TW201311239A - 包含非索非那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於適用為液體填充組成物之溶劑系中之非索非那定鹽酸鹽醫藥調配物。另一方面，本發明亦有關製備該醫藥調配物之方法及使用該組成物製備用於治療病患中過敏反應之藥物之用途。
Description
本發明係有關供口服投與用之非索非那定(fexofenadine)鹽酸鹽(HCl)之穩定醫藥組成物。
特別是，本發明乃有關一種包含非索非那定鹽酸鹽及醫藥上可接受之賦形劑，視需要封裝於軟明膠膠囊中之改良調配物。
本發明再者亦有關製備此等醫藥組成物之方法及使用此等醫藥組成物製備用於治療過敏反應之藥物之用途。
非索非那定於水溶液中之溶解度很低，調配此等化合物供有效投與病患用時造成困難。經良好設計之調配物應該至少能提供呈可吸收形式之治療有效量之該疏水性化合物至所需吸收部位。當疏水性治療劑之遞送需要與例如胃液與腸液等水性生理環境相互作用時，即使此最小功能亦難以達成。再者，不同個體之藥物吸收由於胃腸功能與食物攝取不同而可能有明顯差異；因此劑量之決定及控制相當困難。
非索非那定[(+)-4-[1-羥基-4-[4(羥基二苯甲基)-1-哌啶基-丁基]-α,α-二甲苯乙酸]係第二代組織胺H1受體拮抗劑(抗組織胺)特非那定(terfenadine)之活性代謝物，非索非
那定之獨特性在於即使於活體外模式高劑量下，亦似乎全然無鎮靜作用。據報導，外排轉運體P-醣蛋白運送非索非那定，被認為是非索非那定藥物動力學之重要決定因素。由於非索非那定係P-gp與數個有機陰離子轉運多肽(OATP)之基質，食物及多種藥物共投與對其口服生物利用性將具顯著影響。調配口服投與型非索非那定之另一進一步挑戰為非索非那定特別是於胃液條件下之低溶解度(每毫升pH 1.2水性緩衝液溶解度為0.2毫克非索非那定HCl)。
而，調配非索非那定口服醫藥組成物之另一難題為其令人討厭、強烈的苦味及嚐過後導使對治療不良順從性或甚至不順從，因而對治療功效具有負面影響。
鑑於上述情況，增進口服投與藥物之吸收乃解決難溶藥物低生物利用性問題之關鍵點。
迄今，已使用增進難溶藥物生物利用性之許多方法，例如將其轉化為可溶鹽類或酯類、減少粒徑及增加表面積以提高藥物溶解性、添加助溶劑等。此外，雖然活性成分可轉化為供藥物投與用之可溶鹽類，惟由於胃腸道之pH變化，該可溶鹽類可能回復為難溶形式，因而導致藥物沉澱。
又，由於涉及P-醣蛋白代謝途徑之首渡代謝(first pass metabolism)，非索非那定鹽酸鹽面臨口服生物利用性減少(高達33%)之問題。
因此，業界對於防止發生生物利用性減少之上述缺點，並增加吸收率以促進藥劑之最大生物利用性，達到極迅速之藥理作用，同時具有穩定性之組成物存在需求。
US 4,929,605敘述一種供口服投與用之包含哌啶烷醇化合物與增加哌啶烷醇化合物之吸收及生物利用性之非離子性界面活性劑[例如聚山梨糖醇酯80(Tween 80)]之醫藥組成物。此文件並未敘述或建議包含非索非那定鹽酸鹽與至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物之醫藥組成物。再者，此文件未能解決增進包含哌啶烷醇化合物之醫藥組成物之貯存穩定性與適用期等技術問題。
WO99/08690揭示利用口服共投與p-醣蛋白抑制劑例如聚乙二醇(PEG 400或PEG 1000)或聚山梨糖醇酯而提高非索非那定鹽酸鹽生物利用性之方法；其中並未提及包含非索非那定鹽酸鹽與至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物之任何醫藥組成物。再者，該發明人等觀察到，非索非那定鹽酸鹽與單僅非離子親水性界面活性劑之組合物於一段時間後不穩定，非索非那定鹽酸鹽顯現分解，且生物利用性比根據本發明之組成物更小。
因此本發明之目的在於提供增進非索非那定鹽酸鹽之溶解性與生物利用性，且於一段時間內穩定之口服投與之液體醫藥組成物。
申請人等已發現藉由提供包含非索非那定鹽酸鹽與醫藥上可接受之賦形劑之改良液體組成物可達成此目的。
頃令人驚奇地發現，相較於已知液體調配物，根據本發明之非索非那定鹽酸鹽組成物之溶解性與生物利用性大為增加。
進一步發現，含此調配物之膠囊形式減少了藥劑之殘留味道。
