第2型 糖尿病病患中，評估利西仙那肽當於早上餐前1小時內使用時，與安慰劑作為對二甲雙胍之添加治療相較，於24週期間，就HbA1c降低而言(絕對變化)，於血糖控制上之功效。

1.2關鍵次要目標

此研究之次要目標為：

●評估利西仙那肽於晚上餐前1小時給藥時，與安慰劑相較，就HbA1c降低而言，於血糖控制上之效應。

●評估利西仙那肽於：-達到HbA1c<7%或HbA1c<6.5%之病患百分比，-於早上注射組之餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)，-空腹血漿葡萄糖(FPG)，-體重，-由HOMA-β所評估之β-細胞功能，-空腹血漿胰島素(FPI)，之效應。

●評估利西仙那肽之安全性及耐受力。

2.試驗設計

此為隨機，雙盲，安慰劑-控制，4組，不平衡設計(3：1：3：1)，平行組，多重中心，跨國研究：早上注射(255個經利西仙那肽治療相對於85個經安慰劑治療之患者)及晚上注射(255個經利西仙那肽治療相對於85個經安慰劑治療之患者)。該研究係關於活性物及安慰劑治療上雙盲。該研究藥物體積(亦即活性藥物之劑量或配合之安慰劑)及注射時間(早上相對於晚上)為非盲性。該病患係藉由篩選HbA_1c (<8%，8%)及身體質量指數(BMI)(<30公斤/米²，30公斤/米²)之數值來分層。

每個病患之近似最短雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性延長+3天追蹤)。4週之追蹤僅於早上注射組之病患中進行。完成24週主雙盲期間之病患接受可變之雙盲延長期，其於全部病患大約於最後隨機病患第76週回診(V25)之預定日期時結束。

該標準化膳食挑戰試驗僅於早上注射組之病患中進行。

3主要及關鍵次要終點 3.1主要終點

該主要效能變數為由基線至第24週於HbA_1c之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA_1c值-於基線之HbA_1c值。

若病患於主要24週雙盲治療期間永久中斷該治療，或接受救援療法，或於第24週沒有HbA_1c值，該於主要24週雙盲進行治療期間最終後基線進行治療之HbA_1c測量值係用作為於第24週之HbA_1c值(以最後觀察推估[LOCF]過程)。

3.2次要終點 3.2.1關鍵效能終點

於次要效能變數時，將用於操作缺失評估/提早中斷之相同過程應用於主要效能變數。

連續變數

●由基線至第24週僅於早上注射組於標準化膳食後之2小時PPG(毫莫耳/升)變化，●由基線至第24週於FPG(毫莫耳/升)之變化，●由基線至第24週於體重(公斤)之變化，●由基線至第24週由HOMA-β所評估之β-細胞功能之變化，●由基線至第24週於FPI(pmol/L)之變化，●由基線至第24週於早上注射組中，於標準化膳食後於葡萄糖波動之變化(2小時PPG-於研究藥物給藥前，膳食試驗30分鐘前血漿葡萄糖)。 分類之變數

●於第24週具有HbA1c<7%之病患百分比， ●於第24週具有HbA1c6.5%之病患百分比，●於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之病患百分比，●由基線至第24週具有體重減輕5%(公斤)之病患百分比。

3.2.2安全性終點

該安全性分析係根據所報導之TEAEs及其他安全性資訊，包括徴狀性血糖過低及嚴重徴狀性血糖過低、注射位置之局部耐受力、過敏事件(如由ARAC判定)、疑似胰臟炎、抑鈣素提高、生命徴狀、12個領導之ECG及實驗室試驗而進行。

重度心血管事件亦由心血管事件裁決委員會(Cardiovascular events Adjudication Committee(CAC))收集且判定。由該研究及其他利西仙那肽階段3研究中，將藉由CAC所判定且確認之事件匯集起來用來分析且概述於根據利西仙那肽整體心血管評估之統計分析計畫的分開報告中。該KRM/CSR不呈現所判定之摘要及由該研究所確認之CV事件。

4樣本大小計算假設

該樣本大小/力量計算係根據主要效能變數，由基線至第24週於HbA_1c之絕對變化而進行。

總共有680個患者(255個各於利西仙那肽早上或晚上注射組及85個各於安慰劑早上或晚上注射組)提供97%(或87%)之力量來偵測由基線至第24週，於利西仙那肽及安慰 劑之間，於HbA_1c之絕對變化之0.5%(或0.4%)差異性。此計算係假設雙邊試驗之普通標準偏差為1.3%以5%顯著水準而進行。該樣本大小計算係根據2-樣本t試驗且使用nQuery® Advisor 5.0而得。標準偏差係以保守方式由先前所進行之糖尿病研究(根據類似設計研究之公開數據及根據未公開之內部數據)，考慮提前退出者而估計。

5.統計方法 5.1分析族群

該改良式意圖治療(mITT)族群係包含所有接受過雙盲研究產物(IP)之至少一種劑量，及具有基線評估及至少一種後基線評估二者之效能變數的隨機病患。

該安全族群係定義為接受過雙盲IP之至少一種劑量的所有隨機病患。

5.2主要效能分析

該主要效能變數(由基線至第24週於HbA1c之變化)係使用共變數(ANCOVA)模式之分析，其係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選BMI(<30，30公斤/米²)值之隨機分層，及國家作為固定效應及使用基線HbA1c值作為共變量而分析。於利西仙那肽各組及合併安慰劑組間之差異及其之雙邊95%信賴區間以及p-值係於ANCOVA之架構中估算。於ANCOVA模式中，係包含早上及晚上注射安慰劑組作為分開治療，但當使用適當之對比來表達結果及進行比較時，合併者係作為一組(例如，當利西 仙那肽早上注射組者與合併安慰劑組相較時，以[-0.5，-0.5，1，0]早上注射安慰劑、晚上注射安慰劑、利西仙那肽早上注射及利西仙那肽晚上注射之順序)。

為了確保I型錯誤控制，而應用逐步試驗過程。首先，將早上注射利西仙那肽組與合併安慰劑組(主要目標)相較。若該試驗為統計上顯著，則晚上注射利西仙那肽組將與合併安慰劑組(次要目標)相較。

主要效能變數之初步分析係根據mITT族群及於主要24週雙盲進行治療期間之效能變數所得到之測量值而進行。該主要24週雙盲進行治療期間之效能變數，除了彼等來自於標準化膳食試驗者，係定義為由雙盲IP之第一劑量到第12次回診/第24週回診當天或之前(或第169天，若第12次回診/第24週無回診)雙盲IP注射最後劑量之後多至3天(除了由中央實驗室之FPG、FPI，及HOMA-β，其為多至1天)，或多至引進救援療法，取其最先者的時間。該主要24週雙盲進行治療期間，來自於膳食挑戰試驗包括PPG及葡萄糖波動之效能變數，係定義為由雙盲IP之第一劑量多至第12次回診/第24週回診當天或之前(或第169天，若第12次回診/第24週無回診)雙盲IP注射最後劑量之日期，或多至引進救援療法，取其最先者的時間。該LOCF過程係採取最終可取得之後基線進行治療HbA1c測量值(於救援療法事件中新給藥法起始之前)用作為第24週之HbA1c值。

5.3次要效能分析

一旦主要效能變數於二者之比較時於α=0.05為統計上顯 著，則進行該試驗過程以測試由基線至第24週於早上注射組中於標準化膳食試驗後於2小時PPG(毫莫耳/升)之變化，然後藉由下列2個分開各組之優先順序：早上注射組相對於安慰劑組合者，及晚上注射組相對於安慰劑組合者，來測試剩餘的次要效能變數。只要發現終點於α=0.05非統計上顯著，就停止該試驗(圖2)。

於第24週之所有的連續次要效能變數，如章節3.2.1中所說明者，係使用類似方法及ANCOVA模式如章節5.2中所說明之主要效能終點的初步分析來分析。其係提供，於利西仙那肽及安慰劑間之治療平均差之經調整的估算值及雙邊95%信賴區間。

下列之分類次要效能變數於第24週係使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法，於隨機分層上(篩選HbA1c[<8.0，8%]及篩選BMI[<30，30公斤/米²])分層而分析：●於第24週具有HbA1c<7.0%之病患百分比，●於第24週具有HbA1c6.5%之病患百分比，●於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之病患百分比。

由基線至第24週具有體重減輕5%之病患數及百分比係以治療組呈現。

於治療之終點時，所有的次要終點僅藉由描述性統計(平均、標準偏差、中間數及範圍於CSR中提供)來評估。

5.4安全性分析

該安全性分析主要係根據整個研究進行治療期間而進行。該整個研究之進行治療期間係定義為於整個研究期間不管救援狀態，由雙盲IP之第一測量到IP給藥最後劑量之後多至3天的時間。該3天間隔係根據IP之半生期選擇(約半生期之5倍)。

此外，該24週雙盲治療期間之安全性分析係概述於CSR中。

安全性結果之摘要(描述性統計或頻率表)係以治療組呈現。

6結果 6.1研究病患 6.1.1病患權限

該研究係於16個國家於133個中心中進行(澳洲、加拿大、智利、捷克共合國、德國、克羅埃西亞、墨西哥、摩洛哥、菲律賓、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、南菲、西班牙、烏克蘭、美國及委內瑞拉)。總共有1374個病患經過篩選且680個隨機分配至四個治療組之一組。非隨機選擇最常見的理由為HbA1c值係在依試驗方案所定義之篩選回診的範圍外(1374個篩選患者中之483個[35.2%])。