本發明係提供可口服投與之包含非索非那定鹽酸鹽之穩定液體醫藥組成物，其利用複合建立提高藥物生物利用性之最適條件，例如藥物與伴隨成分間之關連性、各別成分最適混合比率之選擇與使用特定界面活性劑、水分含量及pH調節劑。
本發明調配物包含至少一種親水性界面活性劑與至少一種疏水性界面活性劑及一或多種醫藥上可接受賦形劑之液體混合物，而產生具有快迅治療作用、較佳吸收與生物利用性之美味且穩定之調配物。
本發明之另一目的在於提供具有增進之崩解度與溶解速率同時生物利用性增加之製劑(例如軟膠囊)。特別是，本發明乃有關製備非索非那定鹽酸鹽之軟膠囊調配物，其最終容許獲得與得自習知非索非那定鹽酸鹽口服固體調配物(舉例而言，例如以Allegra®商標市售可得之錠劑)者具生體相等性之藥物動力學參數。
本發明之又另一目的在於提供具有增進化學穩定性之醫藥調配物，例如，包含本發明調配物之軟膠囊、硬膠囊、兩片式膠囊或錠劑。
本發明之另一目的在於提供製備本發明口服醫藥組成物之方法，該方法包括於至少一種親水性界面活性劑與至少一種疏水性界面活性劑之適量液體混合物中溶解非索非那定鹽酸鹽，使pH值成為可接受之範圍，從而提高該調配物之貯存穩定性及適用期。
本發明亦有關使用本發明之口服醫藥組成物製備用於治療病患中過敏反應之藥物之用途。
參照下述說明及申請專利範圍將更加瞭解本發明之彼等及其他觀點、特徵及優點。
除非本文中另行界定，否則有關本發明所用之科學及技術名詞具有一般熟習此項技藝者通常瞭解之意義。該等名詞之意義及範圍應當很明確；然而，發生任何潛在之意義不明確時，則本文中提供之界定優先於辭典或外來之界定。除非說明書中另有需求，否則單數形名詞應包含複數形及複數形名詞應包含單數形。
根據本發明，穩定調配物意指，特別是，對非索非那定鹽酸鹽之分解展現高抗性之調配物。因此，於40℃及75%濕度貯存3個月後，根據本發明之醫藥組成物通常未展現高度分解之任何跡象(雜質總含量小於非索非那定鹽
酸鹽之1重量%)及含有至少99重量%之初始非索非那定鹽酸鹽量(由HPLC分析證明)。
本發明使用一種溶劑系，該溶劑系係複合考慮各種因素(包括提高藥物生物利用性之最適條件，例如藥物與伴隨成分間之關連性、各別成分最適混合比率之選擇與使用特定界面活性劑、水分含量及pH調節劑)而達成。
欲投與之活性劑與特定調配物之確切劑量取決於若干因素，例如，欲治療之症狀、該治療所需持續時間及活性劑釋放速率。舉例而言，需要之非索非那定鹽酸鹽量及其釋放速率可測定特定活性劑於血漿中之濃度保持於達到治療效果之可接受含量多久的時間，其根據已知之活體外或活體內技術決定。
因此，本發明之第一觀點係有關一種包含非索非那定鹽酸鹽與醫藥上可接受之賦形劑，且生物利用性大為增加之醫藥組成物。
於本發明組成物中，非索非那定鹽酸鹽存在之量為組成物之1至35重量%不等。於最佳具體實例中，非索非那定鹽酸鹽存在之量為組成物之10至30重量%不等。
於本發明組成物中，非索非那定鹽酸鹽具有1.0與4.0平方米/克間範圍之較佳比表面積。於最佳具體實例中，非索非那定鹽酸鹽具有3.2平方米/克之比表面積。
於本發明組成物中，非索非那定鹽酸鹽之較佳粒徑分佈(根據Malvern)為D(0.1)0.913微米(其中90%之分佈在
其上及10%在其下之直徑)；D(0.5)9.207微米(其中50%之分佈在其上及50%在其下之體積中數直徑)及D(0.9)15.896微米(其中10%之分佈在其上及90%在其下之體積中數直徑)。
組成物考量使用至少一種非離子親水性界面活性劑與具油性媒液功能之至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物。該界面活性劑混合物存在之量足以促進本發明所考量之有利作用。
於一具體實例中，醫藥組成物包含至少一種相當於具有10至18，較佳為11至16之親水親脂平衡(HLB)值之界面活性劑之非離子親水性界面活性劑；與至少一種相當於具有4至10，較佳為4至6之HLB值之界面活性劑之疏水性界面活性劑之混合物。HLB系(Fiedler,H.B.,Encylopedia of Excipients,5th ed.,Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))為界面活性劑之屬性數值，親脂性(或疏水性)物質得到較低之HLB值，親水性得到較高之HLB值。
以組成物總重計，非離子性界面活性劑之總量為至少60重量%，較佳為65至90重量%。更佳為，界面活性劑之總量為組成物之65至85重量%。
可用於本發明情況下之較佳非離子疏水性界面活性劑包括惟不限於月桂酸丙二醇酯(lauroglycol 90)、單癸酸丙二醇酯(capryol-90)及其混合物。包含於醫藥組成物中之最佳疏水性界面活性劑係HLB值為4之單月桂酸丙二醇
酯(lauroglycol 90)。
於本發明組成物中，較佳為疏水性界面活性劑以組成物之至少30重量%之量存在。根據本發明醫藥組成物之有利具體實例，疏水性界面活性劑存在之量為組成物之50至85重量%範圍間。更佳為，疏水性界面活性劑存在之量為組成物之60至85重量%範圍間。於最佳具體實例中，疏水性界面活性劑存在之量為組成物之75至80重量%範圍間。
包含於醫藥組成物中之另一較佳親水性界面活性劑係HLB值為15之聚山梨糖醇酯80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯；Tween 80)。
於本發明組成物中，較佳為，親水性界面活性劑存在之量為組成物之1至40重量%範圍間。亦較佳為，親水性界面活性劑存在之量為組成物之1至15重量%範圍間。於最佳具體實例中，親水性界面活性劑存在之量為組成物之1至10重量%範圍間。
於本發明之另一較佳具體實例中，醫藥組成物至少為月桂酸丙二醇酯(lauroglycol 90)(非離子疏水性界面活性劑)與聚山梨糖醇酯80(非離子親水性界面活性劑)之混合物。
於進一步觀點中，本發明係有關包含非索非那定鹽酸鹽及至少一種親水性界面活性劑與至少一種疏水性界面活性劑之液體混合物之口服投與調配物，其中非索非那定
鹽酸鹽對界面活性劑液體混合物之重量比為1：1.5至1：8。於本發明較佳具體實例中，非索非那定鹽酸鹽對界面活性劑液體混合物之重量比為1：2至1：7，此比值最佳為等於1：4。
本發明之另一觀點為非索非那定鹽酸鹽於適當醫藥媒液中之pH，以確保醫藥調配物之適當貯存穩定性與增進其貯存穩定性及其適用期；介於4與9間及更佳為5至6之pH值可達到最佳結果。
根據本發明，彼等pH值可利用添加方便之酸化劑與鹼化劑達成。
本發明所用之鹼化劑可選自碳酸鈣、氫氧化鎂、阿拉伯膠、磷酸二鈣、氫氧化鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、三乙醇胺等及其組合物。於較佳具體實例中，鹼化劑為三乙醇胺。
本發明所用之酸化劑可選自乙酸、乳酸、抗壞血酸、檸檬酸、磷酸、草酸、氯化鈣、氫氧化銨等及其組合物。
本發明亦有關用於製備包含1至35%(w/w)之非索非那定鹽酸鹽及至少60%(w/w)之至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性劑液體混合物之醫藥製劑之方法。此方法包括下述步驟：攪拌下，使非索非那定鹽酸鹽溶於至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物中，以獲得均質混合物；然後使用足量酸化劑或鹼化劑將
pH調至介於5-6之間。
本發明之一觀點係提供軟明膠膠囊，其包含由明膠及/或塑化劑與需要時之進一步輔助物質組成之膠囊殼。
於開發根據本發明非索非那定鹽酸鹽組成物之軟明膠膠囊時，必須認定的為，該膠囊係由非索非那定鹽酸鹽組成物及用以封裝非索非那定組成物之明膠殼組成之系統。就其本身而論，不僅所裝填之非索非那定組成物產生所需溶解性及生物利用性很關鍵，該明膠殼調配物由於必須與非索非那定鹽酸鹽組成物相容，亦十分關鍵。熟習此項技藝者將意識到可能導致物理及化學上之膠囊不穩定性之潛在之裝填物-殼相互作用。因此，於本發明中亦優先考慮用以形成非索非那定組成物之膠囊之明膠殼調配物。
一般而言，軟明膠膠囊之明膠殼膠囊調配物係由未加工明膠及添加以塑化明膠以產生依設計或優先選擇需要適當硬度之膠囊之一或多種成分組成。典型之塑化劑包括甘油與山梨糖醇(例如：得自SPI Pharma之SpecialTM MDF 85)。又，亦可使用山梨醇酐類與甘露糖醇。再者，其他非傳統成分亦可用以塑化明膠。
用於建構與本發明非索非那定組成物一起使用之軟明膠膠囊之較佳明膠調配物包含明膠與塑化劑。為醫藥調配物技藝中悉知之此類塑化劑包括，例如，丙二醇、與山梨糖醇。