全部680個隨機病患皆曝露於該研究治療且包含於mITT族群中。表1係提供於各分析族群中所包含之病患數。

6.1.2研究配置

表2係提供各治療組之病患配置的摘要。於整個治療期間，169個(24.9%)患者提早中斷該研究治療，其於利西仙那肽晚上注射組中具有較高的百分比(27.5%)且於利西仙那肽早上注射組中具有較低的百分比(22.4%)，相較於合併安慰劑組(24.7%)。於經利西仙那肽治療之病患中，治療中止的主要原因為“不利事件”(10.2%於晚上注射者及8.2%於早上注射者，相對於安慰劑組合者之3.5%)，接著為“其他理由”(8.6%於利西仙那肽各組相對於安慰劑組合者之11.2%)。於主要24週治療期間觀察到類似的結果，其中，總共有65個(9.6%)患者提早中斷該研究治療(12.2%於利西仙那肽晚上注射組，8.6%於利西仙那肽早上注射組，相對於合併安慰劑組之7.1%)，其於利西仙那肽組之主要原因亦為“不利事件”(5.1%於晚上注射者及4.7%於早上注射者，相對於1.2%於安慰劑組合者)。於整個治療期間，由於任何理由而治療中止之發作時間係於圖3中描述。於整個治療期間，於利西仙那肽晚上注射組中觀察到較高的中斷比率，如相較於利西仙那肽早上注射組及合併安慰劑組，其看起來一樣。

於利西仙那肽晚上注射組中之二個患者未計入表22中，因為其等之治療中止係由於AEs，其發生於後治療期間。

6.1.3人口統計及基線特性

人口統計及病患基本特性通常係類似於安全族群(表3)之跨越治療組，然而，於合併安慰劑組中具有較少數之西班牙裔美國人及女性病患。年齡中間數為55歲且56.9%為女性。該研究族群主要為高加索人(88.8%)。大多數患者(65.1%)為肥胖。

疾病特性包括糖尿病史通常係跨越治療組比較(表4)。橫跨所有的治療組時，糖尿病之中數期間為4.74年且糖尿病發作之中間年齡為48歲。於平均病患上係於二甲雙胍上達3.61年且每日 二甲雙胍中數劑量為2000毫克。

於基線之HbA1c、2小時PPG、FPG、體重、HOMA-β通常係跨越治療組之安全族群(表5)而比較。於基線之平均HbA1c為8.06%。

6.1.4劑量及效期

平均治療暴露係類似跨越治療組：於安慰劑組合中為549.9天(78.6週)，於利西仙那肽早上注射組中為543.9天(77.7週)，且於利西仙那肽晚上注射組中為515.6天(73.7週)(表6)。於510個經利西仙那肽治療之患者中，450個(90.2%於早上注射者及86.3%於晚上注射者)係暴露於IP達24週(169天)或更久，且310個(分別為62.4%及59.2%)係曝露達18個月(547天)或更久。五位病患並未於CRF頁“治療終點”上記錄最後的給藥日期且因此其等之暴露期間依照SAP數據處理會議係設定為遺漏。

於雙盲治療之終點時，達到每日劑量20 μg目標之病患比例，於利西仙那肽組中較低(91.4%於早上注射者及91.8%於晚上注射者)，相較於合併安慰劑組(97.6%)(表7)。於24週雙盲治療期間之終點時觀察到類似的結果，於利西仙那肽各組之92.2%相對於合併安慰劑組之97.1%(表8)。於滴定終點時之劑量係呈現於表30中。

6.2療效 6.2.1主要效能終點 主要分析

表9係概述主要效能參數的結果，其係使用ANCOVA分析由基線至第24週(LOCF)於HbA1c之變化。

根據預先指定之初步分析，由基線至第24週於利西仙那肽二組中，與合併安慰劑組相較，顯示HbA1c統計上顯著降低(於利西仙那肽早上注射時，LS平均差=-0.48%；p-值=<0.0001；於利西仙那肽晚上注射時，LS平均差=-0.37%；p-值=<0.0001)。

^(a)共變數(ANCOVA)模式之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選BMI(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及基線HbA1c值作為共變量而進行。

於利西仙那肽各組及合併安慰劑組間之比較係經由適當的對比而達成。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

圖4係闡明於主要24週雙盲治療期間，HbA1c由基線隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖7係顯示HbA1c由基線隨著時間多至第76週之平均(±SE)變化。HbA1c之降低於超過24週係隨著時間而維持。

LOCF=最後觀察值推估。

該標繪圖包含於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)之測量值。

次要分析

表10係概述於第24週分別具有治療回應HbA1c6.5%或<7%之病患比例。治療回應係類似於利西仙那肽組中者。HbA1c回應者之分析係使用CMH法進行，其顯示於利西仙那肽各組相對於安慰劑組合者之間統計上顯著的治療差異性(於第24週HbA1c6.5%時，於利西仙那肽早上注射者p-值=0.0003且於利西仙那肽晚上注射者p-值=0.0120；於第24週HbA1c<7%時，於利西仙那肽二組p-值=<0.0001)。

^(a)Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法係藉由篩選HbA1c(<8.0或8.0%)之隨機分層及篩選身體質量指數(<30或30公斤/米²)之隨機分層而分層。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

6.2.2關鍵次要效能終點

2小時PPG、FPG、體重、HOMA-β、FPI及葡萄糖波動之ANCOVA分析係於此章節中呈現。圖5及圖6係闡明於主要24週雙盲治療期間，FPG及體重由基線隨著時間之平均(±SE)變化。FPG及體重由基線隨著時間多至第76週之平均(±SE)變化係分別說明於附錄之圖8及圖9中。於主要24週雙盲治療期間，經救援之病患百分比係於表16中呈現。

於利西仙那肽早上注射組中，與具有-4.51毫莫耳/升之LS平均差(p-值<0.0001)之安慰劑早上注射組相較，顯示2小時PPG統計上顯著的改善(表11)。用利西仙那肽治療與合併安慰劑組相較，實質上降低標準化膳食後由基線至第24週之葡萄糖波動(LS平均差=-3.88毫莫耳/升具有95% CI(-4.818至-2.939)(表18)。

於FPG時，利西仙那肽二組與合併安慰劑組相較時，顯示由基線至第24週統計上顯著的降低(於利西仙那肽早上注射組中，LS平均差=-0.94毫莫耳/升及p-值=<0.0001；於利西仙那肽晚上注射組中，LS平均差=-0.56毫莫耳/升及p-值=0.0046)(表12)。

體重之LS平均降低，於利西仙那肽早上注射組中為2.01公斤及於利西仙那肽晚上注射組中為2.02公斤，相較於合併安慰劑組中之1.64公斤，沒有觀察到顯著的差異性(表13)。由基線至第24週具有體重減輕5%之病患百分比，於利西仙那肽二組中(14.9%於早上注射者及19.3%於晚上注射者)高於合併安慰劑組(11.3%)(表14)。

依試驗之策略於多重調整時，用於其後效能變數之推理試驗係探索性的，因為體重分析未能顯示統計上顯著的差異性(圖2)。

由HOMA-β所評估之β-細胞功能可於利西仙那肽二組中觀察到顯著的改善。LS平均差，於利西仙那肽早上注射組中為12.12(p-值=0.0002未調整相重數)及於晚上注射組中為8.96(p-值=0.0071未調整相重數)，與合併安慰劑組相較(表15)。

於主要24週雙盲治療期間，利西仙那肽二組具有實質上較低的需要救援療法之病患比率(2.7%於早上注射者及3.9%於晚上注射者)，與合併安慰劑組相較(10.6%)(表16)。

於FPI時，於利西仙那肽各組及合併安慰劑組(表17)之間沒有觀察到臨床上相關之差異性。

(a)共變數(ANCOVA)之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之餐後2小時血糖值作為共變量而進行。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及多至第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之日期，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

(a)共變數(ANCOVA)之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之空腹血糖值作為共變量而進行。

於利西仙那肽各組及合併安慰劑組間之比較係經由適當的對比而達成。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量日期之後多至1天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

LOCF=最後觀察值推估。

該標繪圖包含於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至1天，或第169天，若無第12次回診(第24週)之測量值。

(a)共變數(ANCOVA)之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之體重作為共變量而進行。

於利西仙那肽各組及合併安慰劑組間之比較係經由適當的對比而達成。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之日期後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

LOCF=最後觀察值推估。

該標繪圖包含於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)之測量值。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

(a)共變數(ANCOVA)模式之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之HOMA-β值作為共變量而進行。

於利西仙那肽各組及合併安慰劑組間之比較係經由適當的對比而達成。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量後多至1天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法係藉由篩選HbA1c(<8.0或8.0%)之隨機分層及篩選身體質量指數(<30或30公斤/米²)之隨機分層而分層。

(a)共變數(ANCOVA)之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組，晚上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之空腹血漿胰島素值作為共變量而進行。

於利西仙那肽各組及合併安慰劑組之間的比較係經由適當的對比而達成。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量日期之後多至1天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

^(a)共變數(ANCOVA)模式之分析係以治療組(早上注射利西仙那肽及安慰劑組)，篩選HbA1c(<8.0，8.0%)之隨機分層，篩選身體質量指數(<30，30公斤/米²)之隨機分層，及國家作為固定效應及於基線之葡萄糖波動值作為共變量而進行。

LOCF=最後觀察值推估。

葡萄糖波動=餐後2小時血糖-研究藥物給藥之前於膳食測試30分鐘前血糖。

該分析包括於引進救援給藥法之前及於第12次(第24週)回診當天或之前多至雙盲研究產物注射最後劑量之日期，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