膠囊調配物亦可包含用以穩定膠囊或賦予膠囊例如顏色或外觀等具體特徵之其他適當添加劑，例如防腐劑或著色劑。醫藥上可接受之防腐劑可包括，例如，對羥苯甲酸甲酯與對羥苯甲酸丙酯。使用FD&C或D&C染料可賦予明膠殼顏色。染料之實例包括惟不限於酒石(Tartrazine)黃、蔚然(Azura)紅等。可使用乳白劑(例如二氧化鈦或氧化鐵類)著色或使膠囊不透明。
本發明考量使用包覆劑，其可包括非功能性或腸衣包覆劑例如纖維素系聚合物、膜衣包覆劑或熟習此項技藝人士已知之其他包覆劑。
可包含習知用於醫藥組成物之其他添加劑，彼等添加劑為此項技藝中悉知。此類添加劑包括抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、錯合劑、黏度調節劑、張力劑(tonicifiers)、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、及其混合物。此類添加劑之量可由熟習此項技藝者根據所需特定性質容易地決定。本發明亦考量使用熟習此項技藝人士已知之其他醫藥賦形劑例如黏合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、塑化劑、滲透促進劑與增溶劑。
根據本發明典型調配物之核心成分可包含：- 1至35%(w/w)之非索非那定鹽酸鹽；- 至少60%(w/w)之具油性媒液功能之至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物。
根據本發明典型調配物之明膠殼成分可包含：- 35%至50%(w/w)，更佳為40-44%明膠；
- 15%至30%(w/w)，更佳為15-25%與甘油結合之山梨糖醇；- 0.1%至10%(w/w)著色劑；- 0.1至10%(w/w)酒石酸；- 10至50%(w/w)純水。
本發明醫藥組成物可利用熟習此項技藝者悉知之習用方法製備。然而，具體製備方法將取決於最終劑量型。組成物可利用簡單混合或攪拌成分形成預濃縮物而製備。疏水性治療劑可依需要以被載劑溶解之第一個量及於溶劑中之第二個量存在。必須強調的是，各種成分之添加順序通常不重要，方便時可改變。其後，使pH值成為較具穩定性之較佳可接受範圍，振盪此混合物至得到透明溶液。
軟明膠膠囊係於習知方法中使用明膠，以旋轉式模具法製造。使乾明膠顆粒與水及適當塑化劑結合，然後於真空下使結合物混合及加熱，形成熔融明膠塊。保持此明膠塊於其熔融階段下，於鑄帶輪或鑄帶滾筒上使其形成或澆鑄成膜片或帶條(ribbons)。將該等膜片或帶條饋入楔形體下及旋轉式封裝模具間。於封裝模具內，膜片或帶條同時形成呈袋狀物之膠囊。使用任何習用方法將含非索非那定之組成物裝填入軟膠囊中；切割及密封膠囊。密封係於裝填及切割膠囊時，經由壓力及熱之組合形成。
於另一觀點中，本發明係有關提供增加非索非那定鹽酸鹽之生物利用性之方法，該方法包括下述步驟：a)提供
包含供口服投與之本發明液體組成物之穩定明膠組成物；及b)投與該宿主該組成物供攝入，從而使該組成物與生物體液接觸，增加醫藥活性劑之生物利用性，俾使獲得與得自習知非索非那定鹽酸鹽口服固體調配物(舉例而言，例如以Allegra®商標市售可得之非索非那定鹽酸鹽錠劑)者具生體相等性之藥物動力學參數。
較佳地，於500毫升含胰酶(Pancreatin)之FeSSIF-溶解介質(pH 5.8)中，75 RPM及37℃下進行測試時，裝填入明膠殼中及進行溶解之本發明組成物之非索非那定鹽酸鹽釋放率為至少40%(w/w)非索非那定鹽酸鹽於10分鐘內溶解，及50%以上非索非那定鹽酸鹽於15分鐘內溶解。
使用時，本發明方法及組成物考量若干重要優點，包括：於標的位置強健及增進之遞送：本發明組成物未預期地強健及未預期地藉由使沉澱減至最少而提供治療劑至吸收部位之增進遞送；此增進遞送被認為產生治療劑之較佳生物利用性；多功能性(versatality)：本發明組成物可仔細裁製及縮放治療劑之極性與功能性，而不危及增進之溶解、遞送、及上述其他優點；容易製備：本發明方法提供其中疏水性治療劑易於溶解之組成物，從而節省昂貴之製造及人力資源。
於下述實施例中進一步界定本發明。應瞭解的是，彼等實施例，於指示本發明較佳具體實例之同時，僅供說明用途。從上述討論及彼等實施例，熟習此項技藝者可確定本發明之主要特徵，及於不偏離其精神與範圍下，可進行本發明之各種變化與修飾，使其適應各種用途與狀況。