包括具有基線及第24週(LOCF)之測量值二者的病患。

6.3安全性

於整個研究之進行治療期間所觀察之不利事件的概述係於表19中提供。於經比利西仙那肽治療之患者中，經歷TEAE之病患比例較高(84.7%於早上注射者及83.5%於晚上注射者)，相較於合併安慰劑組(75.3%)。於利西仙那肽晚上組中之一病患具有胰臟癌之TEAE導致死亡。於利西仙那肽晚上組中之二個病患由於後治療AEs(分別為血胸及淋巴瘤)而死亡。利西仙那肽晚上注射組具有較高比率之嚴重TEAEs(10.2%)，接著是利西仙那肽早上注射組(8.2%)及合併安慰劑組(6.5%)。類似的模式亦可於TEAEs中觀察到，其導致利西仙那肽晚上注射組有9.4%，利西仙那肽早上注射組有8.2%治療中止，與合併安慰劑組之3.5%相較。表20、表21及表22分別藉由主要SOC、HLGT、HLT及PT概述TEAEs導致死亡、嚴重TEAEs，及TEAEs導致治療中止。於經利西仙那肽治療之二組中(6個[2.4%]患者於早上注射者及7個[2.7%]於晚上注射者)，導致治療中止最常見之TEAE為噁心，然而於合併安慰劑組中沒有病患因噁心而中斷治療。

附錄中之表32係呈現於整個研究進行治療期間，於至少1%病患中，於合併安慰劑組或任何個別的利西仙那肽組中發生TEAEs之發生率。於經利西仙那肽治療之二組中(64個[25.1%]患者於早上注射者及63個[24.7%]於晚上注射者)，噁心為最頻繁報告之TEAE。十六個經安慰劑處理之患者(9.4%)報告噁心。於經利西仙那肽治療之病患中，次頻繁報告之TEAE為頭痛(49個[19.2%]患者於早上注射者及42個[16.5%]於晚上注射者)，接著為腹瀉(39個[15.3%]患者於早上注射者及36個[14.1%]於晚上 注射者)及嘔吐(35個[13.7%]患者於早上注射者及40個[15.7%]於晚上注射者)。於合併安慰劑組中，28個[16.5%]患者報導頭痛、20個[11.8%]腹瀉，及9個[5.3%]嘔吐。

●# 276407001號病患(利西仙那肽早上注射者)，73歲男性，具有左顱內動脈瘤、良性前列腺肥大、心房纖維性顫動及痔瘡之病史，於2010年1月15日逐漸產生黃疸(於第一次給藥研究藥物後32週)。他感覺不適且有家族問題導致他考慮停止參與該研究。於2010年2月12日，他被發現用高度腫瘤標記之黃疸藥導致疑似胰腺癌且住院治療。沒有給予矯正治療且於2010年2月12日永遠中止研究給藥法。CT檢查確認係高度疑似胰臟癌。於2010年2月24日進行胰腺頭惡性腫瘤手術。該患者於2010年4月12日作為門診病人開始化學療法。於2010年5月23日該患者試圖用錠劑自殺。化學療法(10週期直到2010年7月)不成功且停止。2010年10月初，該患者經歷腸阻塞，且接受手術。於轉至安寧病房(hospice)後，該患者於2010年11月21日死於惡性腫瘤。死亡係臨床上所預期的，未試圖進行復甦且未進行屍檢。依研究者非正式之評論為"不相關"。該贊助人之非正式評論為"排除"。

於整個研究進行治療期間，於利西仙那肽早上注射組之18個(7.1%)患者，於利西仙那肽晚上注射組之22個(8.6%)報告至少一種依試驗方案定義之徴狀性血糖過低事件，相較於合併安慰劑組之4個(2.4%)(表23)。徴狀性血糖過低事件無極嚴重者。12個另外的患者(5個於利西仙那肽早上注射組中，6個於利西仙那肽早上注射組中及1個於合併安慰劑組中)報告血糖過低(表32)，但此等事件不符合該試驗方案所指定之定義(於全部案例時，僅有2個關聯性葡萄糖值60毫克/分升(dL)，1個無葡萄糖值恢復而沒有計算者測量值，及1個僅記錄徴候群)。

17個(6.7%)於利西仙那肽各組中之患者及於合併安慰劑組中之6個(3.5%)經歷注射位置反應AEs(表24)。該注射位置反應AEs係藉著搜尋由研究者報導之術語所編碼之PTs中或於過敏反應判定後由ARAC診斷之PTs中之“注射位置”術語而確認。此等反應沒有嚴重或極極嚴重者。僅於利西仙那肽晚上注射組中有1個事件(其係報導為“過敏性疹病”且由該研究者所報導之術語係編碼於PT“過敏性皮膚炎”)導致IP中止。該事件送至ARAC但未判定為過敏反應；由ARAC診斷所編碼之術語為注射位置之局部反應。

於整個研究進行治療期間，總共有41個事件於36個病患上被研究者報導為可能過敏性事件且送至ARAC裁決。此等之中，於10個病患中(3個[1.2%]患者於利西仙那肽早上注射組，4個[1.6%]於利西仙那肽晚上注射組，及3個[1.8%]於合併安慰劑組)之12項事件由ARAC判定為過敏反應，包括於2個患者(於利西仙那肽早上注射組中之1個具有過敏性反應及血管性水腫 且於利西仙那肽晚上注射組中之1個具有蕁蔴疹)中之3項事件判定為可能與IP有關(表25)。

●# 124411018號病患(利西仙那肽早上注射者)，53歲男性，具有藥物過敏症、血脂異常、高血壓、肥胖、胃食道逆流疾病、良性前列腺肥大、背部疼痛及鼻整形之病史，於研究第13天逐漸產生皮膚反應。該事件被報導為“平丘合疹性皮疹”及“血管性水腫”且分別編碼於PT“皮疹平丘合疹”及“血管性水腫”。該事件二者於次日變得嚴重且IP永久中止。矯正治療係用抗組織胺及類固醇於發作後施用且事件分別於第8天及第5天解決。該事件分別由ARAC判定為過敏性反應及血管性水腫，二者可能與IP相關。

●# 484401005號病患(利西仙那肽晚上注射者)，63歲女性，具有子宮切除、盲腸切除、骨質疏鬆、高三酸甘油脂血症，及剖腹產切開術之病史，於IP開始後約6個月，於2009年6月27日逐漸產生中強度具有皮疹(麻疹)之全身性瘙癢，可能與IP有關。該患者對抗組織胺(口服氯派拉明(chloropyramine)IM及口服氯芬納明(chlorphenamine))於辦公室給藥之反應良好。IP於2009年6月26日中止。該非嚴重過敏事件於約6週內復原。該事件由ARAC判定為蕁蔴疹，可能與IP有關。

依試驗方案，任何經重複測量所確認之高於正常範圍上限(ULN)兩倍的澱粉酶及/或脂肪酶增加應予以監控且記載於“疑似胰臟炎”預先指定之AE表格中。於整個研究進行治療期間，於利西仙那肽早上注射組之3個(1.2%)患者，於利西仙那肽晚上 注射組中之9個(3.5%)，及於合併安慰劑組中之1個(0.6%)報導具有預先指定AE表格之15個TEAEs(表26)。彼等之中，於利西仙那肽晚上注射組中之一個患者被報導疑似胰臟炎。

˙# 152402015號病患(利西仙那肽晚上注射者)，55歲男性，具有血脂異常及高血壓之病史，於IP之第一劑量後第170天(2009年12月29日)逐漸產生具有澱粉酶(149 U/L)及脂肪酶(411 U/L)提高之“疑似胰臟炎”。僅有澱粉酶增加高於2 x ULN(2.2ULN於09年12月29日)於再試驗時並未確認；之後，澱粉酶於1.2及1.5 x ULN間變動，脂肪酶於2種情況中提高：6.5 x ULN(09年12月29日)及4.2 x ULN(10年2月25日)但於該日期之一進行再試驗時並未確認；所有其他脂肪酶值維持於0.4及1.2 x ULN之間。據報導該患者於疑似胰臟炎之前曾經歷某些上腹部痛，但未經矯正治療即復原且IP繼續。該事件被編碼至PT“胰臟炎”且由該研究者評估為與IP有關，其導致IP永久中止。依可取得之資訊，似乎沒有確認胰臟炎診斷之其他研究。該病患亦具有自發性紅細胞增多(polyglobulia)。未經矯正治療，該事件於兩個半月後解決。

於進行治療期間，具有至少一個脂肪酶或澱粉酶3 ULN值之病患係概述於(表27)中。總共有15個患者經歷脂肪酶(3ULN)提高：2個[0.8%]於利西仙那肽早上注射組中，9個[3.5%]於利西仙那肽晚上注射組中，且4個[2.4%]於合併安慰劑組中。於整個研究期間，於利西仙那肽晚上注射組中之4個(1.6%)病患及於合併安慰劑組中之1個病患(0.6%)具有澱粉酶提高3ULN，而於 利西仙那肽早上注射組中沒有脂肪酶及澱粉酶3 ULN者。

依試驗方案，任何經重複測量所確認之抑鈣素值20 pg/毫升應予以監控且報導於“抑鈣素增加20 pg/毫升”預先指定之AE表格上。於整個研究進行治療期間，於利西仙那肽早上注射組中之5個(2%)病患，於利西仙那肽晚上注射組中之4個(1.6%)及於合併安慰劑組中之3個(1.8%)被報導具有預先指定AE表格(表28)之TEAEs。其中8個經利西仙那肽治療者經歷了血液抑鈣素提高，1個於晚上組之病患具有抑鈣素值50 ng/L，3個於早上及晚上注射各組中者具有抑鈣素值20但<50 ng/L，且1個於早上組中者具有抑鈣素值<20 ng/L，1個患者於合併安慰劑組中具有抑鈣素<20 ng/L且2個患者具有抑鈣素值20但<50 ng/L。此外，1個於利西仙那肽晚上注射組中之病患被診斷於甲狀腺左葉中具有結節而編碼於PT“甲狀腺腫瘤”。她的抑鈣素含量被報導為<20 ng/L且該事件由研究者評估為與IP無關。