分散所有賦形劑；於單月桂酸丙二醇酯(lauroglycol)中(持續攪拌下)，使非索非那定鹽酸鹽與聚山梨糖醇酯80一起分散。攪拌此混合物45分鐘。若需要，則以三乙醇胺將所得混合物之pH調至pH 5至6。根據熟習此項技藝
者本質上已知之一方法，於900毫克裝填重量，180毫克強度下，將此調配物封裝於軟明膠膠囊中。
分散所有賦形劑；持續攪拌下，使非索非那定鹽酸鹽與單癸酸丙二醇酯(capryol-90)一起分散。加熱至125℃-165℃至形成清澈溶液。冷卻所得混合物至室溫。根據熟習此項技藝者本質上已知之一方法將此調配物封裝於軟明膠膠囊中。
供口服投與測試用之醫藥組成物係根據下述配方(裝填組成物A)：
1.於不鏽鋼容器中，使非索非那定、Lauroglycol 90、Tween 80混合15分鐘；2.使用足量三乙醇胺將pH調至5-6之間；3.使用熟習此項技藝者本質上已知之一方法，以步驟2所得混合物裝填軟凝膠膠囊；4.於鋁箔泡罩(Alu/Alu blisters)或PVC/PVdC包裝中包裝最終醫藥型。
上述表中，雜質量係以非索非那定鹽酸鹽重量計之，相當於藥物含量之分析係以最初非索非那定鹽酸鹽含量計之。
於40℃及75%濕度貯存3個月後，根據本發明之醫藥組成物未展現任何分解跡象(雜質量低，亦即小於或等於1%)及含有至少99%之最初非索非那定鹽酸鹽含量(由HPLC分析證明)。
從上述觀察，由40℃及75% RH條件下3個月後之雜質總量(包裝於透明三重鋁箔泡罩包裝中之軟膠囊於3個月後之0.123% w/w總雜質相較於包裝於相同泡罩包裝中之非索非那定HCL錠劑之0.2% w/w總雜質)證明，軟膠囊調配物比30毫克上市錠劑更穩定。
製備根據本發明之不同試樣供溶解研究用，並與Allegra®上市錠劑之藥物釋放量變曲線進行比較。
1.於不鏽鋼容器中，使非索非那定、親水性界面活性劑及其他成分混合15分鐘；2.使用足量三乙醇胺將pH調至5-6之間；3.使用熟習此項技藝者本質上已知之一方法，以步驟2所得混合物裝填於不同明膠組成物之軟凝膠膠囊中。
由水浴(精準地維持設定溫度)、一組溶解碗(固定於水浴中平板上)、碗中液體內容物之攪拌裝置與自動取樣配件(抽取及補充液體介質至容器中)組成之自動溶解系統。
(廠商：LabIndia instruments Ltd.,Model：Disso 2000)由泵(連接於管柱恒溫器，能精準地遞送溶劑混合物)與紫外線-可見光檢測器組成之HPLC系統；產生之數據必須被能從上述硬體處理數據之軟體獲取。
廠商：Agilent Technologies Ltd.,Model：1200 series with OpenLABTM Disso 2000)
設備：8-容器組合與攪拌器(paddles)
介質：如下述
容積：500毫升
攪拌速率：75 RPM
溫度：37℃
溫度保持於37℃下，在含有所需介質容積之各容器中放置一已稱重之膠囊，立即操作裝置60分鐘。於不同時間間隔及溶解週期末了，抽取固定容積之試樣。通過0.45微米濾膜過濾各試樣。以貯存於37℃之等量介質替換。
製備對等濃度之標準溶液，使用HPLC分析試樣。
管柱：內徑4.6毫米，長150毫米之管柱(填塞連接著辛基鏈之混合矽石顆粒)；例如Waters C-8 150毫米X 4.6毫米。
管柱溫度：常溫
移動相：磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)：乙腈之比率為60：40 V/V
流速：1.5毫升/分鐘
檢測器：220nm(為紫外線時，調至精確波長)
注入量：10微升
將上述調配裝填物B、C及D裝填入空的硬明膠殼中，進行溶解研究。
調配非索非那定HCL軟凝膠膠囊之最終目標在於使其與Allegra錠劑具生體相等性。於此前提下，相當重要的為，首先使軟膠囊Vs.Allegra錠劑之溶解量變曲線(尤其是於pH 5.8 FeSSIF介質中)相符合。
使用非離子親水性界面活性劑與有或無非離子疏水性界面活性劑之不同組合物調配，並於生物相關介質中進行溶解研究之上述實驗裝填物顯示，由相較於裝填組成物D(不含疏水性界面活性劑)於10分鐘後溶解16%(w/w)非索非那定鹽酸鹽之藥物釋放，裝填組成物B或C於10分鐘後分別釋放溶解之63%或48%(w/w)明顯看出，若裝填物包含組合非離子疏水性界面活性劑之非離子親水性界面活性劑，則該裝填物之非索非那定鹽酸鹽釋放增加。