●# 203402006號病患(利西仙那肽晚上注射者)，64歲女性，具有頻繁支氣管炎、肥胖、高血壓、血脂異常、心房纖維性顫動之病史，且於V3(隨機選擇)時IP之第一劑量後具有抑鈣素值提高之高凝血症(108 ng/L，21.7 ULN)，其導致約4個月後IP中止。於IP中止後，她的抑鈣素含量維持高於100 ng/L。她規律地由甲狀腺專家追蹤且接受多項指定的研究探討(超音波：慢性淋巴球性甲狀腺炎症，無甲狀腺腫，但有甲狀腺機能減退)。

於該研究中，總共有4個(0.6%)於利西仙那肽合併組中之患者被報導為甲狀腺腫瘤之TEAEs，相對於合併安慰劑組則無。

●# 804403024號病患(利西仙那肽早上注射者)，54歲女性，具有高血壓及盲腸切除之病史，於隨機選擇後約13個月，於2010年9月10日逐漸產生肝性脂肪肝，且急性心肌梗塞由2010年10月19日至11月8日住院，於2010年9月16日由甲狀腺超音波掃描發現甲狀腺左葉中的結節(24 x 18毫米)；其與IP無關，而繼續追蹤。抑鈣素於該研究中始終稍微升高，但未超過2 x ULN(9.9 ng/L)。該不利事件編碼於PT "甲狀腺腫瘤"非-嚴重者，強度為中度，無矯正治療給藥且AE未復原。

●# 036412010號病患(利西仙那肽早上注射者)，65歲男性，具有高血壓，睡眠呼吸暫停症候群、氣喘、前列腺癌、泌尿道感染、左右兩側膝關節造形術之病史，且於2009年7月27日開始非惡性痣切除且於2010年4月15日逐漸產生右邊輕微甲狀腺腫瘤，由於抑鈣素含量持續輕微地提高而進一步探討：超音波掃描(FNA)結合細針抹片檢查(fine needle aspiration)顯示於二葉中多重異質之甲狀腺結節，只有良性改變且無惡性變化且無惡性腫瘤。大約7個月之後(2010年11月26日)，重複FNA顯露出具有赫特(Hurtle)或髓狀細胞類型之疑似腫瘤，其具有利於前者之細胞特色。於2010年12月23日，該情況變壞且評估為"醫學上重要"，且IP於2010年12月29日中止。為了監管的目的，該患者接受利西仙那肽而治療編碼被藥物主動監視所打破。依研究者，該患者於研究登記之前沒有甲狀腺多發性腫瘤病史，亦無甲狀腺疾病家族病史。於研究登記時並未 檢查抑鈣素。他的抑鈣素值為1.3ULN(V3，於IP給藥前)且抑鈣素含量有最小且無持續向上的趨勢(於該研究始終係在範圍：1.5-1.7ULN)。於2011年1月11日，外科小組為了右甲狀腺切除而檢查該患者。於2011年2月15日，該患者具有大的甲狀腺腫而住院，且接受右半甲狀腺切除：組織學報導嗜酸瘤細胞的(赫特細胞)腺瘤及細胞膠體結節為良性者。於2011年2月15日病患由右甲狀腺結節腫瘤中復原。根據該甲狀腺腫瘤之藥物使用及診斷之時間關係，不能排除因果關係。

●# 124413013號病患(利西仙那肽早上注射者)，62歲男性，具有盲腸切除、勃起機能障礙、肱上髁炎之病史，且於隨機選擇後一年，於編碼PT "甲狀腺腫瘤"之研究甲狀腺結節中診斷出高血壓。此為輕度非嚴重性AE，依研究者，係與IP有關。然而，該研究治療依試驗方案持續追蹤。抑鈣素值於該研究始終為正常。沒有甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進之前兆，且該患者係由PI，如甲狀腺專家來追蹤。於醫學病史中沒有記載個人或家族之甲狀腺疾病。該甲狀腺結節未經矯正治療，於不到2個月復原。

●# 152404019號病患(利西仙那肽早上注射者)，58歲女性，具有鼠蹊疝氣、消化不良、靜脈曲張、子宮肌瘤、子宮切除，膽囊切除、骨質疏鬆、剖腹產切開術，高血壓及血脂異常之病史，於該研究中隨機選擇之後17個月診斷出固態甲狀腺結節。該AE係編碼於PT "甲狀腺腫瘤"。此為輕度之非嚴重性AE，依研究者與IP無關。該研究治療 依試驗方案持續追蹤。抑鈣素值於該研究始終為正常。沒有甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進之前兆，且尚未執行甲狀腺之特定探討。於醫學病史中沒有記載個人或家族之甲狀腺疾病。該甲狀腺結節未經矯正治療正在復原中。偶而發生之低鈉血症(113毫莫耳/升)係於一個場合(V25，2010年12月3日)上觀察到，於再試驗時並未確認，且鈉血症於一週內回復正常，沒有解釋。