因此，相較於不含非離子疏水性界面活性劑之組成物(裝填組成物D)，使用含有至少60%(w/w)之至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性
劑液體混合物之根據本發明之裝填組成物(裝填組成物B與C)更快開始作用。
前述討論及說明為本發明若干具體實例之例證，惟不擬對其實施構成侷限。
Claims (15)
- 一種供口服投與用之醫藥組成物，其包含：a. 1至35%(w/w)之非索非那定鹽酸鹽；b.至少60%(w/w)之至少一種非離子親水性界面活性劑及至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非索非那定鹽酸鹽具有1.0與4.0平方米/克範圍間之比表面積。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中界面活性劑之總量為該組成物之65至85重量%範圍間。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子疏水性界面活性劑具有4至6之HLB值。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子疏水性界面活性劑係選自由月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯與其混合物組成之組群。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疏水性界面活性劑存在之量為該組成物之75至80重量%範圍間。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子親水性界面活性劑具有11至16之HLB值。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子親水性界面活性劑為聚山梨糖醇酯80。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子親水性界面活性劑存在之量為該組成物之1至10重量%範圍間。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中非索非那定鹽酸鹽對界面活性劑的總液體混合物之重量比為1：4。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該非離子疏水性界面活性劑為單月桂酸丙二醇酯及該非離子親水性界面活性劑為聚山梨糖醇酯80。
- 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物之最終pH值介於4與9之間。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，係呈軟膠囊之形式。
- 一種用於製備根據申請專利範圍第1至13項中任一項之醫藥製劑之方法，該方法包括下列連續步驟：攪拌下，使非索非那定鹽酸鹽溶於至少一種非離子親水性界面活性劑與至少一種非離子疏水性界面活性劑之液體混合物中，以獲得均質混合物；然後使用足量酸化劑或鹼化劑將pH調至介於5-6之間。
- 一種使用如申請專利範圍第1至13項中任一項之組成物製備用於治療病患中過敏反應之藥物之用途。
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| TW101117689A TW201311239A (zh) | 2011-05-20 | 2012-05-18 | 包含非索非那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之醫藥組成物 |
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-
2012
- 2012-05-18 TW TW101117689A patent/TW201311239A/zh unknown
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