於該研究IP中止後，於“抑鈣素提高20 pg/毫升”預先指定之不利事件表格上沒有AE報導。

於整個研究進行治療期間，具有至少一種血清抑鈣素測量之病患係根據於基線抑鈣素含量之4個預先定義類別而概述於表29中。總共有17名病患具有抑鈣素值20 ng/L：4個(1.7%)患者於利西仙那肽早上注射組中，8個(3.5%)患者於利西仙那肽晚上組中且5個(3.1%)患者於合併安慰劑組中。彼等之中，10名病患(3個於利西仙那肽早上注射者，4個於利西仙那肽晚上注射者且3個於安慰劑組合者)被報導具有預先指定AE表格之TEAE(表28)。12名經利西仙那肽治療之病患中的5位及5名安慰劑處理病患中之3位具有抑鈣素值20 ng/L，但因為係未經確認之提升而沒有報導為具有預先指定AE表格之TEAE。於經利西仙那肽治療之病患中，於早上及晚上注射各組之1名具有單一值50 ng/L及於利西仙那肽晚上注射組之3名具有單一值20但<50 ng/L，於合併安慰劑組中之2名病患具有單一值20但<50 ng/L且該第3名患者具有2個測量值20但<50 ng/L，但二者重複之試驗為<20 ng/L。應指出的是抑鈣素測量係於此研究中多 數患者經隨機選擇後之修正試驗方案中實施。因此，基線抑鈣素值於多數病患係不可取得。

7附錄

LOCF=最後觀察值推估。

該分析不包含於引進救援給藥法後及/或於治療停止後加上3天所得到之測量值。

於24週(LOCF)時，該分析包括於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析不包含於引進救援給藥法後及/或於治療停止後加上1天所得到之測量值。

於24週(LOCF)時，該分析包括於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至1天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

LOCF=最後觀察值推估。

該分析不包括於引進救援給藥法後及/或於治療停止後加上3天所得到之測量值。

於第24週(LOCF)時，該分析包括於第12次(第24週)回診當天或之前雙盲研究產物注射最後劑量之後多至3天，或第169天，若無第12次回診(第24週)所得到之測量值。

本發明係藉下列之實例及圖式進一步闡明。

圖式說明

圖1-研究設計

圖2-向下梯式試驗步驟

圖3-時間對由於任何理由治療中止之卡普蘭邁爾標繪圖-隨機族群

圖4-由基線藉由回診多至第24週於HbA1c(%)之平均變化標繪圖-mITT族群

圖5-由基線藉由回診多至第24週於空腹血糖(毫莫耳/升)之平均變化標繪圖-mITT族群

圖6-由基線藉由回診多至第24週於體重(公斤)之平均變化標繪圖-mITT族群

圖7-由基線藉由回診於HbA1c(%)之平均變化標繪圖-mITT族群

圖8-由基線藉由回診於空腹血糖(毫莫耳/升)之平均變化標繪圖-mITT族群

圖9-由基線藉由回診於體重(公斤)之平均變化標繪圖-mITT族群

<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

<120> 用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物

<130> 50824PEP

<140> EP11166052.8

<141> 2011-05-13

<160> 2

<170> Patent In version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AVE0010

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> 醯胺化作用

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 艾塞那肽(Exendin)-4

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 醯胺化作用

<400> 2

Claims (15)

1. 一種用於治療第2型糖尿病病患之醫藥組成物，該組成物包含：(a)desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，及(b)二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽，其中，該化合物(a)係每日於晚餐前給藥一次。
2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中所要治療之患者為肥胖。
3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中所要治療之患者具有身體質量指數至少30公斤/米²。
4. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中所要治療之患者為成年患者。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中所要治療之患者沒有接受抗糖尿病治療。
6. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中於所要治療之患者中，第2型糖尿病已於治療起始前診斷至少1年或至少2年。
7. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中所要治療之患者具有約7至約10%之HbA_1c值。
8. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中所要治療之患者具有至少8毫莫耳/升之空腹血漿葡萄糖濃度。
9. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中所要 治療之患者具有至少10毫莫耳/升、至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升之餐後2小時血漿葡萄糖濃度。
10. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中所要治療之患者具有至少2毫莫耳/升、至少3毫莫耳/升、至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升之葡萄糖波動，其中該葡萄糖波動為餐後2小時血漿葡萄糖濃度與膳食試驗前30分鐘血漿葡萄糖濃度之差異。
11. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中該desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係製備用於非經腸胃給藥。
12. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中該desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽係製備用於選自於10微克至20微克範圍之每日劑量給藥。
13. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中二甲雙胍或/及其製藥上可接受的鹽係製備用於口服給藥。
14. 一種用於治療第2型糖尿病病患之方法，該方法包含將desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受的鹽，與二甲雙胍合併給藥至需要其之個體，其包括給藥如申請專利範圍第1至13項中任一項之組成物，其中化合物(a)係每日於晚餐前給藥一次。
15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該個體為如申請專利範圍第2至10項中任一項中所定義之患者。